KR20220074785A - 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 시스템 - Google Patents

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KR20220074785A
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stopper
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라젠드라 레드카
루스 소히어
알렉산더 험버트잔
디아나 뢰버
알렉산더 트락슬
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쇼오트 아게
쇼트 노스 아메리카 인크.
쇼트 프랑스 에스에이에스
쇼트 슈바이츠 아게
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Abstract

저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 용기(1), 스토퍼(2) 및 홀딩 요소(3)를 포함하는 시스템이 본원에 기재된다. 시스템은 특히 저온에서 우수한 거동을 나타낸다.

Description

저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 시스템{SYSTEM FOR LONG TIME STORAGE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AT LOW TEMPERATURES}
인간 또는 동물에게 주사하기 위한 액체 약제학적 조성물은 흔히 용기(예를 들면, 바이알 또는 카트리지), 스토퍼 및 홀딩 요소(예를 들면, 크림프)를 포함하는 시스템에 저장된다. 일반적으로, 바이알은 원통형 본체, 숄더, 넥 및 크라운을 포함하고, 스토퍼는 플러그 및 플랜지를 포함한다. 생산 라인에서, 액체 약제학적 조성물은 무균 조건하에 바이알에 충전된다. 시스템의 초기 폐쇄를 위하여, 스토퍼의 플러그는 바이알의 넥에 삽입되고, 플러그와 넥 사이의 반경방향 힘에 의해 위치에 고정된다. 시스템의 영구 폐쇄를 위하여, 스토퍼는 바이알 상에 크림프 또는 프레스핏 캡에 의해 고정된다. 폐쇄된 시스템은 조성물이 인간 또는 동물에게 주사될 때까지 며칠 동안 또는 심지어 몇년까지 액체 약제학적 조성물을 수용할 수 있다. 용이한 적용을 위하여, 시스템이 재개봉될 필요가 없도록 스토퍼는 니들, 예를 들면, 주사기의 니들 또는 바이알 어댑터에 의해 천공될 수 있는 것이 유리하다. 주위 조건하에, 예를 들면, 정상 압력 및 실온에서 이들 시스템에 대한 요건은 상대적으로 낮지만, 극저온 또는 고온 및 시스템의 내부와 외부 사이의 큰 압력차와 같은 가혹한 조건하에는 시스템의 내부 및 액체 약제학적 조성물의 무균성이, 특히 장기간 동안, 보장될 수 없는 것으로 확인되었다. 시스템이 주위 조건하에(즉, 1.0 bar 및 20℃) 폐쇄한 다음, -80℃ 또는 심지어 -190℃로 냉동되는 경우, 시스템의 내부 압력은 각각 약 0.6 bar 또는 0.3 bar로 감소할 수 있다. 반대로, 시스템이 저온에서, 예를 들면, 0℃에서 충전되고 저장되고, 주위 조건에서 투여되는 경우, 시스템의 내부 압력은 시스템의 외부보다 높다.
이로써 특히 하기 문제가 인식되었다:
i) 스토퍼와 용기 사이의 누출;
ii) 폐쇄된 상태의 스토퍼의 취성;
iii) 용기 상의 스토퍼의 경사 위치; 및
iv) 냉각 동안 스토퍼의 자리를 벗어나는 미끄러짐.
이들 문제는 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 시스템의 용도로서, 시스템이
넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)로서, 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 용기(1);
플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 스토퍼(2);
홀딩 요소(3)로서, 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하여 상부 크라운 표면(131)과 하부 플랜지 표면(211) 사이에 수평 접촉 영역(19)을 형성하도록 구성되는 홀딩 요소(3)
를 포함하고;
수평 접촉 영역(19)은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖고;
플랜지 높이(212)는 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40% 압축되는 것인 용도에 의해 해결된다.
이들 문제는 또한 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 시스템으로서, 시스템이
넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)로서, 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 용기(1);
플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 스토퍼(2);
홀딩 요소(3)로서, 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하여 상부 크라운 표면(131)과 하부 플랜지 표면(211) 사이에 수평 접촉 영역(19)을 형성하도록 구성되는 홀딩 요소(3)
를 포함하고;
수평 접촉 영역(19)은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖고;
플랜지 높이(212)는 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40% 압축되는 것인 시스템에 의해 해결된다.
추가로, 이들 문제는, 이하의 단계를 포함하는, 바람직하게는 상기 청구항 중 어느 한 항에 따른, 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 용기(1)의 폐쇄 방법에 의해 해결된다:
- 넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)를 제공하는 단계로서, 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 단계;
- 플러그(22)가 넥(11)에 위치하고 상부 크라운 표면(131)이 하부 플랜지 표면(211)과 접촉하도록, 플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)를 위치결정하는 단계로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 단계;
- 하기 조건이 충족되도록, 홀딩 요소(3)에 의해 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하여 상부 크라운 표면(131)과 하부 플랜지 표면(211) 사이에 수평 접촉 영역(19)을 형성하는 단계:
i) 수평 접촉 영역(19)은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖고;
ii) 플랜지 높이(212)는 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40% 압축된다.
추가로, 문제는 5개 이상, 바람직하게는 5 내지 10000개, 더 바람직하게는 15 내지 5000개, 더 바람직하게는 20 내지 500개, 더 바람직하게는 50 내지 200개의 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 시스템을 포함하는 번들에 의해 해결된다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 번들은 적어도 1000개의 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 시스템을 포함한다.
추가로, 문제는 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 키트로서,
넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)로서, 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 용기(1);
플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 스토퍼(2)
를 포함하고;
스토퍼가 용기에 삽입되는 경우, 수평 접촉 영역(19)이 형성되고, 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘이 가해져 플랜지 높이(212)가 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40% 압축되고, 수평 접촉 영역(19)은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖는 것인 키트에 의해 해결된다.
도 1: 실시양태에 따른 시스템의 단면도
도 2: 실시양태에 따른 시스템의 상부 부분의 단면도
도 3: 실시양태에 따른 용기의 상부 부분의 단면도
도 4: 실시양태에 따른 스토퍼의 단면도
도 5: 방법의 실시양태의 블록 다이어그램
바람직한 실시양태는 하기 기재된 바와 같다.
본 발명에 따라, 용기는 넥 및 크라운을 포함하고, 여기서 크라운은 상부 크라운 표면을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 용기는 바람직하게는 상부에서 하부로의 방향으로
- 상부에 위치한 크라운;
- 바람직하게는 크라운을 뒤따르는 넥;
- 바람직하게는 넥을 뒤따르는 숄더;
- 바람직하게는 숄더를 뒤따르는 원통형 부분; 및/또는
- 하부(즉, 바이알) 또는 바람직하게는 추가의 플런저로 폐쇄된 하부에서의 개방 종단(즉, 카트리지)
중 하나 이상의 부품을 포함한다.
바람직하게는, 상부 크라운 표면, 더 바람직하게는 용기는 동축 형상을 나타낸다. 따라서, 균질 압축이 보장될 수 있다.
바람직하게는, 용기는 바이알 및/또는 카트리지, 바람직하게는 바이알이다. 따라서, 약제학적 조성물의 확실한 저장이 보장된다.
바람직하게는, 용기는 유리, 바람직하게는 보로실리케이트 유리 또는 알루모실리케이트 유리; 또는 중합체, 바람직하게는 환형 올레핀 중합체(COP) 또는 환형 올레핀 공중합체(COC), 더 바람직하게는 환형 올레핀 공중합체(COC)를 포함하고, 바람직하게는 이로 만들어진다. 유리는, 예를 들면, 산소와 관련하여, 강화된 장벽 성질을 나타낸다. 용기의 내부 및/또는 외부 표면은 코팅될 수 있다.
일반적으로, 크라운의 치수 및 각도는 특정하게 제한되지 않는다. 그러나, 본 발명자들은 놀랍게도 용기의 크라운의 특정한 치수 및 각도가 시스템의 성질에 영향을 미친다는 것을 확인하였다.
바람직하게는, 내부 크라운 직경 3 mm 내지 25 mm, 바람직하게는 4 mm 내지 20 mm, 더 바람직하게는 5 mm 내지 15 mm, 더 바람직하게는 6.5 mm 내지 10 mm, 더 바람직하게는 6.9 mm 내지 7.1 mm, 더 바람직하게는 6.95 mm 내지 7.05 mm이고/거나; 외부 크라운 직경(142)은 4 mm 내지 33 mm, 바람직하게는 5 mm 내지 30 mm, 더 바람직하게는 8 mm 내지 20 mm, 더 바람직하게는 12.8 mm 내지 13.1 mm, 더 바람직하게는 12.95 mm 내지 13.05 mm이고/거나; 크라운 높이는 2 mm 내지 5 mm, 바람직하게는 3 mm 내지 4 mm, 더 바람직하게는 3.4 mm 내지 3.8 mm, 더 바람직하게는 3.5 mm 내지 3.7 mm, 더 바람직하게는 3.55 mm 내지 3.65 mm이다. 특히 내부 크라운 직경, 외부 크라운 직경 및 크라운의 높이가 바람직한 범위인 경우, 스토퍼와 용기 사이의 누출이 감소할 수 있다.
추가로, 본 발명자들은 상부 내부 크라운 에지와 하부 내부 크라운 에지 사이의 거리가 3 mm 내지 5 mm, 바람직하게는 3.8 mm 내지 4.6 mm, 더 바람직하게는 3.9 mm 내지 4.2 mm, 더 바람직하게는 4.0 mm 내지 4.1 mm인 경우에 유리하다는 것을 인식하였다. 이러한 거리는 홀딩 요소의 압축력에 영향을 미치기 때문에 중요하다.
추가로, 본 발명자들은 상부 크라운 표면에 의해 규정되는 라인과 용기의 중심축에 의해 규정되는 라인 사이의 각도가 75°내지 89.99°, 바람직하게는 80°내지 89.5°, 더 바람직하게는 85°내지 89°, 더 바람직하게는 85.5°내지 88.5°, 더 바람직하게는 86.5°내지 87.5°인 경우 유리하다는 것을 인식하였다. 상부 크라운 표면에 의해 규정된 선과 넥의 중심축에 의해 규정된 선 사이의 각도가 90°미만, 예를 들면, 89.5°이하, 바람직하게는 89°이하인 경우, 에지는 스토퍼가 가장 압축된 상태에서 형성되고, 스토퍼와 용기 사이의 매우 기밀한 환상 영역을 형성한다. 그러나, 각도가 너무 작은 경우, 예를 들면, 75°, 바람직하게는 85°보다 작은 경우, 코너는 날카롭고 매우 가혹한 조건하에 있게 되고, 이는 폐쇄 공정 동안 스토퍼의 손상 또는 심지어 파괴를 야기할 수 있다.
추가로, 바람직하게는 하부 크라운 표면에 의해 규정된 선과 용기의 중심축에 의해 규정된 선 사이의 각도는 65°내지 87°, 바람직하게는 70°내지 86°, 더 바람직하게는 75°내지 85°이다. 각도는 홀딩 요소의 레버리지에 영향을 미친다. 각도가 바람직한 범위인 경우, 시스템의 안정성은 강화되고, 장기 저장이 보장될 수 있다.
바람직하게는, 상부 크라운 표면에 의해 규정된 선과 용기의 중심축에 의해 규정된 선 사이의 각도의 최소값 및 상부 크라운 표면에 의해 규정된 선과 넥의 중심축에 의해 규정된 선 사이의 각도의 최대값의 비[°/°]는 0.8 이상, 바람직하게는 0.9 이상, 더 바람직하게는 0.95 이상, 더 바람직하게는 0.97 이상이고/거나; 바람직하게는 0.99 이하이다. 따라서, 가혹한 조건하에 개선된 기밀성을 야기하는 스토퍼의 정확한 위치결정이 보장될 수 있다.
추가로, 본 발명자들은 놀랍게도 상부 내부 크라운 에지 및 하부 내부 크라운 에지에 의해 규정된 선과 넥의 중심축에 의해 규정된 선 사이의 각도가 시스템의 성질에 영향을 미친다는 것을 확인하였다. 바람직하게는, 상부 내부 크라운 에지 및 하부 내부 크라운 에지에 의해 규정된 선과 넥의 중심축에 의해 규정된 선 사이의 각도는 10°내지 50°, 바람직하게는 12°내지 42°, 더 바람직하게는 15°내지 37°, 더 바람직하게는 20°내지 33°이다. 각도는 홀딩 요소의 장기 안정성에 영향을 미치고, 이는 이 각도가 홀딩 요소의 레버리지 힘에 영향을 미치기 때문이다. 각도가 작을수록 레버리지 효과가 우수해진다. 그러나, 각도가 너무 작은 경우, 용기의 크라운 및 넥은 취약해질 수 있고, 폐쇄 공정 동안 용기가 파괴되는 일이 일어날 수 있다. 이러한 이유로, 특히 15°내지 37°, 바람직하게는 20°내지 33°의 각도는, 특히 시스템의 내부 압력이 용기의 외부 압력과 유의미하게 상이한 경우, 시스템의 안정성을 향상시킨다.
추가로, 본 발명자들은 용기의 난형도가 폐쇄 공정 동안 스토퍼의 정확한 위치결정에 영향을 미치고, 따라서 용기의 스토퍼의 위치에 영향을 미친다는 것을 인식하였다. 따라서, 바람직하게는 최소 및 최대의 내부 크라운 직경의 값의 비[mm/mm]는 0.95 내지 1.00, 바람직하게는 0.96 내지 0.99, 더 바람직하게는 0.97 내지 0.98이다. 따라서, 가혹한 조건하에 개선된 기밀성을 야기하는 스토퍼의 정확한 위치결정이 보장될 수 있다.
추가로, 본 발명자들은 상부 크라운 표면의 거칠기가 시스템의 기밀성에 영향을 미칠 수 있다는 것을 인식하였다. 이러한 이유로, 바람직하게는 상부 크라운 표면은 2 nm 내지 200 nm, 바람직하게는 5 nm 내지 100 nm, 더 바람직하게는 10 nm 내지 75 nm, 더 바람직하게는 25 nm 내지 50 nm의 평균 표면 거칠기 Ra를 갖는다. 바람직한 범위의 상부 크라운 표면의 평균 표면 거칠기는 상부 크라운 표면과 하부 플랜지 표면 사이의 접촉 표면에 기여한다. 상부 크라운 표면의 평균 표면 거칠기의 더 큰 값은 상부 크라운 표면과 하부 플랜지 표면 사이의 갭을 야기할 수 있고, 이는 용기 폐쇄 무결성에 영향을 미친다. 상부 크라운 표면의 평균 표면 거칠기의 더 작은 값은 상부 크라운 표면 상에서 플런저의 하부 플랜지 표면의 슬라이딩을 야기할 수 있고, 이는 용기 폐쇄 무결성에 영향을 미친다.
바람직하게는, 용기의 내부 및/또는 외부 표면은 코팅되고, 바람직하게는 실리콘을 포함하는 코팅 또는 CVD 방법, 더 바람직하게는 PICVD 또는 PECVD 방법에 의해 수득된 코팅에 의해 코팅된다. 코팅은 친수성 또는 소수성 코팅일 수 있다. 예를 들면, 코팅이 소수성 코팅인 경우, 충전 공정 동안 약제학적 조성물, 바람직하게는 물을 포함한 약제학적 조성물에 의한 넥 및 상부 크라운 표면의 오염이 방지될 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 상부 크라운 표면도 역시 코팅되는 경우, 이는 시스템의 기밀성에 악영향을 미칠 수 있다는 것을 인식하였다. 따라서, 바람직하게는 상부 크라운 표면은 코팅되지 않는다. 상부 크라운 표면이 코팅되지 않으면서 코팅된 용기를 수득하기 위하여, 코팅 공정 동안 상부 크라운 표면을 덮고 있거나 코팅 공정 후 상부 크라운 표면을 세정하거나 연마하는 것이 가능하다.
본 발명에 따라, 스토퍼는 플랜지 및 플러그를 포함하고, 여기서 플랜지는 하부 플랜지 표면 및 플랜지 높이를 포함한다.
플러그 및/또는 하부 플랜지 표면은 홈을 포함할 수 있다. 플러그의 내부는 충전되거나 비어있을 수 있다. 플랜지의 높이는 특정하게 제한되지 않는다. 바람직하게는, 플랜지 높이는 0.1 mm 내지 6 mm, 바람직하게는 1 내지 5 mm, 더 바람직하게는 2 mm 내지 4 mm, 더 바람직하게는 2.5 mm 내지 3.9 mm이다. 바람직하게는, 스토퍼는 동축 형상을 나타낸다. 따라서, 균질 압축이 보장될 수 있다.
스토퍼의 물질을 특정하게 제한되지 않는다. 바람직하게는 스토퍼는 열가소성 엘라스토머, 바람직하게는 부틸기 및 할로겐, 더 바람직하게는 F, Cl 및/또는 Br을 포함하는 열가소성 엘라스토머를 포함하거나, 바람직하게는 이로 만들어진다. 이 물질이 사용되는 경우, 가혹한 조건하에 취성은 감소한다.
스토퍼의 기계적 성질은 특정하게 제한되지 않는다. 바람직하게는, 스토퍼의 E 모듈은 1 N/mm2 내지 10 N/mm2, 바람직하게는 2 N/mm2 내지 8 N/mm2, 더 바람직하게는 2.4 N/mm2 내지 7.3 N/mm2, 더 바람직하게는 4.4 N/mm2 내지 6.6 N/mm2이다. 추가로 또는 대안적으로, 스토퍼의 쇼어 경도 A는 바람직하게는 40 내지 80, 더 바람직하게는 42 내지 60, 더 바람직하게는 45 내지 55, 더 바람직하게는 47 내지 52이다. E 모듈 및 쇼어 경도 A가 바람직한 범위인 경우, 스토퍼의 충분한 압축이 추가로 보장될 수 있고, 냉각 동안 스토퍼의 자리를 벗어나는 미끄러짐 또는 이동이 추가로 억제될 수 있다.
스토퍼의 하부 플랜지 표면의 거칠기는 특정하게 제한되지 않는다. 바람직하게는, 하부 플랜지 표면은 1 nm 내지 1000 nm, 바람직하게는 3 nm 내지 200 nm, 더 바람직하게는 5 nm 내지 100 nm, 더 바람직하게는 10 nm 내지 75 nm, 더 바람직하게는 25 nm 내지 50 nm의 평균 표면 거칠기 Ra를 갖는다. 스토퍼의 하부 플랜지 표면 및 용기의 상부 크라운 표면의 거칠기는 서로 영향을 미칠 수 있다. 두 값이 모두 바람직한 범위인 경우, 시스템의 기밀성은 추가로 개선될 수 있고, 냉각 동안 스토퍼의 자리를 벗어나는 미끄러짐 또는 이동이 추가로 억제될 수 있다.
본 발명에 따라, 시스템은 홀딩 요소를 포함한다. 바람직하게는, 홀딩 요소는 크림프 또는 캡, 더 바람직하게는 프레스 핏 캡, 알루미늄 홀 캡, 풀 오프 캡, 핑거 디자인 캡, 스코어라인 디자인 캡, 브릿지 디자인 캡, 스코어라인 티어 오프 캡, 중심 티어 오프 캡, 이중 티어 오프 캡, 유니버셜 티어 오프 캡 및/또는 플립 티어 오프 캡, 바람직하게는 알루미늄 홀 캡 및/또는 프레스 핏 캡이다. 프레스 핏 캡은 균질 압축이 보장될 수 있다는 이점을 갖는다. (알루미늄) 크림프 캡은 매우 강력하고, 예를 들면, 바이알 어댑터와 같은 추가의 구성원과 더 큰 양립 가능성을 갖는다는 이점을 갖는다.
홀딩 요소는 바람직하게는 용기의 하부 크라운 표면 및 스토퍼의 상부 플랜지 표면과 적어도 직접 접촉한다. 따라서, 플랜지의 확실한 압축은 장기 저장 동안 달성될 수 있다.
홀딩 요소는 플라스틱, 중합체 및/또는 금속, 바람직하게는 알루미늄을 포함하거나, 바람직하게는 이로 만들어진다. 알루미늄은 저온에 덜 취약하다는 이점을 갖는다.
여기서 저온은 바람직하게는 -220℃ 이상 및 0℃ 미만의 온도이다. 온도는 시스템의 성능에 유이미하게 영향을 미친다. 본 발명자들은 놀랍게도 본원에 기재된 시스템이 심지어 -200℃ 이상 및 0℃ 미만, 바람직하게는 -196℃ 이상 및 -10℃ 이하, 더 바람직하게는 -100℃ 이상 및 -15℃ 이하, 더 바람직하게는 -90℃ 이상 및 -50℃ 이하의 온도 범위에서 우수한 성능을 나타낸다는 것을 확인하였다. 본원에서 주위 온도 또는 실온은 20℃이다.
시스템의 내부 압력은 특정하게 제한되지 않는다. 그러나, 본 발명자들은 놀랍게도 본원에 기재된 시스템이 심지어 용기의 내부 압력이 주위 압력 미만, 바람직하게는 0.1 내지 0.9 bar, 더 바람직하게는 0.2 내지 0.8 bar, 더 바람직하게는 0.3 bar 내지 0.7 bar인 경우에도 우수한 성능을 나타낸다는 것을 확인하였다. 본원에서 주위 압력은 1.0 bar이다.
저장 시간은 특정하게 제한되지 않는다. 바람직하게는, 장기 저장은 1일 이상 및 5년 이하, 바람직하게는 7일 이상 및 4년 이하, 더 바람직하게는 1개월 이상 및 3년 이하, 더 바람직하게는 6개월 이상 및 18개월 이하이다. 본원에서 장기 저장은 일반적으로 1일 이상을 의미한다. 바람직하게는, 저장 시간은 저온에서의 저장 시간이다. 추가로, 약제학적 조성물은 바람직하게는 저온에서의 저장에 추가로, 전에 및/또는 후에, 며칠 동안, 예를 들면, 10일 이하, 바람직하게는 2일 이하, 더 바람직하게는 1일 이하 동안 주위 조건에서 또는 일반 가정 냉장고에서, 즉, 0℃ 내지 15℃에서 저장될 수 있다.
본원에서 약제학적 조성물은 특정하게 제한되지 않는다. 약제학적 조성물은 실온에서 고체, 예를 들면, 분말, 케이크, 또는 액체일 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 액체이다. 일반적으로 약제학적 조성물은 의학적으로 활성인 성분 및 담체 또는 용매를 포함한다. 추가의 바람직한 약제학적 조성물은 비경구용이고, 즉, 장관이 아닌 임의의 경로일 수 있는 비경구 경로를 통해 투여되는 것이 의도되는 조성물이다. 비경구 투여는 주사에 의해, 예를 들면, 니들(일반적으로 피하 니들) 및 주사기를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 시스템, 바람직하게는 용기는 물, 바람직하게는 10 중량% 내지 100 중량%, 바람직하게는 50 중량% 내지 99 중량%의 물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명자들은 놀랍게도 본원에 기재된 시스템이 가혹한 조건하에, 심지어 약제학적 조성물이 물을 포함하고 냉동된 액체인 경우에도, 우수한 성능을 나타낸다는 것을 확인하였다. 본 발명자들은 조성물이 물을 포함하는 경우, 수증기가 충전 공정 동안 발생하고, 시스템이 저온으로 냉각되는 경우, 이 물은 응결되거나 재승화하고, 폐쇄된 시스템에서 압력을 추가로 감소시킬 수 있다.
바람직하게는, 시스템, 더 바람직하게는 용기는 RNA, 벡터 및/또는 세포, 바람직하게는 RNA, 더 바람직하게는 mRNA를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명자들은 본원에 기재된 시스템은 이러한 응용에 대하여 개선된 성능을 나타낸다는 것을 인식하였다.
본 발명자들은 놀랍게도 특히 용기와 스토퍼 사이의 상호작용이 상기 기재된 문제들을 극복하는데 중요한 역할을 한다는 것을 확인하였다. 약제학적 조성물을 주위 조건하에 저정하는데 공지되고 이용 가능한 몇몇 시스템이 있지만, 본 발명자들은 가혹한 조건, 예를 들면, 저온 및/또는 저압에서 약제학적 조성물의 저장에 있어서, 스토퍼 및 용기가 반드시 함께, 바람직하게는 상승작용적 방식으로 작용하기 위하여 매칭되고 조정되어야 한다는 것을 인식하였다. 추가로, 양립 가능한 스토퍼 및 용기에 있어서 용기와 상호작용에서 스토퍼의 특정한 압축 성질은 중요한 역할을 한다.
본 발명자들은 놀랍게도 시스템의 기밀성을 보장하기 위하여 수평 접촉 영역이 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖고, 플랜지 높이가 수평 접촉 영역에서 10% 내지 40% 압축되는 것이 필요하다는 것을 확인하였다.
바람직하게는, 수평 접촉 영역은 50 mm2 내지 250 mm2, 더 바람직하게는 80 mm2 내지 220 mm2, 더 바람직하게는 100 mm2 내지 180 mm2, 더 바람직하게는 120 mm2 내지 150 mm2의 크기를 갖는다. 일반적으로, 더 큰 수평 접촉 영역은 증가된 밀봉 표면으로 인하여 더 높은 기밀성에 상응한다. 그러나, 홀딩 요소에 의해 적용될 수 있는 힘은 제한된다. 따라서, 수평 접촉 영역이 너무 큰 경우, 홀딩 요소에 의해 적용되는 힘은 충분하지 않고, 가혹한 조건하에, 예를 들면, 저온 및/또는 용기 내부와 외부의 큰 압력차에서, 누출이 발생할 수 있다.
유사하게, 수평 접촉 영역의 폭은 중요한 역할을 한다. 바람직하게는 수평 접촉 영역은 0.1 mm 내지 5 mm, 바람직하게는 0.2 mm 내지 4 mm, 더 바람직하게는 0.3 mm 내지 3 mm, 더 바람직하게는 0.4 mm 내지 2.5 mm의 폭을 갖는다. 일반적으로, 더 넓은 수평 접촉 영역은 증가된 밀봉 표면으로 인하여 더 높은 기밀성에 상응한다. 그러나, 홀딩 요소에 의해 적용될 수 있는 힘은 제한된다. 따라서, 수평 접촉 영역이 너무 넓은 경우, 홀딩 요소에 의해 적용되는 힘은 충분하지 않고, 가혹한 조건하에, 예를 들면, 저온 및/또는 용기 내부와 외부의 큰 압력차에서, 누출이 발생할 수 있다.
바람직하게는, 플랜지 높이는 바람직하게는 15 내지 30%, 더 바람직하게는 20 내지 25% 압축된다. 압축이 증가하는 경우, 기밀성은 개선될 수 있다. 그러나, 압축이 너무 큰 경우, 용기, 특히 크라운이 파괴되거나 스토퍼가 손상되는 일이 일어날 수 있다. 따라서, 가장 우수한 결과는 수평 접촉 영역, 플랜지 높이의 압축 및 상부 크라운 표면에 의해 규정된 선과 넥의 중심축에 의해 규정된 선 사이의 각도가 본원에 기재된 범위, 바람직하게는 본원에 기재된 바람직한 범위인 경우에 수득되고, 이는 이들 파라미터가 함께 강하게 작용하기 때문이다.
본 발명에 따라, 플랜지 높이는 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역에서 10% 내지 40% 압축된다. 바람직하게는, 수평 접촉 영역은 상부 내부 크라운 에지를 포함하고, 플랜지 높이는 상부 내부 크라운 에지에서 10% 내지 40%, 바람직하게는 20 내지 35%, 더 바람직하게는 25 내지 30% 압축된다. 본 발명자들은 놀랍게도 상부 내부 크라운 에지에서의 압축이, 특히 가혹한 조건하에, 시스템의 기밀성에 유의미한 영향을 미친다는 것을 인식하였다. 압축이 낮은 경우,유체가 내부에서 외부로 또는 그 반대로 통과할 수 있는 일이 일어날 수 있다. 압축이 높은 경우, 특히 용기가 -196℃ 내지 -20℃의 온도로 냉각된 다음, 실온으로 다시 가열되는 경우, 스토퍼가 손상되어 누출을 야기하는 일이 일어날 수 있다. 시스템은 특히 상부 내부 크라운 에지에서 압축이 상기 기재된 범위이고, 스토퍼가 1 N/mm2 내지 10 N/mm2, 바람직하게는 2 N/mm2 내지 8 N/mm2, 더 바람직하게는 2.4 N/mm2 내지 7.3 N/mm2, 더 바람직하게는 4.4 N/mm2 내지 6.6 N/mm의 E 모듈을 나타내는 경우, 탁월한 성능을 나타낸다. 기밀성은 스토퍼의 쇼어 경도 A가 40 내지 80, 바람직하게는 42 내지 60, 더 바람직하게는 45 내지 55, 더 바람직하게는 47 내지 52인 경우, 추가로 개선될 수 있다.
바람직하게는, 플랜지 높이는 전체 수평 접촉 영역에서, 10% 내지 40%, 바람직하게는 20 내지 35%, 더 바람직하게는 25 내지 30% 압축된다. 따라서, 균질한 표면이 보장될 수 있고, 스토퍼는, 특히 시스템이 저온으로 냉각되는 경우, 손상되는 것이 추가로 방지된다.
기밀성을 개선시키고 스토퍼의 자리를 벗어나는 미끄러짐 또는 이동을 방지하기 위하여, 바람직하게는 하부 플랜지 표면의 평균 표면 거칠기 Ra에 대한 상부 크라운 표면의 평균 표면 거칠기 Ra의 비[nm/nm]는 1 이하, 바람직하게는 0.8 이하, 더 바람직하게는 0.5 이하, 더 바람직하게는 0.1 이하, 더 바람직하게는 0.01 이하, 더 바람직하게는 1*10-3 이하이다.
바람직한 실시양태에서, 시스템, 바람직하게는 번들에서 모든 시스템은 아넥스 디(Annex D)와 조합된 DIN EN ISO 8871-5:2016; 챕터 4.4에 따른 용기 폐쇄 무결성 시험을 통과한다. 따라서, 시스템/번들이 우수한 성능을 나타내는 것이 보장된다. 추가로, 시스템의 안전성이 보장되고, 특히 인간 사용에 적합하다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 시스템, 바람직하게는 번들에서 모든 시스템은 변형된 용기 폐쇄 무결성 시험을 통과하고, 여기서 변형된 용기 폐쇄 무결성 시험은 아넥스 디와 조합된 DIN EN ISO 8871-5:2016; 챕터 4.4에 따른 시험이고, 여기서 아넥스 디의 파트 D.4.2의 압력은 27 kPa로 감소하는 대신에 2 bar로 증가한다. 시스템(들)이 이러한 변형된 시험을 통과하는 경우, 이는 저온 응용에 특히 적합하다.
바람직하게는, 시스템은 저온을 나타낸다. 게다가, 바람직하게는 시스템의 내부 압력은 20℃에서 측정된 1.0 bar이다.
바람직한 실시양태에서, 방법은 시스템을 저온으로 냉각하는 단계를 추가로 포함한다. 따라서, 시스템의 우수한 저온 응용은 보장되고, 약제학적 조성물은 장기간 저장될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 바람직하게는 하기 순서로 포함한다:
- 넥 및 크라운을 포함하는 용기를 제공하는 단계로서, 크라운은 상부 크라운 표면을 포함하는 것인 단계;
- 용기를 약제학적 조성물로 충전하는 단계;
- 플러그가 넥에 위치하고 상부 크라운 표면이 하부 플랜지 표면에 접촉하도록, 플랜지 및 플러그를 포함하는 스토퍼를 위치결정하는 단계로서, 플랜지는 하부 플랜지 표면 및 플랜지 높이를 포함하는 것인 단계;
- 하기 조건이 충족되도록, 홀딩 요소에 의해 크라운 및 플랜지에 힘을 가하여 상부 크라운 표면과 하부 플랜지 표면 사이에 수평 접촉 영역을 형성하는 단계:
i) 수평 접촉 영역은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖고;
ii) 플랜지 높이는 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역에서 10% 내지 40% 압축되고;
- 시스템을 저온으로 냉각하는 단계;
- 시스템을 1일 내지 1000일, 바람직하게는 7일 내지 350일, 더 바람직하게는 30일 내지 150일 동안 저온에서 저장하는 단계;
- 시스템을, 바람직하게는 실온으로 가열하는 단계; 및
- 시스템으로부터 약제학적 조성물의 적어도 일부분을 1개월, 바람직하게는 1주, 더 바람직하게는 1일 내에 배출하는 단계. 따라서, 약제학적 조성물의 확실한 투여가 보장될 수 있다.
번들에서 모든 시스템이 유리한 성질을 나타내는 것을 추가로 보장하기 위하여, 바람직하게는 번들에서 각각의 용기의 모든 관련 값은 반드시 측정되어야 한다. 스토퍼가 탄성이 있기 때문에, 스토퍼의 값은 압축이 시스템 조립시 본원에 기재된 범위인 한 약간 다양할 수 있다.
바람직하게는, 키트는 홀딩 요소를 추가로 포함하고, 여기서 홀딩 요소는 크라운 및 플랜지에 힘을 가하도록 구성된다.
정의 및 방법
본원에서 언급된 각도, 거리 및 점 등은, 달리 기재되지 않는 한, 항상 시스템, 즉, 용기, 스토퍼 및/또는 홀딩 요소를 통하는 넥의 중심축을 포함하는 단면을 나타낸다. 추가로, 달리 기재되지 않는 한, 용기의 모든 각도, 거리 및 점을 나타낸다. 예를 들면, 내부 크라운 직경이 3 mm 내지 25 mm로 한정되는 경우, 단면에서 측정될 수 있는 모든 직경은 반드시 이 범위 내에 있어야 한다. 이와 대조적으로, 최소 내부 크라운 직경은 모든 내부 크라운 직경으로부터 수득된 가장 짧은 내부 크라운 직경이다. 당해 분야의 숙련가는 이들 면적, 거리 및 각도를 어떻게 측정하는지 알고 있다. 캘리퍼스, 투과 광선 현미경검사 기술, NMR 기술, 예를 들면, MRI 기술 또는 X선 기술, 예를 들면, CT 기술이 값 및 각도를 측정하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 면적, 거리 및 각도는 CT 측정에 의해 수득된다.
본원에서 넥(및 용기)의 중심축은 넥, 바람직하게는 넥 및 용기의 원통형 부분에 의해 규정된다. 스토퍼의 중심축은 플러그에 의해 규정된다.
상부 내부 크라운 에지는 상부 크라운 표면 및 넥에 의해 형성된 내부 에지이다. 바람직하게는, 상부 내부 크라운 에지는 용기가 평지에 서 있을 때 용기의 가장 높은 점이다(도 3에서 151 참조).
하부 내부 크라운 에지는 용기의 외부 표면에서 크라운의 넥으로의 이동시 형성되는 에지이다(도 3에서 152 참조). 바람직하게는, 이는 넥의 원통형 부분의 가장 높은 점이다.
외부 크라운 직경은 크라운의 가장 큰 방사상 연장으로부터 넥의 중심축을 통한 크라운의 반대편 가장 큰 방사상 연장까지의 거리이다(도 3에서 142 참조).
내부 크라운 직경은 크라운의 가장 작은 방사상 연장으로부터 넥의 중심축을 통한 크라운의 반대편 가장 작은 방사상 연장까지의 거리이다(도 3에서 141 참조). 바람직하게는, 내부 크라운 직경은 넥의 내부 직경이다.
수평 접촉 표면은, 바람직하게는 넥의 중심축에 관하여 80°내지 90°의 각도로, 상부 크라운 표면과 하부 플랜지 표면의 접촉면이다. 바람직하게는, 수평 접촉 표면은 직원뿔 절두체 형상을 나타낸다.
본원에서 플랜지 높이는 스토퍼가 압축되지 않을 때 플랜지의 높이이다(도 4에서 212 참조). 본원에서 압축은 넥의 중심축에 평행인 방향에서 플랜지 높이[mm/mm]의 압축을 나타낸다.
상부 크라운 표면은, 바람직하게는 넥의 중심축에 관하여 80°내지 90°의 각도로, 용기가 평지에 서 있을 때 위를 향한 크라운 표면이다(도 3에서 131 참조).
하부 크라운 표면은, 바람직하게는 넥의 중심축에 관하여 60°내지 90°의 각도로, 용기가 평지에 서 있을 때 아래를 향한 크라운 표면이다(도 3에서 132 참조).
하부 플랜지 표면은, 바람직하게는 플러그의 중심축에 관하여 60°내지 90°의 각도로, 스토퍼가 평지 위의 플러그 위에 서 있을 때 아래를 향한 플랜지 표면이다(도 4에서 211 참조).
쇼어 경도 A는 DIN ISO 7619-1:2012-02에 따라 결정될 수 있다.
본원에서, 번들은 본원에 기재된 시스템의 분배를 위한 거래, 적재 또는 포장 단위이다. 에를 들면, 동종의 제품은 일반적으로, 필수적이지는 않지만, 소매에서 함께 주문되거나 물류에서 번들화되는 경우, 번들로서 조합된다. 본 발명에 따라, 시스템은 이들이 수송 동안 서로 접촉하지 않도록 스페이서, 예를 들면, 플라스틱 및/또는 종이 시트에 의해 분리될 수 있다. 일반적으로, 필수적이지는 않지만, 번들은 플라스틱 포일로 적어도 부분적으로 덮인다. 바람직하게는, 1개의 번들은 5개 이상, 바람직하게는 5 내지 10000개, 더 바람직하게는 15 내지 5000개, 더 바람직하게는 20 내지 500개, 더 바람직하게는 50 내지 200개의 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 시스템을 함유한다. 경제적인 이유로 인하여, 바람직하게는 번들은 20 내지 1000개, 더 바람직하게는 40 내지 600개, 더 바람직하게는 50 내지 300개, 더 바람직하게는 75 내지 250개의 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 시스템을 함유하고, 여기서 바람직하게는 시스템은 서로 직접적으로 접촉하지 않는다. 바람직하게는, 몇개, 예를 들면, 2 내지 1000개의 번들, 바람직하게는 20 내지 200개의 번들이 팔레트에 적층된다. 따라서, 본 발명의 하나의 측면에 따라, 팔레트는 2 내지 1000개의 번들, 바람직하게는 20 내지 200개의 번들을 포함한다.
평균 표면 거칠기(Ra)는 표면의 질감의 측정에 의해 수득될 수 있다. 이는 이의 이상적인 형태로부터 실제 표면의 수직 편위에 의해 정량된다. 흔히 진폭 파라미터는 평균 선으로부터 거칠기 프로파일의 수직 편위를 기반으로 표면을 특성화한다. Ra는 이들 수직 편위의 절대값의 산술 평균이다. 특정한 표면적의 평균 표면 거칠기의 평가는 각각의 기질의 지형 프로파일의 평가에 의해 달성될 수 있다.
예를 들면, 광학 3D-프로파일러가 사용될 수 있고, 이는 이의 특징으로 인하여 표면 상의 구조를 맵핑하는 것을 가능하게 한다. 이는 프로파일러가 0.5 μm 이하의 측면 해상도를 가질 수 있고, 이로써 깊이 해상도(예를 들면, z 축을 따라)가 10 nm보다 훨씬 작을 수 있다는 것을 의미한다. 그러므로, 구조의 크기에 적절한 시야가 가능하다.
예를 들면, 하기 프로파일러가 이용될 수 있다:
ㆍ 제조사: 지고(ZYGO)
ㆍ 장치 유형: "넥스뷰(nexview)"
ㆍ 광학 줌: 0,5x(0,75x 및 1,0x)
ㆍ 대물 렌즈: 5,5x, 10x, 20x, 및 50x 미라우(Mirau)
ㆍ 카메라: 1024 x 1024 px2
평가에 사용될 수 있는 적용은 이러한 유형의 장치의 "Mx" 소프트웨어의 표준 적용을 기반으로 한다.
본원에 기재된 본 발명의 많은 변형 및 다른 실시양태가 상기 설명 및 관련된 도면에서 제시된 교시의 이득을 갖는 본 발명이 관련된 분야의 숙련가에게 생각이 날 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정한 실시양태로 한정되지 않고, 변형 및 다른 실시양태가 첨부된 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다는 것이 이해된다. 특정한 용어가 본원에서 이용됨에도 불구하고, 이들은 오직 포괄적이고 서술적 의미로 사용될 뿐이고 제한의 목적이 아니다. 달리 기재되지 않는 한, 사용을 위하여 기재된 바람직한 실시양태는 또한 시스템, 방법, 키트 및/또는 번들에 적용되고 반대도 마찬가지이다.
도면의 설명
본 발명의 교시를 어떻게 설계하고 추가로 유리한 방향으로 개발하는지에 대한 몇몇 방식이 존재한다. 이를 위하여, 한편으로는 독립항에 종속된 종속항 및 다른 한편으로는 도면에 예시화된 본 발명의 실시양태의 바람직한 예의 하기 설명이 참고된다. 도면에 의해 보조되는 바람직한 실시양태의 설명과 관련하여, 일반적으로 바람직한 실시양태 및 추가의 교시의 개발이 설명될 것이다.
도 1은 실시양태에 따른 시스템의 단면도를 도시한다. 시스템은 용기(1), 즉, 바이알, 스토퍼(2) 및 홀딩 요소(3), 즉, 크림프를 포함한다. 스토퍼(2)는 바이알의 넥(12)에 삽입된다. 플랜지(21)는 크림프에 의해 압축되고, 따라서 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 시스템이 형성된다.
도 2는 실시양태에 따른 시스템의 상부 부분의 단면도를 도시한다. 도 2는 도 1의 상부 부분을 오려내 확대한 것이다. 스토퍼(2)는 바이알의 넥(12)에 삽입된다. 크림프는 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하여 상부 크라운 표면(131)과 하부 플랜지 표면(211) 사이에 수평 접촉 영역(19)을 형성한다. 수평 접촉 영역(19)은 직원뿔 절두체 형상을 나타낸다.
도 3은 실시양태에 따른 용기의 상부 부분의 단면도를 도시한다. 크라운은 6.87 mm의 내부 크라운 직경(141) 및 13.04 mm의 외부 크라운 직경(142)을 나타낸다. 도 3에서, 넥의 내부 직경은 내부 크라운 직경(141)과 동일하다. 크라운(1)은 3.51 mm의 높이(143)를 갖는다. 상부 내부 크라운 에지(151)와 하부 내부 크라운 에지(152) 사이의 거리(144)는 4.04 mm이다. 상부 크라운 표면(131)에 의해 규정된 선과 용기의 중심축(4)에 의해 규정된 선 사이의 각도(41)는 87.97°이다. 상부 내부 크라운 에지(151) 및 하부 내부 크라운 에지(152)에 의해 규정된 선과 용기의 중심축(4)에 의해 규정된 선 사이의 각도(42)는 34°이다. 하부 크라운 표면(132)에 의해 규정된 선과 용기의 중심축(4)에 의해 규정된 선 사이의 각도(43)는 90°- 11.81°= 78.19°이다.
도 4는 실시양태에 따른 스토퍼의 단면도를 도시한다. 스토퍼는 플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하고, 여기서 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 3.33 mm의 플랜지 높이(212)를 포함한다.
도 5는 방법의 실시양태의 블록 다이어그램을 도시한다. 제1 단계(1001)는 넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)를 제공하는 단계이고, 여기서 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함한다. 제2 단계(1002)에서, 용기는 약제학적 조성물로 충전된다. 제3 단계(1003)는 플러그(22)가 넥(11)에 위치하고 상부 크라운 표면(131)이 하부 플랜지 표면(211)과 접촉하도록, 플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)를 위치결정하는 단계이고, 여기서 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함한다. 제4 단계(1004)는 하기 조건을 충족시키도록, 홀딩 요소(3)에 의해 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하여 상부 크라운 표면(131)과 하부 플랜지 표면(211) 사이에 수평 접촉 영역(19)을 형성하는 단계이다: i) 수평 접촉 영역(19)은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖고; ii) 플랜지 높이(212)는 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서, 바람직하게는 전체 수평 접촉 영역(19)에서, 10% 내지 40% 압축된다. 그 후, 제5 단계(1005)에서, 시스템을 저온으로 냉각한다. 그 후, 제6 단계(1006)에서, 시스템을 1일 내지 1000일, 바람직하게는 7일 내지 350일, 더 바람직하게는 30일 내지 150일 동안 저온에서 저장한다. 그 후, 제7 단계(1007)에서, 시스템을 바람직하게는 실온으로 가열한다. 제8 단계(1008)는 시스템으로부터 약제학적 조성물의 적어도 일부분을 1개월, 바람직하게는 1주, 더 바람직하게는 1일 내에 배출하는 단계이다.
항목
특히 바람직한 항목은 하기와 같다. 2개 또는 3개 또는 4개 이상의 항목의 조합이 더 바람직하다.
1. 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 시스템의 용도로서, 시스템이
넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)로서, 여기서 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 용기(1);
플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 스토퍼(2);
홀딩 요소(3)로서, 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하여 상부 크라운 표면(131)과 하부 플랜지 표면(211) 사이에 수평 접촉 영역(19)을 형성하도록 구성되는 홀딩 요소(3)
를 포함하는, 용도.
2. 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 시스템으로서, 시스템이
넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)로서, 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 용기(1);
플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 스토퍼(2);
홀딩 요소(3)로서, 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하여 상부 크라운 표면(131)과 하부 플랜지 표면(211) 사이에 수평 접촉 영역(19)을 형성하도록 구성되는 홀딩 요소(3)
를 포함하는 시스템.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 수평 접촉 영역(19)이 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖는 것인 용도 또는 시스템.
4. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 플랜지 높이(212)가 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40% 압축되는 것인 용도 또는 시스템.
5. 하기 단계를 포함하는, 바람직하게는 상기 항목 중 어느 하나에 따른, 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 용기(1)의 폐쇄 방법:
- 넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)를 제공하는 단계로서, 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 단계;
- 플러그(22)가 넥(11)에 위치하고 상부 크라운 표면(131)이 하부 플랜지 표면(211)과 접촉하도록, 플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)를 위치결정하는 단계로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 단계;
- 하기 조건을 충족시키도록, 홀딩 요소(3)에 의해 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하여 상부 크라운 표면(131)과 하부 플랜지 표면(211) 사이에 수평 접촉 영역(19)을 형성하는 단계:
i) 수평 접촉 영역(19)은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖고;
ii) 플랜지 높이(212)는 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40% 압축된다.
6. 5개 이상, 바람직하게는 5 내지 10000개, 더 바람직하게는 20 내지 500개, 더 바람직하게는 50 내지 200개의 상기 항목 중 어느 하나에 따른 시스템을 포함하는 번들.
7. 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 키트로서, 키트가
넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)로서, 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 용기(1);
플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 스토퍼(2)
를 포함하고;
스토퍼가 용기에 삽입되는 경우, 수평 접촉 영역(19)이 형성되고, 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘이 가해져 플랜지 높이(212)가 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40% 압축되며, 수평 접촉 영역(19)은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖는, 키트.
8. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용기가 바이알 및/또는 카트리지, 바람직하게는 바이알인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
9. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용기가 유리, 바람직하게는 보로실리케이트 유리 또는 알루모실리케이트 유리; 또는 중합체, 바람직하게는 환형 올레핀 중합체(COP) 또는 환형 올레핀 공중합체(COC), 더 바람직하게는 환형 올레핀 공중합체(COC)를 포함하거나, 바람직하게는 이로 만들어지는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
10. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,
내부 크라운 직경(141)이 3 mm 내지 25 mm, 바람직하게는 4 mm 내지 20 mm, 더 바람직하게는 5 mm 내지 15 mm, 더 바람직하게는 6.5 mm 내지 10 mm, 더 바람직하게는 6.9 mm 내지 7.1 mm, 더 바람직하게는 6.95 mm 내지 7.05 mm이고/거나;
외부 크라운 직경(142)이 4 mm 내지 33 mm, 바람직하게는 5 mm 내지 30 mm, 더 바람직하게는 8 mm 내지 20 mm, 더 바람직하게는 12.8 mm 내지 13.1 mm, 더 바람직하게는 12.95 mm 내지 13.05 mm이고/거나;
크라운 높이(143)가 2 mm 내지 5 mm, 바람직하게는 3 mm 내지 4 mm, 더 바람직하게는 3.4 mm 내지 3.8 mm, 더 바람직하게는 3.5 mm 내지 3.7 mm, 더 바람직하게는 3.55 mm 내지 3.65 mm인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
11. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상부 내부 크라운 에지(151)와 하부 내부 크라운 에지(152) 사이의 거리(144)가 3 mm 내지 5 mm, 바람직하게는 3.8 mm 내지 4.6 mm, 더 바람직하게는 3.9 mm 내지 4.2 mm, 더 바람직하게는 4.0 mm 내지 4.1 mm인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
12. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상부 크라운 표면(131)에 의해 규정된 선과 용기의 중심축(4)에 의해 규정된 선 사이의 각도(41)가 75°내지 89.99°, 바람직하게는 80°내지 89.5°, 더 바람직하게는 85°내지 89°, 더 바람직하게는 85.5°내지 88.5°, 더 바람직하게는 86.5°내지 87.5°인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
13. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 하부 크라운 표면(132)에 의해 규정된 선과 용기의 중심축(4)에 의해 규정된 선 사이의 각도(43)가 65°내지 87°, 바람직하게는 70°내지 86°, 더 바람직하게는 75°내지 85°인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
14. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,상부 크라운 표면(131)에 의해 규정된 선과 용기의 중심축(4)에 의해 규정된 선 사이의 각도(41)의 최소값 및 상부 크라운 표면(131)에 의해 규정된 선과 넥의 중심축(4)에 의해 규정된 선 사이의 각도(41)의 최대값의 비[°/°]가 0.8 이상, 바람직하게는 0.9 이상, 더 바람직하게는 0.95 이상, 더 바람직하게는 0.97 이상; 및/또는 바람직하게는 0.99 이하인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
15. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서,상부 내부 크라운 에지(151) 및 하부 내부 크라운 에지(152)에 의해 규정된 선과 용기의 중심축(4)에 의해 규정된 선 사이의 각도(42)가 10°내지 50°, 바람직하게는 12°내지 42°, 더 바람직하게는 15°내지 37°, 더 바람직하게는 20°내지 33°인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
16. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 최소 및 최대의 내부 크라운 직경(141)의 값의 비[mm/mm]가 0.95 내지 1.00, 바람직하게는 0.96 내지 0.99, 더 바람직하게는 0.97 내지 0.98인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
17. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상부 크라운 표면(131)이 2 nm 내지 200 nm, 바람직하게는 5 nm 내지 100 nm, 더 바람직하게는 10 nm 내지 75 nm, 더 바람직하게는 25 nm 내지 50 nm의 평균 표면 거칠기 Ra를 갖는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
18. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용기의 내부 및/또는 외부 표면이 코팅되고, 바람직하게는 실리콘을 포함하는 코팅 또는 CVD 방법, 더 바람직하게는 PICVD 또는 PECVD 방법에 의해 수득된 코팅에 의해 코팅되는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
19. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상부 크라운 표면이 코팅되지 않는 것인, 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
20. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 플랜지 높이(212)가 0.1 mm 내지 6 mm, 바람직하게는 1 내지 5 mm, 더 바람직하게는 2 mm 내지 4 mm, 더 바람직하게는 2.5 mm 내지 3.9 mm인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
21. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 스토퍼(2)가 열가소성 엘라스토머, 바람직하게는 부틸기 및 할로겐, 더 바람직하게는 F, Cl 및/또는 Br을 포함하는 열가소성 엘라스토머를 포함하고, 바람직하게는 이로 만들어지는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
22. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 스토퍼(2)의 E 모듈이 1 N/mm2 내지 10 N/mm2, 바람직하게는 2 N/mm2 내지 8 N/mm2, 더 바람직하게는 2.4 N/mm2 내지 7.3 N/mm2, 더 바람직하게는 4.4 N/mm2 내지 6.6 N/mm2인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
23. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 스토퍼(2)의 쇼어 경도 A가 40 내지 80, 바람직하게는 42 내지 60, 더 바람직하게는 45 내지 55, 더 바람직하게는 47 내지 52인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
24. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 하부 플랜지 표면(211)이 1 nm 내지 1000 nm, 바람직하게는 3 nm 내지 200 nm, 더 바람직하게는 5 nm 내지 100 nm, 더 바람직하게는 10 nm 내지 75 nm, 더 바람직하게는 25 nm 내지 50 nm의 평균 표면 거칠기 Ra를 갖는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
25. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 홀딩 요소(3)가 크림프 또는 캡, 더 바람직하게는 프레스 핏 캡, 알루미늄 홀 캡, 풀 오프 캡, 핑거 디자인 캡, 스코어라인 디자인 캡, 브릿지 디자인 캡, 스코어라인 티어 오프 캡, 중심 티어 오프 캡, 이중 티어 오프 캡, 유니버셜 티어 오프 캡 및/또는 플립 티어 오프 캡, 바람직하게는 알루미늄 홀 캡 및/또는 프레스 핏 캡인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
26. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 저온이 -200℃ 이상 및 0℃ 미만, 바람직하게는 -196℃ 이상 및 -10℃ 이하, 더 바람직하게는 -100℃ 이상 및 -15℃ 이하, 더 바람직하게는 -90℃ 이상 및 -50℃ 이하인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
27. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 용기(1)의 내부 압력이 주위 압력 미만, 바람직하게는 0.1 내지 0.9 bar, 더 바람직하게는 0.2 내지 0.8 bar, 더 바람직하게는 0.3 bar 내지 0.7 bar인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
28. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 장기 저장이 1일 이상 및 5년 이하, 바람직하게는 7일 이상 및 4년 이하, 더 바람직하게는 1개월 이상 및 3년 이하, 더 바람직하게는 6개월 이상 및 18개월 이하인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
29. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 시스템, 바람직하게는 용기(1)가 물, 바람직하게는 10 중량% 내지 100 중량%, 바람직하게는 50 중량% 내지 99 중량%의 물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
30. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 시스템, 바람직하게는 용기(1)가 RNA, 벡터 및/또는 세포, 바람직하게는 RNA, 더 바람직하게는 mRNA를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
31. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 수평 접촉 영역(19)이 50 mm2 내지 250 mm2, 더 바람직하게는 80 mm2 내지 220 mm2, 더 바람직하게는 100 mm2 내지 180 mm2, 더 바람직하게는 120 mm2 내지 150 mm2의 크기를 갖는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
32. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 수평 접촉 영역(19)이 0.1 mm 내지 5 mm, 바람직하게는 0.2 mm 내지 4 mm, 더 바람직하게는 0.3 mm 내지 3 mm, 더 바람직하게는 0.4 mm 내지 2.5 mm의 폭을 갖는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
33. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 플랜지 높이(212)가 바람직하게는 15 내지 30%, 더 바람직하게는 20 내지 25% 압축되는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
34. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 수평 접촉 영역(19)이 상부 내부 크라운 에지(151)를 포함하고, 플랜지 높이(212)가 상부 내부 크라운 에지(151)에서 10% 내지 40%, 바람직하게는 20 내지 35%, 더 바람직하게는 25 내지 30% 압축되는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
35. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 플랜지 높이(212)가 전체 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40%, 바람직하게는 20 내지 35%, 더 바람직하게는 25 내지 30% 압축되는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
36. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 하부 플랜지 표면(211)의 평균 표면 거칠기 Ra에 대한 상부 크라운 표면(131)의 평균 표면 거칠기 Ra의 비[nm/nm]가 1 이하, 바람직하게는 0.8 이하, 더 바람직하게는 0.5 이하, 더 바람직하게는 0.1 이하, 더 바람직하게는 0.01 이하, 더 바람직하게는 1*10-3 이하인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
37. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 시스템, 바람직하게는 번들에서 모든 시스템이 아넥스 디와 조합된 DIN EN ISO 8871-5:2016; 챕터 4.4에 따른 용기 폐쇄 무결성 시험을 통과하는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
38. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 시스템, 바람직하게는 번들에서 모든 시스템이 변형된 용기 폐쇄 무결성 시험을 통과하고, 변형된 용기 폐쇄 무결성 시험이 아넥스 디와 조합된 DIN EN ISO 8871-5:2016; 챕터 4.4에 따른 시험이고, 아넥스 디의 파트 D.4.2의 압력이 27 kPa로 감소하는 대신에 2 bar로 증가하는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
39. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 시스템이 저온을 나타내는 것인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
40. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 시스템의 내부 압력이 20℃에서 측정된 1.0 bar인 용도, 시스템, 방법, 번들, 및/또는 키트.
41. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 시스템을 저온으로 냉각하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
42. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를, 바람직하게는 하기 순서로 포함하는 것인 방법:
- 넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)를 제공하는 단계로서, 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 단계;
- 용기를 약제학적 조성물로 충전하는 단계;
- 플러그(22)가 넥(11)에 위치하고 상부 크라운 표면(131)이 하부 플랜지 표면(211)과 접촉하도록, 플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)를 위치결정하는 단계로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 단계;
- 하기 조건을 충족시키도록, 홀딩 요소(3)에 의해 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하여 상부 크라운 표면(131)과 하부 플랜지 표면(211) 사이에 수평 접촉 영역(19)을 형성하는 단계:
i) 수평 접촉 영역(19)은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖고;
ii) 플랜지 높이(212)는 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40% 압축되고;
- 시스템을 저온으로 냉각하는 단계;
- 시스템을 1일 내지 1000일, 바람직하게는 7일 내지 350일, 더 바람직하게는 30일 내지 150일 동안 저온에서 저장하는 단계;
- 시스템을, 바람직하게는 실온으로 가열하는 단계; 및
- 시스템으로부터 약제학적 조성물의 적어도 일부분을 1개월, 바람직하게는 1주, 더 바람직하게는 1일 내에 배출하는 단계.
43. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 키트가 홀딩 요소(3)를 추가로 포함하고, 홀딩 요소(3)가 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하도록 구성되는 것인 키트.
1 용기
12 넥
13 크라운
131 상부 크라운 표면
132 하부 크라운 표면
141 내부 크라운 직경
142 외부 크라운 직경
151 상부 내부 크라운 에지
152 하부 내부 크라운 에지
19 수평 접촉 영역
2 스토퍼
21 플랜지
211 하부 플랜지 표면
212 플랜지 높이
22 플러그
3 홀딩 요소
4 넥의 중심축
41 상부 크라운 표면에 의해 규정된 선과 넥의 중심축에 의해 규정된 선 사이의 각도
42 상부 내부 크라운 에지 및 하부 내부 크라운 에지에 의해 규정된 선과 넥의 중심축에 의해 규정된 선 사이의 각도
43 하부 크라운 표면에 의해 규정된 선과 넥의 중심축에 의해 규정된 선 사이의 각도

Claims (15)

  1. 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 시스템의 용도로서, 시스템이
    넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)로서, 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 용기(1);
    플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 스토퍼(2);
    홀딩 요소(3)로서, 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하여 상부 크라운 표면(131)과 하부 플랜지 표면(211) 사이에 수평 접촉 영역(19)을 형성하도록 구성되는 홀딩 요소(3)
    를 포함하고;
    수평 접촉 영역(19)은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖고;
    플랜지 높이(212)는 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40% 압축되는 것인 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    상부 크라운 표면(131)에 의해 규정된 선과 용기의 중심축(4)에 의해 규정된 선 사이의 각도(41)가 75°내지 89.99°, 바람직하게는 80°내지 89.5°, 더 바람직하게는 85°내지 89°, 더 바람직하게는 85.5°내지 88.5°, 더 바람직하게는 86.5°내지 87.5°인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    최소 및 최대의 내부 크라운 직경(141)의 값의 비[mm/mm]가 0.95 내지 1.00, 바람직하게는 0.96 내지 0.99, 더 바람직하게는 0.97 내지 0.98이고/거나;
    상부 크라운 표면(131)이 2 nm 내지 200 nm, 바람직하게는 5 nm 내지 100 nm, 더 바람직하게는 10 nm 내지 75 nm, 더 바람직하게는 25 nm 내지 50 nm의 평균 표면 거칠기 Ra를 갖는 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    용기의 내부 및/또는 외부 표면이 코팅되고, 바람직하게는 실리콘을 포함하는 코팅 또는 CVD 방법, 더 바람직하게는 PICVD 또는 PECVD 방법에 의해 수득된 코팅에 의해 코팅되고/거나;
    상부 크라운 표면이 코팅되지 않는 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    스토퍼(2)가 열가소성 엘라스토머, 바람직하게는 부틸기 및 할로겐, 더 바람직하게는 F, Cl 및/또는 Br을 포함하는 열가소성 엘라스토머를 포함하고, 바람직하게는 이로 만들어지고/거나;
    스토퍼(2)의 E 모듈이 1 N/mm2 내지 10 N/mm2, 바람직하게는 2 N/mm2 내지 8 N/mm2, 더 바람직하게는 2.4 N/mm2 내지 7.3 N/mm2, 더 바람직하게는 4.4 N/mm2 내지 6.6 N/mm2이고/거나;
    스토퍼(2)의 쇼어 경도 A가 40 내지 80, 바람직하게는 42 내지 60, 더 바람직하게는 45 내지 55, 더 바람직하게는 47 내지 52인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    수평 접촉 영역(19)이 50 mm2 내지 250 mm2, 더 바람직하게는 80 mm2 내지 220 mm2, 더 바람직하게는 100 mm2 내지 180 mm2, 더 바람직하게는 120 mm2 내지 150 mm2의 크기를 갖는 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    수평 접촉 영역(19)이 0.1 mm 내지 5 mm, 바람직하게는 0.2 mm 내지 4 mm, 더 바람직하게는 0.3 mm 내지 3 mm, 더 바람직하게는 0.4 mm 내지 2.5 mm의 폭을 갖는 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    플랜지 높이(212)가 바람직하게는 15 내지 30%, 더 바람직하게는 20 내지 25% 압축되는 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    수평 접촉 영역(19)이 상부 내부 크라운 에지(151)를 포함하고,
    플랜지 높이(212)가 상부 내부 크라운 에지(151)에서 10% 내지 40%, 바람직하게는 20 내지 35%, 더 바람직하게는 25 내지 30% 압축되는 것인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    시스템이 아넥스 디(Annex D)와 조합된 DIN EN ISO 8871-5:2016; 챕터 4.4에 따른 용기 폐쇄 무결성 시험을 통과하는 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    시스템이 변형된 용기 폐쇄 무결성 시험을 통과하고, 변형된 용기 폐쇄 무결성 시험이 아넥스 디와 조합된 DIN EN ISO 8871-5:2016; 챕터 4.4에 따른 시험이고, 아넥스 디의 파트 D.4.2의 압력이 27 kPa로 감소하는 대신에 2 bar로 증가하는 것인 용도.
  12. 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 시스템으로서, 시스템이
    넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)로서, 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 용기(1);
    플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 스토퍼(2);
    홀딩 요소(3)로서, 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하여 상부 크라운 표면(131)과 하부 플랜지 표면(211) 사이에 수평 접촉 영역(19)을 형성하도록 구성되는 홀딩 요소(3)
    를 포함하고;
    수평 접촉 영역(19)은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖고;
    플랜지 높이(212)는 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40% 압축되는 것인 시스템.
  13. 5개 이상, 바람직하게는 5 내지 10000개, 더 바람직하게는 20 내지 500개, 더 바람직하게는 50 내지 200개의 제12항에 따른 시스템을 포함하는 번들.
  14. 하기 단계를 포함하는, 바람직하게는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른, 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 용기(1)의 폐쇄 방법:
    - 넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)를 제공하는 단계로서, 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 단계;
    - 플러그(22)가 넥(11)에 위치하고 상부 크라운 표면(131)이 하부 플랜지 표면(211)과 접촉하도록, 플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)를 위치결정하는 단계로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 단계;
    - 하기 조건이 충족되도록, 홀딩 요소(3)에 의해 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘을 가하여 상부 크라운 표면(131)과 하부 플랜지 표면(211) 사이에 수평 접촉 영역(19)을 형성하는 단계:
    i) 수평 접촉 영역(19)은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖고;
    ii) 플랜지 높이(212)는 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40% 압축된다.
  15. 저온에서 약제학적 조성물의 장기 저장을 위한 키트로서, 키트가
    넥(11) 및 크라운(13)을 포함하는 용기(1)로서, 크라운(13)은 상부 크라운 표면(131)을 포함하는 것인 용기(1);
    플랜지(21) 및 플러그(22)를 포함하는 스토퍼(2)로서, 플랜지(21)는 하부 플랜지 표면(211) 및 플랜지 높이(212)를 포함하는 것인 스토퍼(2)
    를 포함하고;
    스토퍼가 용기에 삽입되는 경우, 수평 접촉 영역(19)이 형성되고, 크라운(13) 및 플랜지(21)에 힘이 가해져 플랜지 높이(212)가 적어도 부분적으로 수평 접촉 영역(19)에서 10% 내지 40% 압축되며, 수평 접촉 영역(19)은 30 mm2 내지 300 mm2의 크기를 갖는 것인 키트.
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