JP2022085891A - 低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステム - Google Patents
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Abstract
【課題】低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステムを提供する。
【解決手段】低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステムの使用であって、前記システムが、首部および冠部を含む容器、ここで、前記冠部は冠部の上部表面を含む、フランジおよび栓を含むストッパー、ここで、前記フランジはフランジの下部表面およびフランジの高さを含む、保持要素、ここで、前記保持要素は前記冠部および前記フランジに力を印加し、前記冠部の上部表面と前記フランジの下部表面との間に水平の接触領域を形成するように構成される、を含み、前記水平の接触領域が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有し、且つ前記フランジの高さが前記水平の接触領域において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される、前記使用。
【選択図】図１
【解決手段】低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステムの使用であって、前記システムが、首部および冠部を含む容器、ここで、前記冠部は冠部の上部表面を含む、フランジおよび栓を含むストッパー、ここで、前記フランジはフランジの下部表面およびフランジの高さを含む、保持要素、ここで、前記保持要素は前記冠部および前記フランジに力を印加し、前記冠部の上部表面と前記フランジの下部表面との間に水平の接触領域を形成するように構成される、を含み、前記水平の接触領域が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有し、且つ前記フランジの高さが前記水平の接触領域において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される、前記使用。
【選択図】図１
Description
ヒトまたは動物に注入するための液体の医薬組成物は一般に、容器（例えばバイアルまたはカートリッジ）、ストッパーおよび保持要素（例えばクリンプ）を含むシステム内で保管される。通常、バイアルはシリンダー状の体部、肩部、首部、および冠部を含み、且つストッパーは栓およびフランジを含む。製造ラインにおいて、液体の医薬組成物は滅菌条件下でバイアル内に充填される。最初にシステムを閉じるために、ストッパーの栓をバイアルの首部に挿入し、栓と首部との間で半径方向力によって所定の位置に保持する。システムを永続的に閉じるために、ストッパーをクリンプまたはプレスフィットキャップによってバイアル上に固定する。閉じられたシステムは、液体の医薬組成物を、その組成物がヒトまたは動物に注入されるまで数日間、または数年間までも収容できる。投与を容易にするために、ストッパーを針、例えばシリンジまたはバイアルアダプタの針によって貫通できて、システムを再度開ける必要がないことが有利である。周囲条件、例えば常圧且つ室温下でのそれらのシステムに対する要件は比較的低い一方で、過酷な条件、例えば非常に低い温度または高温、およびシステムの内側と外側との間の大きな圧力差の下では、システム、外システムの内部および液体の医薬組成物の滅菌性が特に長期的には保証され得ないことが判明している。システムが周囲条件（つまり１．０ｂａｒ且つ２０℃）で閉じられ、次いで－８０℃またはさらには－１９０℃に冷却される場合、システムの内側の圧力はそれぞれ約０．６ｂａｒまたは０．３ｂａｒに低下し得る。逆に、システムが低温、例えば０℃で充填され且つ保管され、周囲条件で投与される場合、システムの内側の圧力はシステムの外側よりも高い。
それに関し、特に以下の課題が認識されている：
ｉ） ストッパーと容器との間での漏れ、
ｉｉ） 冷却状態におけるストッパーの脆さ、
ｉｉｉ） 容器上でストッパーが斜めの位置になること、および
ｉｖ） 冷却の間にストッパーが所定の位置から滑ること。
ｉ） ストッパーと容器との間での漏れ、
ｉｉ） 冷却状態におけるストッパーの脆さ、
ｉｉｉ） 容器上でストッパーが斜めの位置になること、および
ｉｖ） 冷却の間にストッパーが所定の位置から滑ること。
これらの課題は、低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステムの使用であって、前記システムが、
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
・ 保持要素（３）、
ここで、前記保持要素（３）は冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加し、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成するように構成される；
を含み、前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有し、且つ
フランジの高さ（２１２）が水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される、
前記使用によって解決される。
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
・ 保持要素（３）、
ここで、前記保持要素（３）は冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加し、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成するように構成される；
を含み、前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有し、且つ
フランジの高さ（２１２）が水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される、
前記使用によって解決される。
これらの課題は、低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステムであって、前記システムが、
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
・ 保持要素（３）、
ここで、前記保持要素（３）は冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加し、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成するように構成される；
を含み、前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有し、且つ
フランジの高さ（２１２）が水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される、
前記システムによっても解決される。
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
・ 保持要素（３）、
ここで、前記保持要素（３）は冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加し、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成するように構成される；
を含み、前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有し、且つ
フランジの高さ（２１２）が水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される、
前記システムによっても解決される。
さらに、これらの課題は、好ましくは先行する請求項のいずれか１つによる、低温で医薬組成物を長期にわたって保管するための容器（１）を閉じる方法であって、以下の段階：
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）を準備する段階、ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）を配置する段階、ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含み、前記栓（２２）は前記首部（１１）に配置され且つ前記冠部の上部表面（１３１）はフランジの下部表面（２１１）と接触する、
・ 保持要素（３）によって、前記冠部（１３）および前記フランジ（２１）に力を印加して、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成する段階であって、以下の条件：
ｉ） 前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、且つ
ｉｉ） フランジの高さ（２１２）が水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される
が満たされる、前記段階
を含む前記方法によって解決される。
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）を準備する段階、ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）を配置する段階、ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含み、前記栓（２２）は前記首部（１１）に配置され且つ前記冠部の上部表面（１３１）はフランジの下部表面（２１１）と接触する、
・ 保持要素（３）によって、前記冠部（１３）および前記フランジ（２１）に力を印加して、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成する段階であって、以下の条件：
ｉ） 前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、且つ
ｉｉ） フランジの高さ（２１２）が水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される
が満たされる、前記段階
を含む前記方法によって解決される。
さらに、前記の課題は、本願内に記載される任意の実施態様によるシステムを５個以上、好ましくは５～１００００、より好ましくは１５～５０００、より好ましくは２０～５００、より好ましくは５０～２００個含む束によって解決される。さらに好ましい実施態様において、前記束は本願内に記載される任意の実施態様によるシステムを少なくとも１０００個含む。
さらに、前記の課題は、低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのキットであって、
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
を含み、前記ストッパーが前記容器に挿入される際、水平の接触領域（１９）が形成され、且つ冠部（１３）およびフランジ（２１）に力が印加されて、フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮され、前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、
前記キットによって解決される。
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
を含み、前記ストッパーが前記容器に挿入される際、水平の接触領域（１９）が形成され、且つ冠部（１３）およびフランジ（２１）に力が印加されて、フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮され、前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、
前記キットによって解決される。
好ましい実施態様を以下に記載する。
本発明によれば、容器は首部および冠部を含み、ここで前記冠部は冠部の上部表面を含む。
好ましい実施態様において、前記容器は、好ましくは上部から下部の方向に、以下の部材の１つ以上：
・ 上部に配置される冠部、
・ 好ましくは前記冠部に続く首部、
・ 好ましくは前記首部に続く肩部、
・ 好ましくは前記肩部に続くシリンダー状の部分、および／または
・ 底部（つまりバイアル）、または好ましくはさらなるプランジャによって閉じられる底部の開口部（つまりカートリッジ）
を含む。
・ 上部に配置される冠部、
・ 好ましくは前記冠部に続く首部、
・ 好ましくは前記首部に続く肩部、
・ 好ましくは前記肩部に続くシリンダー状の部分、および／または
・ 底部（つまりバイアル）、または好ましくはさらなるプランジャによって閉じられる底部の開口部（つまりカートリッジ）
を含む。
好ましくは、冠部の上部表面、より好ましくは、前記容器は同軸の形状を示す。従って、均一な圧縮を確実にすることができる。
好ましくは、前記容器はバイアルおよび／またはカートリッジ、好ましくはバイアルである。従って、医薬組成物の確実な保管が確実になる。
好ましくは、前記容器はガラス、好ましくはホウケイガラスまたはアルミノシリケートガラス、またはポリマー、好ましくは環式オレフィンポリマー（ＣＯＰ）または環式オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、より好ましくは環式オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）を含み、好ましくはガラス、好ましくはホウケイガラスまたはアルミノシリケートガラス、またはポリマー、好ましくは環式オレフィンポリマー（ＣＯＰ）または環式オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、より好ましくは環式オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）製である。ガラスは例えば酸素に関して強化されたバリア特性を示す。容器の内側表面および／または外側表面は被覆され得る。
一般に、冠部の寸法および角度は特に制限されない。しかしながら、発明者らは意外なことに、容器の冠部の特定の寸法および角度がシステムの特性に影響することを見出した。
好ましくは、冠部の内径は３ｍｍ～２５ｍｍ、好ましくは４ｍｍ～２０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ～１５ｍｍ、より好ましくは６．５ｍｍ～１０ｍｍ、より好ましくは６．９ｍｍ～７．１ｍｍ、より好ましくは６．９５ｍｍ～７．０５ｍｍであり、且つ／または冠部の外径（１４２）は４ｍｍ～３３ｍｍ、好ましくは５ｍｍ～３０ｍｍ、より好ましくは８ｍｍ～２０ｍｍ、より好ましくは１２．８ｍｍ～１３．１ｍｍ、より好ましくは１２．９５ｍｍ～１３．０５ｍｍであり、且つ／または冠部の高さは２ｍｍ～５ｍｍ、好ましくは３ｍｍ～４ｍｍ、より好ましくは３．４ｍｍ～３．８ｍｍ、より好ましくは３．５ｍｍ～３．７ｍｍ、より好ましくは３．５５ｍｍ～３．６５ｍｍである。特に、冠部の内径、冠部の外径および冠部の高さが前記の好ましい範囲内である場合、ストッパーと容器との間の漏れを低減できる。
さらに、発明者らは、冠部の内側の上端と冠部の内側の下端との間の距離が３ｍｍ～５ｍｍ、好ましくは３．８ｍｍ～４．６ｍｍ、より好ましくは３．９ｍｍ～４．２ｍｍ、より好ましくは４．０ｍｍ～４．１ｍｍである場合に有利であることを認識した。この距離が重要であり、なぜなら、それは保持要素の圧縮力に影響するからである。
さらに、発明者らは、冠部の上部表面によって定義されるラインと、容器の中心軸によって定義されるラインとの間の角度が７５°～８９．９９°、好ましくは８０°～８９．５°、より好ましくは８５°～８９°、より好ましくは８５．５°～８８．５°、より好ましくは８６．５°～８７．５°である場合に有利であることを認識した。冠部の上部表面によって定義されるラインと、首部の中心軸によって定義されるラインとの間の角度が９０°未満、例えば８９．５°以下、好ましくは８９°以下である場合、ストッパーが最も圧縮されるところで端部が形成され、ストッパーと容器との間で非常に密な環状領域が形成される。しかしながら、その角度が小さすぎる場合、例えば７５°未満、好ましくは８５°未満である場合、角が鋭くなり、非常に過酷な条件下で、これは閉じる工程の間にストッパーの損傷またはさらには破壊すらもたらしかねない。
さらに、好ましくは冠部の下部表面によって定義されるラインと、容器の中心軸によって定義されるラインとの間の角度は６５°～８７°、好ましくは７０°～８６°、より好ましくは７５°～８５°である。前記角度は保持要素のてこ(lever)に影響する。前記角度が好ましい範囲内の場合、システムの安定性が強化され、長期の保存を確実にできる。
好ましくは、冠部の上部表面によって定義されるラインと、容器の中心軸によって定義されるラインとの間の角度の最小値と、冠部の上部表面によって定義されるラインと、首部の中心軸によって定義されるラインとの間の角度の最大値との比［°／°］は０．８以上、好ましくは０．９以上、より好ましくは０．９５以上、より好ましくは０．９７以上、且つ／または好ましくは０．９９以下である。従って、ストッパーの正確な配置を確実にでき、過酷な条件下での密閉性の改善をもたらす。
さらに、発明者らは意外なことに、冠部の内側の上端と冠部の内側の下端とによって定義されるラインと、首部の中心軸によって定義されるラインとの間の角度がシステムの特性に影響することを見出した。好ましくは、冠部の内側の上端と冠部の内側の下端とによって定義されるラインと、首部の中心軸によって定義されるラインとの間の角度は１０°～５０°、好ましくは１２°～４２°、より好ましくは１５°～３７°、より好ましくは２０°～３３°である。前記の角度は保持要素の長期安定性に影響し、なぜなら、この角度は保持要素のてこ力(leverage force)に影響するからである。角度が小さくなるほど、てこ作用(leverage effect)はより良好になる。しかしながら、角度が小さすぎる場合、容器の冠部および首部が脆弱になることがあり、閉じる工程の間に容器の破壊が生じかねない。これらの理由から、特にシステム内部の圧力が容器外部の圧力と著しく異なる場合、１５°～３７°、好ましくは２０°～３３°の角度がシステムの安定性を強化する。
さらに発明者らは、容器の楕円率が、閉じる工程の間のストッパーの正確な配置に影響し、ひいては容器上のストッパーの位置に影響することを認識した。従って好ましくは、冠部内径の最小値と最大値との比［ｍｍ／ｍｍ］は０．９５～１．００、好ましくは０．９６～０．９９、より好ましくは０．９７～０．９８である。従って、ストッパーの正確な配置を確実にでき、過酷な条件下での密閉性の改善をもたらす。
さらに、発明者らは、冠部の上部表面の粗さがシステムの密閉性に影響し得ることを認識した。これらの理由から、好ましくは冠部の上部表面は、２ｎｍ～２００ｎｍ、好ましくは５ｎｍ～１００ｎｍ、より好ましくは１０ｎｍ～７５ｎｍ、より好ましくは２５ｎｍ～５０ｎｍの平均表面粗さＲａを有する。前記の好ましい範囲の冠部の上部表面の平均表面粗さは、冠部の上部表面とフランジの下部表面との間の接触角に寄与する。冠部の上部表面の平均表面粗さがより大きな値になると、冠部の上部表面とフランジの下部表面との間に間隙がもたらされることがあり、容器の閉鎖の完全性に影響する。冠部の上部表面の平均表面粗さがより小さな値になると、プランジャのフランジの下部表面が冠部の上部表面上で滑ることがあり、容器の閉鎖の完全性に影響する。
好ましくは、容器の内側表面および外側表面が被覆され、好ましくはシリコーンを含むコーティング、またはＣＶＤ法、より好ましくはＰＩＣＶＤまたはＰＥＣＶＤ法によって得られるコーティングによって被覆される。前記コーティングは親水性または疎水性のコーティングであってよい。例えば、前記コーティングが疎水性のコーティングである場合、充填工程の間の医薬組成物、好ましくは水を含む医薬組成物による首部および冠部の上部表面の汚染を防ぐことができる。しかしながら、発明者らは、冠部の上部表面が同様に被覆される場合、これはシステムの密閉性に悪影響し得ることを認識した。従って、好ましくは冠部の上部表面は被覆されない。冠部の上部表面が被覆されていない被覆容器を得るために、被覆工程の間に冠部の上部表面を覆うこと、または被覆工程後に冠部の上部表面を洗浄または研磨することのいずれかが可能である。
本発明によれば、ストッパーはフランジおよび栓を含み、ここで前記フランジはフランジの下部表面およびフランジの高さを含む。
栓および／またはフランジの下部表面は溝を含み得る。栓の内側は中実であっても中空であってもよい。フランジの高さは特に制限されない。好ましくは、フランジの高さは０．１ｍｍ～６ｍｍ、好ましくは１～５ｍｍ、より好ましくは２ｍｍ～４ｍｍ、より好ましくは２．５ｍｍ～３．９ｍｍである。好ましくは、ストッパーは同軸の形状を示す。従って、均一な圧縮を確実にすることができる。
ストッパーの材料は特に制限されない。好ましくは、ストッパーは熱可塑性エラストマー、好ましくはブチル基およびハロゲン、より好ましくはＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒを含む熱可塑性エラストマーを含み、好ましくは、熱可塑性エラストマー製、好ましくはブチル基およびハロゲン、より好ましくはＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒを含む熱可塑性エラストマー製である。この材料が使用される場合、過酷な条件下での脆性が低減される。
ストッパーの機械的特性は特に制限されない。好ましくは、ストッパーの弾性率は、１Ｎ／ｍｍ2～１０Ｎ／ｍｍ2、好ましくは２Ｎ／ｍｍ2～８Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは２．４Ｎ／ｍｍ2～７．３Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは４．４Ｎ／ｍｍ2～６．６Ｎ／ｍｍ2である。追加的または代替的に、ストッパーのショア硬さＡは好ましくは４０～８０、より好ましくは４２～６０、より好ましくは４５～５５、より好ましくは４７～５２である。弾性率およびショア硬さＡが前記の好ましい範囲である場合、ストッパーの充分な圧縮をさらに確実にでき、且つ冷却工程の間にストッパーが所定の位置から滑るまたは動くことをさらに抑制できる。
ストッパーのフランジの下部表面の粗さは特に制限されない。好ましくはフランジの下部表面は、１ｎｍ～１０００ｎｍ、好ましくは３ｎｍ～２００ｎｍ、より好ましくは５ｎｍ～１００ｎｍ、より好ましくは１０ｎｍ～７５ｎｍ、より好ましくは２５ｎｍ～５０ｎｍの平均表面粗さＲａを有する。ストッパーのフランジの下部表面の粗さと容器の冠部の上部表面の粗さは互いに影響し得る。両方の値が好ましい範囲である場合、システムの密閉性をさらに改善でき、冷却工程の間にストッパーが所定の位置から滑るまたは動くことをさらに抑制できる。
本発明によれば、前記システムは保持要素を含む。好ましくは、保持要素はクリンプまたはキャップ、より好ましくはプレスフィットキャップ、アルミニウムホールキャップ、プルオフキャップ、フィンガーデザインキャップ、スコアラインデザインキャップ、ブリッジデザインキャップ、スコアラインティアオフキャップ、センターティアオフキャップ、ダブルティアオフキャップ、ユニバーサルティアオフキャップ、および／またはフリップティアオフキャップ、好ましくはアルミニウムホールキャップおよび／またはプレスフィットキャップである。均一な圧縮を確実にできるプレスフィットキャップが有利である。非常に頑丈であり且つさらなる部品、例えばバイアルアダプタとの適合性が高い（アルミニウム）クリンプキャップが有利である。
保持要素は好ましくは少なくとも、容器の冠部の下部表面およびストッパーのフランジの上部表面と直接接触する。従って、長期の貯蔵時間にわたってフランジの確実な圧縮を達成できる。
保持要素はプラスチック、ポリマーおよび／または金属、好ましくはアルミニウムを含むことができ、好ましくはプラスチック、ポリマーおよび／または金属、好ましくはアルミニウム製である。アルミニウムは低温に対してあまり弱くないという利点を有する。
本願において低温とは好ましくは－２２０℃以上且つ０℃未満の温度である。温度はシステムの性能に著しく影響する。発明者らは、意外なことに、本願内に記載されるシステムは－２００℃以上且つ０℃未満、好ましくは－１９６℃以上且つ－１０℃以下、より好ましくは－１００℃以上且つ－１５℃以下、より好ましくは－９０℃以上且つ－５０℃以下の温度範囲であっても抜群の性能を示すことを見出した。本願において周囲温度または室温とは２０℃である。
システムの内側の圧力は特に制限されない。しかしながら、発明者らは、意外なことに、本願内で記載されるシステムは、容器の内側の圧力が周囲圧力未満、好ましくは０．１～０．９ｂａｒ、より好ましくは０．２～０．８ｂａｒ、より好ましくは０．３ｂａｒ～０．７ｂａｒである場合であっても抜群の性能を示すことを見出した。本願における周囲圧力とは１．０ｂａｒである。
保管時間は特に制限されない。好ましくは、長期の保管とは１日以上且つ５年以下、好ましくは７日以上且つ４年以下、より好ましくは１ヶ月以上且つ３年以下、より好ましくは６ヶ月以上且つ１８ヶ月以下である。本願における長期の保管とは一般に、１日以上を意味する。好ましくは、保管時間は低温での保管時間である。さらに、医薬組成物を、好ましくは低温での保管に追加して、低温での保管前および／または低温での保管に引き続き、数日間、例えば１０日まで、好ましくは２日まで、より好ましくは１日まで、周囲条件で、または通常の家庭用の冷蔵庫内で、つまり０℃～１５℃で保管できる。
本願における医薬組成物は特に制限されない。医薬組成物は室温で固体、例えば粉末、ケーキ、または液体であってよい。好ましくは、医薬組成物は液体である。通常、医薬組成物は医学的に有効な物質および担体または溶剤を含む。さらなる好ましい医薬組成物は、非経口物、つまり非経口的な経路を介して投与することが意図されている組成物であり、前記経路は経腸ではない任意の経路であってよい。非経口投与を、例えば針（通常は皮下注射針）およびシリンジを使用する注射によって実施できる。好ましくは前記システム、好ましくは前記容器は水、好ましくは１０質量％～１００質量％の水、好ましくは５０質量％～９９質量％の水を含む医薬組成物を含む。発明者らは意外なことに、本願内で記載されるシステムは、過酷な条件下で、且つ医薬組成物が水を含み且つ凍結された液体である場合であっても、抜群の性能を示すことを見出した。発明者らは、前記組成物が水を含み、充填工程の間に水蒸気が生成される場合、および前記システムが低温に冷却される場合、この水が凝縮するかまたは再昇華し、且つ閉じられたシステム内の圧力をさらに低減できることを認識した。
好ましくは、前記システム、より好ましくは前記容器は、ＲＮＡ、ベクターおよび／または細胞、好ましくはＲＮＡ、より好ましくはｍＲＮＡを含む医薬組成物を含む。発明者らは本願内に記載されるシステムはそれらの用途について改善された性能を示すことを認識した。
発明者らは意外なことに、特に容器とストッパーとの間の相互作用が、上述の課題を解決するために重要な役割を果たすことを見出した。医薬組成物を周囲条件で保管するために公知且つ使用可能ないくつかのシステムがある一方で、発明者らは、過酷な条件、例えば低温および／または低圧下で医薬組成物を保管するためには、ストッパーと容器とが共に、好ましくは相乗的に作用するために合致または適合されなければならないことを認識した。さらに、適合性のあるストッパーおよび容器についても、容器との相互作用におけるストッパーの特定の圧縮特性が重要な役割を果たす。
発明者らは意外なことに、システムの密閉性を確実にするために、水平の接触領域が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有し、且つフランジの高さが前記水平の接触領域において１０％～４０％圧縮されることが必要であることを見出した。
好ましくは、水平の接触領域は、５０ｍｍ2～２５０ｍｍ2、より好ましくは８０ｍｍ2～２２０ｍｍ2、より好ましくは１００ｍｍ2～１８０ｍｍ2、より好ましくは１２０ｍｍ2～１５０ｍｍ2の大きさを有する。一般に、より大きな接触領域は、封止する表面の増加に起因してより高い密閉性に相応する。しかしながら、保持要素によって印加され得る力は制限される。従って、水平の接触領域が大きすぎると、保持要素によって印加される力が不十分であり、且つ過酷な条件、例えば低温および／または容器の内側と外側との間の大きな圧力差の下では、漏れが生じることがある。
同様に、水平の接触領域の幅が重要な役割を果たす。従って、好ましくは水平の接触領域は、０．１ｍｍ～５ｍｍ、好ましくは０．２ｍｍ～４ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ～３ｍｍ、より好ましくは０．４ｍｍ～２．５ｍｍの幅を有する。一般に、より幅が広い接触領域は、封止する表面の増加に起因してより高い密閉性に相応する。しかしながら、保持要素によって印加され得る力は制限される。従って、水平の接触領域が広すぎると、保持要素によって印加される力が不十分であり、且つ過酷な条件、例えばより低い温度および／または容器の内側と外側との間の大きな圧力差の下では、漏れが生じることがある。
好ましくは、フランジの高さは好ましくは１５～３０％、より好ましくは２０～２５％圧縮される。圧縮を増加させると密閉性を改善できる。しかしながら、圧縮が大きすぎる場合、容器、特に冠部が破壊するか、またはストッパーが損傷するかのいずれかが起こることがある。従って、最良の結果は、水平の接触領域、フランジの高さの圧縮および冠部の上部表面によって定義されるラインと首部の中心軸によって定義されるラインとの間の角度が、本願内に記載される範囲内、好ましくは本願内に記載される好ましい範囲である場合に得られ、なぜなら、それらのパラメータは強く連携するからである。
本発明によれば、フランジの高さは水平の接触領域において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される。好ましくは、水平の接触領域は冠部の内側の上端を含み、フランジの高さは冠部の内側の上端で１０％～４０％、好ましくは２０～３５％、より好ましくは２５～３０％圧縮される。発明者らは意外なことに、冠部の内側の上端での圧縮が、特に過酷な条件下でシステムの密閉性に著しく影響することを認識した。圧縮が低い場合、液体が内側から外側に、またはその逆に通過し得ることが生じ得る。圧縮が高い場合、特に容器が－１９６℃～－２０℃の温度に冷却され、次いで再度室温へと加熱される場合に、ストッパーが損傷して漏れがもたらされることが生じ得る。前記システムは、特に冠部の内側の上端での圧縮が上述の範囲であり、且つストッパーが１Ｎ／ｍｍ2～１０Ｎ／ｍｍ2、好ましくは２Ｎ／ｍｍ2～８Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは２．４Ｎ／ｍｍ2～７．３Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは４．４Ｎ／ｍｍ2～６．６Ｎ／ｍｍの弾性率を示す場合に、並外れた性能を示す。ストッパーのショア硬さＡが４０～８０、好ましくは４２～６０、より好ましくは４５～５５、より好ましくは４７～５２である場合、密閉性をさらに改善できる。
好ましくは、フランジの高さは水平の接触領域全体において１０％～４０％、好ましくは２０～３５％、より好ましくは２５～３０％圧縮される。従って、均一な表面を確実にでき、且つ特にシステムが低温に冷却される際にストッパーが損傷されることをさらに防がれる。
密閉性を改善し且つストッパーが所定の位置から滑るまたは動くことを防ぐためには、好ましくは冠部の上部表面の平均表面粗さＲａの、フランジの下部表面の平均表面粗さＲａに対する比［ｎｍ／ｎｍ］は１以下、好ましくは０．８以下、より好ましくは０．５以下、より好ましくは０．１以下、より好ましくは０．０１以下、より好ましくは１×１０-3以下である。
好ましい実施態様において、前記システム、好ましくは前記束における全てのシステムは、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８８７１－５：２０１６； 第４．４章に準拠し、付属書Ｄを併用した容器完全性試験(container closure integrity test)に合格する。従って、前記システム／前記束が、抜群の性能を示すことが確実になる。さらに、システムの安全性も確実になり、且つそれは特にヒトへの使用に適している。
さらに好ましい実施態様において、前記システム、好ましくは前記束における全てのシステムは、修正された容器完全性試験に合格し、ここで、前記修正された容器完全性試験は、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８８７１－５：２０１６； 第４．４章に準拠し、付属書Ｄを併用する試験であり、ここで、付属書ＤにおけるパートＤ．４．２における圧力が２７ｋＰａに下げられる代わりに２ｂａｒに上げられる。前記システムがこの修正された試験に合格する場合、それは低温用途のために特に適している。
好ましくは、前記システムは低温を示す。さらには、好ましくはシステムの内側の圧力は２０℃で測定して１．０ｂａｒである。
好ましい実施態様において、前記方法はさらに、システムを低温に冷却する段階を含む。従って、システムの優れた低温用途が保証され、医薬組成物を長期にわたって保管できる。
好ましい実施態様において、前記方法は以下の段階：
・ 首部および冠部を含む容器を準備する段階、ここで、前記冠部は冠部の上部表面を含む；
・ 前記容器を医薬組成物で充填する段階；
・ フランジおよび栓を含むストッパーを配置する段階、ここで、前記フランジはフランジの下部表面およびフランジの高さを含み、前記栓は前記首部に配置され且つ前記冠部の上部表面はフランジの下部表面と接触する、
・ 保持要素によって前記冠部および前記フランジに力を印加して、冠部の上部表面とフランジの下部表面との間に水平の接触領域を形成する段階であって、以下の条件：
ｉ） 前記水平の接触領域が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、且つ
ｉｉ） 前記フランジの高さが前記水平の接触領域において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される
が満たされる、前記段階；
・ 前記システムを低温に冷却する段階；
・ 前記システムを１日～１０００日、好ましくは７日～３５０日、より好ましくは３０日～１５０日間、低温で保管する段階；
・ 前記システムを好ましくは室温へと加熱する段階； および
・ 医薬組成物の少なくとも一部を、１ヶ月以内、好ましくは１週間以内、より好ましくは１日以内に前記システムの外に放出する段階
を好ましくはこの順で含む。従って、医薬組成物の確実な投与を保証できる。
・ 首部および冠部を含む容器を準備する段階、ここで、前記冠部は冠部の上部表面を含む；
・ 前記容器を医薬組成物で充填する段階；
・ フランジおよび栓を含むストッパーを配置する段階、ここで、前記フランジはフランジの下部表面およびフランジの高さを含み、前記栓は前記首部に配置され且つ前記冠部の上部表面はフランジの下部表面と接触する、
・ 保持要素によって前記冠部および前記フランジに力を印加して、冠部の上部表面とフランジの下部表面との間に水平の接触領域を形成する段階であって、以下の条件：
ｉ） 前記水平の接触領域が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、且つ
ｉｉ） 前記フランジの高さが前記水平の接触領域において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される
が満たされる、前記段階；
・ 前記システムを低温に冷却する段階；
・ 前記システムを１日～１０００日、好ましくは７日～３５０日、より好ましくは３０日～１５０日間、低温で保管する段階；
・ 前記システムを好ましくは室温へと加熱する段階； および
・ 医薬組成物の少なくとも一部を、１ヶ月以内、好ましくは１週間以内、より好ましくは１日以内に前記システムの外に放出する段階
を好ましくはこの順で含む。従って、医薬組成物の確実な投与を保証できる。
前記束における全てのシステムが有利な特性を示すことをさらに確実にするために、好ましくは前記束における各々の容器の全ての関連する値を測定しなければならない。ストッパーは弾性であるため、システムが組み立てられる際、圧縮が本願内に記載される範囲内である限り、ストッパーの値はわずかに変動してもよい。
好ましくは、前記キットはさらに保持要素を含み、ここで前記保持要素は冠部およびフランジに力を印加するように構成される。
定義および方法
本願内で言及される角度、距離および点などは常に、特段記載されない限り、システム、つまり容器、ストッパーおよび／または保持要素を通じて首部の中心軸を含む断面に関する。さらに、特段記載されない限り、それは容器の全ての角度、距離および点に関する。例えば、冠部の内径が３ｍｍ～２５ｍｍに限定される場合、断面において測定され得る全ての直径がこの範囲内であるべきである。これとは対照的に、冠部の最小の内径は、全ての冠部の内径から得られた最も短い冠部の内径である。どのようにこれらの面積、距離および角度を特定するかは当業者に公知である。カリパス、透過光顕微鏡技術、ＮＭＲ技術、例えばＭＲＩ技術またはＸ線技術、例えばＣＴ技術のいずれかを使用して、前記値および角度を特定できる。好ましくは、面積、距離および角度は、ＣＴ測定によって得られる。
本願内で言及される角度、距離および点などは常に、特段記載されない限り、システム、つまり容器、ストッパーおよび／または保持要素を通じて首部の中心軸を含む断面に関する。さらに、特段記載されない限り、それは容器の全ての角度、距離および点に関する。例えば、冠部の内径が３ｍｍ～２５ｍｍに限定される場合、断面において測定され得る全ての直径がこの範囲内であるべきである。これとは対照的に、冠部の最小の内径は、全ての冠部の内径から得られた最も短い冠部の内径である。どのようにこれらの面積、距離および角度を特定するかは当業者に公知である。カリパス、透過光顕微鏡技術、ＮＭＲ技術、例えばＭＲＩ技術またはＸ線技術、例えばＣＴ技術のいずれかを使用して、前記値および角度を特定できる。好ましくは、面積、距離および角度は、ＣＴ測定によって得られる。
本願において、首部（および容器）の中心軸は容器の首部によって、好ましくは容器の首部とシリンダー状の部分とによって定義される。ストッパーの中心軸は栓によって定義される。
冠部の内側の上端は、冠部の上部表面および首部によって形成される内側の端部である。好ましくは、冠部の内側の上端は、容器を平らな地面に立てた場合の容器の最も高い点である（図３の１５１参照）。
冠部の内側の下端は、容器の外側表面で首部へと移行するところで形成される冠部の端である（図３の１５２参照）。好ましくは、それは首部のシリンダー状の部分の最も高い点である。
冠部の外径は、冠部の最も長い半径方向の延びから、首部の中心軸を通って冠部の反対側の最も長い半径方向の延びまでの測定された距離である（図３の１４２参照）。
冠部の内径は、冠部の最も短い半径方向の延びから、首部の中心軸を通って冠部の反対側の最も短い半径方向の延びまでの測定された距離である（図３の１４１参照）。好ましくは、冠部の内径は首部の内径である。
水平の接触表面は、冠部の上部表面とフランジの下部表面との、好ましくは首部の中心軸に対して８０°～９０°の角度での接触領域である。好ましくは、水平の接触表面は直円錐台形を示す。
本願におけるフランジの高さは、ストッパーが圧縮されていない際のフランジの高さである（図４の２１２参照）。本願における圧縮は、首部の中心軸に平行な方向でのフランジの高さの圧縮［ｍｍ／ｍｍ］に関する。
冠部の上部表面は、容器を平らな地面に立てた際に上向きの（図３の１３１参照）、好ましくは首部の中心軸に対して８０°～９０°の角度の冠部の表面である。
冠部の下部表面は、容器を平らな地面に立てた際に下向きの（図３の１３２参照）、好ましくは首部の中心軸に対して６０°～９０°の角度の冠部の表面である。
フランジの下部表面は、ストッパーを平らな地面上の栓の上に立てた際に下向きの（図４の２１１参照）、好ましくは栓の中心軸に対して６０°～９０°の角度のフランジの表面である。
ショア硬さＡは、ＤＩＮ ＩＳＯ ７６１９－１：２０１２－０２に準拠して特定できる。
本願において、束とは、本願内で記載されるシステムの流通のための通商、積み込みまたは梱包の単位である。例えば同種の製品は、必ずではないが通常、小売りにおいて一緒に注文されるか、または物流において束ねられる場合、束として合わせられる。本発明によれば、前記システムをスペーサー、例えばプラスチックおよび／または紙のシートによって分離して、輸送の間にそれらが互いに接触しないようにすることができる。必ずではないが通常、前記束はプラスチックフィルムによって少なくとも部分的に覆われている。好ましくは、１つの束は、本願内に記載される任意の実施態様によるシステムを５個以上、好ましくは５～１００００、より好ましくは１５～５０００、より好ましくは２０～５００、より好ましくは５０～２００個包含する。経済的な理由から、好ましくは、前記束は本願内に記載される任意の実施態様によるシステムを２０～１０００、より好ましくは４０～６００、より好ましくは５０～３００、より好ましくは７５～２５０個含有し、ここで好ましくは、前記システムは互いに直接接触していない。好ましくは、いくつか、例えば２～１０００の束、好ましくは２０～２００の束がペレット上に積み重ねられている。従って、本発明の１つの態様によれば、ペレットは２～１０００の束、好ましくは２０～２００の束を含む。
平均表面粗さ（Ｒａ）は、表面組織の測定によって得られる。これは実際の表面の理想的な形態からの垂直方向のずれによって定量化される。慣例的に、振幅パラメータが、粗さプロファイルの中心線からの垂直方向のずれに基づいて表面を特徴付ける。Ｒａは、それらの垂直方向のずれの絶対値の算術平均である。特定の表面領域の平均表面粗さの評価を、それぞれの基材の地形的なプロファイルを評価することによって実施できる。
例えば、光学三次元プロファイラーを使用でき、それはその機能によって表面上の構造をマッピングできる。これはプロファイラーが０．５μｍまでの横方向の分解能を有することができ、それにより、深さ方向の分解能（例えばｚ軸沿い）は１０ｎｍより遙かに小さくなり得ることを意味する。従って、構造の大きさにとって適切な視野が可能である。
例えば、以下のプロファイラーを用いることができる：
・ 製造元： ＺＹＧＯ
・ 機種： 「ｎｅｘｖｉｅｗ」
・ 光学ズーム： ０．５ｘ（０．７５ｘ且つ１．０ｘ）
・ 対物レンズ： ５．５ｘ、１０ｘ、２０ｘ、および５０ｘ ミロー
・ カメラ： １０２４ｘ １０２４ ｐｘ2
評価のために使用できるアプリケーションは、この種類の装置の「Ｍｘ」ソフトウェアの標準的なアプリケーションに基づいている。
・ 製造元： ＺＹＧＯ
・ 機種： 「ｎｅｘｖｉｅｗ」
・ 光学ズーム： ０．５ｘ（０．７５ｘ且つ１．０ｘ）
・ 対物レンズ： ５．５ｘ、１０ｘ、２０ｘ、および５０ｘ ミロー
・ カメラ： １０２４ｘ １０２４ ｐｘ2
評価のために使用できるアプリケーションは、この種類の装置の「Ｍｘ」ソフトウェアの標準的なアプリケーションに基づいている。
本願内で示される本発明の多くの変更および他の実施態様は、前記の記載および関連する図面において示される教示の利益を有する本発明が関与する当業者に思い浮かべられるであろう。従って、本発明は開示される特定の実施態様に制限されず、変更および他の実施態様が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることが理解されるべきである。具体的な用語が本願内で用いられるとしても、それらは一般的且つ説明的な意味においてのみ使用されおり、制限する目的ではない。特段記載されない限り、前記使用について記載された好ましい実施態様はシステム、方法、キットおよび／または束についても該当し、その逆もまた然りである。
図面の説明
本発明の教示を有利なようにどのように設計し且つさらに発展させるかについてはいくつかの方法がある。このために、一方では独立請求項に従属する従属請求項が参照され、他方では図面によって説明される本発明の実施態様の好ましい例の以下の説明が参照される。図面を用いた好ましい実施態様の説明に関し、教示の一般的に好ましい実施態様およびさらなる発展が説明される。
本発明の教示を有利なようにどのように設計し且つさらに発展させるかについてはいくつかの方法がある。このために、一方では独立請求項に従属する従属請求項が参照され、他方では図面によって説明される本発明の実施態様の好ましい例の以下の説明が参照される。図面を用いた好ましい実施態様の説明に関し、教示の一般的に好ましい実施態様およびさらなる発展が説明される。
参照符号
１ 容器
１２ 首部
１３ 冠部
１３１ 冠部の上部表面
１３２ 冠部の下部表面
１４１ 冠部の内径
１４２ 冠部の外径
１５１ 冠部の内側の上端
１５２ 冠部の内側の下端
１９ 水平の接触領域
２ ストッパー
２１ フランジ
２１１ フランジの下部表面
２１２ フランジの高さ
２２ 栓
３ 保持要素
４ 首部の中心軸
４１ 冠部の上部表面によって定義されるラインと、首部の中心軸によって定義されるラインとの間の角度
４２ 冠部の内側の上端および冠部の内側の下端によって定義されるラインと、首部の中心軸によって定義されるラインとの間の角度
４３ 冠部の下部表面によって定義されるラインと、首部の中心軸によって定義されるラインとの間の角度
１ 容器
１２ 首部
１３ 冠部
１３１ 冠部の上部表面
１３２ 冠部の下部表面
１４１ 冠部の内径
１４２ 冠部の外径
１５１ 冠部の内側の上端
１５２ 冠部の内側の下端
１９ 水平の接触領域
２ ストッパー
２１ フランジ
２１１ フランジの下部表面
２１２ フランジの高さ
２２ 栓
３ 保持要素
４ 首部の中心軸
４１ 冠部の上部表面によって定義されるラインと、首部の中心軸によって定義されるラインとの間の角度
４２ 冠部の内側の上端および冠部の内側の下端によって定義されるラインと、首部の中心軸によって定義されるラインとの間の角度
４３ 冠部の下部表面によって定義されるラインと、首部の中心軸によって定義されるラインとの間の角度
図１は１つの実施態様によるシステムの断面を示す。前記システムは、容器（１）、つまりバイアル、ストッパー（２）、および保持要素（３）、つまりクリンプを含む。前記ストッパー（２）は、バイアルの首部（１２）に挿入される。フランジ（２１）がクリンプによって圧縮されることにより、低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステムが形成される。
図２は１つの実施態様によるシステムの上の部分の断面を描く。図２は図１の上の部分を切り抜いて拡大したものである。前記ストッパー（２）は、バイアルの首部（１２）に挿入される。クリンプが冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加して、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間の水平の接触領域（１９）が形成される。水平の接触領域（１９）は直円錐台形を示す。
図３は１つの実施態様による容器の上の部分の断面を示す。冠部は６．８７ｍｍの冠部の内径（１４１）および１３．０４ｍｍの冠部の外径（１４２）を示す。図３において、首部の内径は冠部の内径（１４１）に等しい。冠部（１）は３．５１ｍｍの高さ（１４３）を有する。冠部の内側の上端（１５１）と、冠部の内側の下端（１５２）との間の距離（１４４）は４．０４ｍｍである。冠部の上部表面（１３１）によって定義されるラインと、容器の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４１）は８７．９７°である。冠部の内側の上端（１５１）および冠部の内側の下端（１５２）によって定義されるラインと、容器の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４２）は３４°である。冠部の下部表面（１３２）によって定義されるラインと、容器の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４３）は７８．１９°（９０°－１１．８１°＝７８．１９°）である。
図４は１つの実施態様によるストッパーの断面を描く。ストッパーはフランジ（２１）および栓（２２）を含み、ここでフランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）および３．３３ｍｍのフランジの高さ（２１２）を含む。
図５は前記方法の実施態様のブロック図を示す。第１の段階（１００１）は、首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）を準備する段階であって、ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む。第２の段階（１００２）において、前記容器を医薬組成物で充填する。第３の段階（１００３）は、フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）を配置する段階であって、ここで前記フランジ（２１）は、フランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含み、前記栓（２２）は首部（１１）に配置され、且つ冠部の上部表面（１３１）はフランジの下部表面（２１１）と接触する。第４の段階（１００４）は、保持要素（３）によって、冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加して、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間の水平の接触領域（１９）を形成する段階であって、以下の条件：ｉ） 前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、且つｉｉ） フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に、好ましくは前記水平の接触領域（１９）全体において１０％～４０％圧縮される、が満たされる前記段階である。その後、第５の段階（１００５）において、前記システムを低温に冷却する。その後、第６の段階（１００６）において、前記システムを１日～１０００日、好ましくは７日～３５０日、より好ましくは３０日～１５０日間、低温で保管する。その後、第７の段階（１００７）において、前記システムを好ましくは室温へと加熱する。第８の段階（１００８）は、１ヶ月、好ましくは１週間、より好ましくは１日以内に、医薬組成物の少なくとも一部をシステムの外に放出する段階である。
項目
特に好ましい項目は以下である。２または３、４またはそれより多くの項目の組み合わせがより好ましい。
１． 低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステムの使用であって、前記システムが、
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
・ 保持要素（３）、
ここで、前記保持要素（３）は冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加し、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成するように構成される；
を含む、前記使用。
２． 低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステムであって、前記システムが、
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
・ 保持要素（３）、
ここで、前記保持要素（３）は冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加し、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成するように構成される；
を含む、前記システム。
３． 前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、項目１または２に記載の使用またはシステム。
４． 前記フランジの高さ（２１２）が、前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される、項目１から３までのいずれか１つに記載の使用またはシステム。
５． 好ましくは項目１から４までのいずれか１つによる、低温で医薬組成物を長期にわたって保管するための容器（１）を閉じる方法であって、以下の段階：
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）を準備する段階、ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）を配置する段階、ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含み、前記栓（２２）は前記首部（１１）に配置され且つ前記冠部の上部表面（１３１）は前記フランジの下部表面（２１１）と接触する、
・ 保持要素（３）によって、前記冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加して、前記冠部の上部表面（１３１）と前記フランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成する段階であって、以下の条件：
ｉ） 前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、且つ
ｉｉ） 前記フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される
が満たされる、前記段階
を含む前記方法。
６． 項目１から５までのいずれか１つに記載のシステムを５個以上、好ましくは５～１００００個、より好ましくは２０～５００個、より好ましくは５０～２００個含む束。
７． 低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのキットであって、
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
を含み、前記ストッパーが前記容器に挿入される際、水平の接触領域（１９）が形成され、且つ冠部（１３）およびフランジ（２１）に力が印加されて、フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮され、前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、
前記キット。
８． 前記容器がバイアルおよび／またはカートリッジ、好ましくはバイアルである、項目１から７までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
９． 前記容器が、ガラス、好ましくはホウケイ塩ガラスまたはアルミノシリケートガラス、またはポリマー、好ましくは環式オレフィンポリマー（ＣＯＰ）または環式オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、より好ましくは環式オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）を含み、好ましくはガラス、好ましくはホウケイ塩ガラスまたはアルミノシリケートガラス、またはポリマー、好ましくは環式オレフィンポリマー（ＣＯＰ）または環式オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、より好ましくは環式オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）製である、項目１から８までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１０． 冠部の内径（１４１）が、３ｍｍ～２５ｍｍ、好ましくは４ｍｍ～２０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ～１５ｍｍ、より好ましくは６．５ｍｍ～１０ｍｍ、より好ましくは６．９ｍｍ～７．１ｍｍ、より好ましくは６．９５ｍｍ～７．０５ｍｍであり、且つ／または
冠部の外径（１４２）が、４ｍｍ～３３ｍｍ、好ましくは５ｍｍ～３０ｍｍ、より好ましくは８ｍｍ～２０ｍｍ、より好ましくは１２．８ｍｍ～１３．１ｍｍ、より好ましくは１２．９５ｍｍ～１３．０５ｍｍであり、且つ／または
冠部の高さ（１４３）が、２ｍｍ～５ｍｍ、好ましくは３ｍｍ～４ｍｍ、より好ましくは３．４ｍｍ～３．８ｍｍ、より好ましくは３．５ｍｍ～３．７ｍｍ、より好ましくは３．５５ｍｍ～３．６５ｍｍである、項目１から９までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１１． 冠部の内側の上端（１５１）と冠部の内側の下端（１５２）との間の距離（１４４）が、３ｍｍ～５ｍｍ、好ましくは３．８ｍｍ～４．６ｍｍ、より好ましくは３．９ｍｍ～４．２ｍｍ、より好ましくは４．０ｍｍ～４．１ｍｍである、項目１から１０までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１２． 冠部の上部表面（１３１）によって定義されるラインと、容器の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４１）が、７５°～８９．９９°、好ましくは８０°～８９．５°、より好ましくは８５°～８９°、より好ましくは８５．５°～８８．５°、より好ましくは８６．５°～８７．５°である、項目１から１１までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１３． 冠部の下部表面（１３２）によって定義されるラインと、容器の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４３）が、６５°～８７°、好ましくは７０°～８６°、より好ましくは７５°～８５°である、項目１から１２までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１４． 冠部の上部表面（１３１）によって定義されるラインと、容器の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４１）の最小値と、冠部の上部表面（１３１）によって定義されるラインと、首部の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４１）の最大値との比［°／°］が、０．８以上、好ましくは０．９以上、より好ましくは０．９５以上、より好ましくは０．９７以上、且つ／または好ましくは０．９９以下である、項目１から１３までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１５． 冠部の内側の上端（１５１）および冠部の内側の下端（１５２）によって定義されるラインと、容器の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４２）が、１０°～５０°、好ましくは１２°～４２°、より好ましくは１５°～３７°、より好ましくは２０°～３３°である、項目１から１４までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１６． 冠部の内径（１４１）の最小値および最大値の比［ｍｍ／ｍｍ］が、０．９５～１．００、好ましくは０．９６～０．９９、より好ましくは０．９７～０．９８である、項目１から１５までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１７． 前記冠部の上部表面（１３１）が、２ｎｍ～２００ｎｍ、好ましくは５ｎｍ～１００ｎｍ、より好ましくは１０ｎｍ～７５ｎｍ、より好ましくは２５ｎｍ～５０ｎｍの平均表面粗さＲａを有する、項目１から１６までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１８． 前記容器の内側表面および／または外側表面が被覆され、好ましくはシリコーンを含むコーティング、またはＣＶＤ法、より好ましくはＰＩＣＶＤまたはＰＥＣＶＤ法によって得られるコーティングによって被覆される、項目１から１７までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１９． 前記冠部の上部表面が被覆されていない、項目１から１８までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２０． 前記フランジの高さ（２１２）が０．１ｍｍ～６ｍｍ、好ましくは１～５ｍｍ、より好ましくは２ｍｍ～４ｍｍ、より好ましくは２．５ｍｍ～３．９ｍｍである、項目１から１９までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２１． 前記ストッパー（２）が、熱可塑性エラストマー、好ましくはブチル基およびハロゲン、より好ましくはＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒを含む熱可塑性エラストマーを含む、好ましくは、熱可塑性エラストマー製、好ましくはブチル基およびハロゲン、より好ましくはＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒを含む熱可塑性エラストマー製である、項目１から２０までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２２． 前記ストッパー（２）の弾性率は、１Ｎ／ｍｍ2～１０Ｎ／ｍｍ2、好ましくは２Ｎ／ｍｍ2～８Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは２．４Ｎ／ｍｍ2～７．３Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは４．４Ｎ／ｍｍ2～６．６Ｎ／ｍｍ2である、項目１から２１までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２３． 前記ストッパー（２）のショア硬さＡが、４０～８０、好ましくは４２～６０、より好ましくは４５～５５、より好ましくは４７～５２である、項目１から２２までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２４． 前記フランジの下部表面（２１１）が、１ｎｍ～１０００ｎｍ、好ましくは３ｎｍ～２００ｎｍ、より好ましくは５ｎｍ～１００ｎｍ、より好ましくは１０ｎｍ～７５ｎｍ、より好ましくは２５ｎｍ～５０ｎｍの平均表面粗さＲａを有する、項目１から２３までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２５． 前記保持要素（３）が、クリンプまたはキャップ、より好ましくはプレスフィットキャップ、アルミニウムホールキャップ、プルオフキャップ、フィンガーデザインキャップ、スコアラインデザインキャップ、ブリッジデザインキャップ、スコアラインティアオフキャップ、センターティアオフキャップ、ダブルティアオフキャップ、ユニバーサルティアオフキャップ、および／またはフリップティアオフキャップ、好ましくはアルミニウムホールキャップおよび／またはプレスフィットキャップである、項目１から２４までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２６． 低温が－２００℃以上且つ０℃未満、好ましくは－１９６℃以上°Ｃ且つ－１０℃以下、より好ましくは－１００℃以上且つ－１５℃以下、より好ましくは－９０℃以上且つ－５０℃以下である、項目１から２５までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２７． 前記容器（１）の内側の圧力が、周囲圧力未満、好ましくは０．１～０．９ｂａｒ、より好ましくは０．２～０．８ｂａｒ、より好ましくは０．３ｂａｒ～０．７ｂａｒ、項目１から２６までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２８． 長期の保管が、１日以上且つ５年以下、好ましくは７日以上且つ４年以下、より好ましくは１ヶ月以上且つ３年以下、より好ましくは６ヶ月以上且つ１８ヶ月以下である、項目１から２７までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２９． 前記システム、好ましくは前記容器（１）が、水、好ましくは１０質量％～１００質量％の水、好ましくは５０質量％～９９質量％の水を含む医薬組成物を含む、項目１から２８までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３０． 前記システム、好ましくは前記容器（１）が、ＲＮＡ、ベクターおよび／または細胞、好ましくはＲＮＡ、より好ましくはｍＲＮＡを含む医薬組成物を含む、項目１から２９までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３１． 前記水平の接触領域（１９）が、５０ｍｍ2～２５０ｍｍ2、より好ましくは８０ｍｍ2～２２０ｍｍ2、より好ましくは１００ｍｍ2～１８０ｍｍ2、より好ましくは１２０ｍｍ2～１５０ｍｍ2の大きさを有する、項目１から３０までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３２． 前記水平の接触領域（１９）が、０．１ｍｍ～５ｍｍ、好ましくは０．２ｍｍ～４ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ～３ｍｍ、より好ましくは０．４ｍｍ～２．５ｍｍの幅を有する、項目１から３１までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３３． 前記フランジの高さ（２１２）が、好ましくは１５～３０％、より好ましくは２０～２５％圧縮される、項目１から３２までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３４． 前記水平の接触領域（１９）が冠部の内側の上端（１５１）を含み、且つ前記フランジの高さ（２１２）が前記冠部の内側の上端（１５１）で１０％～４０％、好ましくは２０～３５％、より好ましくは２５～３０％圧縮される、項目１から３３までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３５． 前記フランジの高さ（２１２）が、水平の接触領域（１９）の全体において１０～４０％、好ましくは２０～３５％、より好ましくは２５～３０％圧縮される、項目１から３４までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３６． 前記冠部の上部表面（１３１）の平均表面粗さＲａの、前記フランジの下部表面（２１１）の平均表面粗さＲａに対する比［ｎｍ／ｎｍ］が、１以下、好ましくは０．８以下、より好ましくは０．５以下、より好ましくは０．１以下、より好ましくは０．０１以下、より好ましくは１×１０-3以下である、項目１から３５までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３７． 前記システム、好ましくは前記束における全てのシステムが、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８８７１－５：２０１６； 第４．４章に準拠し、付属書Ｄを併用した容器完全性試験に合格する、項目１から３６までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３８． 前記システム、好ましくは前記束における全てのシステムが、修正された容器完全性試験に合格し、ここで、前記修正された容器完全性試験は、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８８７１－５：２０１６； 第４．４章に準拠し、付属書Ｄを併用する試験であり、ここで付属書ＤにおけるパートＤ．４．２における圧力が２７ｋＰａに下げられる代わりに２ｂａｒに上げられる、項目１から３７までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３９． 前記システムが低温を示す、項目１から３８までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
４０． 前記システム内側の圧力が、２０℃で測定して１．０ｂａｒである、項目１から３９までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
４１． さらに、
・ 前記システムを低温へと冷却する段階
を含む、項目１から４０までのいずれか１つに記載の方法。
４２． 以下の段階：
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）を準備する段階、ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ 前記容器を医薬組成物で充填する段階；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）を配置する段階、ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含み、前記栓（２２）は前記首部（１１）に配置され且つ前記冠部の上部表面（１３１）はフランジの下部表面（２１１）と接触する、
・ 保持要素（３）によって、前記冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加して、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成する段階であって、以下の条件：
ｉ） 前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、且つ
ｉｉ） 前記フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に、好ましくは前記水平の接触領域（１９）の全体において、１０％～４０％圧縮される
が満たされる、前記段階；
・ 前記システムを低温に冷却する段階；
・ 前記システムを１日～１０００日、好ましくは７日～３５０日、より好ましくは３０日～１５０日間、低温で保管する段階；
・ 前記システムを好ましくは室温へと加熱する段階； および
・ 医薬組成物の少なくとも一部を、１ヶ月以内、好ましくは１週間以内、より好ましくは１日以内に前記システムの外に放出する段階
を好ましくはこの順で含む、項目１から４１までのいずれか１つに記載の方法。
４３． さらに、
・保持要素（３）
を含み、ここで前記保持要素（３）は、前記冠部（１３）および前記フランジ（２１）に力を印加するように構成されている、項目１から４２までのいずれか１つに記載のキット。
特に好ましい項目は以下である。２または３、４またはそれより多くの項目の組み合わせがより好ましい。
１． 低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステムの使用であって、前記システムが、
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
・ 保持要素（３）、
ここで、前記保持要素（３）は冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加し、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成するように構成される；
を含む、前記使用。
２． 低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステムであって、前記システムが、
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
・ 保持要素（３）、
ここで、前記保持要素（３）は冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加し、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成するように構成される；
を含む、前記システム。
３． 前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、項目１または２に記載の使用またはシステム。
４． 前記フランジの高さ（２１２）が、前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される、項目１から３までのいずれか１つに記載の使用またはシステム。
５． 好ましくは項目１から４までのいずれか１つによる、低温で医薬組成物を長期にわたって保管するための容器（１）を閉じる方法であって、以下の段階：
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）を準備する段階、ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）を配置する段階、ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含み、前記栓（２２）は前記首部（１１）に配置され且つ前記冠部の上部表面（１３１）は前記フランジの下部表面（２１１）と接触する、
・ 保持要素（３）によって、前記冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加して、前記冠部の上部表面（１３１）と前記フランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成する段階であって、以下の条件：
ｉ） 前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、且つ
ｉｉ） 前記フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される
が満たされる、前記段階
を含む前記方法。
６． 項目１から５までのいずれか１つに記載のシステムを５個以上、好ましくは５～１００００個、より好ましくは２０～５００個、より好ましくは５０～２００個含む束。
７． 低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのキットであって、
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
を含み、前記ストッパーが前記容器に挿入される際、水平の接触領域（１９）が形成され、且つ冠部（１３）およびフランジ（２１）に力が印加されて、フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮され、前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、
前記キット。
８． 前記容器がバイアルおよび／またはカートリッジ、好ましくはバイアルである、項目１から７までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
９． 前記容器が、ガラス、好ましくはホウケイ塩ガラスまたはアルミノシリケートガラス、またはポリマー、好ましくは環式オレフィンポリマー（ＣＯＰ）または環式オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、より好ましくは環式オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）を含み、好ましくはガラス、好ましくはホウケイ塩ガラスまたはアルミノシリケートガラス、またはポリマー、好ましくは環式オレフィンポリマー（ＣＯＰ）または環式オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、より好ましくは環式オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）製である、項目１から８までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１０． 冠部の内径（１４１）が、３ｍｍ～２５ｍｍ、好ましくは４ｍｍ～２０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ～１５ｍｍ、より好ましくは６．５ｍｍ～１０ｍｍ、より好ましくは６．９ｍｍ～７．１ｍｍ、より好ましくは６．９５ｍｍ～７．０５ｍｍであり、且つ／または
冠部の外径（１４２）が、４ｍｍ～３３ｍｍ、好ましくは５ｍｍ～３０ｍｍ、より好ましくは８ｍｍ～２０ｍｍ、より好ましくは１２．８ｍｍ～１３．１ｍｍ、より好ましくは１２．９５ｍｍ～１３．０５ｍｍであり、且つ／または
冠部の高さ（１４３）が、２ｍｍ～５ｍｍ、好ましくは３ｍｍ～４ｍｍ、より好ましくは３．４ｍｍ～３．８ｍｍ、より好ましくは３．５ｍｍ～３．７ｍｍ、より好ましくは３．５５ｍｍ～３．６５ｍｍである、項目１から９までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１１． 冠部の内側の上端（１５１）と冠部の内側の下端（１５２）との間の距離（１４４）が、３ｍｍ～５ｍｍ、好ましくは３．８ｍｍ～４．６ｍｍ、より好ましくは３．９ｍｍ～４．２ｍｍ、より好ましくは４．０ｍｍ～４．１ｍｍである、項目１から１０までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１２． 冠部の上部表面（１３１）によって定義されるラインと、容器の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４１）が、７５°～８９．９９°、好ましくは８０°～８９．５°、より好ましくは８５°～８９°、より好ましくは８５．５°～８８．５°、より好ましくは８６．５°～８７．５°である、項目１から１１までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１３． 冠部の下部表面（１３２）によって定義されるラインと、容器の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４３）が、６５°～８７°、好ましくは７０°～８６°、より好ましくは７５°～８５°である、項目１から１２までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１４． 冠部の上部表面（１３１）によって定義されるラインと、容器の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４１）の最小値と、冠部の上部表面（１３１）によって定義されるラインと、首部の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４１）の最大値との比［°／°］が、０．８以上、好ましくは０．９以上、より好ましくは０．９５以上、より好ましくは０．９７以上、且つ／または好ましくは０．９９以下である、項目１から１３までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１５． 冠部の内側の上端（１５１）および冠部の内側の下端（１５２）によって定義されるラインと、容器の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４２）が、１０°～５０°、好ましくは１２°～４２°、より好ましくは１５°～３７°、より好ましくは２０°～３３°である、項目１から１４までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１６． 冠部の内径（１４１）の最小値および最大値の比［ｍｍ／ｍｍ］が、０．９５～１．００、好ましくは０．９６～０．９９、より好ましくは０．９７～０．９８である、項目１から１５までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１７． 前記冠部の上部表面（１３１）が、２ｎｍ～２００ｎｍ、好ましくは５ｎｍ～１００ｎｍ、より好ましくは１０ｎｍ～７５ｎｍ、より好ましくは２５ｎｍ～５０ｎｍの平均表面粗さＲａを有する、項目１から１６までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１８． 前記容器の内側表面および／または外側表面が被覆され、好ましくはシリコーンを含むコーティング、またはＣＶＤ法、より好ましくはＰＩＣＶＤまたはＰＥＣＶＤ法によって得られるコーティングによって被覆される、項目１から１７までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
１９． 前記冠部の上部表面が被覆されていない、項目１から１８までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２０． 前記フランジの高さ（２１２）が０．１ｍｍ～６ｍｍ、好ましくは１～５ｍｍ、より好ましくは２ｍｍ～４ｍｍ、より好ましくは２．５ｍｍ～３．９ｍｍである、項目１から１９までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２１． 前記ストッパー（２）が、熱可塑性エラストマー、好ましくはブチル基およびハロゲン、より好ましくはＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒを含む熱可塑性エラストマーを含む、好ましくは、熱可塑性エラストマー製、好ましくはブチル基およびハロゲン、より好ましくはＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒを含む熱可塑性エラストマー製である、項目１から２０までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２２． 前記ストッパー（２）の弾性率は、１Ｎ／ｍｍ2～１０Ｎ／ｍｍ2、好ましくは２Ｎ／ｍｍ2～８Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは２．４Ｎ／ｍｍ2～７．３Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは４．４Ｎ／ｍｍ2～６．６Ｎ／ｍｍ2である、項目１から２１までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２３． 前記ストッパー（２）のショア硬さＡが、４０～８０、好ましくは４２～６０、より好ましくは４５～５５、より好ましくは４７～５２である、項目１から２２までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２４． 前記フランジの下部表面（２１１）が、１ｎｍ～１０００ｎｍ、好ましくは３ｎｍ～２００ｎｍ、より好ましくは５ｎｍ～１００ｎｍ、より好ましくは１０ｎｍ～７５ｎｍ、より好ましくは２５ｎｍ～５０ｎｍの平均表面粗さＲａを有する、項目１から２３までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２５． 前記保持要素（３）が、クリンプまたはキャップ、より好ましくはプレスフィットキャップ、アルミニウムホールキャップ、プルオフキャップ、フィンガーデザインキャップ、スコアラインデザインキャップ、ブリッジデザインキャップ、スコアラインティアオフキャップ、センターティアオフキャップ、ダブルティアオフキャップ、ユニバーサルティアオフキャップ、および／またはフリップティアオフキャップ、好ましくはアルミニウムホールキャップおよび／またはプレスフィットキャップである、項目１から２４までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２６． 低温が－２００℃以上且つ０℃未満、好ましくは－１９６℃以上°Ｃ且つ－１０℃以下、より好ましくは－１００℃以上且つ－１５℃以下、より好ましくは－９０℃以上且つ－５０℃以下である、項目１から２５までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２７． 前記容器（１）の内側の圧力が、周囲圧力未満、好ましくは０．１～０．９ｂａｒ、より好ましくは０．２～０．８ｂａｒ、より好ましくは０．３ｂａｒ～０．７ｂａｒ、項目１から２６までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２８． 長期の保管が、１日以上且つ５年以下、好ましくは７日以上且つ４年以下、より好ましくは１ヶ月以上且つ３年以下、より好ましくは６ヶ月以上且つ１８ヶ月以下である、項目１から２７までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
２９． 前記システム、好ましくは前記容器（１）が、水、好ましくは１０質量％～１００質量％の水、好ましくは５０質量％～９９質量％の水を含む医薬組成物を含む、項目１から２８までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３０． 前記システム、好ましくは前記容器（１）が、ＲＮＡ、ベクターおよび／または細胞、好ましくはＲＮＡ、より好ましくはｍＲＮＡを含む医薬組成物を含む、項目１から２９までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３１． 前記水平の接触領域（１９）が、５０ｍｍ2～２５０ｍｍ2、より好ましくは８０ｍｍ2～２２０ｍｍ2、より好ましくは１００ｍｍ2～１８０ｍｍ2、より好ましくは１２０ｍｍ2～１５０ｍｍ2の大きさを有する、項目１から３０までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３２． 前記水平の接触領域（１９）が、０．１ｍｍ～５ｍｍ、好ましくは０．２ｍｍ～４ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ～３ｍｍ、より好ましくは０．４ｍｍ～２．５ｍｍの幅を有する、項目１から３１までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３３． 前記フランジの高さ（２１２）が、好ましくは１５～３０％、より好ましくは２０～２５％圧縮される、項目１から３２までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３４． 前記水平の接触領域（１９）が冠部の内側の上端（１５１）を含み、且つ前記フランジの高さ（２１２）が前記冠部の内側の上端（１５１）で１０％～４０％、好ましくは２０～３５％、より好ましくは２５～３０％圧縮される、項目１から３３までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３５． 前記フランジの高さ（２１２）が、水平の接触領域（１９）の全体において１０～４０％、好ましくは２０～３５％、より好ましくは２５～３０％圧縮される、項目１から３４までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３６． 前記冠部の上部表面（１３１）の平均表面粗さＲａの、前記フランジの下部表面（２１１）の平均表面粗さＲａに対する比［ｎｍ／ｎｍ］が、１以下、好ましくは０．８以下、より好ましくは０．５以下、より好ましくは０．１以下、より好ましくは０．０１以下、より好ましくは１×１０-3以下である、項目１から３５までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３７． 前記システム、好ましくは前記束における全てのシステムが、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８８７１－５：２０１６； 第４．４章に準拠し、付属書Ｄを併用した容器完全性試験に合格する、項目１から３６までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３８． 前記システム、好ましくは前記束における全てのシステムが、修正された容器完全性試験に合格し、ここで、前記修正された容器完全性試験は、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８８７１－５：２０１６； 第４．４章に準拠し、付属書Ｄを併用する試験であり、ここで付属書ＤにおけるパートＤ．４．２における圧力が２７ｋＰａに下げられる代わりに２ｂａｒに上げられる、項目１から３７までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
３９． 前記システムが低温を示す、項目１から３８までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
４０． 前記システム内側の圧力が、２０℃で測定して１．０ｂａｒである、項目１から３９までのいずれか１つに記載の使用、システム、方法、束および／またはキット。
４１． さらに、
・ 前記システムを低温へと冷却する段階
を含む、項目１から４０までのいずれか１つに記載の方法。
４２． 以下の段階：
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）を準備する段階、ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ 前記容器を医薬組成物で充填する段階；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）を配置する段階、ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含み、前記栓（２２）は前記首部（１１）に配置され且つ前記冠部の上部表面（１３１）はフランジの下部表面（２１１）と接触する、
・ 保持要素（３）によって、前記冠部（１３）およびフランジ（２１）に力を印加して、冠部の上部表面（１３１）とフランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成する段階であって、以下の条件：
ｉ） 前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、且つ
ｉｉ） 前記フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に、好ましくは前記水平の接触領域（１９）の全体において、１０％～４０％圧縮される
が満たされる、前記段階；
・ 前記システムを低温に冷却する段階；
・ 前記システムを１日～１０００日、好ましくは７日～３５０日、より好ましくは３０日～１５０日間、低温で保管する段階；
・ 前記システムを好ましくは室温へと加熱する段階； および
・ 医薬組成物の少なくとも一部を、１ヶ月以内、好ましくは１週間以内、より好ましくは１日以内に前記システムの外に放出する段階
を好ましくはこの順で含む、項目１から４１までのいずれか１つに記載の方法。
４３． さらに、
・保持要素（３）
を含み、ここで前記保持要素（３）は、前記冠部（１３）および前記フランジ（２１）に力を印加するように構成されている、項目１から４２までのいずれか１つに記載のキット。
Claims (15)
- 低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステムの使用であって、前記システムが、
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
・ 保持要素（３）、
ここで、前記保持要素（３）は前記冠部（１３）および前記フランジ（２１）に力を印加し、前記冠部の上部表面（１３１）と前記フランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成するように構成される；
を含み、前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有し、且つ
前記フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される、
前記使用。 - 前記冠部の上部表面（１３１）によって定義されるラインと、前記容器の中心軸（４）によって定義されるラインとの間の角度（４１）が、７５°～８９．９９°、好ましくは８０°～８９．５°、より好ましくは８５°～８９°、より好ましくは８５．５°～８８．５°、より好ましくは８６．５°～８７．５°である、請求項１に記載の使用。
- 冠部の内径（１４１）の最小値と最大値との比が０．９５～１．００、好ましくは０．９６～０．９９、より好ましくは０．９７～０．９８であり、且つ／または
前記冠部の上部表面（１３１）が２ｎｍ～２００ｎｍ、好ましくは５ｎｍ～１００ｎｍ、より好ましくは１０ｎｍ～７５ｎｍ、より好ましくは２５ｎｍ～５０ｎｍの平均表面粗さＲａを有する、
請求項１または２に記載の使用。 - 前記容器の内側表面および／または外側表面が被覆されており、好ましくはシリコーンを含むコーティング、またはＣＶＤ法、より好ましくはＰＩＣＶＤまたはＰＥＣＶＤ法によって得られるコーティングによって被覆されており、且つ／または
前記冠部の上部表面は被覆されていない、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の使用。 - 前記ストッパー（２）が、熱可塑性エラストマー、好ましくはブチル基およびハロゲン、より好ましくはＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒを含む熱可塑性エラストマーを含み、好ましくは、熱可塑性エラストマー製、好ましくはブチル基およびハロゲン、より好ましくはＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒを含む熱可塑性エラストマー製であり、且つ／または
前記ストッパー（２）の弾性率が、１Ｎ／ｍｍ2～１０Ｎ／ｍｍ2、好ましくは２Ｎ／ｍｍ2～８Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは２．４Ｎ／ｍｍ2～７．３Ｎ／ｍｍ2、より好ましくは４．４Ｎ／ｍｍ2～６．６Ｎ／ｍｍ2であり、且つ／または
前記ストッパー（２）のショア硬さＡが、４０～８０、好ましくは４２～６０、より好ましくは４５～５５、より好ましくは４７～５２である、
請求項１から４までのいずれか１項に記載の使用。 - 前記水平の接触領域（１９）が、５０ｍｍ2～２５０ｍｍ2、より好ましくは８０ｍｍ2～２２０ｍｍ2、より好ましくは１００ｍｍ2～１８０ｍｍ2、より好ましくは１２０ｍｍ2～１５０ｍｍ2の大きさを有する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用。
- 前記水平の接触領域（１９）が、０．１ｍｍ～５ｍｍ、好ましくは０．２ｍｍ～４ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ～３ｍｍ、より好ましくは０．４ｍｍ～２．５ｍｍの幅を有する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の使用。
- 前記フランジの高さ（２１２）が、好ましくは１５～３０％、より好ましくは２０～２５％圧縮される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の使用。
- 前記水平の接触領域（１９）が、冠部の内側の上端（１５１）を含み、且つ
前記フランジの高さ（２１２）が、前記冠部の内側の上端（１５１）で１０％～４０％、好ましくは２０～３５％、より好ましくは２５～３０％圧縮される、
請求項１から８までのいずれか１項に記載の使用。 - 前記システムが、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８８７１－５：２０１６； 第４．４章に準拠し、付属書Ｄを併用した容器完全性試験に合格する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の使用。
- 前記システムが、修正された容器完全性試験に合格し、ここで、前記修正された容器完全性試験は、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８８７１－５：２０１６； 第４．４章に準拠し、付属書Ｄを併用する試験であり、ここで、付属書ＤにおけるパートＤ．４．２における圧力が２７ｋＰａに下げられる代わりに２ｂａｒに上げられる、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の使用。
- 低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのシステムであって、前記システムが、
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
・ 保持要素（３）、
ここで、前記保持要素（３）は前記冠部（１３）および前記フランジ（２１）に力を印加し、前記冠部の上部表面（１３１）と前記フランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成するように構成される；
を含み、前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有し、且つ
前記フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される、
前記システム。 - 請求項１２に記載のシステムを５個以上、好ましくは５～１００００個、より好ましくは２０～５００個、より好ましくは５０～２００個含む束。
- 好ましくは請求項１から１３までのいずれか１項による、低温で医薬組成物を長期にわたって保管するための容器（１）を閉じる方法であって、以下の段階：
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）を準備する段階、ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）を配置する段階、ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含み、前記栓（２２）は前記首部（１１）に配置され且つ前記冠部の上部表面（１３１）は前記フランジの下部表面（２１１）と接触する、
・ 保持要素（３）によって、前記冠部（１３）および前記フランジ（２１）に力を印加して、前記冠部の上部表面（１３１）と前記フランジの下部表面（２１１）との間に水平の接触領域（１９）を形成する段階であって、以下の条件：
ｉ） 前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、且つ
ｉｉ） 前記フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮される
が満たされる、前記段階
を含む前記方法。 - 低温で医薬組成物を長期にわたって保管するためのキットであって、
・ 首部（１１）および冠部（１３）を含む容器（１）、
ここで、前記冠部（１３）は冠部の上部表面（１３１）を含む；
・ フランジ（２１）および栓（２２）を含むストッパー（２）、
ここで、前記フランジ（２１）はフランジの下部表面（２１１）およびフランジの高さ（２１２）を含む；
を含み、前記ストッパーが前記容器に挿入される際、水平の接触領域（１９）が形成され、且つ前記冠部（１３）および前記フランジ（２１）に力が印加されて、前記フランジの高さ（２１２）が前記水平の接触領域（１９）において少なくとも部分的に１０％～４０％圧縮され、前記水平の接触領域（１９）が３０ｍｍ2～３００ｍｍ2の大きさを有する、
前記キット。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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