KR20180104108A - 눈 표면의 통각 수용을 치료하기 위한 프로스타사이클린 길항제의 용도 - Google Patents

눈 표면의 통각 수용을 치료하기 위한 프로스타사이클린 길항제의 용도 Download PDF

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데이빗 프레드릭 우드워드
웨이첸 왕
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제니비젼 인크.
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Abstract

본 발명은 일반적으로 통각 수용 이벤트를 치료하거나 또는 그러한 이벤트와 관련된 증상을 완화시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 IP 길항제를 환자의 적어도 한쪽 눈에 투여하는 것을 포함한다. 통각 수용 이벤트는 눈의 표면과 관련될 수 있고, 건성안, 눈 표면의 상처, 궤양 형성, 감염, 알레르기, 오염, 또는 눈 수술에 의해 야기될 수 있다.

Description

눈 표면의 통각 수용을 치료하기 위한 프로스타사이클린 길항제의 용도
우선권 출원에 대한 인용에 의한 포함
본 출원에 제출된 출원 데이터 시트에서 외국 또는 국내 우선권 주장이 특정된 임의의 및 모든 출원은 37 CFR 1.57 하에 본원에서 인용에 의해 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 눈 표면에서 일어나는 통각 수용 이벤트를 치료하기 위한 조성물 및 방법의 용도에 관한 것이다.
눈 표면에서 국소적으로 발생할 수 있는 통각 수용 이벤트는 눈에 매우 독특하며 대부분의 경우 눈 표면의 자극 및 불편감으로서 가장 잘 기술된다. 눈에 독특한 증상은 이물감, 광감수성, 광선공포증 및 눈의 실제 건조감을 포함한다. 이물감은 본질적으로 "눈에 어떤 것"의 감각과 일치하며, 불쾌하지만 참을 수 있는 정도에서부터 심한 경우에 참을 수 없는 정도에 이르는 다양한 정도로 발생할 수 있다. 이러한 이물감 및 다른 경미한 통각 수용 이벤트는 또한 보다 빠른 속도의 깜박임(깜박거림) 및 가능하게는 눈물 흘림을 촉진한다. 이것은 경미한 따끔거림 또는 작열감을 동반할 수 있다. 광선공포증 및 광감수성은 눈에 독특하며 빛에 대한 이러한 과민증은 이러한 불쾌감을 완화시키기 위해 눈 가늘게 뜨기 및 눈 감기를 초래한다.
안구 건조증에 의해 야기되는 눈의 통증 및 불편감의 치료는 미충족 의료적 니즈이다. 수술 후 통증의 완화를 위해, 현재의 치료 표준은 하기와 같다: (1) 국소 스테로이드, 그러나 장기간 사용은 심각한 부작용과 관련됨; (2) NSAID, 이들은 수술 통증에만 약간의 효과를 나타내며 전처치로서 유용하지만, 진행중인 병태를 역전시키는데 있어서 덜 효과적이다. 그 이유는 NSAID가 단지 모든 프로스타노이드의 새로운 합성을 차단하기 때문에, 진행중인 의학적 상태에서의 기존의 눈 프로스타노이드가 그들의 수용체와 여전히 상호 작용하여 통증과 자극을 유발하기 때문이다. 한편, IP 길항제는 IP 수용체를 차단함으로써 눈의 통증을 치료할 수 있으며, 이에 프로스타노이드 합성을 약화시킬 필요성을 회피할 수 있다.
인공 눈 표면 습윤제 및 윤활제는 눈의 불편감에 대해 약간의 경감을 제공한다. 이환자는 결국 의사의 진찰실에 치료를 위해 출석할 수 있다. 눈 표면에서의 통각 수용 자극과 신경 전달 및 결과적인 불편감을 약화시킬 수 있는 입증된 치료적 개입이 없다.
본원에 기재된 눈의 불편감을 경감시키는 치료 양상은 프로스타사이클린(IP) 수용체 길항제이다. 경미한 각막 마모로 인한 눈 표면의 불편감이 깜박임 속도의 증가로서 반영된 모델에서, 프로스타노이드 IP 수용체 길항제를 이용한 전처치는 본질적으로 눈 표면의 불편감의 상당한 경감 및 깜박임 속도의 감소를 야기했다. 프로스타노이드 IP 수용체 길항제가 눈 표면 윤활제와 조합되어 눈 표면의 불편감의 추가 경감을 제공하는 것으로 또한 여겨진다.
통각 수용체는 신경 종말에 위치하고 있으며 CNS(척수 및 뇌)에 다양한 화학적, 열적, 및 기계적 자극을 전달하는 최초의 요소이다. 통각 수용체의 역할은 크게 다르며, 기능은 혈압 및 CO2 변화를 감지하는 것에서부터 통증을 매개하는 것에 이른다. 상해, 염증, 감염 및 암과 관련된 둔한 통증 또는 날카로운 통증은 두 가지 타입으로 나눠진다. 이들은 내부 조직에서 발생하는 체성통 및 내장 기관에서 발생하는 내장통이 있다. 내장 기관 및 조직에서는, 통증 반응을 개시하는 데 수반된 신경 요소가 국소 신경 전달 물질에 반응하는 다봉성(polymodal) 통각 수용체이다. 이후, 초기 신경 전달은 중앙 처리 및 인지된 감각으로의 변환을 위해 신경에 의해 중계된다. 말초 통각 수용은 또 다른 범주이다. 환경에 노출된 표면: 눈 표면 및 피부 및 오리피스(비강 및 항문)에 국한되어있는 말초 통각 수용에서 완전히 다른 독특한 감각이 발생한다. 이러한 독특한 감각은 가려움과 추위 및 더위에 대한 지각을 포함한다.
말초 통각 수용의 도메인에서는, 추가의 발산과 분화가 있다. 각막에서 통각 수용 자극-반응 레퍼토리는 독특한 속성을 가지고 있다. 신경 반응 요소, 각막 통각 수용의 약리학, 및 각막 상해 또는 유해한 자극에 따른 감지된 감각의 질과 계조는 독특하다. 각막/눈 표면과 관련된 통각 수용 이벤트는 불편하고 자극적일 수 있지만 극단적인 경우에만 아픔을 수반하는 감각을 유발하는 것이다. 이러한 반응은 본질적으로 불편감/자극성 및 참을 수 있음에서 아픔을 수반하는 참을 수 없음의 등급으로 이어진다. 각막 통각 수용체(기계수용체, 화학수용체, 열수용체)의 자극은 다른 조직에서 발생하지 않는 감각을 유발한다.
각막 통각 수용과 관련된 이벤트의 독특한 스펙트럼의 약식 개요가 이하에 제공된다.
1. 각막 통각 수용의 결과로 경험된 독특한 감각 : 광감수성, 광선공포증, 건조감, 이물감 및 눈물 흘림.
2. 각막의 독특한 감각을 보조하는 각막 감각 신경 종말:
(a) 화학수용체; 환경오염물질에 의해 야기되는 불편감 및 자극감을 매개하는 각막 수용체 (Belmonte et al., 1999; Lang et al., 2008; Callejo et al., 2015);
(b) 기계수용체; 찌르는 듯한 감각을 매개하는 각막 수용체 (Belmonte et al., 2015);
(c) 열수용체 (저온): 건조감(Parra et al., 2014), 냉감, 자극감(Belmonte et al., 1999)을 매개하는 각막 수용체;
(d) 다봉성 통각 수용체; 모든 자극성/유해성 자극으로부터의 감각 반응을 매개하고 통각 과민 및 통증(작열감, 찌르는감)을 매개함 (Belmonte et al., 2015).
3. 각막 표면 통각 수용의 수용체 약리학 : 피에조(Piezo) 2 수용체는 기계적 힘에 대한 반응을 매개하고; TRPV1/TPRPA1 수용체는 열 및 화학 자극에 대한 반응을 매개하며; TRPM8 수용체는 저온에 대한 반응을 매개하고; ASIC 수용체는 산에 대한 반응을 매개한다(Callejo et al., 2015; Belmonte et al., 2015). 비스테로이드성 항염증제는 통각 수용체를 저해함으로써 각막 무통증을 일으킨다 (Chen et al., 1997; Acosta et al., 2007).
각막 통각 수용은 모든 레벨에서 독특하다. 이러한 이유로 인해, 다양한 특허에서 인용된 체성통 및 내장통의 상태의 몇 가지 예에서, 각막 통각 수용은 언급되지 않았고 말초 통각 수용은 사실상 무시되었다 (미국 특허 제6,184,242호; 제6,596,876호; 제6,693,200호; 및 제7,141,584호, 이들은 인용에 의해 본원에 포함됨). 이것은 말초 통각 수용에서 다봉성 통각 수용체 이외에 기계적- 및 화학적- 통각 수용체의 잠재적 관련 때문일 가능성이 높다. 코 및 항문 통각 수용은 무시되었고 피부 통각 수용이 단지 건선으로서 포함되며, 건선성 통증은 류마티스성 관절염에서 나타난다 (Chang et al., 2011). 리스트는 눈의 통증, 불편감, 또는 각막/눈 표면에서 유래하는 다른 통각 수용 상태를 포함하지 않는다. 이들은, 결막 조직의 익히 알려진 흔한 병태인 결막염이 상기 특허 인용 문헌에서 인용되고 있는 사실에도 불구하고 생략된다. 결막염은 염증성 통증 치료를 위한 프로스타노이드 IP 길항제의 사용에 관한 단락에 포함되어 있다 (미국 특허 제7,141,584호). 따라서, 이는 체성통으로서 정의되어졌다.
결막은 해부학적으로 각막에 가장 가까이 위치적으로 위치한 조직 중 하나이다. 각막이 깨끗하고 혈액 공급이 없는 반면, 결막은 알레르기 및 다른 염증성 자극에 반응하여 염증이 생기고 팽창할 수 있는 혈관 조직이다. 비록 알레르기성 및 감염성 결막염의 기원이 결막 조직이지만, 내장통으로 발생할 수 있는 언급된 통증과 마찬가지로, 결막염에서 전안부 전체에 걸쳐 감각 증상이 있을 수 있다. 따라서, 이러한 기준에 따르면 결막염은 논란의 여지가 있지만 체성통뿐만 아니라 내장통과 유사하다고 여겨질 수 있다.
눈 표면 및 전안부 질환의 증상적 발현은 여러 측면에서 복잡하고 눈에 독특하다. 이것은 조직 기능에 대해 적응하고 이러한 기능에 따라 상이한 감각 수용 요소와 일치한다. 알레르기성 및 감염성 질환은 일반적으로 결막에서 유래한다. 가려움 및 쓰림은 알레르기성 및 감염성 결막염의 눈에 띄는 증상이며 이러한 신경 감각 현상은 결막으로부터 발생하는 것 같다. 그러나, 결막 신경 전달에 관한 연구는 거의 없다. 감각 수용 영역을 정의하고 결막에서 나온 신경 섬유를 분리하는 기술적 어려움은 극복될 수 없다. 즉, 인간은 감지된 감각을 설명할 수 있지만 신경 전도는 측정할 수 없으며 실험 동물에서는 그 반대에 해당한다. 이러한 제한된 연구로부터, 각막과 결막에 있는 통각 수용체 집단은 아주 다른 감각 양상을 매개할 수 있는 것으로 보인다. 저온 지각에 대한 연구에서, 결막은 냉감만을 인지한 반면, 상응하는 각막 감각은 자극을 포함하였다 (Acosta et al., 2001). 이것은 각막과 결막에서의 통각 수용체 기능을 명확하게 묘사한다.
그러나 특정 감각은 각막과 결막의 질환에 공통적이다. 이들은 이물감 및 광감수성/광선공포증이다. 둘 모두 눈에 완전히 독특한 증상이다. 이물감은 편재적이며 껄끄러움, 모래 낀 느낌, 또는 "눈에 어떤 것"의 느낌으로 묘사될 수 있다. 이물감은 불편하고 눈을 문지르고/거나, 닦고/거나, 닫고/거나 관주하고자 하는 욕구를 유발한다. 무의식적인 반응은 깜박임(깜박거림) 속도를 증가시키는 것이다. 심한 경우, 이물감은 참을 수 없을 정도의 불편감일 수 있다.
눈 표면 신경 감각 증상은 하기와 같이 계층화될 수 있다.
1. 눈 표면의 불편감/ 자극감. 이것은 매우 일반적이며 집단의 매우 상당 부분에 영향을 미친다. 눈 표면의 불편감은 주로 각막에서 발생하는 것으로 보인다. 각막 상피층은 밀도가 높고 각막 표면과 위에 있는 눈물 막에 대한 물리적 및 화학적 상해에 의해 쉽게 활성화된다. 이러한 각막 자극은 눈물 막의 건조 또는 부적절한 눈물 분비, 면역학에 근거한 안구 건조증, 및 환경오염물질 및 오염원으로부터 발생할 수 있다. 이들은 각막 상피 표면에 상해를 입히고 통각 수용체 집단을 자극하여 건조감, 이물감, 자극감 및 결과적인 일반적 불편감을 초래한다. 이러한 정도의 통각 수용은 참을 수 있는 것으로 기재될 수 있다. 지속적인 건조감 또는 환경적 상해는 각막 상피를 손상시켜 상태를 악화시킬 수 있다. 눈 표면의 불편감을 경험하는 사람은 전형적으로 인공 윤활제를 사용함으로써 약간의 완화를 발견한다. 신경 감각 활성화 및 관련 불편감을 완화시키는 진통제가 보다 지속적인 치료를 달성하는 데 바람직할 것이다.
2. 눈의 통증. 이는 염증성 질환 예컨대 류마티스성 관절염, 퇴행성 장애 예컨대 골관절염 및 암과 관련된 통증과 유사한 것으로 가장 잘 간주된다. 유사하거나 보다 큰 수준의 눈의 통증은 알칼리 또는 산 화상, 침투성 또는 총체적(gross) 각막 상해, 심각한 미생물 감염, 또는 전안부의 질환 예컨대 포도막염 또는 심각한 고안압증에 의해 야기된다. 이환된 개체는 전형적으로 24시간 이내에 진료실 또는 응급실에서 있어야 할 것이다. 참을 수 없는 것에 대한 설명은 눈의 통증에 적용가능하다.
3. 가려움. 이것은 결막에 국한되며 별도의 감각이다. 일시적 에피소드를 제외한 모든 상황에서 개체는 의학적 치료를 추구한다.
수술 후 염증 및 통증의 치료를 제외하고, 각막의 신경 감각 장애의 전체 스펙트럼은 상업적으로 이용 가능한 약물이 없는 미충족 의료적 니즈를 나타낸다.
다수의 신경 전달 물질이 각막의 통각 수용 매개체로서 제안되어져 왔다. TRPV1 수용체는 각막의 통각 수용 이벤트를 전달하는 것으로서 널리 고려되어져 왔다. 몇 가지 증거가 이를 뒷받침한다. TRPV1 수용체는 각막에 풍부하지만 (Murata et al., 2006) 모두가 다봉성 통각 수용체와 관련된 것은 아니다 (Chen et al., 1997). TRPV1 수용체 각성제 캡사이신은 각막의 신경 감각 유닛을 활성화시키며 (Chen et al., 1997) 통각 수용 감각을 나타내는 실험실 설치류에서의 행동 반응(눈 닦기)을 일으킨다 (Gonzalez et al.; Bates et al., 2010). 인간에서, 캡사이신은 날카로운 통증 감각을 유발한다 (Dupuy et al., 1988). 칼슘 길항제가 또한 캡사이신 유발성 눈의 통증을 감소시키는 것으로 보고되고 있다 (Gonzalez et al., 1993). 이러한 증거에 관계없이, TRPV1 길항제 예컨대 캡사제핀 및 널리 입수 가능한 Ca2 + 채널 차단제 예컨대 딜티아젬은 눈 표면 통증 및 불편감을 치료하기 위해 임상적으로 사용되지 않는다. 레진인페라톡신에 의한 TRPV1 불활성화(Bates et al., 2010)는 각막의 신경 감각 병태를 치료하기 위해 임상적 허가를 받지 않은 상태이다. 다른 추정의 통각 수용체 매개체 예컨대 생체 아민 및 신경펩티드가 각막 통증에 연루되어 왔지만 지금까지 임상적 유용성으로 옮겨지지 않았다.
국소 마취제가 각막 통증을 완화시키기 위해 사용되지만 신속하지만 일시적인 완화를 위해 드물게 사용된다. 그 이유는 국소 마취제가 눈의 외부에 실제 손상감이나 이물감을 방지하고 각막 반사 및 깜박임을 억제하기 때문이다. 각막 표면에서 발견되지 않은 고형 물질은 각막 마모를 일으키거나 악화시키고 각막의 통각 수용 활성을 증가시킨다. 이것은 잠재적으로 파국적일 것이다.
눈 표면의 통각 수용의 치료에 제한적인 유용성을 확인한 유일한 다른 치료 양상은 시클로옥시게나제 저해제(COXIB)이다. 시클로옥시게나제 저해제(COXIB)는 아스피린-유사 약물이고 염증, 통증, 및 고열증을 치료하기 위해 널리 사용된다. 이들의 치료 작용은 프로스타노이드 생합성의 저해로 인한 것이다. COXIB는 무통증 및 고열증의 치료에 널리 사용되며 거의 항상 입을 통해 제공된다. 눈에서 COXIB의 치료 유용성 스펙트럼은 훨씬 제한되어 있으며 투여 경로는 경구가 아니다.
눈에서, COXIB는 진통성이 있는 외과적 항염증제로서 사용되고 포도막염 치료에 있어 스테로이드 요법에 대한 보조제로서 사용된다. COXIB 사용의 안과적 처치는 일반 치료법에서 따르는 것과 다소 다르다. 이것은 통증 치료를 위해 경구 투여된 COXIB의 유용성이 논쟁의 여지가 없다는 사실에도 불구한 것이다. 안과학에서, COXIB는 거의 항상 눈 표면에 국소적으로 적용되며 수술 후 염증과 통증을 치료하기 위해 입으로 주어지지 않는다. 이는 COXIB가 "처방전 없이 구입할 수 있는"것이 가능하고 현저히 저렴하다는 사실에도 불구한 것이다. COXIB 유발성 눈 무통증의 메카니즘적 근거는 전형적인 전신 요법과 관련이 있는 것으로부터 현저히 벗어나는 것처럼 보인다. 이것은 안과학에서 국소 투여 선호도에 대한 준비된 설명을 제공한다.
안과적 목적을 위해 사용된 COXIB의 임상적 유효성은 제한된 효능 및 느린 개시에 근거하여 의문시되어 왔다 (Coppens et al., 2002). 시클로옥시게나제 저해 관점에서, 프로스타글란딘(PG)은 각막의 내인성 성분이다 (Urquhart et al., 2015). 게다가 각막은 PG를 대사적으로 불활성화시킬 능력을 갖지 못하며(Cheng-Bennett et al., 1990), 각막은 무혈관 조직이기 때문에, 각막 조직에서 PG를 제거 할 수 있는 능력은 거의 없다. 이것은 각막에서 매우 긴 PG 체류 시간을 초래한다. COXIB의 효과는 PG 생합성을 방지하는 것에 의존하기 때문에, 내인성 PG가 새로 합성된 PG로 대체될 때까지 COXIB의 효능이 명확히 드러나는 것은 아니다. 따라서 눈에서 COXIB의 효과는 외과적 외상에 대한 며칠에 걸친 치료적 전처치 및 아만성(subchronic) 개입에서 보다 명백해진다. 각막 통각 수용에 대한 COXIB 효과에 대한 메카니즘적 연구는 대안적인 진통 메카니즘이 존재해야한다는 직관적인 주장을 지지한다. 각막에서, COXIB는 시클로옥시게나제 저해 및 PG 생합성과 독립적인 작용의 대안적인 진통 메카니즘을 나타내는 것으로 보고되고 있다. COXIB 케토롤락, 디클로페낙, 플루비프로펜, 및 네파페낙(Chen et al., 1997; Acosta et al., 2007)은 모두 직접적으로 각막의 다봉성 통각 수용체 섬유의 반응성을 약화시켰다. 추가로, 디클로페낙 및 플루르비프로펜은 직접적으로 ASIC 유발성 신경 감각 전달을 저해한다 (Voilley et al., 2001). 이것은 ASIC 통각 수용체가 통증(Wemmie et al., 2013) 및 눈 표면의 불편감(Callejo et al., 2015)에 관여하기 때문에 중요하다. 눈 표면의 통각 수용의 저해는 시클로옥시게나제 효소를 저해하기에 충분한 조직 농도를 훨씬 초과한 후 발현되는 효과를 나타낼 수 있다. 그럼에도 불구하고, 안과적 통각 수용 연구에 사용되는 용량은 임상적으로 사용되는 용량을 반영하며, 따라서, 생활 중의 임상 상황을 대표할 가능성이 있다. COXIB에 의한 TRP 및 ASIC 통각 수용체의 직접 저해는 프로스타노이드 생합성의 저해보다 더 가능성 있는 메카니즘적 설명으로 보인다.
COXIB 약물을 이용한 시클로옥시게 저해에 의한 각막의 통각 수용의 성공적 치료에 대한 장애물로서 미리-형성된 그리고 상주하는 PG를 고려할 때, 이러한 치료적 작용 메카니즘은 중대한 고려가 필요하다. 각막의 통각 수용에 관여할 가능성이 있는 PG 수용체의 실체는 체계적으로 밝혀지지 않았다. COXIB는 PG 생합성을 억제하여 각막에서 PG 효과의 총체적 저해를 일으킨다는 점에서 이점이 있다. 그러나, PG가 각막에 미리 형성되어 존재하고 COXIB 효과가 드노보 PG 생합성 차단에 의존하기 때문에, PG 수용체 자극의 예방이 더 나은 치료 전략이 될 수 있다. 다른 방식으로 설명하면, 프로스타노이드 수용체 길항제는 그들의 타겟 수용체와의 상호 작용을 직접 차단함으로써 각막에서의 미리 형성된 프로스타글란딘의 활성을 차단할 수 있다. 프로스타노이드 수용체 약리학은 이하에서 논의된다.
프로스타노이드는 강력하고 다양한 생물학적 활성을 지닌 산화된 지방산이다. 이들은 시클로옥시게나제 효소에 의해 아라키돈산으로부터 생합성되고, 중간 엔도퍼옥시드가 이후에 특정 프로스타글란딘 신타아제 효소에 의해 상이한 프로스타노이드의 범위로 전환된다. 주요 생물학적 활성 프로스타노이드는 프로스타글란딘 D2, E2, 및 F2α, 프로스타사이클린(PGI2), 및 트롬복산 A2이다. 이들 프로스타노이드는 일련의 수용체 단백질과 상호작용함으로써 그들의 생물학적 효과를 발휘하고, 하기와 같이 주요 프로스타노이드 중 하나와 선호적으로 상호작용한다. 따라서, 프로스타글란딘 D2는 선호적으로 DP1 및 DP2 수용체와 상호작용하고, 프로스타글란딘 E2는 EP1-4 수용체와 상호작용하며, 프로스타글란딘 F2α는 FP 수용체와 상호작용하고, 프로스타사이클린은 IP 수용체와 상호작용하며, 트롬복산 A2는 TP 수용체와 상호작용한다 (Woodward et al., 2011).
모든 주요 프로스타노이드는 통증 및 염증에 연루되어 있다 (Kawakarni et al., 2001; Ueno et al., 2001; Kunori et al., 2009; Woodward et al., 2011; Gatta et al., 2012; Kanda et al., 2013). 이것은 시클로옥시게나제 효소 1 및 2의 저해제가 진통제로서 널리 사용되며 수용체 선택적 길항제가 그렇지 않은 이유를 설명할 수 있다. 개개 프로스타노이드 수용체 각각에 대한 강력하고 선택적인 길항제가 수년에 걸쳐 개발되었지만, 어느 것도 임상적으로 유용한 진통제로 선호하지 않았다. 실제로, 프로스타노이드 EP1 수용체는 초기에 통증에 가장 많이 관여하는 통각 수용체로 간주되었고(Woodward et al., 2011) 선택적 EP1 길항제 약물이 개발되어 임상적으로 연구되었다. 이들은 진통제로서의 임상적 효용이 확인되지 않았다.
통증의 매개체인 프로스타사이클린과 이의 타겟 수용체(IP) 수용체에 대한 고려는 매우 짧은 생물학적 반감기로 인해 직관에 반하는 것으로 간주될 수 있다 (Cho and Allen, 1978). IP 길항제는 "통증"의 4가지 범주, 즉 신체적, 내장적, 말초적 및 신경병증적 범주 중 3가지에 대해 연구가 이루어졌다. 신체 염증성 통증, 내장통, 신경병증 유발성 통각 수용, 및 통각 과민에 있어 역할에 대한 실험적 증거가 존재한다. 말초 통각 수용의 명확한 포함은 명확하지 않다. 염증성 통증의 모델에서, 유전자 결실 및 IP 수용체 길항제가 효과적인 진통제로서 보고되고 있다 (Bley et al., 2006; Woodward et al., 2011). IP 수용체 넉-아웃 마우스에서, 아세트산에 대한 흥분 반응과 관련된 통증이 급격히 감소되었다 (Murata et al., 1997). 이것은 내장통에서의 역할을 의미한다 (Ohishi et al., 1999; Huang et al., 2010). 급성 모델의 진통 작용 이외에, IP 수용체 길항 작용은 또한 통각 과민 및 만성 관절염 모델에서 통증 및 염증을 감소시킨다 (Pulichino et al., 2006). 프로스타사이클린은 또한 신경 전달의 중앙 처리에 연루되어왔다 (Doi et al., 2002; Nakae et al., 2005; Schuh et al., 2014). 한 연구에서, 그러나, IP 수용체 작동제 일로프로스트가 척수 신경절을 자극하여 프로스타사이클린에 대한 기능적 역할을 나타냈지만, 사실상 모든 프로스타노이드 수용체는 래트의 척수 신경절을 감작시켰다 (Nakae et al., 2005). 그럼에도 불구하고, 설치류의 세포성 및 살아있는 동물 연구에서 IP 작동제에 의해 이루어지는 이러한 통각 수용은 IP 길항제 연구에 보완적이다. 통증 전달에서 프로스타사이클린에 대한 상세한 해부학적 분석은 현재까지 알려진 모든 보고가 통각 수용 반응의 중앙 또는 국소 전이를 구별하지 못하기 때문에 어렵다. 이 연구들은 모두 마우스나 래트에서 수행되었으며, 몇몇 저자들은 그들의 논문 제목에서 인정했다. 중요하게도, 인간 류마티스성 관절염 대상체에서의 임상 연구에서, IP 수용체 작동제 일로프로스트는 염증의 마커를 개선하고 관절통 부종, 민감함 및 통증을 감소시키는 것으로 확인되었다 (Gao et al., 2002). 이것은 래트와 마우스 연구에서 얻은 결과의 절대 모순을 구성하며 논란의 여지가 있지만 통증의 설치류 모델을 신뢰할 수 없게 만든다. 영장류와 비교하여 마우스와 래트의 제한된 예측치는 임상적 해석과 관련하여 문서화된 관심사이다 (Vierboom et al., 2008). 상술한 이유 및 이하에 기재된 눈 표면의 독특한 통각 수용 특성으로 인해, 비인간 영장류는 해석의 신뢰성을 위해 선택되는 종으로 선택되었다. 게다가, 알려진 임상 상태, 즉 경미한 각막 마모가 원숭이에서 재현되었다.
염증성 통증 반응을 중재하고 처리하는데 있어 프로스타노이드 IP 수용체의 제안된 관련은 염증의 설치류 모델에서 그 기원을 갖는다. 이러한 모델은 류마티스 성 관절염 및 기타 염증성 질환에서 흔히 직면하는 것과 유사한 특징을 나타내는 염증성 통증을 초래한다. 예를 들면, 영향을 받는 부위 또는 사지에 가해지는 압력이 통증을 악화시키고/거나 생기게 한다. 영향을 받는 하중 지지 사지(들)에 의해 가해지는 압력은 고통스럽고, 작은 동물 풋패드가 터치 감응 플레이트에 가하는 압력을 자동으로 모니터하기 위한 장치가 발명되었으며; 부어 오른 및/또는 고통스러운 사지에 의해 더 적은 압력이 가해진다. 영향 받은 사지의 움직임은 국소 통증을 악화시키거나 생기게 하며, 이것은 종종 염증성 및 신경병증성 통증을 가진 사람들에게서 운동에 대한 두려움이 매우 스트레스 유발 인자가 되는 점에서 심각할 수 있다.
눈 표면의 통각 수용 이벤트는 예를 들어 류마티스 질환에서 비롯되는 염증성 통증에서 발생하는 것과 행동 및 감각의 완전히 다른 레퍼토리를 생성한다. 눈을 짜내고/거나 누르는 것은 실제로 눈의 통증을 완화시킨다. 깜박임 속도 또한 증가된다. 특히 이물감이 "팬텀" 증후군으로 간주될 수 없는 동물에서는, 감지된 이물을 제거하기 위해 눈을 부비는 현상이 또한 일어난다. 각막은 무혈관 조직이며, 따라서, 조직 부종 및 백혈구 침윤은 고체의 혈관화된 조직 및 관절의 경우와 같이 통각 수용 반응에 기여하지 않는다.
프로스타글란딘은 백내장 수술과 관련된 염증 및 각막 굴절 교정 수술과 관련된 통증에 관여한다. 시클로옥시게나제 저해제(COXIB) 예컨대 케토롤락은 외과용 보조제로서 및 광 라디알 각막 절개술(PRK)을 위해 사용되는 반면, 선택적 프로스타노이드 수용체 길항제는 이러한 치료적 징후에는 사용된 적이 없다. 시클로옥시게나제 저해제(COXIB)는 수술 후 보조제로서 사용되는 것 이외에는 눈 표면 장애에 대한 광범위한 용도가 확인되지 않고 있다. 눈 표면 장애에서 COXIB의 사용에 영향을 미칠 수 있는 한 인자는 각막에서 프로스타노이드의 장기 체류이며; 각막은 프로스타글란딘을 효소적으로 탈활성화시키는 능력을 거의 갖지 않으며 (Cheng-Bennett et al., 1990) 각막은 무혈관이다. 따라서, 일단 각막에서 생합성되면, 프로스타글란딘은 매우 긴 체류 시간을 갖는다. 시클로옥시게나제 저해제의 효용은, 각막에서 프로스타글란딘이 이미 상승된 수준에 머물러있는 경우 후치료 투여 계획에서 떨어질 수 있으며: 이들 약물은 프로스타노이드 생합성을 방지할 수 있지만 이미 형성되어 존재하는 프로스타노이드의 활성에 영향을 미칠 수는 없다. 이에 반해, 수용체 길항제는 각막에 이미 체류하는 프로스타글란딘과 그 수용체에 대해 직접적으로 경쟁할 수 있으며 이에 그들의 효과를 역전시킨다. 이는 중요한 치료적 고려 사항이다. 환자는 일반적으로 의사의 진료실이나 응급실에서 눈의 건강에 영향을 미치는 기존 상태를 제공한다. 따라서, 프로스타노이드 IP 수용체 길항제가 진행중인 불편감/자극의 영장류 모델에서 통각 수용을 실제로 역전시킬 수 있는 상당한 치료적 중요성이 있다.
일부 실시양태는 프로스타노이드 IP 길항제인 화합물을 환자의 적어도 한쪽 눈에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 눈의 통각 수용의 증상을 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 프로스타노이드 IP 길항제는
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및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 또한 혈소판 활성화 인자(PAF) 수용체와 상호작용한다.
도 1은 1일째 내지 5일째에 사이노몰거스 원숭이에서 각막 마모 유발성 눈의 통증/불편감의 결과를 도시하며 데이터는 % 눈 깜박임이고, 약물 처리 직전의 깜박임 속도의 수준을 정규화하고 100%로 설정한다.
도 2는 약물 치료 효과를 보여주는 날인 4일째에서 5일째까지의 도 1을 도시한다.
용어 "약", "근사치" 및 "대략"은 본원에서 수치 값을 수정하고 그 값을 중심으로 정의된 범위를 나타내기 위해 사용된다. "X"가 값이면, "약 X" 또는 "X와 대략 같음"은 일반적으로 0.90X 내지 1.10X의 값을 나타낸다. "약 X"에 대한 언급은 적어도 값 X, 0.90X, 0.91X, 0.92X, 0.93X, 0.94X, 0.95X, 0.96X, 0.97X, 0.98X, 0.99X, 1.01X, 1.02X, 1.03X, 1.04X, 1.05X, 1.06X, 1.07X, 1.08X, 1.09X, 및 1.10X를 나타낸다. 따라서, "약 X"는 예를 들어, "0.98X"를 개시하는 것으로 의도된다. "약"이 수치 범위의 초기에 적용되면, 이는 그 범위의 양 끝에 적용된다. 따라서, "약 6 내지 8.5"는 "약 6 내지 약 8.5"와 동등하다. "약"이 한 세트의 값들의 최초 값에 적용되는 경우, 이는 그 세트의 모든 값에 적용된다. 따라서, "약 7, 9, 또는 11%"은 "약 7%, 약 9%, 또는 약 11%"와 동등하다. 약은 또한 FDA 또는 EMEA와 같은 규제 기관에 의한 생물학적 동등한 치료 효과를 가져오는 인용된 숫자에 가까운 숫자를 나타낼 수 있다.
용어 "활성", "활성제", "활성 약학 성분", "API" 및 "약물"은 조성물의 활성 성분을 지칭한다. API는 전형적으로 화학 물질 또는 화학 물질들의 혼합물이다. 이러한 물질은 눈 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 있어 약리학적 활성 또는 다른 직접적인 효과를 제공하는 것으로 의도된다.
"화학수용체"는 화학 자극에 반응하는 감각 세포 또는 기관을 지칭한다.
용어 "매일"은 날마다를 의미하며 1일 1회, 또는 1일 2회(BID) 또는 1일 3회(TID) 투약과 같이 1일 수회를 지칭할 수 있다.
용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 눈의 통증 또는 눈의 불편감 또는 다른 안과 질환을 치료하는데 효과적인 활성제의 양을 지칭하며, 증상의 검출가능한 양의 개선에서부터 실질적인 완화/개선 또는 질환 또는 병태의 치유에 이르는 효과 범위를 포함한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화이거나, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예를 들면, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 안과 질환에 있어 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 제시된 작용제를 포함하는 조성물의 양이다. 예를 들면, 주어진 양태의 경우 (예를 들어, 발생 기간), 치료적 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, 또는 100%의 증가 또는 감소를 나타낼 것이다. 치료 효능은 또한 "-배" 증가 또는 감소로 표시될 수 있다. 예를 들면, 치료적 유효량은 대조군에 비해 적어도 1.2-배, 1.5-배, 2-배, 5-배, 또는 그 이상의 효과를 나타낼 수 있다. 모든 개별 사례에서 적절한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은 기법을 사용하여 결정될 수 있다.
"에멀젼"은 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 10-9의 입자 크기를 나타내는 마이크로 에멀젼을 의미하지만 이에 한정되지 않는다.
"제제" 및 "조성물"은 동등한 것으로 의도되고 약학적 용도(즉, 허용가능한 약동학 및 독성학적 성질을 보유할 뿐만 아니라 치료 효과를 생성함)에 적합한 조성물을 지칭한다.
"기계수용체"는 터치 또는 사운드와 같은 기계적 자극에 반응하는 감각 기관 또는 세포를 지칭한다.
"다봉성 통각 수용체"는 (열, 터치 및 화학 물질과 같은) 여러 가지 형태의 감각 자극에 반응하는 수용체를 지칭한다.
"눈의 불편감"은 참을 수 있는 성가신 눈 표면의 감각이다.
"눈의 통증"은 안구 및 눈의 와에 위치하는 불쾌한 참을 수 없는 감각이다.
"눈 표면"은 각막 및 공막 및 이의 관련된 연수 결막이다.
"눈 표면의 상처"는 물리적 상해 또는 질환에 의해 야기된 각막 표면에 대한 손상을 지칭한다.
"안과적 허용가능한 조성물"은 눈에 투여될 수 있는 조성물이다.
"약학적으로 허용가능한"은 생리학적으로 허용가능한에 대한 등가물로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 조성물 또는 조제물은 저장 시 완충 및 보존을 위한 작용제를 포함할 것이며 투여 경로에 따라서 적절한 전달용 완충제 및 담체를 포함할 수 있다.
"수술 후 통증"은 눈 수술로 인한 통증이다.
용어 "대상체", "환자", "개체"는 제한적으로 의도되지 않고 일반적으로 상호교환될 수 있다. 즉, "환자"로서 기재된 개체는 반드시 주어진 질환을 가지는 것은 아니며 단지 의학적 조언만 구하는 것일 수 있다. 용어 "대상체"는 본원에서 사용시 지시된 장애를 앓는 경향이 있는 동물계의 모든 구성원을 포함한다. 일부 양태에서, 대상체는 포유류이며, 일부 양태에서, 대상체는 인간이다.
"눈의 통증에 있어 유의한 감소"는, 샘플 집단을 비교하여 이들의 평균 간에 유의한 차이가 있는 지를 확인하는 통계적 시험인 스튜던트 편측성 t-검정에 따른 통계적으로 유의한 감소를 지칭한다. 예를 들면, 눈의 통증/불편감의 감소는 처리군과 비처리군 간의 눈 깜박임 비율 감소에 의해 측정될 수 있다. t-검정에 따른 p 값이 0.05 이하인 경우 해당 감소는 유의한 것이다.
"열수용체"는, 일반적으로 열 또는 냉기에 의해 자극을 받는 피부의 신경 종말인 감각 수용체이다.
"치료하는" 또는 "치료는 본원에서 사용시, 임상적 결과를 포함한, 대상체의 상태에 있어 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 임의의 접근을 포함한다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환 정도의 감소 또는 눈의 통증 또는 눈의 불편감의 치료, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 더딤, 질환 재발의 개선, 감소를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 치료는 질환 발생을 방지하거나; 질환의 증상을 경감하거나, 질환의 기저 원인을 완전히 또는 부분적으로 제거하거나, 질환의 지속 기간을 단축시키거나, 또는 상기의 것들의 조합일 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료"는 본원에서 사용시 또한 예방적 치료를 포함할 수 있다. 치료 방법은 대상체에 치료적 유효량의 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 투여 단계는 단회 투여로 이루어질 수 있거나 또는 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간은 각종 인자, 예컨대 병태의 중증도, 환자의 연령, 활성제의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성, 또는 이들의 조합에 좌우된다. 치료 또는 예방에 사용되는 작용제의 유효 투여량은 특정 치료 또는 예방 계획의 과정에 따라 증가되거나 감소될 수 있음이 인지될 수 있다. 투여량의 변화는 당업계에 공지된 표준 진단 분석에 의해 결정될 수 있고 명백해질 수 있다. 일부 경우에, 만성적 투여가 요구될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양으로 그리고 기간 동안 대상체에 투여된다.
본원에서 사용시, "국소", "국소 적용", "국소 투여" 및 "국소적으로 투여하는"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되고 대상체의 눈의 전부(front)에의 투여를 포함한다. 국소 적용 또는 투여는 눈으로의 활성제의 전달을 초래할 수 있다.
"국소 제제" 및 "국소 약학 조성물"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되고 눈으로의 국소 적용을 위해 적합한 제제를 포함한다. 국소 제제는, 예를 들면, 이의 사용자에게 치료 이익을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용시, 구절 "약학적으로 허용가능한 염"은, 활성 화합물(들)로서 동일한 약리학적 활성을 보유하고 생물학적으로 또는 다른 방식으로 원치 않은 것이 아닌 활성 화합물(들)의 염을 지칭한다. 염은, 예를 들면, 유기 또는 무기 산으로 형성될 수 있다. 적합한 산의 비제한적인 예는 아세트산, 아세틸살리실산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 벤젠설폰산, 비설프산, 붕산, 부티르산, 캠퍼산, 캠퍼설폰산, 탄산, 시트르산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 도데실설프산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글리세르산, 글리세로인산, 글리신, 글루코헵탄산, 글루콘산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 헤미설프산, 헵탄산, 헥산산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 히드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프틸란설폰산, 나프틸산, 니코틴산, 아질산, 옥살산, 펠라르곤산, 인산, 프로피온산, 사카린, 살리실산, 소르브산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 티오글리콜산, 티오황산, 토실산, 운데실렌산, 천연 및 합성 유래 아미노산을 포함한다.
염기성 염의 비제한적인 예는 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기를 갖는 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염; 메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신, 등을 갖는 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 아스트마 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드; 및 기타와 같은 그러한 작용제로 사급화될 수 있다.
조성물은 눈의 불편감 또는 눈의 통증 또는 임의의 다른 눈 질환 또는 병태의 발병 이전에, 동시에, 및/또는 이후에 투여될 수 있다. 조성물은 원하는 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 투여될 수 있으며, 이는 수일 내지 수개월 또는 연속적일 수 있다. 조성물은 원하는 효과에 따라 1일 1회 또는 수회(2회, 3회, 4회, 또는 그 이상) 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30일마다 또는 눈의 통증 또는 불편감이 사라질 때까지 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 이상 투여될 수 있다. 투여는 월별 또는 격월 기준 또는 환자가 필요할 때와 같이 간헐적으로 이루어질 수 있다. 추가로, 조성물은 1, 2, 3, 6, 9 또는 12개월 동안 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 원하는 결과를 유지하기 위해 지속적으로 투여될 수 있다. 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 및 1일 최대 4회 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 적어도 최소 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 용량은 하루당 또는 투여당 50-100 ㎕ 또는 약 0.005 mg/일 내지 약 1 mg/일 범위일 수 있다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 화합물 또는 활성제는 조성물 또는 제제 중에 약 50-1000 ㎕/주 또는 0.005-10 mg/주의 범위로 존재할 수 있다. 그러나, 임의의 주어진 경우에 투여될 화합물의 실제 양은 관련 상황, 예컨대 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적 신체 상태, 눈의 통증 또는 다른 눈의 병태 또는 질환의 증증도를 고려하여 의료진에 의해 결정될 것이다. 일부 경우에, 투약은 사례별로 평가된다.
개시된 조성물의 pH는 약 3 내지 약 8.0, 또는 약 6.5 내지 약 7.5일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제의 pH는 약 7.0 내지 약 7.4 또는 약 7.1 내지 약 7.3이다.
부가적으로, 조성물은 눈 임플란트에서와 같이 주어진 시간에 걸쳐 화합물의 방출을 지연시키거나, 또는 치료 과정 중에 주어진 시간에 방출되는 화합물의 양을주의 깊게 제어하도록 설계될 수 있다.
본 발명은 프로스타노이드 IP 수용체 길항제를 사용함으로써 눈 표면의 통각 수용을 치료하는 방법 및 화합물을 기재한다. 일 이러한 프로스타노이드 IP 수용체 길항제는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민(RO-1138452, CAY 10441) 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00003
이는 혈소판 활성화 인자(PAF) 수용체를 또한 인식하는 IP 길항제이다 (Woodward et al., 2011). 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 이의 동족체가 특허문헌 미국 특허 제6,184,242호; 제6,472,536호; 제6,596,876호; 제6,693,200호; 및 제7,141,584호에 기재되어 있으며, 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본 발명의 다른 IP 길항제는
Figure pct00004
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명은 환경적으로 또는 질환으로 야기된 건성안, 눈 표면의 상처, 궤양 형성, 감염, 알레르기, 환경오염, 및 눈 수술에 의해 발생한 눈 표면의 불편감의 증상에 관한 것이다. 이러한 증상은, 예를 들면, 다양하게 건조감 및/또는 껄끄러운감, 이물감, 작열감 및 찌르는감 및 광감수성의 느낌을 포함한다. 게다가, IP 수용체 길항제의 사용은 기존의 눈 장애 및 이의 관련된 눈 증상의 역전을 가능하게 한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기를 포함한다:
1) 하기 화합물 중 적어도 하나를 환자의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 눈의 통각 수용의 치료 방법:
Figure pct00005
2) 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 실시양태 1의 방법.
3) 화합물이 안과적으로 허용가능한 조성물로 투여되는 것인 실시양태 1 또는 2의 방법.
4) 안과적으로 허용가능한 조성물이 용액, 에멀젼, 분산액, 현탁액, 연고 및 겔로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 3의 방법.
5) 안과적으로 허용가능한 조성물이 눈 임플란트인 실시양태 3의 방법.
6) 안과적으로 허용가능한 조성물이 용액이고 표 1 및 2의 제제 및 조성물로부터 선택되는 것인 실시양태 3의 방법.
7) 방법이 눈의 통각 수용의 유의한 감소를 초래하는 것인 실시양태 1 - 6의 방법.
8) 눈의 통각 수용이 눈의 표면과 관련되는 것인 실시양태 1-7의 방법.
9) 화합물이 프로스타노이드 IP 수용체와 상호작용하는 것인 실시양태 1-8의 방법.
10) 눈의 통각 수용이 환경적으로 또는 질환으로 야기된 건성안, 눈 표면의 상처, 궤양 형성, 감염, 알레르기, 환경오염, 눈 수술로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 의해 발생하는 것인 실시양태 1 - 9의 방법.
11) 화합물이 PAF 수용체와 상호작용하는 것인 실시양태 1 - 10의 방법.
12) 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 환자의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 눈의 통각 수용의 증상 중 일부인 눈의 통증 및/또는 눈의 불편감을 완화시키는 방법:
Figure pct00006
13) 화합물이 안과적으로 허용가능한 조성물로 투여되는 것인 실시양태 12의 방법.
14) 안과적으로 허용가능한 조성물이 용액, 에멀젼, 분산액, 현탁액, 연고 및 겔로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 것인 실시양태 13의 방법.
15) 안과적으로 허용가능한 조성물이 눈 임플란트인 실시양태 13의 방법.
16) 안과적으로 허용가능한 조성물이 용액이고 표 1 및 2의 제제 및 조성물로부터 선택되는 것인 실시양태 13의 방법.
17) 방법이 눈의 통증 및/또는 눈의 불편감의 유의한 감소를 초래하는 것인 실시양태 12 - 16의 방법.
18) 눈의 통각 수용이 눈의 표면과 관련되는 것인 실시양태 12 - 17의 방법.
19) 화합물이 프로스타노이드 IP 수용체와 상호작용하는 것인 실시양태 12 - 18의 방법.
20) 눈의 통각 수용이 환경적으로 또는 질환으로 야기된 건성안, 눈 표면의 상처, 궤양 형성, 감염, 알레르기, 환경오염, 감염, 및 수술로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 의해 발생하는 것인 실시양태 12 - 19의 방법.
21) 화합물이 PAF 수용체와 상호작용하는 것인 실시양태 12 - 20의 방법.
22) 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 건성안과 관련된 통증 및/또는 불편감을 치료하거나 완화시키는 방법:
Figure pct00007
23) 조성물이 건성안 및 건성안과 관련된 통증 둘 모두를 치료하는 것인 실시양태 22의 방법.
24) 건성안이 자가면역 양성 건성안, 수성 눈물 결핍 건성안, 및 증발성 건성안으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 22 및 23의 방법.
25) 눈의 통증 또는 눈의 불편감이 이하의: 수술 후 통증, 건성안, 알칼리 화상, 산 화상, 침투성 각막 손상, 총체적 각막 손상, 심각한 미생물 감염, 또는 전안부의 질환 예컨대 포도막염 또는 심각한 고안압증과 관련될 수 있는 것인 실시양태 12 - 21의 방법.
26) 통증이 신체, 내장, 말초 및 신경병증 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 25의 방법.
27) 이하의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 각막에 체류하는 프로스타글란딘의 효과를 역전시키는 방법:
Figure pct00008
Figure pct00009
28) 각막에 체류하는 프로스타글란딘의 효과의 역전이 환자에 대한 눈의 통증 및 불편감을 감소시키는 것인 실시양태 27의 방법.
29) 눈 수술이 굴절 교정 수술, 레이저 눈 수술, 백내장 수술, 녹내장 수술, 외이도성형술, 굴절 교정 수술, 각막 수술, 유리체망막 수술, 눈 근육 수술, 눈성형 수술, 눈꺼풀 수술, 안와 수술, 및 눈물 기관을 포함하는 수술로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시양태 27의 화합물 중 적어도 하나로 눈 수술 후의 눈의 통증 또는 눈의 불편감을 치료하는 방법.
30) 눈 수술이 수정체 유화, 피막외 백내장 수술 및 피막내 백내장 수술로 이루어진 군으로부터 선택되는 백내장 수술인 실시양태 29의 방법.
31) 눈 수술이 녹내장 수술이고 레이저 수술 및 통상적인 수술로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 29의 방법.
32) 눈 수술이 굴절 교정 수술이고 각막절삭성형술, 자동 표층 각막성형술, 라식 수술(laser assisted in-situ keratomileusis), 라섹 수술(laser assisted sub-epithelial keratomileusis), 굴절 교정 레이저 각막절제술, 레이저 열 각막성형술, 전도성 각막성형술, 각막 윤부 완화 절개수술, 난시 교정 각막절개술, 횡단 각막절개술, 방사상 각막절개술, 미니 비대칭 방사상 각막절개술, 육각형 각막절개술, 상층 각막 렌즈 이식술, 각막 링 삽입술, 이식가능한 콘택트 렌즈, 노안 회복술, 전부 섬모체 절개술, 및 퇴행성 근시의 완화를 위한 공막 강화 수술로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 29의 방법.
33) 눈 수술이 각막 수술이고 각막 이식 수술, 침투성 각막성형술, 인공 각막 이식, 광선 요법 각막절제술, 익상편 제거, 각막 문신 및 치아 각막 이식수술로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 29의 방법.
34) 눈 수술이 유리체 절제술 예컨대 전부 유리체 절제술, 평면(pars plana) 유리체 절제술, 평면부(trans pars plana) 유리체 절제술, 범망막성 광응고법, 망막 박리 수복 예컨대 소자법, 레이저 광응고법, 기체 망막 유착술, 망막 냉동 유착술, 황반 홀 수복, 층상 공막 부분절제술(partial lamellar sclerouvectomy), 층상 공막섬모체맥락막 부분절제술(partial lamellar sclerocyclochoroidectomy), 층상 공막맥락막 부분절제술(partial lamellar sclerochoroidectomy), 후부 공막 절개술, 방사상 시신경 절개술, 및 황반 전좌 수술로 이루어진 군으로부터 선택된 유리체망막 수술인 실시양태 29의 방법.
35) 눈 수술이 눈꺼풀 성형술, 눈꺼풀 처짐 교정, 안검 외반 수복, 안검 내번 수복, 안각 절제술, 안자 절제술, 눈구석 절개술, 안각 고정술, 안각 형성술, 안각 봉합술, 외안각 절개술, 측면 외안각 절개술, 내안각 주름 성형술 및 안검 봉합술로 이루어진 군으로부터 선택된 눈꺼풀 수술인 실시양태 29의 방법.
36) 눈 수술이 안와 재건술, 눈 보철술 및 그레이브스병을 위한 안와 감압술로 이루어진 군으로부터 선택된 안와 수술인 실시양태 29의 방법.
37) 눈 수술이 눈물 기관에 대한 눈 수술인 실시양태 29의 방법.
38) 프로스타노이드 IP 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는 눈의 통각 수용의 완화 방법.
39) 화합물이 또한 혈소판 활성화 인자인 실시양태 1 또는 12의 방법.
40) pH가 5.5-8.5이고 조성물의 농도 범위가 0.003%-5%인 실시양태 12의 화합물 중 하나를 사용하여 안과 용액, 현탁액, 또는 에멀젼을 제조하는 방법.
41) IP 수용체 길항제, 예컨대 실시양태 12의 IP 수용체 길항제를, 눈 표면 윤활제 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 피마자유 및 글리세롤과 조합함으로써 눈의 통증 또는 눈의 불편감을 치료하는 방법.
42) IP 길항제가 시클로스포린 또는 이의 시클로스포린 유사체와 조합되는, 프로스타노이드 IP 길항제, 예컨대 실시양태 12에서 선택되는 프로스타노이드 IP 길항제의 안구 건조증의 치료를 위한 방법.
43) IP 길항제가 글루코코르티코이드와 조합되는 프로스타노이드 IP 길항제, 예컨대 실시양태 12에서 선택되는 프로스타노이드 IP 길항제의 안구 건조증, 염증성, 알레르기성 눈 질환, 및 글루코코르티코이드가 유익한 것으로 간주되는 다른 눈 질환의 치료를 위한 방법.
44) IP 길항제가 비스테로이드성 항염증제와 조합되는 프로스타노이드 IP 수용체 길항제, 예컨대 실시양태 12에서 선택되는 프로스타노이드 IP 수용체 길항제의 눈 염증성 질환, 알레르기성 눈 질환, 안구 건조증의 치료를 위해 및 수술 후 보조제로서의 방법.
45) IP 길항제가 눈 표면의 감염성 질환을 치료하기 위해 항생제와 조합되는 프로스타노이드 IP 수용체 길항제, 예컨대 실시양태 12에서 선택되는 프로스타노이드 IP 수용체 길항제의 방법.
46) IP 길항제가 알레르기성 결막염 치료를 위해 항히스타민제와 조합되는 프로스타노이드 IP 수용체 길항제, 예컨대 실시양태 12에서 선택되는 프로스타노이드 IP 수용체 길항제의 방법.
47) 조성물이 알카프타딘, 크로몰린, 덱사메타손, 디플루프레드네이트, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 리멕솔론, 아젤라스틴, 에피나스틴, 에메다스틴 디푸마레이트, 올로파타딘, 안과용 크로몰린, 로독사미드, 네도크로밀, 브롬페낙, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 케토롤락, 네파페낙, 로라다틴, 히드록시진, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 아젤라스틴 히드로클로라이드 브롬페니라민, 사이프로헵타딘, 테르페나딘, 크레마스틴, 레보카바스틴, 트리프롤리딘, 카르비녹사민, 디페닐피랄린, 페닌다민, 아자타딘, 트리펠렌아민, 덱스클로르페니라민, 덱스브로모페니라민, 메트딜라진, 및 트림프라진 독실아민, 페니라민, 피릴라민, 페미롤라스트, 키오르시클리진, 톤질라민 및/또는 이들의 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 항알레르기성 약물과 함께 투여되는 것인 실시양태 1 및 12의 방법.
48) 조성물이 시스플라틴, 에토포시드, 인터페론, 캠포테신 및 이의 유도체, 페네스테린, 탁솔 및 이의 유도체, 탁소테르 및 이의 유도체, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 타목시펜, 에토포시드, 피포술판, 시클로포스파미드, 플루타미드, 아드리아마이신, 시클로포스파미드, 악티노마이신, 블레오마이신, 두아노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카르보플라틴, 카르무스틴(BCNU), 및 메틸-CCNU 및/또는 이들의 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 항신생물제와 함께 투여되는 것인 실시양태 1 및 12의 방법.
49) 조성물이 암피실린, 아목시실린, 시클라실린, 암피실린, 세파졸린, 세프라딘, 세파클로르, 세파피린, 세프티족심, 세포페라존, 세포테탄, 세푸톡심, 세포탁심, 세파드록실, 세프타지딤, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세폭시틴, 세포니시드, 세포라니드, 세프트리악손, 세파드록실, 세프라딘, 세푸록심, 시클로스포린, 겐타마이신, 토브라마이신, 베시플록사신, 시프로플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 오플록사신, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 바시트라신, 바시트라신/폴리믹신, 나타마이신, 네오마이신/폴리믹신 B/바시트라신, 네오마이신/폴리믹신 B/그라미시딘, 폴리믹신 B/트리메토프림, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 피페라실린, 옥사실린, 바캄피실린, 클록사실린, 티카르실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 메티실린, 나프실린, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 아즈트레오남, 클로람페니콜, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 클린다마이신, 메트로니다졸, 겐타마이신, 린코마이신, 토브라마이신, 반코마이신, 폴리믹신 B 설페이트, 콜리스티메테이트, 콜리스틴, 아지트로마이신, 아우그멘틴, 설파메톡사졸, 및 트리메토프림 및/또는 이들의 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 항생제와 함께 투여되는 것인 실시양태 1 및 12의 방법.
50) 조성물이 아세부톨롤, 아테놀롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 티몰롤 말리에이트 및/또는 이들의 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 β-아드레날린성 수용체 차단제와 함께 투여되는 것인 실시양태 1 및 12의 방법.
51) 조성물이 스테로이드, NSAID(비스테로이드성 항염증성 약물), COX 저해제, 또는 단일 또는 복수 수용체를 차단하는 프로스타노이드 수용체 저해제, 코르티코스테로이드, 예컨대 코르티손, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 덱사메타손, 메드리손, 로테프레드놀 플루아자코르트, 히드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토니드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노니드, 플루오시놀론, 및 트리암시놀론; 비스테로이드성 항염증제, 예컨대 아스피린, 디클로페낙, 로페콕시브, 이부프로펜, 인도메타신; PG 길항제 및/또는 이들의 적어도 2종의 혼합물을 포함한 항염증제와 함께 투여되는 것인 실시양태 1 및 12의 방법.
52) 조성물이 시클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 및 타크롤리무스 및/또는 이들의 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역조절제와 함께 투여되는, 실시양태 1 및 12의 방법.
53) 조성물이 인터페론 감마, 지도부딘, 아만타딘 히드로클로라이드, 리바비린, 아시클로비르, 발시클로비르, 디데옥시시티딘, 포스포노포름산, 갠시클로비르 및/또는 이들의 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스제와 함께 투여되는 것인 실시양태 1 및 12의 방법.
54) 조성물이 펜톨아민, 테스토스테론, 덱사메타손, 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 필로카르핀, 브리모니딘 타르트레이트 및/또는 이들의 적어도 2종의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물과 함께 투여되는 것인 실시양태 1 및 12의 방법.
55) 화합물이 전신 투여될 수 있는 것인 실시양태 1 및 12의 화합물.
56) 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로부터 적용될 수 있는 눈의 통증 또는 불편감의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민.
57) 눈의 통증 또는 눈의 불편감의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민의 용도.
58) 조성물이 눈의 전부에 국소 투여되는 것인 실시양태 1 및 12의 방법.
59) 조성물이 안와 주위에 투여되는 것인 실시양태 1 및 12의 방법.
60) 화합물이 조성물로 눈의 전부에, 눈꺼풀에, 또는 안와 주위에 전달되고 조성물이 글리세린, 피마자유, 폴리소르베이트80, 카보머, 정제수 및 수산화나트륨으로 구성되는 것인 실시양태 1 및 12의 화합물.
61) 카보머가 카보머 1342인 실시양태 60의 화합물.
62) 화합물이 조성물로 눈의 전부에, 눈꺼풀에 또는 안와 주위로 전달되고 상기 조성물이 카보머 1342, 피마자유, 글리세린, 만니톨, 폴리소르베이트 80, pH 조정을 위한 수산화나트륨, 및 정제수로 구성되는 것인 실시양태 1 및 12의 화합물.
63) 화합물이 오일, 크림 또는 겔로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 투여되는 것인 실시양태 59의 화합물.
64) 오일, 크림 또는 겔이 올레일 알콜, Transcutol® 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 침투 촉진제를 갖는 실시양태 63의 화합물.
표 1은 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민의 용액 형태의 가능한 수성 비히클 제제를 열거하고 있지만 명세서에서 언급된 임의의 약물 또는 임의의 프로스타노이드 IP 수용체 길항제가 포함될 수 있는 것으로 의도된다 ("활성제").
성분
% w/v		 수성 비히클 제제
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
활성제 0.1 0.2 0.3 0.5 0.1 0.15 0.02 0.03 0.035 0.05 0.04
NaCl 0.1 0.2 0.15 0.2 0.1 0.15 -- 0.1 0.2 0.3 0.2
EDTA 0.01 0.02 0.015 0.01 0.02 0.015 0.03 -- 0.01 -- 0.02
만니톨 1.0 -- 2.0 2.5 -- 1.0 2.0 -- 5.0 2.0 3.0
글리세린 10.0 -- 4.0 5.0 10 5 10 -- 5 10 --
BAK 0.15 0.2 0.1 0.2 -- 0.1 0.2 0.1 0.2 -- 0.2
피마자유 0.25 -- 0.2 0.5 -- 1.0 0.5 0.1 1.0 -- 1.0
폴리소르베이트 40 -- 0.1 -- -- -- 0.3 -- -- -- -- --
올레일 알콜 0.1 -- -- 0.5 -- 0.2 -- -- 0.1 0.1 --
Transcutol® 0.05 0.2 -- -- 0.1 -- 0.05 -- 0.05 -- 0.2
에탄올 1% -- 1.5% 2.0% 1.0% -- -- 0.5% 2.0% 1.0% --
붕산 -- 1.5% 1.6% -- 1.9% 1.7% -- -- 1.8% 1.5%
프로필렌 글리콜 -- -- 0.2 -- 0.1 0.01 0.1 0.1 -- -- --
표 2는 눈 투여용 크림 및 겔의 가능한 조성물을 열거한다. 표 2는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민의 크림 또는 겔 형태의 가능한 비히클 조성물을 열거하지만 명세서에서 언급된 임의의 약물 또는 임의의 프로스타노이드 IP 수용체 길항제가 포함될 수 있는 것으로 의도된다 ("활성제").
성분 기능 조성 ( % w/w)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
활성제 활성 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.01 0.02 0.03 0.04
PEG 400 가용화제 20 25 -- 15 20 25 20 -- --
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 가용화제 25 20 15 20 25 -- 25 25 25
락트산 가용화제 5 10 -- 10 5 10 10 -- 5
디메틸
이소소르비드		 가용화제 -- -- -- -- 15 -- -- -- --
이소프로필
미리스테이트		 가용화제 -- -- 10 -- -- 5 -- 10 --
카르복시메틸 셀룰로스 점증제 5 -- 20 10 15 10 -- 5 25
히드록시에틸 셀룰로스 점증제 20 25 5 10 15 10 20 5 --
글리세린 보습제 10 10 - - - 10 10 2 --
EDTA 디소듐 항산화제 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 --
시트르산 항산화제 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 --
프로필렌
글리콜		 침투 촉진제 10 -- -- 20 10 20 -- 20 15
올레일 알콜 침투 촉진제 5 3 5 -- 5 10 15 -- --
벤질 알콜 방부제 1.0 2.0 1.5 -- 1.0 2.0 1.5 1.0 --
정제수 가용화제 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
표 1 및 2의 단위 용량 조성에 방부제가 필요하지 않다.
표 1 및 표 2의 비히클 및 본 출원 전반의 조성물 중 방부제는 %w/v 또는 %w/w로 표시되는 하기 방부제로 대체될 수 있다:
Na - 보레이트/붕산 1.5% - 1.9%;
폴리헥사메틸렌 비구아나이드(PHMB) 0.0001% - 0.02%;
파라벤(파라히드록시 벤조산 유도체;
페닐 머큐릭 나이트레이트;
벤잘코늄 클로라이드 0.004% - 0.02%
벤젤토늄 클로라이드 최대 0.01%
클로르헥시딘 0.005% - 0.01%
클로르부탄올 최대 0.5%
메틸 파라벤 0.03 - 0.1%
페닐에틸 알콜 최대 0.5%
페닐머큐릭 아세테이트 0.002 - 0.004%
페닐머큐릭 나이트레이트 0.002 - 0.004%
프로필 파라벤 최대 0.01%
티메로솔 최대 0.01%
명세서에서 언급된 임의의 약물일 수 있는 활성제는 약 0.01 내지 약 0.15, 약 0.02 내지 약 0.15, 약 0.03 내지 약 0.15, 약 0.04 내지 약 0.15, 약 0.05 내지 약 0.15, 약 0.06 내지 약 0.15, 약 0.07 내지 약 0.15, 약 0.08 내지 약 0.15, 약 0.09 내지 약 0.15, 약 0.1 내지 약 0.15, 약 0.11 내지 약 0.15, 약 0.115 내지 약 0.15, 약 0.120 내지 약 0.15, 및 약 0.125 내지 약 0.15, 약 0.125 내지 약 0.145, 약 0.125 내지 약 0.14, 약 0.02 내지 약 0.08, 약 0.03 내지 약 0.08, 약 0.04 내지 약 0.08, 약 0.05 내지 약 0.08, 약 0.06 내지 약 0.08, 약 0.07 내지 약 0.08, 약 0.02 내지 약 0.07, 약 0.03 내지 약 0.07, 약 0.04 내지 약 0.07, 약 0.05 내지 약 0.07, 약 0.06 내지 약 0.07, 약 0.02 내지 약 0.06, 약 0.03 내지 약 0.06, 약 0.04 내지 약 0.06, 약 0.05 내지 약 0.06, 약 0.02 내지 약 0.05, 약 0.03 내지 약 0.05, 약 0.04 내지 약 0.05, 약 0.02 내지 약 0.04, 약 0.03 내지 약 0.04, 또는 약 0.02 내지 약 0.03%의 % w/v 또는 w/w의 농도로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성제는 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 또는 0.1, 0.11, 0.12, 0.121, 0.122, 0.125, 0.13, 0.135, 0.140, 0.145, 0.150, 0.155, 0.160, 0.165, 0.170, 0.175, 0.180, 0.185, 0.190, 0.195, 0.2, 0.25, 0.30, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5 및 10.0 (%w/v) 또는 (%w/w)로 존재할 수 있다.
실시예 I
(안과용 약물 시험에 사용되는 표준 눈 비히클) Tris-HCL 중의 수성 1% 폴리소르베이트 80 중의 0.3% w/v의 용량의 프로스타노이드 IP 수용체 길항제 (4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 RO-1138452, CAY 10441)를 12마리의 사이노몰거스 원숭이의 눈 표면에 국소 투여했다. 원숭이는 인간에 가장 유사한 동물 모델이다. 실제 임상적으로 직면하는 안구 상태, 즉 각막 마모를 모방한 모델이 사용되었다.
눈의 불편감 및 통증 둘 모두를 나타내는 동물 모델로서, 경미한 각막 난절 및 결과적으로 증가된 깜박임(깜박거림) 속도의 측정이 이용되었다. 선택된 종은 사이노몰거스 원숭이였고 이러한 선택에 대한 이유가 존재한다. 사이노몰거스 원숭이는 인간과 유사한 시력을 가지며, 이의 눈은 인간과 구조적으로 유사하고, 인간에 대해 계통적으로 가장 가까운 종이다. 이 원숭이는, 비록 눈의 통각 수용 연구를 위한 일반적인 실험용 동물 종보다 우수하지만, 감지된 눈 감각을 전달할 수 없다는 단점이 있으며 통증, 자극 및 불편감을 나타내는 행동에 의존할 필요가 있다. 깜박임(깜박거림) 속도의 증가는 불편감 및 통증을 나타내는 신뢰할 만한 종점으로서 인식되며, 따라서, 본원에 기재된 연구에 사용되었다. 인간의 눈 표면의 감각 유발 자극과 깜빡임 속도 사이에는 선형의 상관 관계가 있다 (Wu et al., 2014). 깜박임 빈도의 증가는 공기 중의 유해한 오염물질(Lang et al., 2008), 산성 용액(Collejo et al, 2015), 건성안 상태 및 착용 콘택트 렌즈(Wu et al., 2014)와 같은 눈의 불편감 및 통증을 유발하는 다양한 각종 상태와 관련된다. 따라서, 깜박임 속도의 증가는 불편감 및 통증을 일으키는 눈 표면의 통각 수용의 범용 지시자이다.
약물 제제는 각막의 난절 후 및 2일 후의 동일한 시점에 투여되었다. 눈의 불편감은 깜박거림 (깜박임) 속도로서 모니터링되었다. 깜박임은 각막의 불편감 및 자극에 대해 확립된 인간의 행동 반응이다 (Lang et al., 2008; Wu et al., 2014; Callejo et al., 2015). 눈 표면 불편감의 원숭이 모델을 설정함에 있어, 깜박임 속도의 증가는 증가된 난절 폭 또는 국소 캡사이신에 대한 보다 큰 반응의 일부였으며, 여기서 눈 감기/눈을 가늘게 뜨기 및 공막 발적이 추가 증상으로 나타났음에 주목했다. 통각 수용의 이러한 정도는 예비적인 "관찰" 실험의 일부였으며 의도한 것이 아니며 관련 동물의 수는 극히 일부였다. 상세한 최종 실험 프로토콜은 다음과 같이 제공되며, 매일 활동이 상세히 기재된다.
총 8마리의 나이브 사이노몰거스 원숭이가 사용되었다. 이들은 4마리씩 2개의 그룹으로 나눠졌다. 불편감의 정량화를 제공하기 위해 깜박임 속도(깜박거림 속도)를 측정했다. 매일 연구 프로토콜은 하기와 같았다. 원숭이는 영구적으로 해를 끼치지 않고 최고 수준의 윤리 기준에 따라 처리되었다.
1일째:
시간 0hr (예를 들어 오전 8:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
시간 10hr (예를 들어 오후 6:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
2일째:
시간 0hr (예를 들어 오전 8:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
시간 10hr (예를 들어 오후 6:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
3일째:
시간 0hr (예를 들어 오전 8:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다. 이후 8마리 원숭이 각각의 좌측 각막을 난절한다.
시간 1hr (예를 들어 오전 9:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
시간 2hr (예를 들어 오전 10:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
시간 4hr (예를 들어 오전 12:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
시간 10hr (예를 들어 오후 6:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
4일째:
시간 0hr (예를 들어 오전 8:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다. 이후, 약물 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민)(0.3% w/v)을 4마리 원숭이 각각의 좌측 각막에 적용한다. 이후, 나머지 4마리의 동물 각각의 좌측 각막에 비히클을 적용한다.
시간 1hr (예를 들어 오전 9:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
시간 2hr (예를 들어 오전 10:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
시간 4hr (예를 들어 오전 12:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
시간 10hr (예를 들어 오후 6:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
5일째:
시간 0hr (예를 들어 오전 8:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다. 이후, 약물 (4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민, 0.3% w/v)을 4마리 원숭이 각각의 좌측 각막에 적용한다. 이후, 나머지 4마리의 원숭이 각각의 좌측 각막에 비히클을 적용한다.
시간 1hr (예를 들어 오전 9:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
시간 2hr (예를 들어 오전 10:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
시간 4hr (예를 들어 오전 12:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
시간 10hr (예를 들어 오후 6:00): 깜박임 속도를 측정하고 각막의 선명도, 눈물 흘림, 및 결막 충혈을 평가한다.
도 1은 0.3% w/v 농도의 국소 적용된 IP 길항제 약물 (4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민)의 경미한 각막 마모와 관련된 불편감에 대한 효과를 도시한다. 비히클을 제공 받은 원숭이는 블랙 라인으로 표시되고, 약물을 제공 받은 원숭이는 회색 라인으로 표시된다. 약물 및 비히클은 표시된 각 실험일의 오전 8:00에 제공되었다. 값은 4일째, 오전 8:00 기준선(100%)과 비교하여 약물 또는 비히클 처리 후의 평균 % 깜박임 속도이며: n=4/군, 비히클 및 약물 처리 군을 비교한 P<0.01.
0.3% w/v 농도의 국소 적용된 IP 길항제 약물 (4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민)의 경미한 각막 마모와 관련된 불편감에 대한 효과가 도 1에 도시된다. 비히클을 제공 받은 동물은 2일에 걸쳐 깜박임 속도에 있어 임상적으로 유의한 증가 속도를 나타내었고, 깜박임 속도는 약물 처리된 눈에서 통계적으로 유의하게 더 낮았다. 깜박임 속도(깜박거림)는 눈의 통증/불편감의 정도를 입증하며, 동물에서 눈의 통증의 완화를 보여주는 방법이다.
1-3일째 동안, 대조군과 치료군의 취급/치료면에서 1-3일째에는 차이가 없었다. 1일째 및 2일째 동안, 이들 2일에 수술 전 깜박임 기준선을 측정했다.
3일째는 수술 당일이며, 이후 처리 전 안정화된 깜박임 속도를 얻기 위해 24시간 대기했다. 1-2일째 기준선(평균=83%)과 비교하여, 수술 후 깜박임 속도 및 수술 후 깜박임 기준선(=100%)이 증가했다. 실제 연구는 4일째 개시했다.
4일째 오전 8:00 깜박거림/깜박임 속도 = 100%, 즉 각막의 난절 후 24시간째 깜박임 속도가 100%로서 설정되고, 모든 깜박임 속도는 이러한 대조군 포인트로 정규화된다. 눈의 난절은 동물에게 심한 통증과 눈에 보이는 염증을 일으키지 않아야 하는 정도로, 병변으로 인한 불편감이 너무 오래 지속되지 않도록 조절되었다. 그 이유는 수술 후 2일에(5일째-16:00) 대조군 대 처리군에서 깜박임 속도의 차가 최소한이기 때문이다.
이러한 결과는, IP 길항제 약물(4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민)이 난절에 의해 유발된 눈 표면의 통각 수용을 유의하게 감소시켰으며 (P≤ 0.01 편측성 t-검정) 이에 따라 눈의 통증을 제어함을 보여준다.
실시예 II
55세의 백인 남성은 통증과 관련된 극심한 눈의 불편감을 겪고 있었다. 55세의 백인 남성은 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민의 0.3% w/v 용액을 첨가하고 눈의 통증의 즉각적인 경감을 경험했다. 55세 백인 남성은 1일 2회 0.3% w/v 용액을 연속 첨가한 다음 모든 통증이 감소되고 결국에는 사라졌다.
실시예 III
36세의 히스패닉계 여성은 산성 물질로 인해 등급 2의 화학적 눈 화상을 겪고 있었다. 2시간마다 프레드니솔론 아세테이트 1%를 투여함에도 불구하고, 심각한 눈의 통증이 지속되었다. 의사는 1일 3회 표 1의 제형 3을 투여했다. 투여의 12 시간 이내에, 환자는 눈의 통증에 있어 상당한 감소를 느끼며, 눈의 깜박거림 및 문지름이 덜하고 치유가 빨라졌다. 7 - 21일째 후에, 환자는 각막/결막 상피 및 각막 세포 증식을 경험했다. 콜라겐 합성이 시작되었다.
실시예 IV
41세의 아프리카계 미국인 건설 노동자는 일하면서 파편에 맞았고 그 중 일부는 각막에 들어가 각막 이물질로 고통받고 있었다. 불행히도, 환자는 즉각적인 의료 처치를 받지 못했다. 이물질이 눈의 전방에 침투하여 약간의 눈 괴사가 발생하여 장기간 통증이 유발되었다. 만성 통증의 치료를 위해 환자의 눈이 치유될 때까지 환자는 1일 최대 4회 표 1의 제형 5를 투여받았다.
실시예 V
매우 건조하고 메마른 기후에서 생활하고 있는 78세의 백인 여성은 즉각적인 의료적 처치를 필요로 하는 자가면역 양성 건성안에 걸렸다. 의사는 자가면역 건성안의 치료를 위해 표 2의 조성물 3을 1일 4회 공급하도록 처방했다. 1주 내에 자가면역 건성안 증상이 사라졌다.
실시예 VI
60세의 히스패닉계 여성은 중등도 내지 심각한 날카로운 눈의 통증과 흔히 관련된 수성 눈물 결핍 건성안을 겪고 있었다. 의사는 1일 2회 표 1의 제제 7을 처방하고 건성안 및 눈의 통증이 즉시 개선되며 증상은 7일 후에 완전히 사라졌다.
실시예 VII
35세의 백인 여성은 메마른 지역에서 거주하며 인공 눈물을 사용하더라도 예방하지 못하는 가끔 날카로운 통증을 동반한 증발성 건성안을 빈번하게 겪고 있었다. 1일 1회 표 1의 제제 6의 사용을 처방받은 후, 35세의 백인 환자의 눈은 더이상 날카로운 통증을 경험하지 않고 건성안 증상이 개선되었다.
실시예 VIII
62세의 아시아계 남성은 근시를 교정하기 위해 레이저 인시츄 각막성형술("LASIK") 수술을 받았으며 수술 후 LAZIK 수술의 흔한 부작용인 심각한 눈의 통증 및 건성안을 겪고 있었다. 환자의 안과 의사는 환자의 증상이 호전될 때까지 표 2의 조성물 5를 1일 3회로 이후에 1일 2회로 투여하도록 처방했다.
실시예 IX
81세의 백인 여성 환자는 백내장을 제거하기 위한 수술을 받았다. 수술 후 환자는 참을 수 없는 눈의 통증을 경험했다. 환자의 안과 의사는 환자의 눈의 통증 증상이 호전될 때까지 표 1의 제제 8을 1일 3회로 처방했다.
실시예 X
73세의 백인 남성은 각막 이식 수술을 받았다. 수술 후, 환자는 심각한 눈의 통증을 경험했다. 환자의 안과 의사는 환자의 눈의 통증 증상이 호전될 때까지 제제 9를 1일 2회로 처방했다.

Claims (16)

  1. IP 길항제인 화합물을 환자의 적어도 한쪽 눈에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 눈의 통각 수용(nociception)의 증상을 치료하거나 완화시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00010

    Figure pct00011

    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 안과적으로 허용가능한 조성물로 환자의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여되는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 조성물이 눈 표면 윤활제 및/또는 습윤제를 더 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 눈 표면 윤활제가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 피마자유, 및 글리세롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 조성물이 시클로스포린 또는 시클로스포린 유사체를 더 포함하는 것인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 조성물이 항히스타민제를 더 포함하는 것인 방법.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 안과적으로 허용가능한 조성물이 용액, 에멀젼, 분산액, 현탁액, 연고 및 겔로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 안과적으로 허용가능한 조성물이 눈 임플란트인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 눈의 통각 수용의 유의한 감소 또는 눈의 통증 또는 눈의 불편감의 유의한 감소를 초래하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 눈의 통각 수용이 눈의 표면과 관련되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 눈의 통각 수용이 환경적으로 또는 질환으로 야기된 건성안, 눈 표면의 상처, 궤양 형성, 감염, 알레르기, 환경오염, 및 눈 수술로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 의해 야기되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 눈의 통각 수용의 증상이 눈의 불편감 또는 눈의 통증을 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00012
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 화합물이 혈소판 활성화 인자(PAF) 수용체와 상호 작용하는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 눈의 통증 또는 눈의 불편감이 눈의 표면과 관련되는 것인 방법.
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