JP2022125079A - がん転移の予後診断および処置のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願とともに出願され、電子的に提出される配列表(「3190_001PC03_SEQIDListing_ascii.txt」、48,269バイト、2013年3月15日に作成)の内容は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
発明の分野
本発明は、原発腫瘍サンプルにおけるc-MAF遺伝子のレベル、16q23または16q22-24遺伝子座の増幅または転座の決定に基づく、トリプルネガティブ(基底細胞様(basal-like)を含む)乳がんまたはあるいはER+乳がん(ルミナルタイプ(luminal type)AおよびルミナルタイプBを含む)における骨転移の予後診断に関する。同様に、本発明は、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいはER+乳がんを有する被験体において個別化治療(customized
therapy)をデザインするための方法にも関し、その方法は、c-MAF遺伝子の発現レベル、16q23または16q22-24遺伝子座の増幅または転座を決定する工程を含む。最後に、本発明は、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんの転移またはER+乳がんの転移、特に、骨転移の処置における治療薬としてのc-MAFインヒビターの使用に関する。
乳がんは、世界中で2番目に一般的なタイプのがん(10.4%;肺がんの次位)および5番目に一般的ながんによる死亡原因(肺がん、胃がん、肝臓がんおよび結腸がんの次位)である。女性の中で、乳がんは、最も一般的ながんによる死亡原因である。2005年は、世界中で502,000人が乳がんによって死亡した(がんによる死亡数の7%;全死亡数のほぼ1%)。1970年代から、世界中の症例数は著しく増加しており、これは、西洋諸国における現代的な生活様式に一部起因する現象である。
・TX:原発腫瘍の評価が不可能である。T0:腫瘍のエビデンスが無い。Tis:上皮内癌腫(in situ carcinoma)で、浸潤無し。T1:腫瘍は、2cm以下である。T2:腫瘍は、2cmより大きいが5cm未満である。T3:腫瘍は、5cmより大きい。T4:胸壁もしくは皮膚において成長している任意のサイズの腫瘍、または炎症性乳がん。
・NX:近傍のリンパ節の評価が不可能である。N0:がんは、領域リンパ節に広がっていない。N1:がんは、1~3つの腋窩リンパ節または1つの内乳腺リンパ節に広がっている。N2:がんは、4~9つの腋窩リンパ節または複数の内乳腺リンパ節に広がっている。N3:以下のうちの1つに当てはまる:
・がんは、10個以上の腋窩リンパ節に広がっているか、またはがんは、鎖骨下リンパ節に広がっているか、またはがんは、鎖骨上リンパ節に広がっているか、またはがんは、腋窩リンパ節に波及していて、内乳腺リンパ節に広がっているか、またはがんは、4つ以上の腋窩リンパ節に波及していて、最小限のがんが、内乳腺リンパ節またはセンチネルリンパ節の生検材料に存在する。
・MX:遠隔拡散(転移)の存在の評価が不可能である。M0:遠隔拡散は無い。M1:鎖骨上リンパ節を含まない遠隔器官への広がりが生じている。
i)上記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子の発現レベルを決定する工程、および
ii)工程i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、上記参照値と比較して上昇した上記遺伝子の発現レベルは、骨転移を起こす上昇したリスクを示す。
i)上記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子の発現レベルを定量する工程、および
ii)工程i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、上記参照値と比較して上昇した上記遺伝子の発現レベルは、不良な臨床転帰を示す。
i)上記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベルを定量する工程、および
ii)i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、その発現レベルが、上記参照値と比較して上昇している場合、上記被験体は、骨転移の予防、阻害および/または処置を目指す治療を受けるのに適格である(is
susceptible to receive a therapy)。この方法の特定の態様において、被験体は、その後、骨転移を予防する、阻害するおよび/または処置する少なくとも1つの治療薬を投与される。発現レベルが、上記参照値と比較して高くない場合、上記被験体は、骨転移の予防、阻害および/または処置を目指す治療を受けるのに適格ではない。この方法の特定の態様において、被験体は、その後、骨転移を予防する、阻害するおよび/または処置する少なくとも1つの治療薬を投与されない。
i)上記被験体の骨転移サンプル中のc-MAF遺伝子発現レベルを定量する工程、および
ii)工程(i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、c-MAF遺伝子発現レベルが、上記参照値と比較して上昇している場合、上記被験体は、骨分解を予防するための治療を受けるのに適格である。この方法の特定の態様において、被験体は、その後、骨転移を予防する、阻害するおよび/または処置する少なくとも1つの治療薬を投与される。c-MAF遺伝子発現レベルが、上記参照値と比較して上昇していない場合、上記被験体は、骨分解を予防するための治療を受けるのに適格ではない。この方法の特定の態様において、被験体は、その後、骨転移を予防する、阻害するおよび/または処置する少なくとも1つの治療薬を投与されない。
a)上記被験体からのサンプルを提供する工程;
b)上記サンプル中のc-MAFの発現レベルを定量する工程;
c)定量されたc-MAFの発現レベルをc-MAF発現の所定の参照レベルと比較することによって上記サンプルをタイプ分けする工程;
を含み、ここで、上記タイプ分けは、上記被験体における骨転移のリスクに関する予後情報を提供する。1つの実施形態において、被験体は、タイプ分けによって提供される予後情報に基づいて、少なくとも1つの治療薬を投与されるか、またはその治療薬が除外される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんに罹患している被験体における前記がんの骨転移を予測するためのインビトロでの方法であって、該方法は、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子の発現レベルを決定する工程、および
ii)工程i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、前記参照値と比較して上昇した前記遺伝子の発現レベルは、骨転移を起こす上昇したリスクを示す、インビトロでの方法。
(項目2)
トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんからの骨転移に罹患している患者の臨床転帰を予測するためのインビトロでの方法であって、該方法は、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子の発現レベルを定量する工程、および
ii)工程i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、前記参照値と比較して上昇した前記遺伝子の発現レベルは、不良な臨床転帰を示す、インビトロでの方法。
(項目3)
トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんに罹患している被験体のために個別化治療をデザインするためのインビトロでの方法であって、該方法は、
i)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベルを定量する工程、および
ii)i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、該発現レベルが、前記参照値と比較して上昇した場合、前記被験体は、骨転移の予防および/または処置を目指す治療を受けるのに適格である、インビトロでの方法。
(項目4)
トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんに罹患している被験体のために個別化治療をデザインするためのインビトロでの方法であって、該方法は、
iii)前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベルを定量する工程、およびiv)i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、該発現レベルが、前記参照値と比較して上昇していない場合、前記被験体は、骨転移の予防および/または処置を目指す治療を受けるのに適格ではない、インビトロでの方法。
(項目5)
平均より高い前記遺伝子の発現レベルが、骨転移の上昇したリスクを示し、このリスクは、c-MAF発現のレベルに比例する、項目1に記載のインビトロでの方法。
(項目6)
乳がんに罹患している被験体における骨転移のリスクを決定するためのインビトロでの方法であって、該方法は、前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子の発現レベルを決定する工程を含み、ここで、平均値+1標準偏差より高い前記遺伝子の発現レベルは、早期の骨転移の上昇したリスクを示す、インビトロでの方法。
(項目7)
該乳がんが、トリプルネガティブ乳がん、基底細胞様乳がんまたはER+(ルミナルAおよびBを含む)乳がんである、項目6に記載の方法。
(項目8)
該骨転移が、溶骨性転移である、項目1~7のいずれかに記載の方法。
(項目9)
骨転移を伴うトリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはER+(ルミナルAおよびBを含む)乳がんを有する被験体のために個別化治療をデザインするためのインビトロでの方法であって、該方法は、
i)前記被験体の骨転移サンプル中のc-MAF遺伝子発現レベルを定量する工程、および
ii)工程(i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、該c-MAF遺伝子発現レベルが、前記参照値と比較して上昇している場合、前記被験体は、骨分解の予防を目指す治療を受けるのに適格である、インビトロでの方法。
(項目10)
骨転移を伴うトリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはER+(ルミナルAおよびBを含む)乳がんを有する被験体のために個別化治療をデザインするためのインビトロでの方法であって、該方法は、
iii)前記被験体の骨転移サンプル中のc-MAF遺伝子発現レベルを定量する工程、および
iv)工程(i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、該c-MAF遺伝子発現レベルが、前記参照値と比較して上昇していない場合、前記被験体は、骨分解の予防を目指す治療を受けるのに適格ではない、インビトロでの方法。
(項目11)
前記骨分解を予防する薬剤が、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTHおよびPTHLHのインヒビターまたはPRGアナログ、ラネル酸ストロンチウム、DKK-1インヒビター、METおよびVEGFR2の二重インヒビター、エストロゲンレセプター調節因子、カルシトニン、ならびにカテプシンKインヒビターからなる群より選択される、項目3~4または9~10に記載の方法。
(項目12)
前記RANKLインヒビターが、RANKL特異的抗体、RANKL特異的ナノボディおよびオステオプロテゲリンからなる群より選択される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記RANKL特異的抗体が、デノスマブである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記RANKL特異的ナノボディが、ALX-0141である、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記ビスホスホネートが、ゾレドロン酸である、項目11に記載の方法。
(項目16)
前記METおよびVEGFR2の二重インヒビターが、Cabozantinibである、項目11に記載の方法。
(項目17)
ラジウム-223が、アルファラディンである、項目11に記載の方法。
(項目18)
前記c-MAF遺伝子発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーRNA(mRNA)または前記mRNAのフラグメント、前記遺伝子の相補DNA(cDNA)または前記cDNAのフラグメントを定量する工程を含む、項目1~17のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、またはDNA、RNAアレイ、またはヌクレオチドハイブリダイゼーション法によって定量される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記c-MAF遺伝子発現レベルの定量が、前記遺伝子によってコードされるタンパク質またはそのバリアントのレベルを定量する工程を含む、項目1~17のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記タンパク質のレベルが、ウエスタンブロット、ELISA、免疫組織化学またはタンパク質アレイによって定量される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記参照値が、転移に罹患していない被験体由来のトリプルネガティブ乳がんまたはあるいはER+乳がん(ルミナルAおよびBを含む)のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベルである、項目1~21のいずれかに記載の方法。
(項目23)
トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいはER+乳がん(ルミナルAおよびBを含む)に罹患している被験体における前記がんの骨転移を予測するためのインビトロでの方法であって、前記方法は、前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子が、参照遺伝子コピー数と比べて増幅されているかを決定する工程を含み、ここで、前記参照遺伝子コピー数と比較したときの前記c-MAF遺伝子の増幅は、骨転移を起こす上昇したリスクを示す、方法。
(項目24)
トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんに罹患している被験体における前記がんの骨転移を予測するためのインビトロでの方法であって、前記方法は、前記被験体のサンプル中の前記c-MAF遺伝子が、転座しているかを決定する工程を含む、方法。
(項目25)
前記骨転移が、溶骨性転移である、項目23~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんに罹患している患者の臨床転帰を予測するためのインビトロでの方法であって、前記方法は、前記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子が、参照遺伝子コピー数と比べて増幅されているかを決定する工程を含み、ここで、前記参照遺伝子コピー数と比較したときの前記c-MAF遺伝子の増幅は、不良な臨床転帰を示す、方法。
(項目27)
トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいはER+乳がん(ルミナルAおよびBを含む)に罹患している患者の臨床転帰を予測するためのインビトロでの方法であって、前記方法は、前記被験体のサンプル中の前記c-MAF遺伝子が、転座しているかを決定する工程を含み、ここで、前記c-MAF遺伝子の転座は、不良な臨床転帰を示す、方法。
(項目28)
遺伝子座16q23または16q22-q24が、転座している、項目24および27のいずれかに記載の方法。
(項目29)
遺伝子座16q23または16q22-q24が、14番染色体の遺伝子座14q32に転座している、項目24、27または28のいずれかに記載の方法。
(項目30)
前記がんに罹患している被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子が、参照遺伝子コピー数と比べて増幅されているかを決定する工程をさらに含み、ここで、前記参照遺伝子コピー数と比較したときの前記c-MAF遺伝子の増幅は、骨転移を起こす上昇したリスクを示す、項目23~29のいずれかに記載の方法。
(項目31)
前記c-MAF遺伝子の増幅および転座が、遺伝子座16q23または16q22-q24の増幅または転座を決定することによって決定される、項目23~30のいずれかに記載の方法。
(項目32)
前記c-MAF遺伝子の増幅または転座が、c-MAF遺伝子特異的プローブを使用することによって決定される、項目23~31のいずれかに記載の方法。
(項目33)
前記c-MAF遺伝子特異的プローブが、Vysis LSI/IGH MAF Dual Color Dual Fusion Probeである、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記参照遺伝子コピー数が、転移に罹患していない被験体由来のトリプルネガティブ乳がんの腫瘍組織サンプル中の遺伝子コピー数である、項目23~33のいずれかに記載の方法。
(項目35)
前記増幅が、インサイチュハイブリダイゼーションまたはPCRによって決定される、項目23~34のいずれかに記載の方法。
(項目36)
前記被験体サンプルが、前記c-MAF遺伝子の倍数体であるかをさらに決定する工程を含む、項目23~35のいずれかに記載の方法。
(項目37)
前記サンプルが、腫瘍組織サンプルである、項目1~36のいずれかに記載の方法。
(項目38)
トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはER+乳がんからの骨転移の予防において使用するためのc-MAF阻害剤。
(項目39)
トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはER+(ルミナルAおよびBを含む)乳がんに罹患しており、かつ転移性腫瘍組織サンプルにおいて、コントロールサンプルと比較して上昇したc-MAFレベルを有する被験体における骨転移の処置において使用するための、c-MAF阻害剤、または骨分解を回避するかもしくは予防することができる薬剤。
(項目40)
前記c-MAF阻害剤が、c-MAF特異的siRNA、c-MAF特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド、c-MAF特異的リボザイム、c-MAF阻害性抗体もしくはナノボディ、ドミナントネガティブc-MAFバリアント、表1もしくは表2の化合物、c-MAF特異的小分子、c-MAF特異的抗体、c-MAF特異的抗体様分子、c-MAF特異的な構造的に制約された(環状の)ペプチド、c-MAF特異的ステープルドペプチド、またはc-MAF特異的アルファボディからなる群より選択される、項目38または39のいずれかに記載の使用のためのc-MAF阻害剤。
(項目41)
前記薬剤が、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTHもしくはPTHLHインヒビターまたはPRGアナログ、ラネル酸ストロンチウム、DKK-1インヒビター、METおよびVEGFR2の二重インヒビター、エストロゲンレセプター調節因子、カルシトニン、ラジウム-223およびカテプシンKインヒビターからなる群より選択される、項目39に記載の、使用するための、骨分解を回避するかまたは予防することができる薬剤。
(項目42)
前記RANKLインヒビターが、RANKL特異的抗体、RANKL特異的ナノボディおよびオステオプロテゲリンの群から選択される、項目41に記載の、使用するための、骨分解を回避するかまたは予防することができる薬剤。
(項目43)
前記RANKL特異的抗体が、デノスマブである、項目42に記載の、使用するための、骨分解を回避するかまたは予防することができる薬剤。
(項目44)
前記RANKL特異的ナノボディが、ALX-0141である、項目42に記載の、使用するための、骨分解を回避するかまたは予防することができる薬剤。
(項目45)
前記ビスホスホネートが、ゾレドロン酸である、項目41に記載の、使用するための、
骨分解を回避するかまたは予防することができる薬剤。
(項目46)
前記METおよびVEGFR2の二重インヒビターが、Cabozantinibである、項目41に記載の、使用するための、骨分解を回避するかまたは予防することができる薬剤。
(項目47)
前記ラジウム-223が、アルファラディンである、項目41に記載の、使用するための、骨分解を回避するかまたは予防することができる薬剤。
(項目48)
前記骨転移が、溶骨性転移である、項目38~47のいずれかに記載の、使用するための、c-MAF阻害剤、または骨分解を回避するかもしくは予防することができる薬剤。
(項目49)
乳がんに罹患している被験体における前記がんの骨転移を予測するためのキットであって、前記キットは:a)前記被験体のサンプル中のc-MAFの発現レベルを定量するための手段;およびb)前記サンプル中の定量されたc-MAFの発現レベルを参照c-MAF発現レベルと比較するための手段を備える、キット。
(項目50)
乳がんからの骨転移に罹患している被験体の臨床転帰を予測するためのキットであって、前記キットは:a)前記被験体のサンプル中のc-MAFの発現レベルを定量するための手段;およびb)前記サンプル中の定量されたc-MAFの発現レベルを参照c-MAF発現レベルと比較するための手段を備える、キット。
(項目51)
乳がんに罹患している被験体に対する治療を決定するためのキットであって、前記キットは:a)前記被験体のサンプル中のc-MAFの発現レベルを定量するための手段;b)前記サンプル中の定量されたc-MAFの発現レベルを参照c-MAF発現レベルと比較するための手段;ならびにc)定量された発現レベルと参照発現レベルとの比較に基づいて、前記被験体において骨転移を予防するためおよび/または減少させるための治療を決定するための手段を備える、キット。
(項目52)
i)乳がんに罹患している被験体のサンプル中のc-MAFの発現レベルを定量するための試薬、およびii)骨転移のリスクと相関するように予め決定されている1つまたは複数のc-MAF遺伝子発現レベル指標を備える、キット。
(項目53)
発現を定量するための前記手段が、c-MAF遺伝子、16q23遺伝子座または16q22-16q24染色体領域に特異的に結合および/または増幅するプローブおよび/またはプライマーのセットを含む、項目49~52のいずれか1項に記載のキット。
(項目54)
前記がんが、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはER+(ルミナルAおよびBを含む)乳がんである、項目49~53のいずれか1項に記載のキット。
(項目55)
トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいはER+乳がん(ルミナルAおよびBを含む)に罹患している被験体のサンプルをタイプ分けするためのインビトロでの方法であって、前記方法は:
(a)前記被験体からサンプルを提供する工程;
(b)前記サンプル中のc-MAFの発現レベルを定量する工程;
(c)定量されたc-MAFの発現レベルをc-MAF発現の所定の参照レベルと比較することによって前記サンプルをタイプ分けする工程;
を含み、ここで、前記タイプ分けは、前記被験体における骨転移のリスクに関する予後情報を提供する、インビトロでの方法。
(項目56)
トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはER+乳がんに罹患している被験体における骨転移のリスクを予防するためまたは減少させるための方法であって、前記方法は、骨転移を予防するかまたは減少させる薬剤を前記被験体に投与する工程を含み、ここで、前記薬剤は、前記被験体におけるc-MAFの発現レベルの定量から決定された処置レジメンに従って投与される、方法。
(項目57)
乳がんに罹患している被験体をコホートに分類する方法であって、前記方法は、a)前記被験体のサンプル中のc-MAFの発現レベルを決定する工程;b)前記サンプル中のc-MAFの発現レベルをc-MAF発現の所定の参照レベルと比較する工程;およびc)前記サンプル中のc-MAFの前記発現レベルに基づいて、前記被験体をコホートに分類する工程を含む、方法。
(項目58)
前記コホートが、前記参照発現レベルと比較して、匹敵するc-MAF発現レベルを有すると決定された少なくとも1つの他の個体を含む、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記サンプル中のc-MAFの前記発現レベルが、前記所定の参照レベルと比べて上昇しており、前記コホートのメンバーが、骨転移の上昇したリスクを有すると分類される、項目57または58に記載の方法。
(項目60)
前記コホートが、臨床試験を行うためのコホートである、項目57~58のいずれかに記載の方法。
(項目61)
前記乳がんが、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはER+(ルミナルAおよびBを含む)乳がんである、項目57~60のいずれかに記載の方法。
(項目62)
前記サンプルが、腫瘍組織サンプルである、項目55~60のいずれかに記載の方法。
(項目63)
c-MAF遺伝子、16q23または16q22-16q24染色体領域が、増幅されているか、または転座されている、項目55~60のいずれかに記載の方法。
(項目64)
骨転移を処置するためまたは予防するために使用される前記治療が、mTorインヒビターである、項目3に記載の方法。
(項目65)
前記mTorインヒビターが、Everolimusである、項目64に記載の方法。
(項目66)
骨転移を処置するためまたは予防するために使用される前記治療が、Srcキナーゼインヒビターである、項目3に記載の方法。
前記Srcキナーゼインヒビターが、ダサチニブである、項目66に記載の方法。
(項目67)
骨転移を処置するためまたは予防するために使用される前記治療が、COX-2インヒビターである、項目3に記載の方法。
(項目68)
第2の処置が、前記COX-2インヒビターと組み合わせて使用される、項目67に記載の方法。
(項目70)
骨転移を処置するためまたは予防するために使用される前記治療が、Alpharadinである、項目3に記載の方法。
一般的な用語および表現の定義
本明細書中で使用されるとき、「骨分解を回避するためまたは予防するための薬剤」とは、骨芽細胞の増殖を刺激するか、または破骨細胞の増殖を阻害するか、または骨の構造を固定することによって、骨分解を予防するか、阻害するか、処置するか、減少させるか、または停止することができる任意の分子のことを指す。
new MAFia in cancer.2008.Nature Reviews:Cancer.8:683-693)。
sequencing.2009.PNAS.106(45):19096-19101を参照のこと。
驚いたことに、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんのサンプル中およびER+乳がんのサンプル中のc-MAFの発現レベルが、骨転移に罹患するリスクと相関することが見出された。さらに、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)原発腫瘍およびER+原発腫瘍におけるc-MAFの遺伝子発現は、骨転移の再発と有意に相関し、無骨転移生存率および生存率と逆相関した。さらに、c-MAF発現レベルが、用量依存的様式で骨転移を予測することが見出された。
i)上記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子の発現レベルを決定する工程、および
ii)工程i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、上記参照値と比較して上昇した上記遺伝子の発現レベルは、骨転移を起こす上昇したリスクを示す。
NLM NIH Bethesda,Md.20894,Altschul,S.ら、J.Mol.Biol.215:403-410(1990)]を用いて決定される。
Cruz Biotechnology、Bioworld Technology、GeneTexなど)。
別の態様において、本発明は、骨転移性トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいは骨転移性ER+骨がんに罹患している患者の臨床転帰を予測するためのインビトロでの方法(本明細書中以後、本発明の第2の方法)に関し、その方法は:
i)上記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子の発現レベルを定量する工程、および
ii)工程i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、上記参照値と比較して上昇した上記遺伝子の発現レベルは、不良な臨床転帰を示す。
・本明細書中で使用されるとき、研究中の期間に疾患を再発しなかった完全寛解の被験体の比率のことを記載する、無病進行。
・本明細書とともに使用されるとき、被験体が疾患の兆候なしに生存している、その疾患に対する処置後の時間の長さと理解される、無病生存率(DFS)。
・本発明において使用されるとき、完全奏効または部分奏効がみとめられる処置された被験体の比率のことを記載する、客観的奏効。
・本発明において使用されるとき、6ヶ月以上、完全奏効、部分奏効、低奏功(minor response)または安定病態がみとめられる、処置された被験体の比率に関する、腫瘍制御(tumour control)。
・本明細書中で使用されるとき、処置開始からがんの成長が最初に決定されるまでの時間と定義される、無進行生存期間。
・本明細書中で使用されるとき、疾患が処置された後、疾患が悪化し始めるまでの時間に関する、進行までの期間(TTP)。用語「進行」は、先に定義されている。
・本明細書中で使用されるとき、治療の開始後、最初の6ヶ月で進行しない被験体のパーセンテージに関する、6ヶ月無進行生存率または「PFS6」率、および
・本明細書中で使用されるとき、研究に登録された被験体の半数が未だ生存している時間に関する、生存期間中央値。
当該分野において公知であるように、がんに罹患している被験体に施されるべき処置は、後者が悪性腫瘍であるかどうか、すなわち、それが転移を起こす高い確率を有するかどうか、または後者が良性の腫瘍であるかどうかに左右される。第1の仮定では、一般に好まれる処置は、化学療法などの全身性処置であり、第2の仮定では、一般に好まれる処置は、放射線治療などの局所性処置である。
i)上記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子発現レベルを定量する工程、および
ii)i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、その発現レベルが、上記参照値と比較して上昇している場合、上記被験体は、骨転移の予防および/または処置を目指す治療を受けるのに適格である。その発現レベルが、上記参照値と比較して上昇していない場合、上記被験体は、骨転移の予防および/または処置を目指す治療を受けるのに適格ではない。
・化学療法は、がん細胞を破壊する医薬の使用である。それらの医薬は、通常、経口または静脈内の経路によって投与される。時折、化学療法は、放射線処置とともに使用される。乳がんに対する好適な化学療法処置としては、アントラサイクリン(ドキソルビシン、エピルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン)、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミンナノ粒子結合型パクリタキセル)、5-フルオロウラシル(5-FU持続注入、カペシタビン)、ビンカアルカロイド(ビノレルビン、ビンブラスチン)、ゲムシタビン、白金塩(シスプラチン、カルボプラチン)、シクロホスファミド、エトポシド、および上記の1つまたは複数の組み合わせ、例えば、シクロホスファミド/アントラサイクリン +/- 5-フルオロウラシルレジメン(例えば、ドキソルビシン/シクロホスファミド(AC)、エピルビシン/シクロホスファミド、(EC)シクロホスファミド/エピルビシン/5-フルオロウラシル(CEF)、シクロホスファミド/ドキソルビシン/5-フルオロウラシル(CAF)、5-フルオロウラシル/エピルビシン/シクロホスファミド(FEC))、シクロホスファミド/メトトレキサート(metothrexate)/5-フルオロウラシル(CMF)、アントラサイクリン/タキサン(例えば、ドキソルビシン/パクリタキセルまたはドキソルビシン/ドセタキセル)、ドセタキセル/カペシタビン、ゲムシタビン/パクリタキセル、タキサン/白金レジメン(例えば、パクリタキセル/カルボプラチンまたはドセタキセル/カルボプラチン)が挙げられるがこれらに限定されない。
・免疫療法は、がんと戦う患者の免疫系自体を助ける処置である。患者における転移を処置するために使用される免疫療法にはいくつかのタイプがある。これらとしては、サイトカイン、モノクローナル抗体および抗腫瘍ワクチンが挙げられるがこれらに限定されない。
Strength、Alka-Seltzer Lemon-Lime、Alka-Seltzer Original、Alka-Seltzer Plus、Alka-Seltzer plus Cold and Cough、Alka-Seltzer plus Cold and Cough Formula、Alka-Seltzer
Plus Day and Night Cold Formula、Alka-Seltzer Plus Day Non-Drowsy Cold Formula、Alka-Seltzer Plus Flu Formula、Alka-Seltzer Plus Night Cold Formula、Alka-Seltzer Plus Sinus Formula、Alka-Seltzer Plus Sparkling Original Cold Formula、Alka-Seltzer
PM、Alka-Seltzer Wake-Up Call、Anacin、Anaprox、Anaprox MINERVA、Ansaid、Apitoxin、Apranax、Apranax abdi、Arcoxia、Arthritis Formula Bengay、Arthrotec、Asacol、Asacol HD、Asacol MEDUNA ARZNEIMITTEL、Asacol ORIFARM、Aspirin BAYER、Aspirin Complex、Aspirin Migran、AZD3582、Azulfidine、Baralgan M、BAY1019036、BAY987111、BAYl1902、BCIBUCH001、Benadryl Allergy、Benadryl Day and Night、Benylin 4 Flu、Benylin Cold and Flu、Benylin Cold and Flu Day and Night、Benylin Cold and Sinus Day and Night、Benylin Cold and Sinus Plus、Benylin Day and Night Cold and Flu Relief、Benylin1 All-In-One、Brexin、Brexin ANGELINI、Bromday、Bufferin、Buscopan Plus、Caldolor、Calmatel、Cambia、Canasa、Capoxigem、Cataflam、Celebrex、Celebrex ORIFARM、Children’s Advil Allergy Sinus、Children’s Tylenol、Children’s Tylenol Cough and Runny Nose、Children’s Tylenol plus cold、Children’s Tylenol plus Cold and Cough、Children’s Tylenol plus cold and stuffy nose、Children’s Tylenol plus Flu、Children’s Tylenol plus cold & allergy、Children’s Tylenol plus Cough & Runny Nose、Children’s Tylenol plus Cough & Sore Throat、Children’s Tylenol plus multi symptom cold、Clinoril、Codral Cold and Flu、Codral Day and Night Day Tablets、Codral Day and
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II Extra Strength Cold and Flu、CS502、CS670、Daypro、Daypro Alta、DDS06C、Demazin Cold and Flu、Demazin Cough、Cold and Flu、Demazin day/night Cold and Flu、Demazin PE Cold and Flu、Demazin PE day/night Cold and Flu、Diclofenac HPBCD、Dimetapp Day Relief、Dimetapp Multi-Symptom Cold and Flu、Dimetapp Night Relief、Dimetapp Pain and Fever Relief、Dimetapp PE Sinus Pain、Dimetapp PE Sinus Pain plus Allergy、Dipentum、Diractin、Disprin Cold ’n’ Fever、Disprin
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Pain Relief、Sudafed Sinus Advance、Surgam、Synalgos-DC、Synflex、Tavist allergy/sinus/headache、TDS943、TDT070、Theraflu Cold and Sore Throat、Theraflu Daytime Severe Cold and Cough、Theraflu Daytime Warming Relief,Theraflu Warming Relief Caplets Daytime Multi-Symptom Cold、Theraflu Warming Relief Cold and Chest Congestion、Thomapyrin、Thomapyrin C、Thomapyrin Effervescent、Thomapyrin Medium、Tilcotil、Tispol、Tolectin、Toradol、TPR100、TQ1011、Trauma-Salbe、Trauma-Salbe Kwizda、Treo、Treximet、Trovex、TT063、Tylenol、Tylenol Allergy Multi-Symptom、Tylenol Back Pain、Tylenol Cold & Cough Daytime、Tylenol Cold & Cough Nighttime、Tylenol Cold and Sinus Daytime、Tylenol Cold and Sinus Nighttime、Tylenol Cold Head Congestion Severe、Tylenol Cold Multi Symptom Daytime、Tylenol Cold Multi Symptom Nighttime Liquid、Tylenol Cold Multi Symptom Severe、Tylenol Cold Non-Drowsiness Formula、Tylenol Cold Severe Congestion Daytime、Tylenol Complete Cold,Cough
and Flu Night time、Tylenol Flu Nighttime、Tylenol Menstrual、Tylenol PM、Tylenol Sinus Congestion & Pain Daytime、Tylenol Sinus Congestion & Pain Nighttime、Tylenol
Sinus Congestion & Pain Severe、Tylenol Sinus Severe Congestion Daytime、Tylenol Ultra Relief、Tylenol with Caffeine and Codeine phosphate、Tylenol with Codeine phosphate、Ultra Strength Bengay Cream、Ultracet、UR8880、V0498TA01A、Vicks NyQuil Cold
and Flu Relief、Vicoprofen、Vimovo、Voltaren Emulgel、Voltaren GEL、Voltaren NOVARTIS CONSUMER HEALTH GMBH、Voltaren XR、VT122、Xefo、Xefo Rapid、Xefocam、Xibrom、XL3、Xodol、XP20B、XP21B、XP21L、ZipsorおよびZoenasaから選択される。別の態様において、COX-2インヒビターは、当該分野で公知の方法によって特定され得る(例えば、Dannhardt,G.and Kiefer,W.Cyclooxygenase inhibitors-current status and
future prospects.2001.Eur.J.Med.Chem.36:109-126(これは本明細書中で参照により援用される)を参照のこと)。いくつかの態様において、COX-2インヒビターは、進行乳がんを有する患者において転移を処置するためまたは予防するためまたは阻害するために使用される。いくつかの態様において、COX-2インヒビターは、第2の処置と組み合わせて使用される。いくつかの態様において、第2の処置は、本明細書中に記載される任意の処置である。いくつかの態様において、COX-2インヒビターは、デノスマブ、Zometa(http://www.us.zometa.com/index.jsp?usertrack.filter_applied=true&NovaId=2935376934467633633;最終アクセス日2012年12月2日)、CarbozantinibまたはCabozantinib、PTHLH(副甲状腺ホルモン様ホルモン)またはPTHrP(副甲状腺ホルモン関連タンパク質)を阻止する抗体またはペプチドおよびEverolimusからなる群より選択される第2の処置と組み合わせて使用される。
・副甲状腺ホルモン(PTH)インヒビターおよび副甲状腺様ホルモン(PTHLH)インヒビター(阻止抗体を含む)またはそれらの組換え型(PTHのアミノ酸7~34に対応するテリパラチド)。このホルモンは、破骨細胞を刺激してその活性を高めることによって作用する。
・ラネル酸ストロンチウムは、代替の経口処置であり、骨芽細胞の増殖を刺激し、破骨細胞の増殖を阻害するので、「二重作用骨剤(dual action bone agents)」(DABA)と呼ばれる薬物の群の一部を形成する。
・「エストロゲンレセプター調節因子(modulator)」(SERM)は、機序に関係なくエストロゲンがレセプターに結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物のことを指す。エストロゲンレセプター調節因子の例としては、とりわけ、エストロゲンプロゲスターゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン(lasofoxifene)、TSE-424、タモキシフェン、イドキシフェン(idoxifene)、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント(fluvestrant)、4-[7-(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-フェニル-2,2-ジメチルプロパノエート 4,4’ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾンおよびSH646が挙げられる。
・カルシトニンは、カルシトニンレセプターを介して破骨細胞の活性を直接阻害する。カルシトニンレセプターは、破骨細胞の表面上で同定されている。
・ビスホスホネートは、骨粗鬆症および骨転移を伴うがん(後者は、乳がんおよび前立腺がんに関連する高カルシウム血症を伴うかまたは伴わない)などの、骨吸収および再吸収を伴う疾患の予防および処置のために使用される医薬品の群である。本発明の第5の方法によってデザインされる治療において使用され得るビスホスホネートの例としては、窒素含有ビスホスホネート(例えば、パミドロネート、ネリドロネート(neridronate)、オルパドロネート(olpadronate)、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、インカドロネート、ゾレドロネート(zoledronate)またはゾレドロン酸など)および窒素非含有ビスホスホネート(例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
・「カテプシンKインヒビター」とは、カテプシンKシステインプロテアーゼ活性に干渉する化合物のことを指す。カテプシンKインヒビターの非限定的な例としては、4-アミノ-ピリミジン-2-カルボニトリル誘導体(Novartis Pharma GMBHの名称下の国際特許出願WO03/020278に記載されている)、公報WO03/020721(Novartis Pharma GMBH)および公報WO04/000843(ASTRAZENECA AB)に記載されているピロロ-ピリミジン、ならびにAxys Pharmaceuticalsの公報PCT WO00/55126、Merck Frosst Canada & Co.およびAxys PharmaceuticalsのWO01/49288に記載されているインヒビターが挙げられる。・本明細書中で使用されるとき「DKK-1(Dickkopf-1)インヒビター」は、DKK-1活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。DKK-1は、主に成体の骨において発現され、溶骨性病変を有するミエローマ患者においてアップレギュレートされる、可溶性Wnt経路アンタゴニストである。DKK-1を標的化する薬剤は、多発性骨髄腫患者における溶骨性骨疾患の予防に役割を果たし得る。Novartis製のBHQ880は、ファースト・イン・クラスの完全にヒトの抗DKK-1中和抗体である。前臨床試験は、BHQ880が骨形成を促進し、それによって、腫瘍が誘導する溶骨性疾患を阻害するという仮説を支持している(Ettenberg S.ら、American Association for Cancer Research Annual Meeting.April 12-16,2008;San Diego,Calif.要旨)。
・本明細書中で使用されるとき「METおよびVEGFR2の二重インヒビター」は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである任意の化合物のことを指す。METは、腫瘍細胞および内皮細胞だけでなく、骨芽細胞(骨を形成する細胞)および破骨細胞(骨を除去する細胞)においても発現される。HGFは、これらの細胞型のすべてにおいてMETに結合し、MET経路に複数のオートクラインループおよびパラクリンループにおける重要な役割を与える。腫瘍細胞におけるMETの活性化は、転移性の骨病変の確立において重要であるとみられる。同時に、骨芽細胞および破骨細胞におけるMET経路の活性化は、異常な骨の成長(すなわち、芽細胞性の病変)または破壊(すなわち、溶解性の病変)を含む骨転移の病理学的特色をもたらし得る。したがって、MET経路の標的化は、転移性の骨病変の確立および進行を予防する実行可能なストラテジーであり得る。以前はXL184(CAS849217-68-1)として知られていたカボザンチニブ(cabozantinib)(Exelixis,Inc)は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである。複数の前臨床試験において、カボザンチニブは、腫瘍細胞を死滅させ、転移を減少させ、血管新生(腫瘍の成長を支えるために必要な新しい血管の形成)を阻害することが示されている。別の好適な二重インヒビターは、E7050(N-[2-フルオロ-4-({2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニルアミノピリジン-4-イル}オキシ)フェニル]-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(2R,3R)-タルトレート)(CAS928037-13-2)またはフォレチニブ(foretinib)(GSK1363089、XL880、CAS849217-64-7としても知られる)である。
・本明細書中で使用されるとき「RANKLインヒビター」は、RANK活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。RANKLは、ストローマ細胞およびT-リンパ球細胞の骨芽細胞膜の表面上に見出され、これらのT-リンパ球細胞は、それを分泌する能力が証明されている唯一の細胞である。その主要な機能は、骨吸収に関わる細胞である破骨細胞の活性化である。RANKLインヒビターは、RANKLがそのレセプター(RANK)に結合するのを阻止すること、RANK媒介性シグナル伝達を阻止すること、またはRANKLの転写もしくは翻訳を阻止することによってRANKLの発現を減少させることによって、作用し得る。本発明における使用に適したRANKLアンタゴニストまたはインヒビターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
・RANKLに結合することができ、RANKタンパク質の細胞外ドメインの全体またはフラグメントを含む、好適なRANKタンパク質。可溶性RANKは、マウスもしくはヒトRANKポリペプチドのシグナルペプチドおよび細胞外ドメインを含み得るか、またはあるいは、シグナルペプチドが除去されたそのタンパク質の成熟型が使用され得る。
・オステオプロテゲリンまたはRANKL結合能を有するそのバリアント。
・RANKL特異的アンチセンス分子。
・RANKLの転写産物をプロセシングすることができるリボザイム。
・特異的な抗RANKL抗体。「抗RANKL抗体またはRANKLに対し指向する抗体」は、1つまたは複数のRANKLの機能を阻害する、核因子κBに対する活性化レセプターのリガンド(RANKL)に特異的に結合することができるすべての抗体と本明細書中で理解される。それらの抗体は、当業者に公知の任意の方法を用いて調製され得る。したがって、ポリクローナル抗体は、阻害されるべきタンパク質で動物を免疫することによって調製される。モノクローナル抗体は、Kohler,Milsteinら(Nature,1975,256:495)に記載されている方法を用いて調製される。本発明の文脈において好適な抗体としては、可変抗原結合領域および定常領域を含むインタクトな抗体、フラグメント「Fab」、「F(ab’)2」および「Fab’」、Fv、scFv、ダイアボディおよび二重特異性抗体が挙げられる。
・特異的な抗RANKLナノボディ。ナノボディは、天然に存在する重鎖抗体の独特の構造的および機能的特性を含む、抗体由来の治療タンパク質である。ナノボディ技術は、ラクダ科動物(ラクダおよびラマ)が軽鎖を欠く完全に機能的な抗体を有するという発見の後に、最初に開発された。ナノボディの一般構造は、
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
であり、ここで、FR1からFR4は、フレームワーク領域1~4であり、CDR1からCDR3は、相補性決定領域1~3である。これらの重鎖抗体は、単一の可変ドメイン(VHH)および2つの定常ドメイン(CH2およびCH3)を含む。重要なことには、クローニングされ、単離されたVHHドメインは、元の重鎖抗体の完全な抗原結合能を有する完全に安定なポリペプチドである。独特の構造的および機能的特性を有するこれらの新しく発見されたVHHドメインは、Ablynxがナノボディと名付けた新世代の治療用抗体の基礎を形成している。
別の態様において、本発明は、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいはER+乳がんなどの乳がんに罹患している被験体における骨転移のリスクを決定するためのインビトロでの方法に関し、その方法は、上記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子の発現レベルを決定する工程を含み、ここで、平均値+1標準偏差より高い上記遺伝子の発現レベルは、早期の骨転移の上昇したリスクを示す。
別の態様において、本発明は、骨転移を伴うトリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいは骨転移を伴うER+乳がんを有する被験体のために個別化治療をデザインするためのインビトロでの方法(本明細書中以後、本発明の第5の方法)に関し、その方法は、
i)上記被験体の骨転移サンプル中のc-MAF遺伝子発現レベルを定量する工程、および
ii)工程(i)において得られた発現レベルを参照値と比較する工程
を含み、ここで、c-MAF遺伝子発現レベルが、上記参照値と比較して上昇している場合、上記被験体は、骨分解の予防を目指す治療を受けるのに適格である。
・副甲状腺ホルモン(PTH)インヒビターおよび副甲状腺様ホルモン(PTHLH)インヒビター(阻止抗体を含む)またはそれらの組換え型(PTHのアミノ酸7~34に対応するテリパラチド)。このホルモンは、破骨細胞を刺激してその活性を高めることによって作用する。
・ラネル酸ストロンチウムは、代替の経口処置であり、骨芽細胞の増殖を刺激し、破骨細胞の増殖を阻害するので、「二重作用骨剤」(DABA)と呼ばれる薬物の群の一部を形成する。
・「エストロゲンレセプター調節因子」(SERM)は、機序に関係なくエストロゲンがレセプターに結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物のことを指す。エストロゲンレセプター調節因子の例としては、とりわけ、エストロゲンプロゲスターゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、TSE-424、タモキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-フェニル-2,2-ジメチルプロパノエート 4,4’ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾンおよびSH646が挙げられる。・カルシトニンは、カルシトニンレセプターを介して破骨細胞の活性を直接阻害する。カルシトニンレセプターは、破骨細胞の表面上で同定されている。
・ビスホスホネートは、骨粗鬆症および骨転移を伴うがん(後者は、乳がんおよび前立腺がんに関連する高カルシウム血症を伴うかまたは伴わない)などの、骨吸収および再吸収を伴う疾患の予防および処置のために使用される医薬品の群である。本発明の第5の方法によってデザインされる治療において使用され得るビスホスホネートの例としては、窒素含有ビスホスホネート(例えば、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、インカドロネート、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸など)および窒素非含有ビスホスホネート(例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートなど)が挙げられるが、これらに限定されない。・アルファラディン(ラジウム-223二塩化物)。アルファラディンは、がん細胞を死滅させるために、ラジウム-223の崩壊からのアルファ線を使用する。ラジウム-223は、カルシウム模倣物としてのその特性のおかげで骨転移に向けて自然に自身を標的化する。アルファ線は、2~10個の細胞という非常に短い範囲(ベータまたはガンマ線に基づく現行の放射線治療と比べて)を有するので、周囲の健常な組織(特に骨髄)にほとんど損傷をもたらさない。カルシウムとよく似た特性を有するので、ラジウム-223は、身体内の骨を構築するためにカルシウムが使用されている位置(去勢抵抗性の進行前立腺がんを有する男性の骨格転移に認められるようなより速い異常な骨成長の部位を含む)に引き込まれる。ラジウム-223は、注射後、異常に骨が成長している部位に血流によって運ばれる。がんが身体内で生じ始めた位置は、原発腫瘍として公知である。これらの細胞のうちのいくつかは、離脱して、血流によって身体の別の部位に運ばれ得る。次いで、それらのがん細胞は、身体のその位置に定着して、新しい腫瘍を形成し得る。これが起きる場合、それは、二次がんまたは転移と呼ばれる。後期の前立腺がんを有するほとんどの患者は、骨にその疾患の最大の負荷を被る。ラジウム-223を用いる目的は、この二次がんを選択的に標的化することである。骨に取り込まれない任意のラジウム-223は、すみやかに腸を経由して排泄される。
・「カテプシンKインヒビター」とは、カテプシンKシステインプロテアーゼ活性に干渉する化合物のことを指す。カテプシンKインヒビターの非限定的な例としては、4-アミノ-ピリミジン-2-カルボニトリル誘導体(Novartis Pharma GMBHの名称下の国際特許出願WO03/020278に記載されている)、公報WO03/020721(Novartis Pharma GMBH)および公報WO04/000843(ASTRAZENECA AB)に記載されているピロロ-ピリミジン、ならびにAxys Pharmaceuticalsの公報PCT WO00/55126、Merck Frosst Canada & Co.およびAxys PharmaceuticalsのWO01/49288に記載されているインヒビターが挙げられる。・本明細書中で使用されるとき「DKK-1(Dickkopf-1)インヒビター」は、DKK-1活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。DKK-1は、主に成体の骨において発現され、溶骨性病変を有するミエローマ患者においてアップレギュレートされる、可溶性Wnt経路アンタゴニストである。DKK-1を標的化する薬剤は、多発性骨髄腫患者における溶骨性骨疾患の予防に役割を果たし得る。Novartis製のBHQ880は、ファースト・イン・クラスの完全にヒトの抗DKK-1中和抗体である。前臨床試験は、BHQ880が骨形成を促進し、それによって、腫瘍が誘導する溶骨性疾患を阻害するという仮説を支持している(Ettenberg S.ら、American Association for Cancer Research Annual Meeting.4月 12-16,2008;San Diego,Calif.要旨)。
・本明細書中で使用されるとき「METおよびVEGFR2の二重インヒビター」は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである任意の化合物のことを指す。METは、腫瘍細胞および内皮細胞だけでなく、骨芽細胞(骨を形成する細胞)および破骨細胞(骨を除去する細胞)においても発現される。HGFは、これらの細胞型のすべてにおけるMETに結合し、MET経路に、複数のオートクラインループおよびパラクリンループにおいて重要な役割を与える。腫瘍細胞におけるMETの活性化は、転移性の骨病変の確立において重要であるとみられる。同時に、骨芽細胞および破骨細胞におけるMET経路の活性化は、異常な骨の成長(すなわち、芽細胞性の病変)または破壊(すなわち、溶解性の病変)を含む骨転移の病理学的特色をもたらし得る。したがって、MET経路の標的化は、転移性の骨病変の確立および進行の予防の実行可能なストラテジーであり得る。以前はXL184(CAS849217-68-1)として知られていたカボザンチニブ(Exelixis,Inc)は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである。複数の前臨床試験において、カボザンチニブは、腫瘍細胞を死滅させ、転移を減少させ、血管新生(腫瘍の成長を支えるために必要な新しい血管の形成)を阻害することが示されている。別の好適な二重インヒビターは、E7050(N-[2-フルオロ-4-({2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニルアミノピリジン-4-イル}オキシ)フェニル]-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(2R,3R)-タルトレート)(CAS928037-13-2)またはフォレチニブ(GSK1363089、XL880、CAS849217-64-7としても知られる)である。
・本明細書中で使用されるとき「RANKLインヒビター」は、RANK活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。RANKLは、ストローマ細胞およびT-リンパ球細胞の骨芽細胞膜の表面上に見出され、これらのT-リンパ球細胞は、それを分泌する能力が証明されている唯一の細胞である。その主要な機能は、骨吸収に関わる細胞である破骨細胞の活性化である。RANKLインヒビターは、RANKLがそのレセプター(RANK)に結合するのを阻止すること、RANK媒介性シグナル伝達を阻止すること、またはRANKLの転写もしくは翻訳を阻止することによってRANKLの発現を減少させることによって、作用し得る。本発明における使用に適したRANKLアンタゴニストまたはインヒビターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
・RANKLに結合することができ、RANKタンパク質の細胞外ドメインの全体またはフラグメントを含む、好適なRANKタンパク質。可溶性RANKは、マウスもしくはヒトRANKポリペプチドのシグナルペプチドおよび細胞外ドメインを含み得るか、またはあるいは、シグナルペプチドが除去されたそのタンパク質の成熟型が使用され得る。
・オステオプロテゲリンまたはRANKL結合能を有するそのバリアント。
・RANKL特異的アンチセンス分子。
・RANKLの転写産物をプロセシングすることができるリボザイム。
・特異的な抗RANKL抗体。「抗RANKL抗体またはRANKLに対し指向する抗体」は、1つまたは複数のRANKLの機能を阻害する、核因子κBに対する活性化レセプターのリガンド(RANKL)に特異的に結合することができるすべての抗体と本明細書中で理解される。それらの抗体は、当業者に公知の任意の方法を用いて調製され得る。したがって、ポリクローナル抗体は、阻害されるべきタンパク質で動物を免疫することによって調製される。モノクローナル抗体は、Kohler,Milsteinら(Nature,1975,256:495)に記載されている方法を用いて調製される。本発明の文脈において好適な抗体としては、可変抗原結合領域および定常領域を含むインタクトな抗体、フラグメント「Fab」、「F(ab’)2」および「Fab’」、Fv、scFv、ダイアボディおよび二重特異性抗体が挙げられる。
・特異的な抗RANKLナノボディ。ナノボディは、天然に存在する重鎖抗体の独特の構造的および機能的特性を含む、抗体由来の治療タンパク質である。ナノボディ技術は、ラクダ科動物(ラクダおよびラマ)が軽鎖を欠く完全に機能的な抗体を有するという発見の後に、最初に開発された。ナノボディの一般構造は、
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
であり、ここで、FR1からFR4は、フレームワーク領域1~4であり、CDR1からCDR3は、相補性決定領域1~3である。これらの重鎖抗体は、単一の可変ドメイン(VHH)および2つの定常ドメイン(CH2およびCH3)を含む。重要なことには、クローニングされ、単離されたVHHドメインは、元の重鎖抗体の完全な抗原結合能を有する完全に安定なポリペプチドである。独特の構造的および機能的特性を有するこれらの新しく発見されたVHHドメインは、Ablynxがナノボディと名付けた新世代の治療用抗体の基礎を形成している。
Cancer Cells.Cancer Research.72:3839-3850)である。いくつかの態様において、CCR5アンタゴニストは、Aplaviroc(Demarest J.F.ら、2005.Update on Aplaviroc:An HIV Entry Inhibitor Targeting CCR5.Retrovirology 2(Suppl.1):S13)である。いくつかの態様において、CCR5アンタゴニストは、スピロピペリジンCCR5アンタゴニスト(Rotstein D.M.ら、2009.Spiropiperidine CCR5 antagonists.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.19(18):5401-5406)である。いくつかの実施形態において、CCR5アンタゴニストは、INCB009471(Kuritzkes,D.R.2009.HIV-1 entry inhibitors:an overview.Curr.Opin.HIV AIDS.4(2):82-7)である。
別の態様において、本発明は、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいはER+乳がんに罹患している被験体における上記がんの骨転移を予測するためのインビトロでの方法(本明細書中以後、本発明の第6の方法)に関し、その方法は、上記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子が、参照遺伝子コピー数と比べて増幅されているかを決定する工程を含み、ここで、上記参照遺伝子コピー数と比較したときのc-MAF遺伝子の増幅は、骨転移を起こす上昇したリスクを示す。
別の態様において、本発明は、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいはER+乳がんに罹患している患者の臨床転帰を予測するためのインビトロでの方法に関し、その方法は、上記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子が、転座しているかを決定する工程を含み、ここで、c-MAF遺伝子の転座は、不良な臨床転帰を示す。
Puoponnot,C.,A new MAFia in cancer.2008.Nature Reviews:Cancer.8:683-693)。
diagnostics MAF/IGH gt(14;16)Fusionプローブ(http://www.kreatech.com/products/repeat-freetm-poseidontm-fish-probes/hematology/maf-igh-gt1416-fusion-probe.html;最終アクセス日2012年11月5日)、Abnova MAF FISHプローブ(http://www.abnova.com/products/products_detail.asp?Catalog_id=FA0375;最終アクセス日2012年11月5日)、Cancer Genetics Italia IGH/MAF Two Color,Two Fusion転座プローブ(http://www.cancergeneticsitalia.com/dna-fish-probe/ighmaf/;最終アクセス日2012年11月5日)、Creative Bioarray IGH/MAF-t(14;16)(q32;q23)FISHプローブ(http://www.creative-bioarray.com/products.asp?cid=35&page=10;最終アクセス日2012年11月5日)、Arup LaboratoriesのFISHによる多発性骨髄腫パネル(http://www.aruplab.com/files/technical-bulletins/Multiple%20Myeloma%20%28MM%29%20by%20FISH.pdf;最終アクセス日2012年11月5日)、Agilentの16q23または14q32に特異的なプローブ(http://www.genomics.agilent.com/ProductSearch.aspx?chr 16&start=79483700&end=79754340;最終アクセス日2012年11月5日;http://www.genomics.agilent.com/ProductSearch.aspx?Pageid=3000&ProductID=637;最終アクセス日2012年11月5日)、Dakoの16q23または14q32に特異的なプローブ(http://www.dako.com/us/ar42/psg42806000/baseproducts_surefish.htm?setCountry=true&purl=ar42/psg42806000/baseproducts_surefish.htm?undefined&submit=Accept%20country;最終アクセス日2012年11月5日)、Cytocell IGH/MAF Translocation,Dual Fusion Probe(http://www.zentech.be/uploads/docs/products_info/prenatalogy/cytocell%202012-2013%20catalogue%5B3%5D.pdf;最終アクセス日2012年11月5日)、Metasystems XL IGH/MAF Translocation -Dual Fusion Probe(http://www.metasystems-international.com/index.php?option=com_joodb&view=article&joobase=5&id=12%3Ad-5029-100-og&Itemid=272;最終アクセス日2012年11月5日)、Zeiss FISH Probes XL,100μl,IGH/MAFB(https://www.micro-shop.zeiss.com/?s=440675675dedc6&l=en&p=uk&f=r&i=5000&o=&h=25&n=1&sd=000000-0528-231-uk;最終アクセス日2012年11月5日)またはGenycell Biotech IGH/MAF Dual Fusion Probe(http://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CCQQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.genycell.es%2Fimages%2Fproductos%2Fbrochures%2Flphmie6_86.ppt&ei=MhGYUOi3GKWH0QGlt4DoDw&usg=AFQjCNEqQMbT8vQGjJbi9riEf3lVgoFTFQ&sig2=V5IS8juEMVHB18Mv2Xx_Ww;最終アクセス日2012年11月5日)を使用して決定される。
別の態様において、本発明は、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいはER+乳がんに罹患している患者の臨床転帰を予測するためのインビトロでの方法(本明細書中以後、本発明の第7の方法)に関し、その方法は、上記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子が、参照遺伝子コピー数と比べて増幅されているかを決定する工程を含み、ここで、上記参照遺伝子コピー数と比較したときのc-MAF遺伝子の増幅は、不良な臨床転帰を示す。
当該分野において公知であるように、がんに罹患している被験体に施されるべき処置は、後者が悪性腫瘍であるか否か、すなわち、それが転移を起こす高い確率を有するか否か、または後者が良性の腫瘍であるか否かに左右される。第1の仮定では、一般に好まれる処置は、化学療法などの全身性処置であり、第2の仮定では、一般に好まれる処置は、放射線治療などの局所性処置である。
iii)上記被験体のサンプル中のc-MAF遺伝子の増幅または転座を定量する工程、および
iv)i)において得られた遺伝子の増幅または転座を参照値と比較する工程
を含み、ここで、c-MAF遺伝子の増幅または転座が、上記参照値と比較して増加している場合、上記被験体は、骨転移の予防および/または処置を目指す治療を受けるのに適格である。c-MAF遺伝子の増幅または転座が、上記参照値と比較して増加していない場合、上記被験体は、骨転移の予防および/または処置を目指す治療を受けるのに適格ではない。好ましい実施形態において、c-MAF遺伝子の増幅は、遺伝子座16q23または16q22-q24の増幅を決定することによって決定される。別の好ましい実施形態において、c-MAF遺伝子の増幅は、c-MAF遺伝子特異的プローブを使用することによって決定される。
・化学療法は、がん細胞を破壊する医薬の使用である。それらの医薬は、通常、経口または静脈内の経路によって投与される。時折、化学療法は、放射線処置とともに使用される。乳がんに対する好適な化学療法処置としては、アントラサイクリン(ドキソルビシン、エピルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン)、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミンナノ粒子結合型パクリタキセル)、5-フルオロウラシル(5-FU持続注入、カペシタビン)、ビンカアルカロイド(ビノレルビン、ビンブラスチン)、ゲムシタビン、白金塩(シスプラチン、カルボプラチン)、シクロホスファミド、エトポシド、および上記の1つまたは複数の組み合わせ、例えば、シクロホスファミド/アントラサイクリン +/- 5-フルオロウラシルレジメン(例えば、ドキソルビシン/シクロホスファミド(AC)、エピルビシン/シクロホスファミド、(EC)シクロホスファミド/エピルビシン/5-フルオロウラシル(CEF)、シクロホスファミド/ドキソルビシン/5-フルオロウラシル(CAF)、5-フルオロウラシル/エピルビシン/シクロホスファミド(FEC))、シクロホスファミド/メトトレキサート/5-フルオロウラシル(CMF)、アントラサイクリン/タキサン(例えば、ドキソルビシン/パクリタキセルまたはドキソルビシン/ドセタキセル)、ドセタキセル/カペシタビン、ゲムシタビン/パクリタキセル、タキサン/白金レジメン(例えば、パクリタキセル/カルボプラチンまたはドセタキセル/カルボプラチン)が挙げられるがこれらに限定されない。
・免疫療法は、がんと戦う患者の免疫系自体を助ける処置である。患者における転移を処置するために使用される免疫療法にはいくつかのタイプがある。これらとしては、サイトカイン、モノクローナル抗体および抗腫瘍ワクチンが挙げられるがこれらに限定されない。
Element(エベロリムス)、PWT33597、Rapamune(シロリムス)、Resolute DES(ゾタロリムス)、RG7422、SAR245409、SF1126、SGN75(ボルセツズマブマホドチン(vorsetuzumab mafodotin))、Synergy(エベロリムス)、Taltorvic(リダフォロリムス)、Tarceva(エルロチニブ)、Torisel(テムシロリムス)、Xience Prime(エベロリムス)、Xience V(エベロリムス)、Zomaxx(ゾタロリムス)、Zortress(エベロリムス)、ゾタロリムス溶出性末梢ステント(Peripheral Stent) MEDTRONIC(ゾタロリムス)、AP23841、AP24170、ARmTOR26、BN107、BN108、Canstatin GENZYME(カンスタチン)、CU906、EC0371、EC0565、KI1004、LOR220、NV128、Rapamycin ONCOIMMUNE(シロリムス)、SB2602、Sirolimus PNP SAMYANG
BIOPHARMACEUTICALS(シロリムス)、TOP216、VLI27、VS5584、WYE125132、XL388、Advacan(エベロリムス)、AZD8055、Cypher Select Plus シロリムス溶出性冠動脈ステント(シロリムス)、Cypher シロリムス溶出性冠動脈ステント(シロリムス)、薬物コーティングされたバルーン(シロリムス)、E-Magic Plus(シロリムス)、Emtor(シロリムス)、Esprit(エベロリムス)、Evertor(エベロリムス)、HBF0079、LCP-Siro(シロリムス)、Limus CLARIS(シロリムス)、mTORインヒビター CELLZOME、Nevo シロリムス溶出性冠動脈ステント(シロリムス)、nPT-mTOR、Rapacan(シロリムス)、Renacept(シロリムス)、ReZolve(シロリムス)、Rocas(シロリムス)、SF1126、Sirolim(シロリムス)、Sirolimus NORTH CHINA(シロリムス)、Sirolimus RANBAXY(シロリムス)、Sirolimus WATSON(シロリムス)Siropan(シロリムス)、Sirova(シロリムス)、Supralimus(シロリムス)、Supralimus-Core(シロリムス)、Tacrolimus WATSON(タクロリムス)、TAFA93、Temsirolimus ACCORD(テムシロリムス)、Temsirolimus SANDOZ(テムシロリムス)、TOP216、Xience Prime(エベロリムス)、Xience V(エベロリムス)からなる群より選択される。具体的な態様において、mTorインヒビターは、Afinitor(エベロリムス)(http://www.afinitor.com/index.jsp?usertrack.filter_applied=true&NovaId=4029462064338207963;最終アクセス日2012年11月28日)である。別の態様において、エベロリムスは、アロマターゼインヒビターと組合わされる(例えば、Baselga,J.ら、Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor Positive Advanced Breast
Cancer.2012.N.Engl.J.Med.366(6):520-529(これは本明細書中で参照により援用される)を参照のこと)。別の態様において、mTorインヒビターは、当該分野で公知の方法によって特定され得る(例えば、Zhou,H.ら、Updates of mTor inhibitors.2010.Anticancer Agents Med.Chem.10(7):571-81(これは本明細書中で参照により援用される)を参照のこと)。いくつかの態様において、mTorインヒビターは、ホルモンレセプターが陽性である患者において転移を処置するためまたは予防するためまたは阻害するために使用される(例えば、Baselga,J.ら、Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor Positive Advanced Breast Cancer.2012.N.Engl.J.Med.366(6):520-529を参照のこと)。いくつかの実施形態において、患者は、ER+である。いくつかの態様において、mTorインヒビターは、進行乳がんを有する患者において転移を処置するためまたは予防するためまたは阻害するために使用される。いくつかの態様において、mTorインヒビターは、第2の処置と組み合わせて使用される。いくつかの態様において、第2の処置は、本明細書中に記載される任意の処置である。
Family Kinases in Human Cancers.2011.J.Signal Transduction.2011:14 pages(これは本明細書中で参照により援用される)を参照のこと)。いくつかの態様において、Srcキナーゼインヒビターは、SRC応答性シグネチャ(SRS)が陽性である患者において転移を処置するためまたは予防するためまたは阻害するために使用される。いくつかの態様において、患者は、SRS+かつER-である(例えば、Zhang,CH.-F,ら、Latent Bone Metastasis in Breast Cancer Tied to Src-Dependent survival signals.2009.Cancer Cell.16:67-78(これは本明細書中で参照により援用される)を参照のこと)。いくつかの態様において、Srcキナーゼインヒビターは、進行乳がんを有する患者において転移を処置するためまたは予防するためまたは阻害するために使用される。いくつかの態様において、Srcキナーゼインヒビターは、第2の処置と組み合わせて使用される。いくつかの態様において、第2の処置は、本明細書中に記載される任意の処置である。
SCOLR(イブプロフェン)、OMS103HP(アミトリプチリン塩酸塩、ケトプロフェン、オキシメタゾリン塩酸塩)、Oralease(ジクロフェナク)、OxycoDex(デキストロメトルファン、オキシコドン)、P54、PercoDex(アセトアミノフェン、デキストロメトルファン、オキシコドン)、PL3100(ナプロキセン、ホスファチジルコリン)、PSD508、R-Ketoprofen(ケトプロフェン)、Remura(ブロムフェナクナトリウム)、ROX828(ケトロラクトロメタミン)、RP19583(ケトプロフェンリジン)、RQ00317076、SDX101(R-エトドラク)、TDS943(ジクロフェナクナトリウム)、TDT070(ケトプロフェン)、TPR100、TQ1011(ケトプロフェン)、TT063(S-フルルビプロフェン)、UR8880(シミコキシブ)、V0498TA01A(イブプロフェン)、VT122(エトドラク、プロプラノロール)、XP20B(アセトアミノフェン、デキストロプロポキシフェン)、XP21B(ジクロフェナクカリウム)、XP21L(ジクロフェナクカリウム)、Zoenasa(アセチルシステイン、メサラミン)、Acephen、Actifed Plus、Actifed-P、Acular、Acular LS、Acular PF、Acular X、Acuvail、Advil、Advil Allergy Sinus、Advil Cold and Sinus、Advil Congestion Relief、Advil PM、Advil PM Capsule、Air Salonpas、Airtal、Alcohol-Free NyQuil Cold & Flu Relief、Aleve、Aleve ABDI IBRAHIM、Aleve-D、Alka-Seltzer、Alka-Seltzer BAYER、Alka-Seltzer Extra Strength、Alka-Seltzer Lemon-Lime、Alka-Seltzer
Original、Alka-Seltzer Plus、Alka-Seltzer
plus Cold and Cough、Alka-Seltzer plus Cold and Cough Formula、Alka-Seltzer Plus Day and Night Cold Formula、Alka-Seltzer Plus Day Non-Drowsy Cold Formula、Alka-Seltzer Plus Flu Formula、Alka-Seltzer Plus
Night Cold Formula、Alka-Seltzer Plus Sinus Formula、Alka-Seltzer Plus Sparkling Original Cold Formula、Alka-Seltzer PM、Alka-Seltzer Wake-Up Call、Anacin、Anaprox、Anaprox MINERVA、Ansaid、Apitoxin、Apranax、Apranax abdi、Arcoxia、Arthritis Formula Bengay、Arthrotec、Asacol、Asacol HD、Asacol MEDUNA ARZNEIMITTEL、Asacol ORIFARM、Aspirin BAYER、Aspirin Complex、Aspirin Migran、AZD3582、Azulfidine、Baralgan M、BAY1019036、BAY987111、BAYl1902、BCIBUCH001、Benadryl Allergy、Benadryl Day and Night、Benylin 4 Flu、Benylin Cold and Flu、Benylin Cold and Flu Day and Night、Benylin Cold and Sinus Day and Night、Benylin Cold and Sinus Plus、Benylin Day and Night Cold and Flu Relief、Benylin1 All-In-One、Brexin、Brexin
ANGELINI、Bromday、Bufferin、Buscopan Plus、Caldolor、Calmatel、Cambia、Canasa、Capoxigem、Cataflam、Celebrex、Celebrex ORIFARM、Children’s Advil Allergy Sinus、Children’s Tylenol、Children’s Tylenol Cough and Runny Nose、Children’s Tylenol plus cold、Children’s Tylenol plus Cold and Cough、Children’s Tylenol plus cold and stuffy nose、Children’s Tylenol plus Flu、Children’s Tylenol plus cold & allergy、Children’s Tylenol plus Cough & Runny Nose、Children’s Tylenol plus Cough & Sore Throat、Children’s Tylenol plus multi symptom cold、Clinoril、Codral Cold and Flu、Codral Day and Night Day Tablets、Codral Day and Night
Night Tablets、Codral Nightime、Colazal、Combunox、Contac Cold plus Flu、Contac Cold
plus Flu Non-Drowsy、Coricidin D、Coricidin HBP Cold and Flu、Coricidin HBP Day and Night Multi-Symptom Cold、Coricidin HBP
Maximum Strength Flu、Coricidin HBP Nighttime Multi-Symptom Cold、Coricidin II Extra Strength Cold and Flu、CS502、CS670、Daypro、Daypro Alta、DDS06C、Demazin Cold and
Flu、Demazin Cough、Cold and Flu、Demazin day/night Cold and Flu、Demazin PE Cold and Flu、Demazin PE day/night Cold and Flu、Diclofenac HPBCD、Dimetapp Day Relief、Dimetapp Multi-Symptom Cold and Flu、Dimetapp Night Relief、Dimetapp Pain and Fever Relief、Dimetapp PE Sinus Pain、Dimetapp PE Sinus Pain plus Allergy、Dipentum、Diractin、Disprin Cold ’n’ Fever、Disprin Extra、Disprin Forte.Disprin Plus、Dristan Cold、Dristan Junior、Drixoral Plus、Duexis、Dynastat、Efferalgan、Efferalgan Plus Vitamin
C、Efferalgan Vitamin C、Elixsure IB、Excedrin Back and Body、Excedrin Migraine、Excedrin PM、Excedrin Sinus Headache、Excedrin Tension Headache、Falcol、Fansamac、Feldene、FeverAll、Fiorinal、Fiorinal with Codeine、Flanax、Flector Patch、Flucam、Fortagesic、Gerbin、Giazo、Gladio、Goody’s Back and Body Pain、Goody’s Cool Orange、Goody’s Extra Strength、Goody’s PM、Greaseless Bengay、GW406381、HCT1026、He Xing Yi、Hyanalgese-D、HydrocoDex、Ibuprofen Sodium PFIZER、Ibuprofen with、Acetaminophen PFIZER、Icy Hot
SANOFI AVENTIS、Impracor、Indocin、Indomethacin APP PHARMA、Indomethacin MYLAN、Infants’ Tylenol、IP880、IP940、Iremod、ISV205、JNS013、Jr.Tylenol、Junifen、Junior Strength
Advil、Junior Strength Motrin、Ketoprofen
TDS、Lemsip Max、Lemsip Max All in One、Lemsip Max All Night、Lemsip Max Cold and Flu、Lialda、Listerine Mouth Wash、Lloyds Cream、Lodine、Lorfit P、Loxonin、LTNS001、Mersyndol、Mesalamine SALIX、Mesalamine SOFAR、Mesalazine、Mesasal GLAXO、Mesasal SANOFI、Mesulid、Metsal Heat Rub、Midol Complete、Midol Extended Relief、Midol Liquid Gels、Midol PM、Midol Teen Formula、
Migranin COATED TABLETS、ML3000、Mobic、Mohrus、Motrin、Motrin Cold and Sinus Pain、Motrin PM、Movalis ASPEN、MRX7EAT、Nalfon、Nalfon PEDINOL、Naprelan、Naprosyn、Naprosyn RPG LIFE SCIENCE、Naproxen IROKO、NCX4016、NCX701、NeoProfen LUNDBECK、Nevanac、Nexcede、Niflan、Norgesic MEDICIS、Novalgin、Nuprin
SCOLR、Nurofen、Nurofen Cold and Flu、Nurofen Max Strength Migraine、Nurofen Plus、Nuromol、NyQuil with Vitamin C、Ocufen、OMS103HP、Oralease、Orudis ABBOTT JAPAN、Oruvail、Osteluc、OxycoDex、P54、Panadol、Panadol Actifast、Paradine、Paramax、Parfenac、Pedea、Pennsaid、Pentasa、Pentasa ORIFARM、Peon、Percodan、Percodan-Demi、PercoDex、Percogesic、Perfalgan、PL2200、PL3100、Ponstel、Prexige、Prolensa、PSD508、R-Ketoprofen、Rantudil、Relafen、Remura、Robaxisal、Rotec、Rowasa、ROX828、RP19583、RQ00317076、Rubor、Salofalk、Salonpas、Saridon、SDX101、Seltouch、sfRowasa、Shinbaro、Sinumax、Sinutab、Sinutab、sinus、Spalt、Sprix、Strefen、Sudafed Cold and Cough、Sudafed Head Cold and Sinus、Sudafed PE
Cold plus Cough、Sudafed PE Pressure plus Pain、Sudafed PE、Severe Cold、Sudafed PE
Sinus Day plus Night Relief Day Tablets、Sudafed PE Sinus Day plus Night Relief Night Tablets、Sudafed PE Sinus plus Anti-inflammatory Pain Relief、Sudafed Sinus Advance、Surgam、Synalgos-DC、Synflex、Tavist allergy/sinus/headache、TDS943、TDT070、Theraflu Cold and Sore Throat、Theraflu Daytime Severe Cold and Cough、Theraflu Daytime Warming Relief,Theraflu Warming Relief Caplets Daytime Multi-Symptom Cold、Theraflu Warming Relief Cold and Chest Congestion、Thomapyrin、Thomapyrin C、Thomapyrin Effervescent、Thomapyrin Medium、Tilcotil、Tispol、Tolectin、Toradol、TPR100、TQ1011、Trauma-Salbe、Trauma-Salbe Kwizda、Treo、Treximet、Trovex、TT063、Tylenol、Tylenol Allergy Multi-Symptom、Tylenol Back Pain、Tylenol Cold & Cough Daytime、Tylenol Cold & Cough Nighttime、Tylenol Cold and Sinus
Daytime、Tylenol Cold and Sinus Nighttime、Tylenol Cold Head Congestion Severe、Tylenol Cold Multi Symptom Daytime、Tylenol
Cold Multi Symptom Nighttime Liquid、Tylenol Cold Multi Symptom Severe、Tylenol Cold Non-Drowsiness Formula、Tylenol Cold Severe Congestion Daytime、Tylenol Complete Cold,Cough and Flu Night time、Tylenol
Flu Nighttime、Tylenol Menstrual、Tylenol
PM、Tylenol Sinus Congestion & Pain Daytime、Tylenol Sinus Congestion & Pain Nighttime、Tylenol Sinus Congestion & Pain Severe、Tylenol Sinus Severe Congestion Daytime、Tylenol Ultra Relief、Tylenol with Caffeine and Codeine phosphate、Tylenol with Codeine phosphate、Ultra Strength Bengay Cream、Ultracet、UR8880、V0498TA01A、Vicks NyQuil Cold and Flu Relief、Vicoprofen、Vimovo、Voltaren Emulgel、Voltaren GEL、Voltaren NOVARTIS CONSUMER HEALTH GMBH、Voltaren XR、VT122、Xefo、Xefo Rapid、Xefocam、Xibrom、XL3、Xodol、XP20B、XP21B、XP21L、ZipsorおよびZoenasaから選択される。別の態様において、COX-2インヒビターは、当該分野で公知の方法によって特定され得る(例えば、Dannhardt,G.and Kiefer,W.Cyclooxygenase inhibitors-current status and future prospects.2001.Eur.J.Med.Chem.36:109-126(これは本明細書中で参照により援用される)を参照のこと)。いくつかの態様において、COX-2インヒビターは、進行乳がんを有する患者において転移を処置するためまたは予防するためまたは阻害するために使用される。いくつかの態様において、COX-2インヒビターは、第2の処置と組み合わせて使用される。いくつかの態様において、第2の処置は、本明細書中に記載される任意の処置である。いくつかの態様において、COX-2インヒビターは、デノスマブ、Zometa(http://www.us.zometa.com/index.jsp?usertrack.filter_applied=true&NovaId=2935376934467633633;最終アクセス日2012年12月2日)、CarbozantinibまたはCabozantinib、PTHLH(副甲状腺ホルモン様ホルモン)またはPTHrP(副甲状腺ホルモン関連タンパク質)を阻止する抗体またはペプチドおよびEverolimusからなる群より選択される第2の処置と組み合わせて使用される。
・副甲状腺ホルモン(PTH)インヒビターおよび副甲状腺様ホルモン(PTHLH)インヒビター(阻止抗体を含む)またはそれらの組換え型(PTHのアミノ酸7~34に対応するテリパラチド)。このホルモンは、破骨細胞を刺激してその活性を高めることによって作用する。
・ラネル酸ストロンチウムは、代替の経口処置であり、骨芽細胞の増殖を刺激し、破骨細胞の増殖を阻害するので、「二重作用骨剤」(DABA)と呼ばれる薬物の群の一部を形成する。
・「エストロゲンレセプター調節因子」(SERM)は、機序に関係なくエストロゲンがレセプターに結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物のことを指す。エストロゲンレセプター調節因子の例としては、とりわけ、エストロゲンプロゲスターゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、TSE-424、タモキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-フェニル-2,2-ジメチルプロパノエート4,4’ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾンおよびSH646が挙げられる。
・カルシトニンは、カルシトニンレセプターを介して破骨細胞の活性を直接阻害する。カルシトニンレセプターは、破骨細胞の表面上で同定されている。
・ビスホスホネートは、骨粗鬆症および骨転移を伴うがん(後者は、乳がんおよび前立腺がんに関連する高カルシウム血症を伴うかまたは伴わない)などの、骨吸収および再吸収を伴う疾患の予防および処置のために使用される医薬品の群である。本発明の第5の方法によってデザインされる治療において使用され得るビスホスホネートの例としては、窒素含有ビスホスホネート(例えば、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、インカドロネート、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸など)および窒素非含有ビスホスホネート(例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートなど)が挙げられるが、これらに限定されない。・「カテプシンKインヒビター」とは、カテプシンKシステインプロテアーゼ活性を干渉する化合物のことを指す。カテプシンKインヒビターの非限定的な例としては、4-アミノ-ピリミジン-2-カルボニトリル誘導体(Novartis Pharma GMBHの名称における国際特許出願WO03/020278に記載されている)、公報WO03/020721(Novartis Pharma GMBH)および公報WO04/000843(ASTRAZENECA AB)に記載されているピロロ-ピリミジン、ならびにAxys Pharmaceuticalsの公報PCT WO00/55126、Merck Frosst Canada & Co.およびAxys PharmaceuticalsのWO01/49288に記載されているインヒビターが挙げられる。
・本明細書中で使用されるとき「DKK-1(Dickkopf-1)インヒビター」は、DKK-1活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。DKK-1は、主に成体の骨において発現され、溶骨性病変を有するミエローマ患者においてアップレギュレートされる、可溶性Wnt経路アンタゴニストである。DKK-1を標的化する薬剤は、多発性骨髄腫患者における溶骨性骨疾患を予防する際に役割を果たし得る。Novartis製のBHQ880は、ファースト・イン・クラスの完全にヒトの抗DKK-1中和抗体である。前臨床試験は、BHQ880が骨形成を促進し、それによって、腫瘍が誘導する溶骨性疾患を阻害するという仮説を支持している(Ettenberg S.ら、American Association for Cancer Research
Annual Meeting.April 12-16,2008;San Diego,Calif.Abstract)。
・本明細書中で使用されるとき「METおよびVEGFR2の二重インヒビター」は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである任意の化合物のことを指す。METは、腫瘍細胞および内皮細胞だけでなく、骨芽細胞(骨を形成する細胞)および破骨細胞(骨を除去する細胞)においても発現される。HGFは、これらの細胞型のすべてにおけるMETに結合し、MET経路に複数のオートクラインループおよびパラクリンループにおける重要な役割を与える。腫瘍細胞におけるMETの活性化は、転移性の骨病変の確立において重要であるとみられる。同時に、骨芽細胞および破骨細胞におけるMET経路の活性化は、異常な骨の成長(すなわち、芽細胞性の病変)または破壊(すなわち、溶解性の病変)を含む骨転移の病理学的特色をもたらし得る。したがって、MET経路の標的化は、転移性の骨病変の確立および進行を予防する際の実行可能なストラテジーであり得る。以前はXL184(CAS849217-68-1)として知られていたCabozantinib(Exelixis,Inc)は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである。複数の前臨床試験において、カボザンチニブは、腫瘍細胞を殺し、転移を減少させ、血管新生(腫瘍の成長を支えるために必要な新しい血管の形成)を阻害すると示されている。別の好適な二重インヒビターは、E7050(N-[2-フルオロ-4-({2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニルアミノピリジン-4-イル}オキシ)フェニル]-N’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(2R,3R)-タルトレート)(CAS928037-13-2)またはForetinib(GSK1363089、XL880、CAS849217-64-7としても知られる)である。
・本明細書中で使用されるとき「RANKLインヒビター」は、RANK活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。RANKLは、ストローマ細胞およびT-リンパ球細胞の骨芽細胞膜の表面上に見られ、これらのT-リンパ球細胞は、それを分泌する能力が証明されている唯一の細胞である。その主要な機能は、骨吸収に関わる細胞である破骨細胞の活性化である。RANKLインヒビターは、RANKLがそのレセプター(RANK)に結合するのを阻止すること、RANK媒介性シグナル伝達を阻止すること、またはRANKLの転写もしくは翻訳を阻止することによってRANKLの発現を減少させることによって、作用し得る。本発明における使用に適したRANKLアンタゴニストまたはインヒビターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
・RANKLに結合することができ、RANKタンパク質の細胞外ドメインの全体またはフラグメントを含む、好適なRANKタンパク質。可溶性RANKは、マウスもしくはヒトRANKポリペプチドのシグナルペプチドおよび細胞外ドメインを含み得るか、またはあるいは、シグナルペプチドが除去されたそのタンパク質の成熟型が使用され得る。
・オステオプロテゲリンまたはRANKL結合能を有するそのバリアント。
・RANKL特異的アンチセンス分子。
・RANKLの転写産物をプロセシングすることができるリボザイム。
・特異的な抗RANKL抗体。「抗RANKL抗体またはRANKLに対する抗体」は、1つまたは複数のRANKLの機能を阻害する、核因子κBに対する活性化レセプターのリガンド(RANKL)に特異的に結合することができるすべての抗体と本明細書中で理解される。それらの抗体は、当業者に公知の任意の方法を用いて調製され得る。したがって、ポリクローナル抗体は、阻害されるべきタンパク質で動物を免疫することによって調製される。モノクローナル抗体は、Kohler,Milsteinら(Nature,1975,256:495)に記載されている方法を用いて調製される。本発明の文脈において好適な抗体としては、可変抗原結合領域および定常領域を含むインタクトな抗体、フラグメント「Fab」、「F(ab’)2」および「Fab’」、Fv、scFv、ダイアボディおよび二重特異性抗体が挙げられる。
・特異的な抗RANKLナノボディ。ナノボディは、天然に存在する重鎖抗体の独特の構造的および機能的特性を含む、抗体由来の治療的タンパク質である。ナノボディ技術は、ラクダ科動物(ラクダおよびラマ)が軽鎖を欠く完全に機能的な抗体を有するという発見の後に、最初に開発された。ナノボディの一般構造は、
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
であり、ここで、FR1からFR4は、フレームワーク領域1~4であり、CDR1からCDR3は、相補性決定領域1~3である。これらの重鎖抗体は、1つの可変ドメイン(VHH)および2つの定常ドメイン(CH2およびCH3)を含む。重要なことには、クローニングされ、単離されたVHHドメインは、元の重鎖抗体の完全な抗原結合能を有する完全に安定なポリペプチドである。独特の構造的および機能的特性を有するこれらの新しく発見されたVHHドメインは、Ablynxがナノボディと名付けた治療用抗体の新時代の基礎を形成している。
Cancer Cells.Cancer Research.72:3839-3850)である。いくつかの態様において、CCR5アンタゴニストは、Aplaviroc(Demarest J.F.ら、2005.Update on Aplaviroc:An HIV Entry Inhibitor Targeting CCR5.Retrovirology 2(Suppl.1):S13)である。いくつかの態様において、CCR5アンタゴニストは、スピロピペリジンCCR5アンタゴニスト(Rotstein D.M.ら、2009.Spiropiperidine CCR5 antagonists.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.19(18):5401-5406)である。いくつかの実施形態において、CCR5アンタゴニストは、INCB009471(Kuritzkes,D.R.2009.HIV-1 entry inhibitors:an overview.Curr.Opin.HIV AIDS.4(2):82-7)である。
別の態様において、本発明は、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいはER+乳がんからの骨転移の処置または予防において使用するためのc-MAF阻害剤(本明細書中以後、本発明の阻害剤)に関する。
本発明のさらなる態様は、発現を阻害する、例えば、活性が阻害されるべきであるc-MAFをコードする核酸の転写および/または翻訳を阻害するための、単離された「アンチセンス」核酸の使用に関する。アンチセンス核酸は、従来の塩基相補性によって、または、例えば、二重らせんの主溝(large groove)における特異的な相互作用を介して二本鎖DNAに結合する場合、薬物の潜在的な標的に結合し得る。通常、これらの方法は、当該分野において通常使用される一連の技法のことを指し、それらには、オリゴヌクレオチド配列への特異的結合に基づく任意の方法が含まれる。
48:2659-2668,1988に概説されている。
低分子干渉RNAまたはsiRNAは、RNA干渉によって標的遺伝子の発現を阻害することができる物質である。siRNAは、化学的に合成され得るか、インビトロ転写によって得ることができるか、または標的細胞においてインビボで合成され得る。代表的には、siRNAは、15~40ヌクレオチド長の二本鎖RNAからなり、1~6ヌクレオチドの3’および/または5’突出領域を含み得る。その突出領域の長さは、siRNA分子の全長と無関係である。siRNAは、転写後の標的メッセンジャーの分解またはサイレンシングによって作用する。
・ヌクレオチド間の結合が天然に見られる結合と異なる(例えば、ホスホロチオネート結合)siRNA
・フルオロフォアなどの機能的な試薬とRNA鎖の結合体
・2’位の種々のヒドロキシル官能基での修飾による、RNA鎖の末端、特に3’末端の修飾
・2’-O-メチルリボースまたは2’-O-フルオロリボースのような2’位におけるO-アルキル化残基などの改変された糖を有するヌクレオチド
・ハロゲン化された塩基(例えば、5-ブロモウラシルおよび5-ヨードウラシル)、アルキル化された塩基(例えば、7-メチルグアノシン)などの改変された塩基を有するヌクレオチド
が挙げられる。
他方で、本発明は、本発明のc-MAF遺伝子の発現を阻害するDNA酵素の使用も企図する。DNA酵素は、アンチセンス技術とリボザイム技術の両方の機構的な特色のいくつかを組み込んでいる。DNA酵素は、アンチセンスオリゴヌクレオチドと同様の特定の標的核酸配列を認識するが、それにもかかわらず、リボザイムと同様に触媒性であり、標的核酸を特異的に切断するように、デザインされる。
活性が阻害されるべきであるc-MAFをコードするmRNAの翻訳を妨げるために標的mRNAの転写産物を触媒的に切断するためにデザインされたリボザイム分子もまた、使用され得る。リボザイムは、特定のRNAの切断を触媒することができる酵素的RNA分子である(概説として、Rossi,Current Biology 4:469-471,1994を参照のこと)。リボザイムの作用機序は、相補的な標的RNAへのリボザイム分子配列の特異的なハイブリダイゼーションとその後のエンドヌクレアーゼによる切断事象を含む。リボザイム分子の組成は、好ましくは、標的mRNAに相補的な1つまたは複数の配列およびmRNAの切断を担う周知の配列または機能的に等価な配列を含む(例えば、米国特許第5093246号を参照のこと)。
本発明の文脈において、「阻害性抗体」は、c-MAFタンパク質に特異的に結合して、上記タンパク質の機能の1つまたは複数、好ましくは、転写に関連する機能を阻害することができる任意の抗体と理解される。それらの抗体は、当業者に公知である任意の方法(そのうちのいくつかが上で述べられた)を使用して、調製され得る。したがって、ポリクローナル抗体は、阻害されるべきタンパク質で動物を免疫することによって調製される。モノクローナル抗体は、Kohler,Milsteinら(Nature,1975,256:495)によって記載された方法を用いて調製される。本発明の文脈において、好適な抗体としては、可変抗原結合領域および定常領域を含むインタクトな抗体、「Fab」、「F(ab’)2」および「Fab’」、Fv、scFvフラグメント、ダイアボディ、二重特異性抗体、アルファボディ、シクロペプチドおよびステープルドペプチドが挙げられる。いったん、c-MAFタンパク質結合能を有する抗体が同定されたら、このタンパク質の活性を阻害することができる抗体が、阻害剤識別アッセイを用いて選択される。
本明細書中で使用されるとき、用語「阻害性ペプチド」とは、上で説明されたようにc-MAFタンパク質に結合してその活性を阻害することができる、すなわち、c-MAFの遺伝子転写を活性化させることができることを妨げる、ペプチドのことを指す。
MAFファミリーのタンパク質は、ホモ二量体化およびAP-1ファミリーの他のメンバー(例えば、FosおよびJun)とのヘテロ二量体化をすることができるので、c-MAF活性を阻害する1つの方法は、c-MAFと二量体化することができるが転写を活性化させる能力を欠くネガティブドミナントの使用によるものである。したがって、ネガティブc-MAFドミナントは、細胞に存在し、トランス活性化ドメイン(例えば、mafK、mafF、mafgおよびpi8)を含むアミノ末端の3分の2を欠く、任意の小さいmafタンパク質であり得る(Fujiwaraら(1993)Oncogene 8,2371-2380;Igarashiら(1995)J.Biol.Chem.270,7615-7624;Andrewsら(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90,11488-11492;Kataokaら(1995)Mol.Cell.Biol.15,2180-2190)(Kataokaら(1996)Oncogene 12,53-62)。
i Trillo,Luzan 5,S.A.1993 Editionに見られる。薬学的組成物の例としては、経口投与、局所投与または非経口投与用の、任意の固体組成物(錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など)または液体組成物(溶液、懸濁液またはエマルジョン)が挙げられる。さらに、薬学的組成物は、必要であると見なされる場合、安定剤、懸濁剤、保存剤、界面活性剤などを含み得る。
別の態様において、本発明は、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいはER+乳がんに罹患しており、かつ転移サンプルにおいてコントロールサンプルと比較して上昇したc-MAFレベルを有する被験体における骨転移の処置において使用するための、c-MAF阻害剤、または骨分解を回避するかもしくは予防することができる薬剤に関する。
別の態様において、本発明は、トリプルネガティブ(基底細胞様を含む)乳がんまたはあるいはER+乳がんに罹患している被験体における前記がんの骨転移を予測するためのキットに関し、そのキットは:a)前記被験体のサンプル中のc-MAFの発現レベルを定量するための手段;およびb)前記サンプル中の定量されたc-MAFの発現レベルを参照c-MAF発現レベルと比較するための手段を備える。
別の態様において、本発明は、乳がんに罹患している被験体のサンプルをタイプ分けするためのインビトロでの方法に関し、その方法は:
a)前記被験体からサンプルを提供する工程;
b)前記サンプル中のc-MAFの発現レベルを定量する工程;
c)定量されたc-MAFの発現レベルをc-MAF発現の所定の参照レベルと比較することによって前記サンプルをタイプ分けする工程;
を含み、ここで、前記タイプ分けは、前記被験体における骨転移のリスクに関する予後情報を提供する。
別の態様において、本発明は、乳がんに罹患している被験体をコホートに分類するための方法に関し、その方法は:a)前記被験体のサンプル中のc-MAFの発現レベルを決定する工程;b)前記サンプル中のc-MAFの発現レベルをc-MAF発現の所定の参照レベルと比較する工程;およびc)そのサンプル中のc-MAFの前記発現レベルに基づいて、前記被験体をコホートに分類する工程を含む。
ヒト乳房腫瘍を、PAM50 Breast Cancer Intrinsic Classifierに記載されているような5つのサブタイプに分類し、次いで、これらの腫瘍におけるc-MAF(MAF)発現が所与のサブタイプのいくつかにおいて骨転移事象と相関するかを確かめるために、適切な統計解析を行った。PAM50は、基底細胞様と命名されたサブタイプを有する。その代わりに、トリプルネガティブの群を使用した。患者の情報は、GEO(T.Barrett,D.B.Troup,S.E.Wilhite,P.Ledoux,D.Rudnev,C.Evangelista,I.F.Kim,A.Soboleva,M.Tomashevsky,and R.Edgar.NCBI GEO:mining tens of millions of expression profiles-database and tools update.Nucleic Acids Research,35,January 2007.ISSN 1362-4962))からダウンロードした。以下のデータセットを使用した:GSE2603、GSE2034およびGSE12276の組み合わせ。この組み合わせコホートは、560人の患者を有した。体系的なバイアス(systematic biase
)を排除するために、マージする前に、すべての遺伝子の発現の測定値をz-スコアに変換した。すべての統計解析を、Bioconductor(R.C.Gentleman,V.J.Carey,D.M.Bates,B.Bolstad,M.Dettling,oS.Du-doit,B.Ellis,L.Gautier,Y.Ge,J.Gentry,K.Hornik,T.Hothorn,W.Huber,S.Iacus,R.Irizarry,F.Leisch,C.Li,M.Maechler, A.J.Rossini,G.Sawitzki,C.Smith,G.Smyth,L.Tierney,J.Y.H.Yang,and J.Zhang.Bioconductor:Open software development for computa-tional biology and bioinformatics.Genome
Biology,5:R80,2004.URL http://genomebiology.com/2004/5/10/R80)を使用して行った。
組み合わせコホート(発見コホートI)のPAM50遺伝子を、PAM50遺伝子シグネチャにおいてコントロール遺伝子として記載されている遺伝子に対して正規化した。各患者について、その同じ患者に対するコントロール遺伝子の平均値を減算することによって、発現の推定値を正規化した。
・ESR1の状態:遺伝子ESR1の分布は、双峰性を示した(図1)。それらの2つのモードは、ESR1低の患者およびESR1高の患者を識別する。パッケージ「mclust」を使用して、正規分布の混合物を2成分に当てはめ、各患者がESR1低およびESR1高の成分に属する事後確率を得た。この群に属する事後確率が80%より高い場合、患者をESR1低と見なした。同じ判定基準をESR1高に対しても使用した。患者が、ESR1高でもESR1低でもない場合、ESR1中間と見なした。
・管腔の状態:各患者について、ルミナル遺伝子リストにおけるすべての遺伝子の発現を平均することによって、ルミナルスコアを計算した。ルミナルスコアの分布は、双峰性を示した(図1)ので、ルミナルの状態は、ESR1の状態と同じように記載された。
・増殖の状態;各患者について、ルミナル遺伝子リストにおけるすべての遺伝子の発現を平均することによって、増殖スコアを計算した。増殖遺伝子の平均値は、双峰性を示さなかった(図1)。ゆえに、最も低い平均値を有する患者の半数を、増殖少と見なした。残りは、増殖多と見なした。
・PGR1の状態:遺伝子PGR1は、双峰分布を示す(図1)ので、PGR1の状態は、ルミナルの状態と同じように記載された。
・ERBB2の状態:遺伝子ERBB2は、双峰分布を示さない(図1)。ERBB2の発現値が、ERBB2の平均値+ERBB2の1標準偏差より高いとき、サンプルをERBB2高と記載した。その他の場合は、サンプルをERBB2低と見なした。
コホートIにおいて骨転移を解析するとき、骨転移と別の転移を同時に有することに起因して、33人の患者が除外され、事象までの1つの時間だけを報告した。本発明者らは、最初の転移に関心があり、どの転移が最初であるかを知る方法がない場合、本発明者らは、2つの転移部位の注釈を有する患者を解析から除外した。
本発明者らは、ER+乳がん(これには、AおよびBサブタイプを含むルミナル乳がんの大部分が含まれる)に焦点を当てた。本発明者らは、Cox比例ハザードモデル(Packaged survivalのR関数coxphを使用する)を調整して、c-MAF発現によって各表現型(骨転移、肺転移または脳転移)を説明できるかを確かめた。ER+乳がん原発腫瘍におけるc-MAFの遺伝子発現は、骨転移と有意に相関した(表4および図3)。
c-MAFの因果的寄与は、前臨床実験的異種移植マウスモデルを使用した骨転移増殖アッセイにおいて機能的に検証された。GFP/ルシフェラーゼベクターで標識されたER+ヒト乳腺細胞系、すなわち、MCF7およびT47Dを使用し、心室内または尾静脈注射によって免疫不全マウスに接種した。これらのマウスは、異種移植モデルにおいて近接した腫瘍細胞に確実にホルモンを供給するためにエストロゲンペレット剤を有しなければならない。
乳がん細胞に骨転移機能を提供する際にc-MAFの直接的な活性はなく、その代わりにc-MAFは、ホーミング能および骨リモデリング能を高める遺伝子の活性を転写的に調節することにより、骨に転移増殖させ得る。PTHLHの発現は、c-MAFの支配下だった。所見は、qPCR解析によって確かめられた(図11a)。さらに、骨において成長している患者の乳がん転移(GSE14020)は、他の箇所の転移と比べて、c-MAF発現を保持した(図11b)。さらに、平均より高いMAFおよびPTHLHを発現している転移の77%が、骨転移だった(図11b)。PTHLHは、悪性の体液性高カルシウム血症に関与する因子として同定された。さらに、それは、部分的に破骨細胞分化の刺激に起因して、溶骨性骨転移において基本的役割を果たすことが示された。実際に、c-MAFを発現している細胞からの馴化培地は、PTHLHアンタゴニストペプチド(7-34Aa、PTHLH-AN)との同時インキュベーションの際には妨げられるプロセスである、破骨細胞分化の誘導をインビトロにおいて増加させた(図11c)。
まず、本発明者らは、骨転移を予測するc-MAF発現の能力が用量依存的であるかを評価した。
乳がん腫瘍を、原発腫瘍の検出および外科的切除と遠位再発の観察時点との間の期間に応じて、早期(<5年)の再発性腫瘍と遅発性(>5年)の再発性腫瘍とに分類した。実際に、ある特定の状況下において、早期の遠位再発は、より短い期間にさらに限定された。ER陽性腫瘍およびER陰性腫瘍が、早期の骨再発に関して異なって挙動すると記載されるなら、この分類は、臨床的に重要である。詳細には、トリプルネガティブおよび基底細胞様腫瘍を含むER陰性腫瘍は、早い時点において再発する一方で、ER陽性腫瘍は、遅い時点と早い時点とで再発する傾向は同じである(Knight WAら、Cancer Research 1997:37,4669-4671,Goss PE Nature Rev Cancer 2010:10,871-877)。
本発明者らは、ACEアルゴリズムを適用することによって、転移のリスクに関連する原発性乳がん検体においてコピー数の変化(CNA)を同定した(発現データによるCNAの解析)(図15a)。中でも、染色体16q22-q24に位置する増幅された領域は、転移のリスクと有意に(p<0.05)関連し、その発現の増加が、個別におよび独立して、ER+ヒト乳がんにおける骨転移のリスクと関連する遺伝子であるc-MAFを含んだ(HR=1.22 p=0.032、GSE2603、GSE2034およびGSE12276の組み合わせに基づく乳がん原発腫瘍データセット)。同様に、FISH(16q23)および比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)によって親MCF7(ER+)を骨転移性MCF7派生物(BoM2)細胞と比較したとき、本発明者らは、16q22-24染色体領域の獲得を確認した(図15b,c)。親細胞のサブセット(32.7%)が、このゲノム増幅を保有していたが、インビボでの骨転移選択により、この残余集団がその残りを引き継ぐこととなった(88.6%)。したがって、本発明者らは、16q22-q24が、転移、特に骨転移のリスクを有する乳がんにおいて増幅されており、インビボにおいて選択された細胞において、骨に転移する能力について裏付けられることを示す。
16q22-24ゲノム増幅が骨転移リスクを特異的に予測する能力をさらに検証するために、本発明者らは、ステージI、IIまたはIIIのBCを有し、追跡の注釈が付けられている患者由来の334個の原発性乳がん検体から構成される独立した検証セットにおいて、FISHによって(本発明者らは、16q23ゲノム領域を決定する商業的に入手可能な診断プローブ,IGH/MAF Abbot Vysisプローブを使用した)、16q22-24染色体領域ゲノムの獲得を解析した(Rojo F.,Ann Oncol(2012)23(5):1156-1164)。組織マイクロアレイを標準的な手順に従って処理した。スライドを、MAF(16q23)およびIGH(14q32)プローブ混合物(Abbot vysisプローブ)とともにインキュベートした。DAPI対比染色を適用し、適切な顕微鏡を用いて画像を取得した。
腫瘍組織サンプルを、トリプルネガティブ乳がんを有すると診断された被験体から得る。そのサンプルを、組織の薄切片に切断し、パラフィンに包埋する。各パラフィン切片をスライドの上に載せる。そのスライドを抗MAF抗体とともにインキュベートする。MAFに結合した抗体の可視化および検出のために、蛍光色素と結合体化された抗体を使用する。その蛍光色素に励起ビームを提供することによって、スライドを可視化する。蛍光顕微鏡によって蛍光シグナルの画像を得る。その腫瘍サンプル中の蛍光シグナルを参照サンプルの蛍光シグナルと比較することによって、腫瘍サンプルにおけるc-MAFの相対的な発現レベルを得る。腫瘍サンプルにおける強度は、参照サンプルにおける強度と相関し、ここで、参照サンプルと比べて腫瘍サンプルにおけるより高い強度は、原発性乳がんを有する被験体の骨への転移の上昇したリスクと相関する。あるいは、16q22-24遺伝子座、16q23遺伝子座またはc-MAF遺伝子の増幅または転座が、インサイチュハイブリダイゼーション技法または類似のものを用いて決定される。
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IT202200001817A1 (it) | 2022-02-02 | 2023-08-02 | Aizoon S R L | Procedimento per la prognosi di una malattia in seguito ad un trattamento terapeutico, relativo sistema e prodotto informatico |
WO2023158783A2 (en) * | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Vuja De Sciences, Inc. | Methods, compositions, and combinations for preventing or treating cancer recurrence |
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CN115919464B (zh) * | 2023-03-02 | 2023-06-23 | 四川爱麓智能科技有限公司 | 肿瘤定位方法、系统、装置及肿瘤发展预测方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007527247A (ja) * | 2004-03-05 | 2007-09-27 | ロゼッタ インファーマティクス エルエルシー | 臨床的基準および情報提供性遺伝子セットの組合せを使用する乳癌患者の分類 |
JP2010518878A (ja) * | 2007-02-26 | 2010-06-03 | アンセルム (アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル) | 乳癌患者における転移発生の予測方法 |
JP2010527620A (ja) * | 2007-05-31 | 2010-08-19 | ダコ デンマーク アクティーゼルスカブ | 乳癌治療および予後におけるesrコピー数変化の利用方法 |
WO2012045905A2 (es) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Fundació Privada Institut De Recerca Biomèdica | Método para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la metástasis de cáncer de mama |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3688418T2 (de) | 1985-02-13 | 1993-08-26 | Scios Nova Inc | Menschlicher metallothionein ii-promotor in saeugetierexpressionssystemen. |
US4902505A (en) | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4987071A (en) | 1986-12-03 | 1991-01-22 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods |
US4904582A (en) | 1987-06-11 | 1990-02-27 | Synthetic Genetics | Novel amphiphilic nucleic acid conjugates |
US5176996A (en) | 1988-12-20 | 1993-01-05 | Baylor College Of Medicine | Method for making synthetic oligonucleotides which bind specifically to target sites on duplex DNA molecules, by forming a colinear triplex, the synthetic oligonucleotides and methods of use |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
WO1997038117A1 (en) | 1996-04-05 | 1997-10-16 | The Salk Institute For Biological Studies | Hormone-mediated methods for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto |
JP4138013B2 (ja) | 1996-12-23 | 2008-08-20 | イミュネックス・コーポレーション | Tnfスーパーファミリーのメンバーであるnf−kappa bの受容体アクティベーターに対するリガンド |
US6316408B1 (en) | 1997-04-16 | 2001-11-13 | Amgen Inc. | Methods of use for osetoprotegerin binding protein receptors |
US6274338B1 (en) | 1998-02-24 | 2001-08-14 | President And Fellows Of Harvard College | Human c-Maf compositions and methods of use thereof |
SK12882001A3 (sk) | 1999-03-15 | 2002-04-04 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory |
TW404030B (en) | 1999-04-12 | 2000-09-01 | Siliconware Precision Industries Co Ltd | Dual-chip semiconductor package device having malposition and the manufacture method thereof |
US6287813B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-09-11 | Cistronics Cell Technology Gmbh | Antibiotic-based gene regulation system |
JP2003525874A (ja) | 2000-01-06 | 2003-09-02 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物 |
US6750015B2 (en) | 2000-06-28 | 2004-06-15 | Kathryn B. Horwitz | Progesterone receptor-regulated gene expression and methods related thereto |
MEP32608A (en) | 2001-06-26 | 2011-02-10 | Amgen Fremont Inc | Antibodies to opgl |
AR036375A1 (es) | 2001-08-30 | 2004-09-01 | Novartis Ag | Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos |
GB0121033D0 (en) | 2001-08-30 | 2001-10-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR100485271B1 (ko) | 2002-01-16 | 2005-04-27 | 메타볼랩(주) | 전사인자 c-maf의 전사 활성 억제제로서의 니발레놀및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
SE0201980D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE10235624A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Endiandric acid H und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
US20050181375A1 (en) | 2003-01-10 | 2005-08-18 | Natasha Aziz | Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of metastatic cancer |
US20050060771A1 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Farmer Andrew Alan | siRNA encoding constructs and methods for using the same |
AU2003286499A1 (en) | 2003-10-17 | 2004-06-06 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Interference with c-maf function in multiple myeloma |
US20090048117A1 (en) | 2003-12-18 | 2009-02-19 | President And Fellows Of Harvard College | Modulation of immune system function by modulation of polypeptide arginine methyltransferases |
TW200526224A (en) * | 2003-12-22 | 2005-08-16 | Alcon Inc | Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma |
US20080131940A1 (en) | 2004-06-25 | 2008-06-05 | Robert Chiu | Target Cell-Specific Short Interfering Rna and Methods of Use Thereof |
WO2006135436A2 (en) | 2004-10-22 | 2006-12-21 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Inhibition of gene expression and therapeutic uses thereof |
EP3211086B1 (en) | 2005-09-20 | 2021-06-09 | Menarini Silicon Biosystems S.p.A. | Methods and composition to generate unique sequence dna probes, labeling of dna probes and the use of these probes |
US9134237B2 (en) | 2005-09-20 | 2015-09-15 | Janssen Diagnotics, LLC | High sensitivity multiparameter method for rare event analysis in a biological sample |
EP1931994A2 (en) | 2005-09-26 | 2008-06-18 | Novartis AG | Molecular markers associated with bone metastasis |
US8242081B2 (en) | 2005-12-06 | 2012-08-14 | Centre National De La Recherche Scientifique | Cell penetrating peptides for intracellular delivery of molecules |
US8173825B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-05-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of making fatty acid ester derivatives |
WO2008098351A1 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | University Health Network | Treatment of d-cyclin mediated proliferative diseases and hemotological malignancies |
KR101264473B1 (ko) | 2007-05-24 | 2013-05-29 | 아블린쓰 엔.브이. | Rank-l에 대한 아미노산 서열, 및 이를 포함하는 골 질환 및 장애 치료용 폴리펩티드 |
WO2009049410A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | University Health Network | Clioquinol for the treatment of hematological malignancies |
US20110130296A1 (en) | 2008-03-14 | 2011-06-02 | The Regents Of The University Of California | Multi-gene classifiers and prognostic indicators for cancers |
US20110144155A1 (en) | 2008-06-06 | 2011-06-16 | Schimmer Aaron D | 8-hydroxyquinoline derivatives for the treatment of hematological malignancies |
ES2338843B1 (es) | 2008-07-02 | 2011-01-24 | Centro De Investigaciones Energeticas, Medioambientales Y Tecnologicas | Huella genomica de cancer de mama. |
US8642270B2 (en) | 2009-02-09 | 2014-02-04 | Vm Institute Of Research | Prognostic biomarkers to predict overall survival and metastatic disease in patients with triple negative breast cancer |
CA2807557C (en) | 2009-08-06 | 2019-09-17 | Partha S. Ray | Diagnosis of primary and metastatic basal-like breast cancer and other cancer types |
AU2012211964A1 (en) | 2011-02-04 | 2013-08-22 | Bioarray Genetics, Inc. | Methods of using gene expression signatures to select a method of treatment, predict prognosis, survival, and/or predict response to treatment |
AU2012229123B2 (en) | 2011-03-15 | 2017-02-02 | British Columbia Cancer Agency Branch | Methods of treating breast cancer with anthracycline therapy |
EP2780469A1 (en) | 2011-11-18 | 2014-09-24 | Vanderbilt University | Markers of triple-negative breast cancer and uses thereof |
EP2650682A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-16 | Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica | Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis |
MX368513B (es) | 2012-06-06 | 2019-10-07 | Fundacio Inst De Recerca Biomedica Irb Barcelona | Métodos in vitro para el pronóstico, diagnóstico y diseño de una terapia de metástasis de cáncer de pulmón. |
ES2744244T3 (es) | 2012-10-12 | 2020-02-24 | Inbiomotion Sl | Método para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de metástasis de cáncer de próstata usando c-MAF |
US10119171B2 (en) | 2012-10-12 | 2018-11-06 | Inbiomotion S.L. | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis |
US20160032399A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-04 | Inbiomotion S.L. | Method for the Prognosis and Treatment of Renal Cell Carcinoma Metastasis |
BR112015023783A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-10-24 | Fundacio Inst De Recerca Biomedica Irb Barcelona | método para diagnóstico e tratamento de metastase no câncer |
US20140314792A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-23 | Institució Catalana De Recerca I Estudis Avançats | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of cancer metastasis |
TR201907389T4 (tr) | 2013-10-09 | 2019-06-21 | Fundacio Inst De Recerca Biomedica Irb Barcelona | Meme kanserinden kaynaklanan metastazlı kemik kanserinin prognozu ve tedavisine yönelik yöntem. |
WO2016092524A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Inbiomotion S.L. | Binding members for human c-maf |
ES2877757T3 (es) | 2016-05-25 | 2021-11-17 | Inbiomotion Sl | Tratamiento terapéutico de cáncer de mama basado en el estado de c-MAF |
CN111565725A (zh) | 2017-11-22 | 2020-08-21 | 生物运动有限公司 | 基于c-maf状态的乳腺癌的治疗性处理 |
-
2012
- 2012-04-09 EP EP12382139.9A patent/EP2650682A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-03-15 JP JP2015505034A patent/JP6381519B2/ja active Active
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- 2013-03-15 CA CA2891609A patent/CA2891609C/en active Active
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- 2013-03-15 CN CN201380027292.1A patent/CN104797935B/zh active Active
- 2013-03-15 KR KR1020217014022A patent/KR102442275B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-15 EP EP13731875.4A patent/EP2836837B1/en active Active
- 2013-03-15 WO PCT/IB2013/001204 patent/WO2013153458A2/en active Application Filing
- 2013-03-15 KR KR1020147031148A patent/KR102252332B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-27 HK HK15107130.9A patent/HK1206431A1/xx unknown
-
2017
- 2017-05-30 US US15/608,036 patent/US10866241B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-27 JP JP2018059907A patent/JP6781184B2/ja active Active
-
2020
- 2020-10-15 JP JP2020174192A patent/JP2021007408A/ja not_active Withdrawn
- 2020-12-01 US US17/108,390 patent/US20210190784A1/en active Pending
-
2022
- 2022-06-21 JP JP2022099476A patent/JP2022125079A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007527247A (ja) * | 2004-03-05 | 2007-09-27 | ロゼッタ インファーマティクス エルエルシー | 臨床的基準および情報提供性遺伝子セットの組合せを使用する乳癌患者の分類 |
JP2010518878A (ja) * | 2007-02-26 | 2010-06-03 | アンセルム (アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル) | 乳癌患者における転移発生の予測方法 |
JP2010527620A (ja) * | 2007-05-31 | 2010-08-19 | ダコ デンマーク アクティーゼルスカブ | 乳癌治療および予後におけるesrコピー数変化の利用方法 |
WO2012045905A2 (es) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Fundació Privada Institut De Recerca Biomèdica | Método para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la metástasis de cáncer de mama |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
平賀 徹: "乳癌の骨転移におけるシクロオキシゲナーゼ−2の役割", BONE, vol. 20, no. 5, JPN6016045841, 20 September 2006 (2006-09-20), pages 563 - 566, ISSN: 0005078872 * |
高橋 俊二: "乳癌骨転移治療における抗RANKL抗体デノスマブ", 癌と化学療法, vol. 第39巻、第1号, JPN6016045839, January 2012 (2012-01-01), pages 89 - 94, ISSN: 0005078871 * |
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