CN114767529A - 用于低温下长时间储存药物组合物的系统 - Google Patents
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Abstract
本文描述了一种包括容器(1)、塞子(2)和保持元件(3)的系统，用于在低温下长时间储存药物组合物。该系统表现出优异的性能，尤其是在低温下表现出优异的性能。
Description
背景技术
用于注射人或动物的液体药物组合物通常储存在包括容器(例如西林瓶或药筒)、塞子和保持元件(例如压接件)的系统中。通常，西林瓶包括圆柱体、肩部、颈部和冠部，并且塞子包括插头和凸缘。在生产线中，液体药物组合物在无菌条件下装入西林瓶中。为了最初关闭系统，塞子的插头插入西林瓶的颈部并通过插头和颈部之间的径向力保持就位。为了永久关闭系统，塞子通过压接件或压合盖固定在西林瓶上。封闭系统可以容纳液体药物组合物数天或甚至长达数年，直到将组合物注射到人或动物体内为止。为了便于应用，塞子可以被针头(例如，注射器针头)或西林瓶适配器刺入是有利的，这样系统就不必重新打开。尽管这些系统在环境条件(例如常压和室温)下的要求相对较低，但是已经发现在恶劣条件下，如极低温或高温以及系统内外压差大，系统内部和液体药物组合物的无菌性无法保证，尤其是在大的时间尺度上。如果系统在环境条件(即1.0巴和20℃)下关闭，然后将其冷却到-80℃，甚至-190℃，则系统内部的压力可能会分别下降到约0.6巴或0.3巴。相反，如果系统在低温(例如在0℃)下填充和储存，并且在环境条件下施用，则系统内的压力高于系统外的压力。
从而特别认识到以下问题：
i)塞子和容器之间的泄漏；
ii)塞子在冷却状态下的脆性；
iii)塞子在容器上的倾斜位置；以及
iv)在冷却过程中从塞子脱位滑落。
发明内容
这些问题通过使用在低温下长时间储存药物组合物的系统来解决，该系统包括：
容器(1)，其包括颈部(11)和冠部(13)，其中冠部(13)包括冠部上表面(131)；
塞子(2)，其包括凸缘(21)和插头(22)，其中凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)；
保持元件(3)，其中所述保持元件(3)构造成对冠部(13)和凸缘(21)施加力以在冠部上表面(131)和凸缘下表面(211)之间形成水平接触区域(19)；
其中水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2；并且
其中凸缘高度(212)在水平接触区域(19)中至少部分地被压缩10％至40％。
这些问题还通过用于在低温下长时间储存药物组合物的系统来解决，该系统包括：
容器(1)，其包括颈部(11)和冠部(13)，其中所述冠部(13)包括冠部上表面(131)；
塞子(2)，其包括凸缘(21)和插头(22)，其中所述凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)；以及
保持元件(3)，其中所述保持元件(3)构造成对所述冠部(13)和所述凸缘(21)施加力以在所述冠部上表面(131)与所述凸缘下表面(211)之间形成水平接触区域(19)；
其中水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2；并且
其中凸缘高度(212)在水平接触区域(19)中至少部分地被压缩10％至40％。
此外，这些问题通过一种封闭容器(1)以在低温下长时间储存药物组合物的方法来解决，所述容器优选为根据前述权利要求中任一项所述的容器，该方法包括以下步骤：
-提供包括颈部(11)和冠部(13)的容器(1)，其中所述冠部(13)包括冠部上表面(131)；
-定位包括凸缘(21)和插头(22)的塞子(2)，其中所述凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)，使得所述插头(22)被定位在所述颈部(11)内并且所述冠部上表面(131)与所述凸缘下表面(211)接触；以及
-通过保持元件(3)在所述冠部(13)和所述凸缘(21)上施加力以在所述冠部上表面(131)和所述凸缘下表面(211)之间形成水平接触区域(19)，使得满足以下条件：
i)所述水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2；以及
ii)所述凸缘高度(212)在所述水平接触区域(19)中至少部分地被压缩10％至40％。
此外，所述问题通过包括5个以上、优选地5至10000个、更优选地15至5000个、更优选地20至500个、更优选地50至200个根据本文所述的任何实施例的系统的束来解决。在另一个优选实施例中，根据本文所述的任何实施例，该集束包包括至少1000个系统。
此外，所述问题通过一种用于在低温下长时间储存药物组合物的试剂盒来解决，该试剂盒包括：
容器(1)，其包括颈部(11)和冠部(13)，其中所述冠部(13)包括冠部上表面(131)；
塞子(2)，其包括凸缘(21)和插头(22)，其中所述凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)；
其中，当所述塞子插入容器中时，形成水平接触区域(19)，并在所述冠部(13)和所述凸缘(21)上施加力，使得所述凸缘高度(212)在水平接触区域(19)中至少部分地被压缩10％至40％，所述水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2。
下面描述优选实施例。
根据本发明，容器包括颈部和冠部，其中冠部包括冠部上表面。
在一个优选实施例中，容器优选地在从顶部到底部的方向上包括一个或多个部分：
-位于顶部的冠部；
-优选地跟随冠部的颈部；
-优选地跟随颈部的肩部；
-优选地跟随肩部的圆柱形部分；和/或
-底部(即西林瓶)或底部的开口端，其优选地被另一个柱塞(即药筒)封闭。
优选地，冠部上表面，更优选地容器，呈现同轴形状。因此，可以确保均匀压缩。
优选地，容器是西林瓶和/或药筒，优选西林瓶。因此，确保了药物组合物的安全储存。
优选地，所述容器包含以下材料，优选地由以下材料制成：玻璃，优选地为硼硅玻璃或铝硅玻璃；或聚合物，优选环烯烃聚合物(COP)或环烯烃共聚物(COC)，更优选环烯烃共聚物(COC)。玻璃表现出增强的阻隔性能，例如针对氧气的阻隔性能。容器的内表面和/或外表面可以被涂覆。
通常，冠部的尺寸和角度没有特别限制。然而，发明人惊奇地发现容器冠部的特定尺寸和角度影响系统的特性。
优选地，冠部内径为3mm至25mm，优选为4mm至20mm，更优选为5mm至15mm，更优选为6.5mm至10mm，更优选为6.9mm至7.1mm，更优选为6.95mm至7.05mm；和/或冠部外径(142)为4mm至33mm，优选为5mm至30mm，更优选为8mm至20mm，更优选为12.8mm至13.1mm，更优选为12.95mm至13.05mm；和/或冠部高度为2mm至5mm，优选为3mm至4mm，更优选为3.4mm至3.8mm，更优选为3.5mm至3.7mm，更优选为3.55mm至3.65mm。特别是如果冠部内径、冠部外径和冠部高度在优选范围内，则可以减少塞子和容器之间的泄漏。
此外，发明人认识到，如果冠部上内边缘和冠部下内边缘之间的距离为3mm至5mm，优选为3.8mm至4.6mm，更优选为3.9mm至4.2mm，更优选为4.0mm到4.1mm，则是有利的。该距离很重要，因为它会影响保持元件的压缩力。
此外，发明人认识到，如果由冠部上表面限定的线与由容器的中心轴线限定的线之间的角度为75°至89.99°，优选为80°至89.5°，更优选为85°至89°，更优选为85.5°至88.5°，更优选为86.5°至87.5°，则是有利的。如果由冠部上表面限定的线与由颈部的中心轴线限定的线之间的角度小于90°，例如89.5°或更小，优选89°或更小，则形成在该处塞子被压缩得最多的边缘，从而在塞子和容器之间形成非常紧密的环形区域。但是，如果该角度太小，例如小于75°，优选地85°，则拐角太尖，在非常恶劣的条件下，这可能导致塞子在封闭过程中损坏，甚至断裂。
此外，优选地，由冠部下表面限定的线与由容器的中心轴线限定的线之间的角度为65°至87°，优选为70°至86°，更优选为75°至85°。该角度影响保持元件的杠杆。如果该角度在优选范围内，则可以提高系统的稳定性，并可以保证长时间的储存。
优选地，由冠部上表面限定的线与由容器的中心轴线限定的线之间的角度的最小值与由冠部上表面限定的线与由颈部的中心轴线限定的线之间的角度的最大值之比[°/°]为0.8或更大，优选为0.9或更大，更优选为0.95或更大，更优选为0.97或更大；和/或优选地为0.99或更小。因此，可以确保塞子的正确定位，从而在恶劣条件下提高密封性。
此外，发明人惊奇地发现，由冠部上内边缘和冠部下内边缘限定的线与由颈部的中心轴线限定的线之间的角度影响系统的特性。优选地，由冠部上内边缘和冠部下内边缘限定的线与由颈部的中心轴线限定的线之间的角度为10°至50°，优选为12°至42°，更多优选为15°至37°，更优选为20°至33°。该角度影响保持元件的长期稳定性，因为该角度影响保持元件的杠杆力。角度越小，杠杆效果越好。但是，如果角度太小，容器的冠部和颈部可能会变得脆弱，并且可能会在关闭过程中发生容器破裂。由于这些原因，尤其是角度在15°至37°之间，优选在20°至33°之间增强了系统的稳定性，特别是如果系统内部的压力与容器外部的压力显著不同时。
此外，发明人认识到容器的椭圆度在关闭过程中影响塞子的正确定位，从而影响塞子在容器上的位置。因此，优选最小冠部内径值和最大冠部内径值之比[mm/mm]为0.95至1.00，优选为0.96至0.99，更优选为0.97至0.98。因此，可以确保塞子的正确定位，从而在恶劣条件下提高密封性。
此外，发明人认识到冠部上表面的粗糙度可能影响系统的密封性。由于这些原因，优选冠部上表面的平均表面粗糙度Ra为2nm至200nm、优选为5nm至100nm、更优选为10nm至75nm、更优选为25nm至50nm。优选范围内的冠部上表面的平均表面粗糙度有助于冠部上表面和凸缘下表面之间的接触表面。冠部上表面的平均表面粗糙度的较大值可能导致冠部上表面和凸缘下表面之间的间隙影响容器封闭完整性。冠部上表面的平均表面粗糙度的较小值可能导致柱塞的凸缘下表面在冠部上表面上滑动，从而影响容器封闭完整性。
优选地，容器的内表面和/或外表面被涂覆，优选涂覆有包含有机硅的涂层或涂覆有通过CVD方法，更优选PICVD或PECVD方法获得的涂层。涂层可以是亲水或疏水涂层。例如，如果涂层是疏水涂层，则可以防止在填充过程中由药物组合物，优选包含水的药物组合物污染颈部和冠部上表面。然而，发明人认识到，如果冠部上表面也被涂覆，这会对系统的密封性产生不利影响。因此，优选地，冠部上表面未被涂覆。为了获得其中冠部上表面未被涂覆的涂覆容器，可以在涂覆过程中覆盖冠部上表面或者在涂覆过程之后清洁或抛光冠部上表面。
根据本发明，塞子包括凸缘和插头，其中凸缘包括凸缘下表面和凸缘高度。
插头和/或凸缘下表面可以包括凹槽。插头的内部可以是填充的或中空的。凸缘的高度没有特别限制。优选地，凸缘高度为0.1mm至6mm，优选为1mm至5mm，更优选为2mm至4mm，更优选为2.5mm至3.9mm。优选地，塞子呈现同轴形状。因此，可以确保均匀压缩。
塞子的材料没有特别限制。优选地，塞子包括热塑性弹性体，优选地由热塑性弹性体制成，所述热塑性弹性体优选包含丁基和卤素，更优选地包含F、Cl和/或Br。如果使用这种材料，在严酷条件下的脆性会降低。
塞子的机械性能没有特别限制。优选地，塞子的E模量为1N/mm2至10N/mm2，优选为2N/mm2至8N/mm2，更优选为2.4N/mm2至7.3N/mm2，更优选为4.4N/mm2至6.6N/mm2。另外或可选地，塞子的肖氏硬度A优选为40至80，更优选为42至60，更优选为45至55，更优选为47至52。如果E模量和肖氏硬度A在优选区域内，可以进一步保证塞子的充分压缩，并且可以进一步抑制在冷却过程中塞子的脱位滑动或移动。
塞子的凸缘下表面的粗糙度没有特别限制，优选地，凸缘下表面的平均表面粗糙度Ra为1nm至1000nm，优选为3nm至200nm，更优选为5nm至100nm，更优选为10nm至75nm，更优选为25nm至50nm。塞子的凸缘下表面和容器的冠部上表面的粗糙度可能相互影响。如果两个值都在优选范围内，则可以进一步提高系统的密封性并且可以进一步抑制在冷却过程中塞子的脱位滑动或移动。
根据本发明，该系统包括保持元件。优选地，保持元件是压接件或帽，更优选地是压配合帽、铝孔帽、拉脱帽、指状设计帽、刻线设计帽、桥式设计帽、刻线撕开帽、中心撕开帽、双撕开帽、通用撕开帽和/或翻盖撕开帽，优选铝孔帽和/或压配合帽。压配合帽的优点是可以确保均匀压缩。(铝)压接帽的优点是非常坚固，并且与其他组件(例如西林瓶适配器)具有更大的兼容性。
保持元件优选地至少与容器的冠部下表面和塞子的凸缘上表面直接接触。因此，可以在较长的储存时间内实现凸缘的可靠压缩。
保持元件可以包括塑料、聚合物和/或金属，优选地由塑料、聚合物和/或金属制成，金属优选地为铝。铝的优点是不易受低温影响。
这里的低温优选为-220℃以上且小于0℃的温度。温度显著影响系统的性能。发明人惊奇地发现，即使在-200℃以上且小于0℃，优选地-196℃以上且-10℃以下，更优选地-100℃以上且-15℃以下，更优选地-90℃以上且-50℃以下的温度范围内，本文所述的系统也表现出优异的性能。这里的环境温度或室温为20℃。
系统内部的压力没有特别限制。然而，发明人惊奇地发现，即使容器内部的压力低于环境压力，优选0.1至0.9巴，更优选地0.2至0.8巴，更优选地0.3巴至0.7巴，本文所述的系统也表现出优异的性能。这里的环境压力是1.0巴。
储存时间没有特别限制。优选地，长时间储存为1天以上且5年以下，优选7天以上且4年以下，更优选1个月以上且3年以下，更优选6个月以上且18个月以下。这里的长时间储存一般是指1天或更长时间。优选地，储存时间为在低温下储存的时间。此外，药物组合物可以在低温下储存之前和/或之后在环境条件下或在普通家用冰箱中，即在0℃至15℃下储存几天，优选另外储存几天，例如，最多10天，优选最多2天，更优选最多1天。
这里的药物组合物没有特别限制。药物组合物可以是固体，例如粉末、块状物，或室温下的液体。优选地，药物组合物是液体。通常，药物组合物包含医学活性物质和载体或溶剂。进一步优选的药物组合物是肠胃外药，即旨在通过肠胃外途径给药的组合物，肠胃外途径可以是任何非肠内途径。肠胃外给药可以通过注射进行，例如使用针头(通常是皮下注射针头)和注射器。优选地，所述系统，优选容器，包括药物组合物，该药物组合物包含水，优选地10重量％至100重量％的水，优选地50重量％至99重量％的水。发明人惊奇地发现，本文所述的系统在严酷条件下表现出优异的性能，即使药物组合物包含水并且是冷冻液体。发明人认识到，如果组合物包含水，则在填充过程中会产生水蒸气，并且如果系统冷却至低温，则该水会冷凝或重新升华并且可以进一步降低封闭系统中的压力。
优选地，所述系统，更优选容器，包括药物组合物，该药物组合物包含RNA、载体和/或细胞，优选地包含RNA，更优选地包含mRNA。发明人认识到这里描述的系统对于这些应用显示出改进的性能。
发明人惊奇地发现，尤其是容器和塞子之间的相互作用对克服上述问题起着重要作用。虽然有几种已知且可用于在环境条件下储存药物组合物的系统，但发明人认识到，对于在严酷条件下储存药物组合物而言，例如在低温和/或低压下，塞子和容器必须匹配或适配以共同作用，优选以协同方式作用。此外，即使对于兼容的塞子和容器，塞子与容器相互作用的特定压缩特性也起着重要作用。
发明人惊奇地发现，为了确保系统的密封性，水平接触区域的大小必须为30mm2至300mm2并且凸缘高度在水平接触区域中被压缩10％至40％。
优选地，水平接触区域的大小为50mm2至250mm2，更优选为80mm2至220mm2，更优选为100mm2至180mm2，更优选为120mm2至150mm2。一般来说，由于增加的密封表面，较大的水平接触区域对应于较高的密封性。然而，可由保持元件施加的力是有限的。因此，如果水平接触区域太大，则由保持元件施加的力不足并且在恶劣的条件下，例如较低的温度和/或容器内外之间的较大压力差，可能会发生泄漏。
同样，水平接触区域的宽度也起着重要作用。因此，优选地水平接触区域的宽度为0.1mm至5mm，优选为0.2mm至4mm，更优选为0.3mm至3mm，更优选为0.4mm至2.5mm。通常，由于增加的密封表面，更宽的水平接触区域对应于更高的密封性。然而，可以由保持元件施加的力是有限的。因此，如果水平接触区域太宽，则由保持元件施加的力不足并且在严酷的条件下，例如较低的温度和/或容器内外之间的较大压力差，可能会发生泄漏。
优选地，凸缘高度优选地被压缩15％至30％，更优选地20％至25％。如果压缩增加，则可以提高密封性。但是，如果压缩过大，则可能会发生容器(尤其是冠部)破裂或塞子损坏的情况。因此，如果水平接触区域、凸缘高度的压缩以及由冠部上表面限定的线与由颈部中心轴线限定的线之间的角度在所述范围内，优选在本文所述的优选范围内，则获得最佳结果，因为这些参数一起强烈起作用。
根据本发明，凸缘高度在水平接触区域中至少部分地被压缩10％至40％。优选地，水平接触区域包括冠部上内边缘并且凸缘高度在冠部上内边缘处被压缩10％至40％，优选地20至35％，更优选地25至30％。发明人惊奇地认识到，冠部上内边缘处的压缩对系统的密封性具有显著影响，尤其是在恶劣条件下。如果压缩过低，流体可能会从内部流向外部，反之亦然。如果压缩过大，可能会发生塞子损坏导致泄漏的情况，特别是当容器冷却到-196℃至-20℃的温度，然后再次加热到室温时。如果压缩，特别是在冠部上内边缘处的压缩，处于上述范围并且塞子表现出1N/mm2至10N/mm2，优选2N/mm2至8N/mm2，更优选2.4N/mm2至7.3N/mm2，更优选4.4N/mm2至6.6N/mm2的E模量，则该系统表现出非凡的性能。如果塞子的肖氏硬度A为40至80，优选为42至60，更优选为45至55，更优选为47至52，则能够进一步提高密封性。
优选地，凸缘高度在整个水平接触区域中被压缩10％至40％，优选20％至35％，更优选25％至30％。因此，可以确保均匀的表面并进一步防止塞子被损坏，特别是当系统冷却到低温时。
为提高密封性，防止塞子脱位滑动或移动，冠部上表面的平均表面粗糙度Ra与凸缘下表面的平均表面粗糙度Ra之比[nm/nm]优选为1或更小，优选为0.8或更小，更优选为0.5或更小，更优选为0.1或更小，更优选为0.01或更小，更优选为1*10-3或更小。
在一个优选实施例中，系统，优选集束包中的所有系统，通过了根据DIN EN ISO8871-5:2016的第4.4章与附录D相结合的容器封闭完整性测试。因此，可以确保系统/集束包表现出出色的性能。此外，保证了系统的安全性，特别适合人体使用。
在进一步优选的实施例中，系统，优选地集束包中的所有系统，通过了改进的容器封闭完整性测试，其中改进的容器封闭完整性测试是根据DIN EN ISO8871-5:2016的第4.4章与附录D相结合的测试，其中附录D中D.4.2部分的压力增加到2巴，而不是减少到27kPa。如果系统通过了此改进的测试，则它特别适用于低温应用。
优选地，该系统表现出低温。此外，优选地，系统内部的压力是在20℃下测量的1.0巴。
在一个优选实施例中，该方法还包括以下步骤：将系统冷却至低温。因此，保证了该系统优越的低温应用，并且药物组合物可以长时间储存。
在一个优选实施例中，该方法包括以下步骤，优选按以下顺序执行的步骤：
-提供包括颈部和冠部的容器，其中冠部包括冠部上表面；
-用药物组合物填充容器；
-定位包括凸缘和插头的塞子，其中凸缘包括凸缘下表面和凸缘高度，使得插头被定位在颈部中并且冠部上表面与凸缘下表面接触；
-通过保持元件在冠部和凸缘上施加力以在冠部上表面和凸缘下表面之间形成水平接触区域，从而满足以下条件：
i)水平接触区域的大小为30mm2至300mm2；以及
ii)凸缘高度在水平接触区域内至少部分地被压缩10％到40％；
-将系统冷却至低温；
-将系统在低温下储存1天至1000天，优选7天至350天，更优选30天至150天；
-加热系统，优选加热到室温；以及
-在1个月内，优选1周内，更优选1天内将药物组合物的至少一部分排出系统。因此，可以保证药物组合物的安全给药。
为了进一步确保集束包中的所有系统都表现出有利的特性，优选地必须测量集束包中每个容器的所有相关值。由于塞子是弹性的，所以只要在组装系统时该压缩位于本文所述的范围内，塞子的值就可以略微变化。
优选地，该试剂盒还包括保持元件，其中该保持元件被配置为在冠部和凸缘上施加力。
定义和方法
如果没有另外说明，本文提到的角度、距离和点等总是指包括穿过系统的颈部即容器、塞子和/或保持元件的中心轴线的横截面。此外，如果没有特别说明，它是指容器的所有角度、距离和点。例如，如果冠部内径限制在3mm至25mm，则所有可在横截面中测量的直径都必须在此范围内。与此相反，冠部最小内径是从所有冠部内径中获得的最短冠部内径。本领域技术人员知道如何确定这些面积、距离和角度。卡尺、透射光显微镜技术、核磁共振技术(例如MRI技术)或X射线技术(例如CT技术)可用于确定值和角度。优选地，面积、距离和角度通过CT测量获得。
在此，颈部(和容器)的中心轴线由颈部限定，优选地由颈部和容器的圆柱形部分限定。塞子的中心轴线由插头限定。
冠部上内边缘是由冠部上表面和颈部形成的内边缘。优选地，当容器直立在平坦地面上时，冠部上内边缘是容器的最高点(见图3中的151)。
冠部下内边缘是在容器外表面的冠部到颈部的过渡处形成的边缘(见图3中的152)。优选地，它是颈部圆柱形部分的最高点。
冠部外径是通过颈部中心轴线从冠部的最大径向延伸到冠部的相对最大径向延伸的距离(参见图3中的142)。
冠部内径是通过颈部中心轴线从冠部的最小径向延伸到冠部的相对最小径向延伸的距离(见图3中的141)。优选地，冠部内径是颈部的内径。
水平接触表面是冠部上表面和凸缘下表面的接触区域，优选地与颈部的中心轴线成80°至90°的角度。优选地，水平接触表面呈现正圆锥截头体形状。
此处的凸缘高度是塞子未压缩时凸缘的高度(见图4中的212)。这里的压缩是指凸缘高度在平行于颈部的中心轴线的方向上的压缩[mm/mm]。
冠部上表面是当容器直立在平坦地面上时朝上的冠部表面(见图3中的131)，优选地与颈部的中心轴线成80°至90°的角度。
冠部下表面是当容器直立在平坦地面上时朝下的冠部表面(参见图3中的132)，优选地与颈部的中心轴线成60°至90°的角度。
凸缘下表面是当塞子直立在平坦地面上的插头上时朝下的凸缘表面(见图4中的211)，优选地与插头的中心轴线成60°至90°的角度。
肖氏硬度A可根据DIN ISO 7619-1:2012-02确定。
此处，集束包是用于分配本文描述的系统的交易、装载或包装单元。例如，当在零售中一起订购或在物流中捆绑时，通常(但不一定)将相同种类的产品组合为集束包。根据本发明，系统可以通过间隔件例如塑料和/或纸板分开，使得它们在运输过程中不相互接触。通常但不是必须地，该集束包至少部分地被塑料箔覆盖。优选地，一集束包包含5个或更多、优选地5至10000个、更优选地15至5000个、更优选地20至500个、更优选地50至200个根据本文所述的任何实施例的系统。由于经济原因，优选地该集束包包含20至1000个、更优选地40至600个、更优选地50至300个、更优选地75至250个根据本文所述的任何实施例的系统，并且其中优选地这些系统彼此不直接接触。优选地，几个，例如2到1000个集束包，优选地20到200个集束包堆叠在一个托盘上。因此，根据本发明的一个方面，一个托盘包括2到1000个集束包，优选地20到200个集束包。
平均表面粗糙度(Ra)可以通过测量表面纹理来获得。它通过真实表面与其理想形式的垂直偏差来量化。通常振幅参数基于粗糙度轮廓与平均线的垂直偏差来表征表面。Ra是这些垂直偏差的绝对值的算术平均值。评估某个表面积的平均表面粗糙度可以通过评估相应基材的形貌轮廓来完成。
例如，可以使用光学3D轮廓仪，由于其特征，它允许映射表面上的结构。这意味着轮廓仪的横向分辨率最高可达0.5μm，而深度分辨率(例如沿z轴)可能远小于10nm。因此，适合结构尺寸的视场是可行的。
例如，可以使用以下轮廓仪：
·制造商：ZYGO
·设备类型：“nexview”
·光学变焦：0.5x(0.75x和1.0x)
·物镜：5.5x、10x、20x和50x Mirau
·相机：1024x1024px2。
可用于评估的应用程序基于此类设备的“Mx”软件的标准应用程序。
受益于前述描述和相关附图中呈现的教导，本发明所属领域的技术人员会想到这里阐述的本发明的许多修改和其他实施例。因此，应当理解，本发明不限于所公开的特定实施例，并且修改和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管此处使用了特定术语，但它们仅用于一般和描述性意义，而不是出于限制的目的。如果没有另外说明，针对使用描述的优选实施例也适用于系统、方法、试剂盒和/或集束包，反之亦然。
附图说明
如何以有利的方式设计和进一步发展本发明的教导存在几种方式。为此，一方面要参考从属于独立权利要求的从属权利要求，另一方面参考通过附图示出的对本发明的实施例的优选示例的以下解释。结合借助附图对优选实施例的解释，将解释一般优选的实施例和教导的进一步发展。
图1：根据实施例的系统的横截面；
图2：根据实施例的系统的上部的横截面；
图3：根据实施例的容器的上部的横截面；
图4：根据实施例的塞子的横截面；以及
图5：所述方法的一个实施例的框图。
具体实施方式
图1示出了根据实施例的系统的横截面。该系统包括容器(1)，即西林瓶，塞子(2)和保持元件(3)，即压接件。塞子(2)插入西林瓶的颈部(12)。凸缘(21)被压接件压缩，从而形成用于在低温下长时间储存药物组合物的系统。
图2描绘了根据实施例的系统的上部的横截面。图2是图1的上部的剖切放大图。塞子(2)插入西林瓶的颈部(12)中。压接件在冠部(13)和凸缘(21)上施加力以在冠部上表面(131)和凸缘下表面(211)之间形成水平接触区域(19)。水平接触区域(19)呈现出正圆锥截头体形状。
图3示出了根据实施例的容器的上部的横截面。冠部具有6.87mm的冠部内径(141)和13.04mm的冠部外径(142)。在图3中，颈部的内径等于冠部内径(141)。冠部(1)的高度(143)为3.51mm。冠部上内边缘(151)和冠部下内边缘(152)之间的距离(144)为4.04mm。由冠部上表面(131)限定的线与由容器的中心轴线(4)限定的线之间的角度(41)为87.97°。由冠部上内边缘(151)和冠部下内边缘(152)限定的线与由容器的中心轴线(4)限定的线之间的角度(42)为34°。由冠部下表面(132)限定的线与由容器的中心轴线(4)限定的线之间的角度(43)为78.19°。
图4描绘了根据实施例的塞子的横截面。塞子包括凸缘(21)和插头(22)，其中凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和3.33mm的凸缘高度(212)。
图5示出了该方法的实施例的框图。第一步(1001)是提供包括颈部(11)和冠部(13)的容器(1)，其中冠部(13)包括冠部上表面(131)。在第二步(1002)中，容器填充有药物组合物。第三步(1003)是定位包括凸缘(21)和插头(22)的塞子(2)，其中凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)，使得插头(22)定位在颈部(11)中并且冠部上表面(131)与凸缘下表面(211)接触。第四步(1004)是通过保持元件(3)在冠部(13)和凸缘(21)上施加力，以在冠部上表面(131)和凸缘下表面(211)之间形成水平接触区域(19)，从而满足以下条件：i)水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2；和ii)凸缘高度(212)在水平接触区域(19)中至少部分地被压缩，优选在整个水平接触区域(19)中被压缩10％至40％。之后，在第五步(1005)中，将系统冷却至低温。之后，在第六步(1006)中，系统在低温下储存1天至1000天，优选7天至350天，更优选30天至150天。此后，在第七步(1007)中，将系统加热，优选加热至室温。第八步(1008)是在1个月、优选1周、更优选1天内将至少一部分药物组合物排出系统。
项目
特别优选的项目如下。更优选2个或3个或4个以上项目的组合。
1.一种用于在低温下长时间储存药物组合物的系统的用途，该系统包括：
容器(1)，其包括颈部(11)和冠部(13)，其中所述冠部(13)包括冠部上表面(131)；
塞子(2)，其包括凸缘(21)和插头(22)，其中所述凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)；以及
保持元件(3)，其中所述保持元件(3)构造成对所述冠部(13)和所述凸缘(21)施加力以在所述冠部上表面(131)与所述凸缘下表面(211)之间形成水平接触区域(19)。
2.一种在低温下长时间储存药物组合物的系统，该系统包括：
容器(1)，其包括颈部(11)和冠部(13)，其中所述冠部(13)包括冠部上表面(131)；
塞子(2)，其包括凸缘(21)和插头(22)，其中所述凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)；以及
保持元件(3)，其中所述保持元件(3)构造成对所述冠部(13)和所述凸缘(21)施加力以在所述冠部上表面(131)和所述凸缘下表面(211)之间形成水平接触区域(19)。
3.根据项目1或项目2所述的用途或系统，其中，
所述水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2。
4.根据上述项目中任一项所述的用途或系统，其中，
所述凸缘高度(212)在所述水平接触区域(19)中至少部分地被压缩10％至40％。
5.一种封闭容器(1)用于在低温下长时间储存药物组合物的方法，所述容器优选地为根据上述项目中任一项所述的容器，包括以下步骤：
-提供包括颈部(11)和冠部(13)的容器(1)，其中所述冠部(13)包括冠部上表面(131)；
-定位包括凸缘(21)和插头(22)的塞子(2)，其中所述凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)，使得所述插头(22)被定位在所述颈部(11)中并且所述冠部上表面(131)与所述凸缘下表面(211)接触；以及
-通过保持元件(3)在所述冠部(13)和所述凸缘(21)上施加力以在所述冠部上表面(131)和所述凸缘下表面(211)之间形成水平接触区域(19)，使得满足以下条件：
i)所述水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2；以及
ii)所述凸缘高度(212)在所述水平接触区域(19)中被至少部分地压缩10％至40％。
6.一种集束包，其包括5个或更多个，优选5至10000个，更优选20至500个，更优选50至200个根据上述项目中任一项所述的系统。
7.一种用于在低温下长时间储存药物组合物的试剂盒，上述试剂盒包括：
容器(1)，其包括颈部(11)和冠部(13)，其中所述冠部(13)包括冠部上表面(131)；以及
塞子(2)，其包括凸缘(21)和插头(22)，其中所述凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)；
其中，当所述塞子插入上述容器中时，形成水平接触区域(19)，并在所述冠部(13)和所述凸缘(21)上施加力，使得所述凸缘高度(212)在水平接触区域(19)中至少部分地被压缩10％至40％，所述水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2。
8.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
上述容器是西林瓶和/或药筒，优选西林瓶。
9.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述容器包含以下材料或优选地由以下材料制成：玻璃，优选地硼硅玻璃或铝硅玻璃；或聚合物，优选环烯烃聚合物或环烯烃共聚物，更优选环烯烃共聚物。
10.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述冠部内径(141)为3mm至25mm，优选为4mm至20mm，更优选为5mm至15mm，更优选为6.5mm至10mm，更优选为6.9mm至7.1mm，更优选为6.95mm至7.05mm；和/或其中，
所述冠部外径(142)为4mm至33mm，优选为5mm至30mm，更优选为8mm至20mm，更优选为12.8mm至13.1mm，更优选为12.95mm至13.05mm；和/或其中，
所述冠部高度(143)为2mm至5mm，优选为3mm至4mm，更优选为3.4mm至3.8mm，更优选为3.5mm至3.7mm，更优选为3.55mm至3.65mm。
11.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述冠部上内边缘(151)和所述冠部下内边缘(152)之间的距离(144)为3mm至5mm，优选为3.8mm至4.6mm，更优选为3.9mm至4.2mm，更优选为4.0mm到4.1mm。
12.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
由所述冠部上表面(131)限定的线与由所述容器的中心轴线(4)限定的线之间的角度(41)为75°至89.99°，优选为80°至89.5°，更优选为85°至89°，更优选为85.5°至88.5°，更优选为86.5°至87.5°。
13.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
由所述冠部下表面(132)限定的线与由所述容器的中心轴线(4)限定的线之间的角度(43)为65°至87°，优选为70°至86°，更优选为75°至85°。
14.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
由所述冠部上表面(131)限定的线与由所述容器的中心轴线(4)限定的线之间的角度(41)的最小值与由所述冠部上表面(131)限定的线与由颈部(4)的中心轴线限定的线之间的角度(41)的最大值之比[°/°]为0.8或更大，优选为0.9或更大，更优选为0.95或更大，更优选为0.97或更大；和/或优选地0.99或更小。
15.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
由所述冠部上内边缘(151)和所述冠部下内边缘(152)限定的线与由所述容器的所述中心轴线(4)限定的线之间的角度(42)为10°至50°，优选为12°至42°，更优选为15°至37°，更优选为20°至33°。
16.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述最小和最大冠部内径(141)的值之比[mm/mm]为0.95至1.00，优选为0.96至0.99，更优选为0.97至0.98。
17.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述冠部上表面(131)的平均表面粗糙度Ra为2nm至200nm，优选为5nm至100nm，更优选为10nm至75nm，更优选为25nm至50nm。
18.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述容器的内表面和/或外表面被涂覆，优选地涂覆有包含有机硅的涂层或涂覆有通过CVD方法，更优选PICVD或PECVD方法获得的涂层。
19.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述冠部上表面未被涂覆。
20.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述凸缘高度(212)为0.1mm至6mm，优选为1mm至5mm，更优选为2mm至4mm，更优选为2.5mm至3.9mm。
21.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述塞子(2)包括热塑性弹性体，优选地由热塑性弹性体制成，所述热塑性弹性体优选包含丁基和卤素，更优选地包含F、Cl和/或Br。
22.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述塞子(2)的E模量为1N/mm2至10N/mm2，优选为2N/mm2至8N/mm2，更优选为2.4N/mm2至7.3N/mm2，更优选为4.4N/mm2到6.6N/mm2。
23.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述塞子(2)的肖氏硬度A为40至80，优选为42至60，更优选为45至55，更优选为47至52。
24.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述凸缘下表面(211)的平均表面粗糙度Ra为1nm至1000nm，优选为3nm至200nm，更优选为5nm至100nm，更优选为10nm至75nm，更优选为25nm至50nm。
25.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述保持元件(3)是压接件或帽，更优选地压配合帽、铝孔帽、拉脱帽、指状设计帽、刻线设计帽、桥式设计帽、刻线撕开帽、中心撕开帽、双撕开帽、通用撕开帽和/或翻盖撕开帽，优选铝孔帽和/或压配合帽。
26.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
低温为-200℃以上且小于0℃，优选为-196℃以上且-10℃以下，更优选为-100℃以上且-15℃以下，更优选为-90℃以上且-50℃以下。
27.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述容器(1)内部的压力小于环境压力，优选为0.1巴至0.9巴，更优选为0.2巴至0.8巴，更优选为0.3巴至0.7巴。
28.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
长时间储存为1天以上且5年以下，优选7天以上且4年以下，更优选1个月以上且3年以下，更优选6个月以上且18个月以下。
29.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述系统，优选所述容器(1)，包括药物组合物，所述药物组合物包含水，优选10重量％至100重量％的水，优选50重量％至99重量％的水。
30.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述系统，优选所述容器(1)，包括药物组合物，所述药物组合物包含RNA、载体和/或细胞，优选RNA，更优选mRNA。
31.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述水平接触区域(19)的大小为50mm2至250mm2，更优选为80mm2至220mm2，更优选为100mm2至180mm2，更优选为120mm2至150mm2。
32.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述水平接触区域(19)的宽度为0.1mm至5mm，优选为0.2mm至4mm，更优选为0.3mm至3mm，更优选为0.4mm至2.5mm。
33.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述凸缘高度(212)被优选地压缩15至30％，更优选地20至25％。
34.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述水平接触区域(19)包括所述冠部上内边缘(151)，并且其中，
所述凸缘高度(212)在所述冠部上内边缘(151)处被压缩10％至40％，优选20％至35％，更优选25％至30％。
35.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述凸缘高度(212)在整个水平接触区域(19)中被压缩10％至40％，优选20％至35％，更优选25％至30％。
36.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述冠部上表面(131)的平均表面粗糙度Ra与所述凸缘下表面(211)的平均表面粗糙度Ra之比[nm/nm]为1或更小，优选为0.8或更小，更优选为0.5或更小，更优选为0.1或更小，更优选为0.01或更小，更优选为1*10-3或更小。
37.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述系统，优选所述集束包中的所有系统，通过了根据DIN EN ISO 8871-5:2016的第4.4章与附录D结合使用的容器封闭完整性测试。
38.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述系统，优选所述集束包中的所有系统，通过了改进的容器封闭完整性测试，其中所述改进的容器封闭完整性测试是根据DIN EN ISO 8871-5:2016的第4.4章与附录D相结合的测试，其中附录D中D.4.2部分的压力增加到2巴，而不是减少到27kPa。
39.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述系统表现出低温。
40.根据上述项目中任一项所述的用途、系统、方法、集束包和/或试剂盒，其中，
所述系统内部的压力是在20℃下测量的1.0巴。
41.根据前述项目中任一项所述的方法，还包括以下步骤：
-将所述系统冷却至低温。
42.根据前述项目中任一项所述的方法，包括以下步骤，优选地包括按以下顺序执行的步骤：
-提供包括颈部(11)和冠部(13)的容器(1)，其中所述冠部(13)包括冠部上表面(131)；
-用药物组合物填充所述容器；
-定位包括凸缘(21)和插头(22)的塞子(2)，其中所述凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)，使得所述插头(22)被定位在所述颈部(11)中并且所述冠部上表面(131)与所述凸缘下表面(211)接触；
-通过保持元件(3)在所述冠部(13)和所述凸缘(21)上施加力以在所述冠部上表面(131)和所述凸缘下表面(211)之间形成水平接触区域(19)，使得满足以下条件：
i)所述水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2；以及
ii)所述凸缘高度(212)在所述水平接触区域(19)中至少部分地被压缩，优选在整个水平接触区域(19)中被压缩10％至40％；
-将所述系统冷却至低温；
-将所述系统在低温下储存1天至1000天，优选7天至350天，更优选30天至150天；
-加热所述系统，优选加热到室温；以及
-在1个月内，优选1周内，更优选1天内将至少一部分的所述药物组合物排出所述系统。
43.根据前述项目中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒还包括：
保持元件(3)，其中，所述保持元件(3)被配置为在所述冠部(13)和所述凸缘(21)上施加力。
附图标记
1 容器
12 颈部
13 冠部
131 冠部上表面
132 冠部下表面
141 冠部内径
142 冠部外径
151 冠部上内边缘
152 冠部下内边缘
19 横向接触区域
2 塞子
21 凸缘
211 凸缘下表面
212 凸缘高度
22 插头
3 保持元件
4 颈部中心轴线
41 由冠部上表面限定的线与由颈部的中心轴线限定的线之间的角度
42 由冠部上内边缘和冠部下内边缘限定的线与由颈部中心轴线限定的线之间的角度
43 由冠部下表面限定的线与由颈部的中心轴线限定的线之间的角度。
Claims (15)
1.一种用于在低温下长时间储存药物组合物的系统的用途，所述系统包括：
容器(1)，其包括颈部(11)和冠部(13)，其中所述冠部(13)包括冠部上表面(131)；
塞子(2)，其包括凸缘(21)和插头(22)，其中所述凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)；以及
保持元件(3)，其中所述保持元件(3)构造成对所述冠部(13)和所述凸缘(21)施加力以在所述冠部上表面(131)与所述凸缘下表面(211)之间形成水平接触区域(19)；
其中所述水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2；并且
其中所述凸缘高度(212)在所述水平接触区域(19)中至少部分地被压缩10％至40％。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，
由所述冠部上表面(131)限定的线与由所述容器的中心轴线(4)限定的线之间的角度(41)为75°至89.99°，优选为80°至89.5°，更优选为85°至89°，更优选为85.5°至88.5°，更优选为86.5°至87.5°。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，
最小和最大冠部内径(141)的值之比[mm/mm]为0.95至1.00，优选为0.96至0.99，更优选为0.97至0.98，和/或其中，
所述冠部上表面(131)的平均表面粗糙度Ra为2nm至200nm，优选为5nm至100nm，更优选为10nm至75nm，更优选为25nm至50nm。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，
所述容器的内表面和/或外表面被涂覆，优选地涂覆有包含有机硅的涂层或涂覆有通过CVD方法，更优选地通过PICVD或PECVD方法获得的涂层；和/或其中，
所述冠部上表面未被涂覆。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中
所述塞子(2)包括热塑性弹性体，优选地由热塑性弹性体制成，所述热塑性弹性体优选包含丁基和卤素，更优选地包含F、Cl和/或Br；和/或其中，
所述塞子(2)的E模量为1N/mm2至10N/mm2，优选为2N/mm2至8N/mm2，更优选为2.4N/mm2至7.3N/mm2，更优选为4.4N/mm2至6.6N/mm2；和/或其中，
所述塞子(2)的肖氏硬度A为40至80，优选为42至60，更优选为45至55，更优选为47至52。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，
所述水平接触区域(19)的大小为50mm2至250mm2，更优选为80mm2至220mm2，更优选为100mm2至180mm2，更优选为120mm2至150mm2。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，
所述水平接触区域(19)的宽度为0.1mm至5mm，优选为0.2mm至4mm，更优选为0.3mm至3mm，更优选为0.4mm至2.5mm。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，
所述凸缘高度(212)被优选地压缩15至30％，更优选20至25％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，
所述水平接触区域(19)包括冠部上内边缘(151)，并且其中，
所述凸缘高度(212)在所述冠部上内边缘(151)处被压缩10％至40％，优选20％至35％，更优选25％至30％。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，
所述系统通过了根据DIN EN ISO 8871-5:2016的第4.4章与附录D相结合的容器封闭完整性测试。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，
所述系统通过了改进的容器封闭完整性测试，其中所述改进的容器封闭完整性测试是根据DIN EN ISO 8871-5:2016的第4.4章与附录D相结合的测试，其中附录D中D.4.2部分的压力增加到2巴，而不是减少到27kPa。
12.一种在低温下长时间储存药物组合物的系统，所述系统包括：
容器(1)，其包括颈部(11)和冠部(13)，其中所述冠部(13)包括冠部上表面(131)；
塞子(2)，其包括凸缘(21)和插头(22)，其中所述凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)；以及
保持元件(3)，其中所述保持元件(3)构造成对所述冠部(13)和所述凸缘(21)施加力以在所述冠部上表面(131)和所述凸缘下表面(211)之间形成水平接触区域(19)；
其中所述水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2；并且
其中所述凸缘高度(212)在所述水平接触区域(19)中至少部分地被压缩10％至40％。
13.一种集束包，其包括5个或更多个、优选5至10000个、更优选20至500个、更优选50至200个根据权利要求12所述的系统。
14.一种用于封闭容器(1)以在低温下长时间储存药物组合物的方法，所述容器优选为根据前述权利要求中的任一项所述的容器，其包括以下步骤：
-提供包括颈部(11)和冠部(13)的容器(1)，其中所述冠部(13)包括冠部上表面(131)；
-定位包括凸缘(21)和插头(22)的塞子(2)，其中所述凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)，使得所述插头(22)被定位在所述颈部(11)中并且所述冠部上表面(131)与所述凸缘下表面(211)接触；以及
-通过保持元件(3)在所述冠部(13)和所述凸缘(21)上施加力以在所述冠部上表面(131)和所述凸缘下表面(211)之间形成水平接触区域(19)，使得满足以下条件：
i)所述水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2；以及
ii)所述凸缘高度(212)在所述水平接触区域(19)中至少部分地被压缩10％至40％。
15.一种用于在低温下长时间储存药物组合物的试剂盒，所述试剂盒包括：
容器(1)，其包括颈部(11)和冠部(13)，其中所述冠部(13)包括冠部上表面(131)；以及
塞子(2)，包括凸缘(21)和插头(22)，其中所述凸缘(21)包括凸缘下表面(211)和凸缘高度(212)；
其中，当所述塞子插入所述容器中时，形成水平接触区域(19)，并在所述冠部(13)和所述凸缘(21)上施加力，使得所述凸缘高度(212)在水平接触区域(19)中至少部分地被压缩10％至40％，所述水平接触区域(19)的大小为30mm2至300mm2。
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Legal Events
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Effective date of registration: 20221214 Address after: Germany Mainz Applicant after: SCHOTT AG Applicant after: SCHOTT Pharmaceuticals Switzerland AG Applicant after: Schott North America Applicant after: Schott France simple stock Co. Address before: Germany Mainz Applicant before: SCHOTT AG Applicant before: SCHOTT SCHWEIZ AG Applicant before: Schott North America Applicant before: Schott France simple stock Co. |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
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Effective date of registration: 20230629 Address after: Germany Mainz Applicant after: Schott Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant after: SCHOTT Pharmaceuticals Switzerland AG Applicant after: Schott Pharmaceuticals USA Ltd. Applicant after: Schott Pharmaceuticals France Easy Co.,Ltd. Address before: Germany Mainz Applicant before: SCHOTT AG Applicant before: SCHOTT Pharmaceuticals Switzerland AG Applicant before: Schott North America Applicant before: Schott France simple stock Co. |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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