ES2894137T3 - Dispositivo y método para prueba mejorada de integridad de cierre de recipientes - Google Patents

Abstract

Un dispositivo (13) para probar la integridad de un sistema de cierre (12) de un recipiente (6), teniendo dicho recipiente una porción superior (6.1) que comprende una abertura principal (6.2) y una porción inferior (6.3), en el que la abertura principal (6.2) está cerrada por el sistema de cierre (12), comprendiendo dicho dispositivo (13) (a) una carcasa (14) que tiene una pared (15) que forma una cámara (1) en la que se puede insertar al menos la porción superior (6.1) del recipiente (6); b) medios de sellado (3) adaptados para sellar al menos una porción de la cámara (1) contra el recipiente (6) si se inserta el recipiente o la porción superior (6.1) del mismo; los medios de sellado dividen el dispositivo y la cámara (1) en una porción aguas arriba, que está por encima de los medios de sellado y donde está ubicada la porción superior (6.1), y en una porción aguas abajo, que está debajo de los medios de sellado y donde está ubicada la porción inferior (6.3); (c) una salida (2) en la pared (15) de la carcasa (14) de la porción aguas arriba de la cámara (1) para permitir la salida de un gas desde la porción aguas arriba de la cámara (1); en el que el dispositivo (13) comprende medios de posicionamiento (4, 5) para evitar el contacto entre el extremo superior del sistema de cierre (12) y la porción superior de la pared (15) del dispositivo (13) cuando la porción superior (6.1) del recipiente (6) se inserta en la cámara (1) del dispositivo (13); caracterizado por que dichos medios de posicionamiento y medios de sellado son dos medios separados y los medios de posicionamiento (4, 5) están ubicados en la porción aguas arriba de la cámara (1).

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo y método para prueba mejorada de integridad de cierre de recipientes

Antecedentes de la invención

La invención da a conocer dispositivos y métodos para prueba de integridad de cierre de recipientes mediante pruebas de fugas, en particular de recipientes farmacéuticos, que se componen de dos partes, el propio recipiente, que presenta una abertura, y un sistema de cierre que se utiliza para cerrar esta abertura del recipiente, como una tapa; y su aplicación en el control de calidad.

La presente invención pertenece al campo del control de calidad. Más precisamente, la invención pertenece al campo del control de calidad farmacéutica. La presente invención se refiere a dispositivos y métodos para probar la integridad del cierre de recipientes, en particular de recipientes farmacéuticos.

Alejandra Nieto y col., PDA J Pharm Sci Technol, 2016, 70, 120-133, divulga el desarrollo de un método novedoso (ThermCCI) para la evaluación directa de CCI (integridad del cierre del recipiente) mediante un método físico (pCCI) en condiciones de congelación, utilizando una prueba de fuga de He modificada. Alejandra Nieto et al., PDA J Pharm Sci Technol, 15 de marzo de 2018, doi: 10.5731/pdajpst.2017.008391, divulga simulaciones de elementos finitos (FE) aplicadas con el fin de investigar el comportamiento de sellado de los tapones de caucho para el producto farmacéutico CCS (Sistemas de Cierre de Recipiente) en condiciones de almacenamiento congelado.

Los documentos US6018987A, WO2012/020543A1, FR1441963A, US9097609B1 y FR2768224A1 divulgan dispositivos conocidos para probar la integridad de los sistemas de cierre de recipientes.

En el sentido de la invención, los recipientes farmacéuticos se componen de dos partes, es decir de dos dispositivos, el propio recipiente, que presenta una abertura, y un sistema de cierre que se utiliza para cerrar esta abertura del recipiente, como una tapa. La prueba de integridad del cierre del recipiente se utiliza para probar el funcionamiento de este sistema de cierre para cerrar el recipiente.

Las pruebas de integridad de los cierres de recipientes son, en particular para los sistemas de cierre de goma/viales de vidrio, una parte esencial de la producción farmacéutica. La esterilidad de las composiciones adjuntas es una preocupación importante. Como tal, es importante determinar si el sistema de cierre proporciona una barrera eficaz contra los microorganismos.

Un método de prueba eficaz es la prueba de provocación microbiana. Esta prueba es eficaz, pero requiere mucha mano de obra y requiere un gran número de muestras e implica un largo tiempo de espera antes de que se puedan evaluar los resultados.

Un método alternativo para probar la integridad de los sistemas de cierre es la prueba de fugas. En estos sistemas de prueba, los recipientes con los sistemas de cierre se prueban utilizando un gas de prueba, que es detectable, generalmente helio. En un sistema simple, se prueba si el gas de prueba está escapando o no del sistema de cierre. Las Figuras 1A y 1B ilustran el principio común de los dispositivos de prueba de fugas de He. Brevemente, el recipiente (6) que se va a probar se inserta en una cámara de prueba (1) que comprende una salida (2) y un medio de sellado (3), normalmente una junta tórica. Los medios de sellado permiten la separación de la cámara (1), en la que se puede ubicar el sistema de cierre, de la atmósfera exterior. La cámara (1), que comprende el sistema de salida y cierre, cuando se inserta un recipiente, se denominará porción superior del dispositivo, por encima de los medios de sellado o porción aguas arriba, mientras que la parte del dispositivo en el otro lado de los medios de sellado se denominarán porción inferior del dispositivo, debajo de los medios de sellado o la porción aguas abajo. En algunos métodos, el recipiente contiene helio u otro gas detectable. En otros métodos, el recipiente está provisto, para fines de prueba, de una abertura (6.4) debajo del medio de sellado que permite que el helio u otro gas detectable a una presión definida entre en el recipiente para entrar en contacto con el sistema de cierre (12) desde el interior del recipiente (6) con helio. La salida generalmente está conectada a un detector de He, generalmente un detector espectroscópico de masas.

A continuación, se hace el vacío en la cámara (1) y se genera una diferencia de presión entre el interior del recipiente y la cámara. Se determina la presión a la que He u otro gas detectable comienza a filtrarse y, por lo tanto, se detecta. El recipiente se considera sellado si el gas solo se detecta a una presión por debajo de un valor umbral predefinido.

Los inventores encontraron que el presente método comprende un inconveniente que aún no se ha advertido. Dado que el método implica la evacuación, es posible que la diferencia de presión así generada empuje o succione el recipiente contra la pared de la cámara (ver Figura 1B). En otras palabras, el recipiente puede ser succionado dentro de la cámara por el vacío. Esto también puede suceder si se coloca incorrectamente el recipiente en el interior de la cámara y se pone el sistema de cierre en contacto con la pared de la cámara. Los inventores encontraron que existen varios factores que podrían influir en el resultado de la prueba de fugas, en particular si el sistema de cierre entrara en contacto con la pared del dispositivo.

Esto agregaría una nueva fuente de presión sobre el sistema de cierre que puede resultar en falsos positivos y negativos.

En las Figuras 2A y 2B se muestra un sistema de cierre de uso común. Un sistema de cierre farmacéutico común puede comprender un tope de caucho (18) que reside en un recipiente, como un vial, y se mantiene en su lugar mediante un tapón de engarce (19). Además (figura 2B), el sistema de cierre podría comprender una tapa protectora o decorativa adicional (20). El tope de caucho se comprime eficazmente sobre el vial (ver Figura 3A) y aplica o ejerce una fuerza (21, 22) sobre el vial para sellarlo. La fuerza se define como la fuerza de sellado residual (RSF) y depende de la superficie del tope de caucho y de la superficie del interior de la abertura del vial. Dependiendo del tamaño, la fuerza de sellado residual suele estar entre 25 y 75 N.

Efectivamente, el tope de caucho comprimido (18) se comporta como un resorte comprimido. La fuerza de sellado residual se puede determinar con una medición indirecta de la fuerza de compresión ejercida por el tope de caucho. El principio de medición se basa en fuerzas opuestas, representadas en las Figuras 3A y 3B. El primer vector de fuerza, la fuerza de compresión (22) del tope de caucho comprimido, apunta hacia arriba (figura 3A, 3B). El segundo vector de fuerza (21), la fuerza aplicada al probar la RSF, apunta hacia abajo (figura 3A, 3B). La RSF se puede probar con un instrumento de tensión-deformación ordinario, que aplica una tasa constante de fuerza de compresión a la porción superior de un vial tapado. La RSF de un vial tapado es el punto donde ambos vectores de fuerza (21, 22) tienen valores iguales (figura 3B). Una vez que la fuerza aplicada por el instrumento excede la fuerza de compresión del tope de caucho, el faldón del tapón de engarce comienza a moverse hacia abajo, alejándose de la pestaña del vial (círculos negros (23), Figura 3C). El instrumento registra una función de la fuerza de compresión aplicada al vial tapado en función de la distancia y calcula la RSF a partir de esta función.

En resumen, una prueba de RSF permite calcular la fuerza de sellado de un vial tapado independientemente del equipo de tapado que se utilizó para tapar el vial. Es probable que los diferentes sistemas de cierre y las diferentes combinaciones de recipientes con sistemas de cierre tengan diferentes rangos de RSF aceptables y exijan diferentes configuraciones de equipos de taponado.

Un cálculo de muestra de la fuerza de sellado residual para un vial con un sistema de cierre de acuerdo con la Figura 2A da como resultado la siguiente fuerza de sellado residual determinada:

Presión del vial (22) en el tope de caucho (18):

a) Paire = 1 atm = 101 kPa = 101 kN/m2 = 10,1 N/cm2 = 10 N/cm2

b) Para un vial de 50 ml con un radio interior del cuello del vial de 0,88 cm y un área A2 respectiva de este cuello de los viales, la RSF N^sello se calcula de la siguiente manera:

Nsello = A2 * Paire = (0,88 cm)2 * 3,14 * Paire = 2,43 cm2 * 10 N/cm2 = 24,3 N

Si el tope de caucho descansa contra la pared de la cámara (figura 3D) de un dispositivo de prueba de integridad del cierre de un recipiente, la presión sobre el tope de caucho y con eso la fuerza de sellado residual aumenta drásticamente:

Presión del vial en el tope

a) P^aire = 1 atm = 101 kPa = 101 kN/m2 = 10,1 N/cm2 = 10 N/cm2

b) Para el vial de 50 ml con un radio interior de 2,125 cm:

N^sello = A1 - A2 * Paire = ((2,125 cm)2 * 3,14 -(0,88 cm)2 * 3,14) * Paire = (14,18 cm2 - 2,43 cm2) * 10 N/cm2 = 117,5 N Como tal, existe la necesidad de un dispositivo y método que elimine las desventajas del estado de la técnica.

Sumario de la invención

Se encontró que un dispositivo que evita el contacto del sistema de cierre con la pared del dispositivo supera los problemas del estado de la técnica. Como tal, la invención se refiere a un dispositivo que evita el contacto del sistema de cierre con la pared del dispositivo.

Además del dispositivo, la invención se refiere además a un método para probar la integridad de un sistema de cierre de un recipiente utilizando dicho dispositivo, y al uso de dicho dispositivo o dicho método para probar la integridad del cierre de los sistemas de cierre de recipientes farmacéuticos para composiciones estériles.

Breve descripción de las figuras

Figura 1A: Dibujos esquemáticos de un dispositivo de prueba de integridad de cierre de recipiente según el estado de la técnica.

Figura 1B: Dibujo esquemático, mostrando desventajas específicas del estado de la técnica.

Figura 2A, 2B: Dibujo esquemático de sistemas de cierre comunes.

Figura 3A, 3B, 3C: Ilustración de la determinación de la fuerza de sellado residual.

Figura 3D: Ilustración de cambios de la fuerza de sellado residual cuando el sistema de cierre del recipiente está en contacto con la pared de un dispositivo de prueba de integridad del cierre del recipiente.

Figura 4A - 4I: Diferentes esquemas de dispositivos.

Figuras 4J - 4M: Fotografías de una realización específica.

Figura 4N: Fotografía de una realización de un medio de posicionamiento.

Figura 5: Dispositivo según la presente invención, que comprende adicionalmente una segunda carcasa, adecuada para su uso en un método según la presente invención.

Figura 6: Dibujo esquemático de un dispositivo según la invención con adición de líquido de temperatura controlada (25) en el espacio (24) entre el dispositivo (13) y el recipiente (6).

Figura 7A: Dibujo esquemático de un dispositivo (13) según la invención insertado en un dispositivo externo de control de temperatura DEVCOOL (30).

Figura 7B: Fotografía de realización ejemplar.

Figura 8A, B: Dibujo esquemático de insertos de sensor de temperatura ejemplares para un recipiente.

Figura 8C: Fotografía de una realización ejemplar

Figura 8D, E: Dibujo esquemático de una realización ejemplar del dispositivo de la invención que utiliza un sensor de temperatura.

Figura 8F: Dibujo esquemático de un dispositivo según la invención que utiliza un sensor de temperatura en un dispositivo externo de control de temperatura.

Figura 8G: Fotografía de una realización ejemplar.

Figura 9: Resultados de la medición de un vial escalado. La medición se realizó en un rango de temperatura de 20 °C a - 80 °C. Puntos negros: Tasa de fuga de He a la temperatura respectiva; línea gris: umbral seleccionado. Figura 10A, 10B, 10C 10D: Fotografía de realización específica.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se basa en el hallazgo de que las pruebas de fugas basadas en He comunes para la integridad del cierre pueden producir resultados falsos, debido a la posición del recipiente o la presión ejercida sobre él durante la prueba.

La invención es particularmente adecuada para recipientes no presurizados.

La invención se refiere a un dispositivo (13) para probar la integridad de un sistema de cierre (12) de un recipiente (6) según la reivindicación 1.

En una realización preferida de la invención, dicho recipiente es un recipiente no presurizado.

La porción aguas arriba de la cámara (1) es la porción de la cámara aguas arriba de los medios de sellado y es la parte sellable de la cámara (1).

Al colocar la salida (2) en la porción aguas arriba de la cámara (1), la salida se coloca en la parte sellable de la cámara.

El recipiente puede comprender una abertura (6.4) además de la abertura principal (6.2); preferentemente, la abertura (6.4) está ubicada en la porción inferior (6.3).

En la invención, dichos medios de posicionamiento y medios de sellado son dos medios separados.

En una realización preferida, los medios de posicionamiento son una parte integral del dispositivo.

En algunas realizaciones, los medios de posicionamiento son una parte que se puede quitar del dispositivo y se puede colocar sobre el recipiente.

Los medios de posicionamiento aseguran que el recipiente, y en particular su sistema de cierre no entre en contacto con la pared del dispositivo durante la prueba de integridad del cierre del recipiente. Los medios de posicionamiento adecuados serán evidentes para el experto en la técnica.

Se pueden encontrar ejemplos no limitativos de dispositivos y medios de posicionamiento en los dibujos esquemáticos de las Figuras 4A a 4I.

Las Figuras 4A y 4B muestran un dispositivo, en el que los medios de posicionamiento (4) se colocan encima de los medios de sellado (3). En este caso, los medios de posicionamiento evitan que el recipiente se mueva más allá de los medios de posicionamiento. Los medios de posicionamiento pueden ser un anillo de tope, que encierra circunferencialmente el cuello del recipiente o se asienta sobre el hombro del recipiente y encierra el sistema de cierre (figura 4N).

Las Figuras 4C y 4D muestran una realización similar. En esta realización, el medio de posicionamiento (4) es un tope, que evita que el recipiente se inserte más o se mueva más allá del tope.

Las Figuras 4E y 4F muestran un dispositivo, no según la invención, en el que los medios de sellado (3) han sido adaptados para actuar simultáneamente como medios de posicionamiento (4).

Las Figuras 4G y 4H muestran un dispositivo, que comprende medidas integradas para actuar como medio de posicionamiento (5). En este caso, el medio de posicionamiento podría ser un borde en el interior de la pared (15). La Figura 4I muestra un dispositivo, en el que los medios de posicionamiento (4) están separados de la carcasa (14), por ejemplo, en forma de anillo, que puede colocarse sobre el recipiente (6). Las Figuras 4J-4M muestran una fotografía de una realización específica de recipientes.

La Figura 4N muestra una fotografía de una realización de un medio de posicionamiento en forma de anillo.

Excepto por los medios de posicionamiento, el dispositivo según la presente invención podría basarse en un dispositivo de prueba conocido en la técnica anterior. En una realización, dicho dispositivo es un adaptador para colocar en el recipiente que se va a probar, y que es compatible con un sistema de detección de fugas común. En particular, el dispositivo puede ser una brida o un anillo. Alternativamente, el dispositivo según la invención podría ser parte de un dispositivo adecuado para probar la integridad del cierre.

Los expertos en la técnica conocen dispositivos para la detección de fugas en las pruebas de integridad del cierre de recipientes. En general, estos dispositivos se basan en la detección de He por espectrometría de masas.

Aparte de los medios de posicionamiento, una segunda característica importante de la presente invención son los medios de sellado. En una realización de la invención, el medio de sellado comprende al menos una junta tórica. Por tanto, en una realización, la invención se refiere a un dispositivo, en el que el medio de sellado comprende al menos una junta tórica.

Se prefiere que los medios de sellado estén hechos de un material flexible. Preferentemente, dicho material flexible es capaz de sujetar el recipiente y sellar la cámara, permitiendo la evacuación de la cámara. En una realización preferida, dichos medios de sellado están hechos de un material seleccionado de un elastómero, tal como caucho, látex o silicona. Sin embargo, es adecuado cualquier material que permita sellar la cámara.

Por consiguiente, en una realización, la invención se refiere a un dispositivo, en el que los medios de sellado están hechos de un material elástico.

El material elástico puede basarse en caucho, látex o silicona.

Como se mencionó, en un ejemplo que no es de acuerdo con la invención, los medios de sellado podrían adaptarse y/o posicionarse para servir también como medios de posicionamiento. Un ejemplo de medios de sellado adaptados para servir como medios de posicionamiento se puede ver en las Figuras 4E y 4F. En una realización no limitativa, dichos medios combinados de posicionamiento y sellado comprenden una junta tórica, que permite que pase la porción superior del recipiente con el sistema de cierre, pero no permite que pase todo el recipiente.

Esto podría realizarse con una junta tórica que tenga un diámetro mayor que el diámetro del sistema de cierre, pero menor que el diámetro mayor del recipiente.

En la invención, los medios de posicionamiento son independientes de los medios de sellado. Los medios de posicionamiento pueden ser una junta tórica adicional o simplemente un tope en el dispositivo que evita que el sistema de cierre entre en contacto con la pared del dispositivo.

Por consiguiente, en una realización de la invención, los medios de posicionamiento comprenden una junta tórica. Por lo tanto, en una realización preferida, la invención se refiere a un dispositivo, en el que dicho medio de sellado comprende una junta tórica adaptada para funcionar como dicho medio de posicionamiento.

En una realización de la invención, los medios de posicionamiento comprenden al menos un tope. Un tope dentro del significado de la presente invención podría ser una simple protuberancia, por ejemplo, que se extiende desde la pared del dispositivo (ver Figura 4C o 4D), evitando que el recipiente se mueva más allá de una posición definida. Dicho tope puede colocarse en la pared del dispositivo evitando que el recipiente pase o pueda extenderse desde la pared del dispositivo, preferentemente desde la porción superior de la pared del dispositivo, para proporcionar un punto de parada. Preferentemente, los medios de posicionamiento permiten centrar el sistema de cierre del recipiente dentro del dispositivo.

En la invención, los medios de posicionamiento están adaptados para mantener el recipiente en una posición definida en la que el sistema de cierre no está en contacto con la pared del dispositivo. Los medios de posicionamiento también se pueden adaptar para asegurar la orientación correcta del recipiente. Preferentemente, los medios de posicionamiento evitan el movimiento del recipiente dentro o dentro de la cámara.

En una realización preferida, el medio de posicionamiento es un tope, en el que el tope es integral a la pared del dispositivo.

En realizaciones específicas, la pared del dispositivo tiene una forma tal que funcione como medio de posicionamiento, sujetando el recipiente insertado de manera que el sistema de cierre no esté en contacto con la pared del dispositivo.

En otras palabras, los medios de posicionamiento deben evitar que el sistema de cierre entre en contacto con el dispositivo. Por lo tanto, es importante que los medios de posicionamiento sean adecuados para mantener el recipiente posicionado. En los dispositivos de la técnica anterior que no tienen un medio de posicionamiento, es posible que el recipiente se mueva, por ejemplo, debido a la diferencia de presión entre la porción aguas abajo y aguas arriba del dispositivo o la cámara. Por consiguiente, los medios de posicionamiento deberían evitar un reposicionamiento del recipiente incluso cuando se aplica una diferencia de presión.

Los medios de posicionamiento pueden ser del mismo material o de un material diferente al de los medios de sellado.

En una realización de la invención, los medios de posicionamiento están hechos del mismo material que los medios de sellado.

En otra realización preferida, dicho material es un material flexible, tal como un elastómero, seleccionado por ejemplo de caucho, látex o silicona.

En una realización adicional, los medios de posicionamiento están hechos de un material rígido, como plástico, metal o un material compuesto rígido.

Si, por el contrario, los medios de posicionamiento son una parte integral del dispositivo, por ejemplo, la pared está configurada para servir como medios de posicionamiento, se prefiere que los medios de posicionamiento estén posicionados y dispuestos de manera que no dañen el recipiente.

Los medios de posicionamiento pueden estar hechos del mismo o diferente material que la pared del dispositivo. Si el medio de posicionamiento es integral al dispositivo, se prefiere que esté hecho del mismo material que el dispositivo.

El dispositivo y, en particular, la carcasa puede estar hecho de cualquier material adecuado. Los materiales particularmente adecuados incluyen, entre otros, metales, aleaciones metálicas o plástico.

En una realización de la invención, la carcasa está hecha de plástico, metal o aleaciones metálicas.

En una realización preferida, al menos parte de la carcasa está hecha de acero, aluminio o plástico.

Más preferentemente, la carcasa está hecha en gran parte de acero, aluminio o plástico.

El dispositivo puede adaptarse y/o dimensionarse para un tipo específico de recipiente definido por sus dimensiones. Alternativamente, los medios de posicionamiento y/o los medios de sellado pueden ser intercambiables para permitir la adaptación del dispositivo a diferentes tamaños o formas de recipientes. Si el dispositivo es adaptable a diferentes tamaños de recipientes o a diferentes formas de recipientes, se prefiere que los medios de sellado intercambiables y/o los medios de posicionamiento estén hechos del mismo material. Preferentemente, en este caso, el medio de sellado está adaptado para funcionar como medio de posicionamiento.

Una realización de la invención es un dispositivo que está adaptado para probar la integridad del sistema de cierre de un recipiente, en el que el diámetro del sistema de cierre es menor que el diámetro mayor del recipiente. En una realización, los medios de posicionamiento permiten, durante la inserción del recipiente cerrado con el sistema de cierre, el pasaje del sistema de cierre, pero no permiten el pasaje del recipiente, deteniendo más bien la inserción del recipiente antes de que el sistema de cierre entre en contacto con la pared (15) de la cámara (1).

El dispositivo comprende una carcasa con una pared, formando una cámara. Los medios de sellado se colocan de tal manera que al menos una porción de dicha cámara se selle contra un recipiente, si se inserta un recipiente. Como se indicó anteriormente, la carcasa está hecha preferentemente de plástico, metal o una aleación de metal. Más preferentemente, dicha carcasa está hecha de acero, aluminio o plástico.

Es esencial que la carcasa pueda soportar una diferencia de presión entre el interior sellado de la cámara y el entorno externo cuando se aplican las condiciones de prueba.

En una realización, el dispositivo está adaptado para colocarse sobre la porción superior del recipiente que encierra el sistema de cierre que se va a probar, de modo que la porción inferior del recipiente esté fuera del dispositivo. En otra realización, el dispositivo está adaptado para encerrar completamente el recipiente que comprende el sistema de cierre a probar. En una realización adicional, se proporciona un aparato que comprende una pluralidad de dispositivos de la invención.

El dispositivo comprende al menos una salida en la cámara sellable, o en la parte sellable de la cámara que puede ser evacuada. Dicha salida puede comprender un medio para conectar la salida a un dispositivo adicional, tal como un dispositivo con un detector para un gas de prueba.

Por consiguiente, en una realización preferida de la invención, el dispositivo está conectado a un detector.

Preferentemente, el detector es un espectrómetro de masas.

Dicho detector de un gas de prueba podría detectar cualquier gas de prueba adecuado. Preferentemente, dicho gas de prueba es helio. Más preferentemente, el gas de prueba es helio y el detector es un detector de helio por espectrometría de masas.

La salida puede servir para propósitos adicionales o alternativos. Preferentemente, la cámara se puede evacuar. La evacuación podría realizarse por la misma salida que también está conectada a un dispositivo para detectar el gas de prueba, o por otra salida. Preferentemente, la cámara se evacua usando la misma salida.

El dispositivo puede comprender dos carcasas, una primera carcasa en la que se inserta el recipiente (6) o la porción superior (6.1) del recipiente, y una segunda carcasa (8), que se puede conectar a la primera carcasa.

La Figura 5 muestra una realización del dispositivo con dos carcasas.

Preferentemente, dicha segunda carcasa comprende una entrada para un gas de prueba. La segunda carcasa puede comprender una salida, que se puede utilizar para controlar la presión del gas de prueba.

El gas de prueba no debe interactuar con los medios de sellado o el sistema de cierre. Preferentemente, el gas de prueba es helio u otro gas inerte detectable. Preferentemente, el gas de prueba no debería poder difundirse a través de los medios de sellado o del sistema de cierre.

La segunda carcasa es preferentemente separable de la primera carcasa. La segunda carcasa puede comprender medios adicionales de posicionamiento o sellado. En una realización preferida, la segunda carcasa comprende medios para sujetar un recipiente insertado en su lugar.

Todos los medios de sellado y posicionamiento deben adaptarse al recipiente, en particular al material del recipiente. Preferentemente, el recipiente está hecho de un material estable, capaz de soportar diferencias de presión. Preferentemente, el recipiente está hecho de vidrio, plástico o metal. Para evitar dudas, el recipiente y el sistema de cierre no forman parte del dispositivo de la invención.

En una realización particular de la invención, el dispositivo según la invención comprende o es conectable a medios de control de temperatura, en particular medios de enfriamiento y/o medios de calentamiento.

En una realización preferida, el dispositivo comprende medios para conectarse a un dispositivo informático.

En una realización específica, el dispositivo según la invención comprende adicionalmente medios de enfriamiento y/o se puede conectar a medios de enfriamiento.

En una realización particular, el dispositivo se puede conectar a medios de refrigeración y el dispositivo y los medios de refrigeración se pueden conectar a medios informáticos. En una realización preferida diferente, el dispositivo comprende adicionalmente medios de enfriamiento y medios para conectarse a un dispositivo informático.

En una realización preferida de la invención, los medios de enfriamiento permiten al menos el enfriamiento del sistema de cierre (12) del recipiente (6), más preferentemente, los medios de enfriamiento permiten el enfriamiento de al menos el recipiente que comprende el sistema de cierre, incluso más preferentemente, los medios de enfriamiento permiten enfriar la cámara (1) o particularmente preferible, el dispositivo.

En una realización preferida, los medios de enfriamiento permiten un enfriamiento secuencial, preferentemente continuo, del dispositivo, la cámara (1), el recipiente (6) y/o el sistema de cierre (12).

En una realización preferida, los medios de enfriamiento permiten enfriar a temperaturas de al menos -20 °C o menos, preferentemente al menos -50 °C o menos, más preferentemente al menos -80 °C o menos, particularmente preferentemente -100 °C o menos, más particularmente -196 °C (77 K) o menos.

La invención se refiere además a un sistema informático, configurado para controlar el dispositivo y los medios para el control de la temperatura según la invención.

El sistema de cierre a probar puede ser cualquier sistema de cierre adecuado. Los ejemplos no limitativos de sistemas de cierre comprenden una parte elastomérica que es responsable del cierre o sellado real de la abertura del recipiente que necesita cerrarse. Ejemplos del material de la parte elastomérica son caucho o silicona. La forma de la parte elastomérica puede ser un tapón o una tapa. El sistema de cierre también puede comprender medios para fijar la parte elastomérica a la abertura del recipiente, un ejemplo de tales medios para fijar la parte elastomérica a la abertura del recipiente es un engarce metálico. Preferentemente, los sistemas de cierre comprenden una combinación de un sistema de sellado de caucho y un engarce metálico. Sin embargo, cualquier sistema de cierre puede probarse con un dispositivo adaptado respectivamente según la invención.

Ciertas realizaciones no limitantes de la invención se explican ahora con referencia a las figuras.

La Figura 1A muestra una sección transversal esquemática de un dispositivo (13) de prueba de integridad de cierre de recipiente según la técnica anterior. Para mayor claridad, el dispositivo se muestra con un recipiente insertado (6) que comprende una porción superior (6.1) con una abertura principal (6.2) y una porción inferior (6.3). El recipiente se cierra mediante el sistema de cierre (12). El propio dispositivo está formado por una carcasa maciza (14) que comprende una pared (15), una salida (2) y medios de sellado, que permiten la formación de una cámara (1), si se inserta un recipiente (6). Los medios de sellado (3) se colocan y ajustan para estar en contacto con el recipiente (6), permitiendo que la cámara (1) se separe del resto del dispositivo. La Figura 1B muestra la mayor desventaja del dispositivo según la técnica anterior, en el que el recipiente (6) podría colocarse muy adentro de la cámara (1), ya sea por accidente o posiblemente debido a la diferencia de presión, entrando así en contacto con la pared (15), lo que puede resultar en una presión adicional (16) que descansa sobre el sistema de cierre (12).

Las Figuras 4A a 4I muestran una sección transversal esquemática de varias realizaciones de dispositivos (13). Para una mejor visualización, los dispositivos (13) se muestran con y sin recipiente (6) que comprende un sistema de cierre (12). Al igual que los dispositivos según la técnica anterior, los dispositivos según la invención comprenden una carcasa maciza (14) que comprende una pared (15), una salida (2) y medios de sellado, que permiten la formación de una cámara (1), si un recipiente (6) está insertado. Los medios de sellado (3) se colocan y ajustan para estar en contacto con el recipiente (6), permitiendo que la cámara (1) se separe del resto del dispositivo. Además de los medios de sellado (3), el dispositivo comprende medios de posicionamiento (4, 5) para evitar el contacto del recipiente (6) con la pared (15) u otras partes de la carcasa (14).

Los medios de posicionamiento (4) pueden tener la forma de una junta tórica adicional (figura 4A, 4B), o están diseñados como un tope (figura 4C, 4D) o una parte integral (figura 4G, 4H) de la pared (5, 15). En ejemplos específicos que no están de acuerdo con la invención, los medios de posicionamiento (4) y los medios de escala (3) se combinan en una junta tórica más grande (figura 4E, 4F). En algunas realizaciones, los medios de posicionamiento son una parte independiente para conectarse al recipiente (figura 4I).

La Figura 5, muestra una sección transversal de un dispositivo (13) según la invención, que comprende una primera carcasa (14) que comprende una pared (15), una salida (2) y medios de sellado (3), que permiten el sellado de la cámara (1), si se inserta un recipiente (6). Los medios de sellado (3) se colocan y ajustan para estar en contacto con el recipiente (6), permitiendo sellar la cámara (1) de la porción aguas abajo del dispositivo. Además de los medios de sellado (3), el dispositivo comprende medios de posicionamiento (4) para evitar el contacto del sistema de cierre (12) con la pared (15) u otras partes de la carcasa (14). La salida (2) está conectada a un detector. La primera carcasa (14) está conectada a una segunda carcasa (8), formando una segunda cámara (17) que comprende una entrada (9) para un gas de prueba y una salida (10) para control de presión en la segunda cámara (17). En la figura, el recipiente (6) se muestra insertado, comprendiendo el recipiente el sistema de cierre (12) y una abertura adicional (6.4) para permitir que un gas de prueba entre en el recipiente.

La segunda carcasa podría usarse como depósito para un gas de prueba, en el que el interior de la segunda cámara y el recipiente se llenan con una atmósfera de gas de prueba. En una realización preferida de la invención dicha atmósfera comprende al menos el 50%, incluso más preferentemente, al menos el 75%, especialmente al menos el 80%, más especialmente al menos el 85%, incluso más especialmente al menos el 90%, en particular al menos el 95%, del gas de prueba, el % siendo el % por volumen basado en el volumen total de la atmósfera.

Otro objeto de la invención es un método para probar la integridad de un sistema de cierre (12) que cierra un recipiente (6) que comprende las etapas de:

(a) colocar el sistema de cierre (12) de un recipiente (6) en una cámara (1) de un dispositivo de prueba de integridad del cierre del recipiente (13) y la pared de sellado (15) de la cámara (1) contra el recipiente (6),

en el que el recipiente (6) se cierra con el sistema de cierre (12), y

en el que el recipiente está o puede llenarse para la prueba con un gas de prueba, y

en el que se evita que el sistema de cierre (12) entre en contacto con la pared (15) de la cámara (1);

(b) generar una diferencia de presión entre el interior del recipiente (6) y el interior de la cámara sellada (1);

(c) detectar el gas de prueba que pasa por el sistema de cierre (12).

Preferentemente, se proporciona el recipiente (6) cerrado con el sistema de cierre (12), en el que el recipiente está o puede llenarse para la prueba con un gas de prueba.

La diferencia de presión entre el interior del recipiente y el interior de la cámara (1) puede generarse por ejemplo evacuando el interior de la cámara (1), aplicando presión en el interior del recipiente, o por ambas medidas, preferentemente evacuando el interior de la cámara (1).

En una realización preferida de la invención, el recipiente es un recipiente no presurizado.

Preferentemente, dicho dispositivo de prueba de integridad del cierre del recipiente es un dispositivo como se describió anteriormente.

En una realización de la invención, se evita que el sistema de cierre entre en contacto con la pared del dispositivo de prueba mediante medios de posicionamiento (4) (véanse las Figuras 4A a 4I).

En una realización del método, el diámetro del sistema de cierre es menor que el diámetro mayor del recipiente. Sin embargo, cualquier dispositivo de prueba adaptado para evitar el contacto del sistema de cierre con la pared del dispositivo de prueba puede ser adecuado.

El método puede ser destructivo o no destructivo. En un método no destructivo, el recipiente con el sistema de cierre que se va a probar se llena con el gas de prueba, antes de cerrar el recipiente con el sistema de cierre. En un método destructivo, el recipiente con el sistema de cierre comprende una abertura adicional, que se ubicará debajo de los medios de sellado del dispositivo de prueba.

Preferentemente, la detección del gas de prueba mediante el dispositivo de detección se realiza en forma de concentración, de caudal o de una cantidad, más preferentemente en forma de caudal, del gas de prueba.

En algunas realizaciones de la invención, se evacua el interior del dispositivo de prueba y se detecta el gas de prueba que se detecta en el recipiente. En estos casos, el recipiente puede considerarse sellado si la cantidad, concentración o caudal del gas de prueba está por debajo de un valor umbral predefinido. Preferentemente, se detecta el caudal del gas de prueba. Un valor umbral aceptable se define en función del recipiente, el sistema de cierre y el uso previsto.

Preferentemente, la presión dentro del dispositivo de prueba, es decir, en la cámara sellada (1), es menos de 100 mbar, más preferentemente menos de 50 mbar, incluso más preferentemente menos de 25 mbar, especialmente menos de 20 mbar, más especialmente menos de 10 mbar, incluso más especialmente menos de 5 mbar, en particular menos de 1 mbar.

En una realización diferente de la invención, se genera una diferencia de presión, preferentemente aplicando vacío en el interior del dispositivo de prueba, es decir, en la cámara sellada (1). Preferentemente, en tales realizaciones, el vacío en el interior del dispositivo de prueba se reduce continuamente, mientras que la presión del gas de prueba en el interior del recipiente se mantiene constante.

La prueba determina la presión o la diferencia de presión a la que se puede detectar un gas de prueba. Un sistema de cierre se considera suficiente si la presión a la que se detecta el gas de prueba está por debajo de un valor umbral predefinido. Dicho valor umbral se definirá en función de las necesidades del recipiente y de las posibles composiciones contenidas en su interior. En algunas realizaciones, la integridad del cierre se considera suficiente si el gas de prueba puede detectarse por debajo de un umbral de 10-6 mbar.

En una realización preferida particular de la invención, el recipiente se inserta en un dispositivo como se describió anteriormente, y el recipiente comprende una abertura adicional (6.4); preferentemente, la abertura adicional está ubicada en una cámara adicional, preferentemente, en dicha cámara adicional se mantiene una presión constante de un gas de prueba. Mediante la abertura adicional (6.4), el gas de prueba puede pasar al recipiente durante la prueba. Preferentemente, el interior de la cámara adicional se llena con una cantidad o concentración definida de gas de prueba, o con una atmósfera de gas de prueba que contiene el gas de prueba en una concentración definida. En una realización preferida, la presión constante es la presión atmosférica.

Preferentemente, el recipiente se llena con una atmósfera de gas de prueba, que comprende al menos al menos el 50%, incluso más preferentemente, al menos el 75%, especialmente al menos el 80%, más especialmente al menos el 85%, incluso más especialmente al menos el 90%, en particular al menos el 95% del gas de prueba, el % siendo % en volumen basado en el volumen total de la atmósfera dentro del recipiente y/o cámara.

En una realización más preferida de la invención, el gas de prueba es helio, también con todas las posibles realizaciones de las cantidades de He como gas de prueba como se describe en este documento.

El método de acuerdo con la invención es adecuado para realizarse independientemente de la temperatura.

En una realización, la temperatura se controla en el método.

En particular, el método podría realizarse a temperatura constante o a temperatura variable. En particular, el método es adecuado para probar la integridad del sistema de cierre a temperaturas de almacenamiento típicas.

Preferentemente, la temperatura se refiere a la temperatura de la cámara (1), de la carcasa (14), de la pared (15) o del dispositivo completo (13), del recipiente (6), alrededor del sistema de cierre (12) o de una combinación de los mismos, está controlado.

Se prefiere que la temperatura a la que se hace referencia en este documento se refiera al menos a la temperatura de y/o alrededor del sistema de cierre.

En una realización particular, la carcasa (14) y la pared (15) tienen temperatura controlada.

En algunas realizaciones, el método se realiza a temperatura ambiente. En una realización específica, el método se realiza de 18 a 27 °C, preferentemente de 20 a 26 °C, más preferentemente de 22 a 25 °C, incluso más preferentemente de aproximadamente 24 a 25 °C.

El método puede realizarse a temperaturas más altas o más bajas que la temperatura ambiente. En particular, el método podría realizarse a temperaturas más bajas que la temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el método se realiza a 20 °C o menos, en otras realizaciones a 15 °C o menos, en otras realizaciones a 10 °C o menos. En una realización específica de la invención, el método se realiza de 0 °C a 10 °C, preferentemente de 2 °C a 8 °C, más preferentemente de 3 °C a 6 °C, particularmente preferentemente de 4 °C a 5 °C. En una realización particular, el método se realiza a 4 °C.

En algunas realizaciones de la invención, el método se realiza por debajo de las temperaturas de congelación. En algunas realizaciones, el método se realiza a 0 °C o menos. En una realización específica, el método se realiza a -4 °C, -5 °C, -6 °C, -7 °C, -8 °C, -9 °C, -10 °C o menos. En algunas realizaciones, el método se realiza a -15 °C o menos, en particular -20 °C o menos.

El método se puede realizar incluso a temperaturas más bajas. En algunas realizaciones de la invención, el método se realiza a -30 °C, -40 °C, -50 °C, -60 °C, -70 °C, -80 °C, -90 °C, -100 °C o menos. En una realización específica, el método se realiza a una temperatura de -70 °C a -90 °C, preferentemente de -75 °C a -85 °C, más preferentemente el método se realiza a -80 °C.

Si el enfriamiento se basa en una mezcla de hielo seco y alcohol isopropílico, el método podría realizarse a aproximadamente -77 °C.

Si el enfriamiento se basa en nitrógeno líquido, el método podría realizarse a aproximadamente -196 °C.

En cualquier caso, la temperatura puede ajustarse hoy en día a más o menos cualquier temperatura específica elegida mediante el uso de medios de enfriamiento apropiados que son conocidos por el experto en la técnica. El método también se puede realizar a diferentes temperaturas para determinar la idoneidad del sistema de cierre para diferentes condiciones de almacenamiento y uso. En tal realización, el método comprende adicionalmente la etapa de variar la temperatura.

En una realización específica, la invención se refiere a un método para probar la dependencia de la temperatura de la integridad de un sistema de cierre (12) que cierra un recipiente (6) que comprende las etapas de:

(a) colocar el sistema de cierre (12) de un recipiente (6) en una cámara (1) de un dispositivo de prueba de integridad del cierre de un recipiente (13) y la pared de sellado (15) de la cámara (1) contra el recipiente (6),

en el que el recipiente (6) se cierra con el sistema de cierre (12), y

en el que el recipiente está o puede llenarse para la prueba con un gas de prueba, y

en el que se evita que el sistema de cierre (12) entre en contacto con la pared (15) de la cámara (1);

(b) generar una diferencia de presión entre el interior del recipiente (6) y el interior de la cámara sellada (1);

(c) detectar el gas de prueba que pasa por el sistema de cierre (12);

en el que en cualquier momento del método se controla la temperatura.

Preferentemente, se proporciona el recipiente (6) cerrado con el sistema de cierre (12), en el que el recipiente está o puede llenarse para la prueba con un gas de prueba.

Preferentemente, la temperatura de la cámara (1), de la carcasa (14), de la pared (15) o del dispositivo completo (13) , del recipiente (6), alrededor del sistema de cierre (12) o de una combinación de los mismos, está controlada. La temperatura en el método se puede subir o bajar. En algunas formas de realización, se reduce la temperatura. En algunas realizaciones de la invención, la temperatura se varía secuencialmente. En otras realizaciones, la temperatura se varía de forma continua. En una realización preferida, la temperatura se varía de forma continua, con un cambio lineal de temperatura. En una realización específica, la temperatura se reduce continuamente con una tasa lineal.

La velocidad de enfriamiento o calentamiento debe ser adecuada para monitorear los cambios en la cantidad de gas de prueba que pasa por el sistema de cierre. Como tal, la velocidad de enfriamiento o calentamiento no debe ser demasiado rápida o la temperatura y la detección de fugas de gas de prueba podrían no correlacionarse correctamente.

En particular, el método permite identificar las temperaturas, que son seguras para manipular y almacenar el recipiente sin afectar la integridad del sistema de cierre.

En particular, el método permite identificar la temperatura a la que el sistema de cierre ya no es seguro.

Esto se puede hacer, por ejemplo, midiendo la cantidad de gas de prueba que pasa por el sistema de cierre y determinando la temperatura a la que pasa un cierto umbral de gas detectado.

En una realización, el método se realiza a una temperatura controlada y la temperatura se controla mediante un líquido con una temperatura definida, que se denomina aquí LIQUTEMP. LIQUTEMP puede ser cualquier líquido que pueda usarse como portador de calor o como medio de enfriamiento y que pueda usarse para dispositivos de enfriamiento y/o calentamiento, preferentemente para dispositivos de enfriamiento. Los expertos en la técnica conocen LIQUTEMP adecuados, tales como agua, isopropanol, Novec™ (de 3M (Schweiz) GmbH, 8803 Rüschlikon, Suiza), tales como Novec™ 7200, Dowtherm™ (de Dow Europe GmbH, 8810 Horgen, Suiza) y similares.

Cuando el recipiente (6) ha sido insertado en el dispositivo (13), entonces preferentemente se forma un espacio (24), que está ubicado entre la carcasa (14) y el recipiente (6) y que está ubicado en el lado de un medio de sellado (3) que está enfrente del sistema de cierre (12).

El control de la temperatura por LIQUTEMP se realiza preferentemente pasando LIQUTEMP a través de la carcasa (14) , a través de la pared (15), a través del dispositivo completo (13), a través del intersticio (24), o mediante una combinación de los mismos.

En una realización, el dispositivo (13) comprende o puede conectarse a medios para el control de la temperatura; preferentemente, dichos medios para el control de la temperatura están adaptados para ejecutar el control de la temperatura como se describe en este documento, también con todas sus realizaciones.

La invención se refiere además a un dispositivo (13) como se define aquí, también con todas sus realizaciones, en el que el dispositivo (13) comprende medios para el control de la temperatura.

Dichos medios de control de temperatura pueden ser medios para enfriar el dispositivo (13), para enfriar la carcasa (14) y/o para enfriar la pared (15). Preferentemente, dichos medios para el control de la temperatura son medios para el control de la temperatura mediante el uso de LIQUTEMP;

más preferentemente, dichos medios de control de temperatura son medios para hacer pasar LIQUTEMP a través de la carcasa (14), a través de la pared (15), a través del dispositivo completo (13), a través del hueco (24), o a través de una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones de la invención, LIQUTEMP (25) se rellena en dicho hueco (24) del dispositivo (13); ver, por ejemplo, las Figuras 6, 8E y 8F. LIQUTEMP también se puede llenar solo en el espacio (24) sin que pase ningún espacio (24); esto se puede hacer, por ejemplo, para facilitar la transferencia de temperatura desde la pared (15) a la pared del vial (6).

En algunas realizaciones, dichos medios para el control de la temperatura también pueden realizarse mediante medios para el enfriamiento externo del dispositivo (13), para enfriar la carcasa (14) o para enfriar la pared (15), o para una combinación de los mismos; tales como tubos o tuberías que están en contacto con el dispositivo (13), con la carcasa (14), con la pared (15) o con una combinación de los mismos.

Dichos medios para el control de la temperatura también se pueden realizar mediante un dispositivo DEVCOOL (30) separado que se enfría y que se utiliza para enfriar el dispositivo (13), por ejemplo, insertando el dispositivo (13) en DEVCOOL.

En algunas realizaciones, DEVCOOL es un dispositivo de doble pared. La pared doble se puede utilizar para efectuar el control de temperatura, por ejemplo, pasando LIQUTEMP a través de la pared de doble pared a la temperatura deseada, o utilizando el espacio construido por la pared doble como aislamiento. En algunas realizaciones, el dispositivo (13) se puede insertar en DEVCOOL. El efecto de enfriamiento se puede transferir de DEVCOOL al dispositivo (13) por contacto de la pared del dispositivo (13) con la pared de doble pared de DEVCOOL, o por otros medios adecuados conocidos por el experto en la técnica. Dicho contacto entre la pared del dispositivo (13) y la pared de doble pared de DEVCOOL puede ser contacto directo o contacto mediado, por ejemplo, el contacto mediado puede ser mediado por el uso de LIQUTEMP.

En la Figura 7A se puede ver una vista esquemática de un dispositivo (13) como se define aquí insertado en un DEVCOOL (30). La Figura 7B muestra una fotografía de una realización ejemplar.

En una realización, el dispositivo (13) comprende uno o más sensores de temperatura (26) o tiene medios para colocar uno o más sensores de temperatura en el dispositivo (13).

En una realización, uno o más sensores de temperatura pueden colocarse o ubicarse en el recipiente (6) o en el dispositivo (13) o en ambos.

La invención se refiere además a un sensor de temperatura para usar con un dispositivo (13) como se define aquí, también con todas sus realizaciones.

En una realización, el dispositivo (13) comprende o se usa con un dispositivo DEVTEMP (27) para contener uno o más sensores de temperatura (26) dentro del recipiente (6);

preferentemente, DEVTEMP puede colocarse o colocarse en el recipiente (6).

La invención se refiere además a DEVTEMP para su uso con un dispositivo (13) como se define en el presente documento, también con todas sus realizaciones.

En la Figura 8A se puede ver un ejemplo esquemático de DEVTEMP (27). En general, un DEVTEMP (27) según la invención comprende al menos una abertura (28), que permite la inserción de un sensor de temperatura (26). En algunas realizaciones, DEVTEMP tiene una pluralidad de aberturas. En algunas realizaciones, DEVTEMP comprende al menos un sensor de temperatura o tiene medios para colocar al menos un sensor de temperatura en DEVTEMP.

Por lo tanto, otro objeto de la invención es un dispositivo DEVTEMP (27) adaptado a un tipo específico de recipiente (6), que comprende medios para medir la temperatura del DEVTEMP (27) y que comprende al menos un medio para hacer pasar un gas de prueba a dicho recipiente (6).

En algunas realizaciones, dicha abertura (28) se puede llenar con LIQUTEMP (25) para permitir una medición precisa de la temperatura, por ejemplo, cuando LIQUTEMP se llena en la abertura (28), entonces LIQUTEMP media el etapa de la temperatura de DEVTEMP a un sensor de temperatura insertado en la abertura (28).

DEVTEMP puede estar hecho de cualquier material adecuado, pero preferentemente está hecho de metal.

En una realización preferida, DEVTEMP está adaptado a un tipo específico de recipiente (6);

el experto en la materia conoce posibles adaptaciones de DEVTEMP para ajustar DEVTEMP a un recipiente.

En algunas realizaciones, DEVTEMP está configurado para insertarse en el recipiente (ver, por ejemplo, la Figura 8C o 8D);

DEVTEMP también se puede configurar para permitir que el gas de prueba pase al recipiente. Por tanto, preferentemente, DEVTEMP comprende medios para hacer pasar un gas de prueba al interior del recipiente.

En algunas realizaciones, dichos medios para pasar un gas de prueba a un recipiente se realizan configurando DEVTEMP de tal manera que quede un espacio definido (29) o entrada (29) para que el gas de prueba pase al recipiente; en realizaciones específicas, dicha entrada (29) es un orificio en DEVTEMP.

Otro objeto de la invención es DEVTEMP adaptado a un tipo específico de recipiente (6) y que comprende al menos una abertura (28) que permite la inserción de un sensor de temperatura y que comprende al menos un medio para pasar un gas de prueba al interior del recipiente.

DEVTEMP también puede comprender o conectarse a dispositivos para el control de la temperatura. En algunas realizaciones, DEVTEMP puede estar conectado con DEVCOOL; véanse, por ejemplo, las Figuras 8E y 8F. En algunas realizaciones, DEVTEMP comprende al menos un sensor de temperatura, en el que dicho sensor de temperatura está conectado con DEVCOOL.

La invención se refiere además a un programa informático que comprende instrucciones para hacer que el dispositivo (13) como se describe en este documento, también con todas sus realizaciones, lleve a cabo cualquiera de los métodos descritos en este documento, también con todas sus realizaciones.

Preferentemente, el programa de ordenador comprende instrucciones para hacer que el dispositivo (13), que comprende medios para el control de la temperatura, dichos medios para el control de la temperatura como se definen aquí, también con todas sus formas de realización, realicen cualquiera de los métodos como se describen aquí, también con todas sus realizaciones.

Preferentemente, el dispositivo (13) como se describe en este documento, también con todas sus realizaciones, está conectado a un dispositivo con un detector para un gas de prueba y el programa informático comprende instrucciones para hacer que el dispositivo (13) y el dispositivo con un detector para una prueba. gas para realizar cualquiera de los métodos descritos en este documento, también con todas sus realizaciones.

Preferentemente, el dispositivo (13) como se describe en este documento, también con todas sus realizaciones, está conectado a un dispositivo con un detector para un gas de prueba y a un dispositivo para control de temperatura DEVCOOL y el programa de ordenador comprende instrucciones para hacer que el dispositivo (13), el dispositivo con un detector para un gas de prueba y DEVCOOL para realizar cualquiera de los métodos descritos en este documento, también con todas sus realizaciones.

La invención se refiere además a un medio legible por ordenador que tiene almacenado en el mismo el programa de ordenador como se define aquí, también con todas sus realizaciones.

Otro objeto de la invención es el uso de un método o un dispositivo como se definió anteriormente para probar la integridad del cierre de los sistemas de cierre de recipientes farmacéuticos para composiciones estériles.

En otra realización de la invención se detecta la presencia, por ejemplo, la concentración, de gas de prueba en el recipiente, preferentemente durante la prueba del CCI. Esto se puede hacer, por ejemplo, para verificar o asegurarse de que el gas de prueba esté presente en el recipiente durante la prueba del CCI. Esta detección del gas de prueba dentro del recipiente también puede estar comprendida en las instrucciones de un programa informático.

Ejemplos

Ejemplo 1

Análisis de la integridad del cierre de recipientes de diferentes recipientes con sistemas de cierre

Se utilizó un detector de fugas de helio por espectrometría de masas ASM340 (Pfeifer Vacuum, Asslar, Alemania) para realizar mediciones de fugas de helio.

Los viales eran viales de vidrio de tubo estándar de 50 ml en analogía a DIN ISO 8362 sellados con un tope de caucho de 20 mm con recubrimiento de silicona. El tope de caucho se mantuvo en su lugar mediante un tapón de engarce de aluminio de 20 mm con un botón abatible de plástico que sobresalía. Los viales tenían un diámetro exterior nominal de 42,5 mm con una altura total de 73 mm. La abertura del vial tenía un diámetro interior de 12,6 mm y un diámetro exterior de 20 mm.

En resumen, se abrió un vial de prueba de 50 ml sellado en la porción inferior con una hoja de diamante. Luego se colocó en un dispositivo de prueba fabricado internamente con una brida redonda hermética, que creó un sello entre la brida y la pared del vial, lo que trajo el sistema de cierre del vial y el detector de fugas de helio en conexión gaseosa pero sellada desde fuera. Esta conexión gaseosa se evacuó mediante una bomba de vacío y se aplicó gas helio en el lado inferior del vial. En esta configuración de prueba, el único camino del gas helio desde el lado inferior del vial al detector es a través de una fuga del sistema de cierre de los viales, es decir, en el área de sellado de la abertura del vial, o a través de las grietas del vidrio en la hombro de la cabeza del vial.

Se utilizaron alambres de cobre de tamaño definido para generar fugas artificiales en el sistema de cierre.

La integridad del cierre del recipiente se midió utilizando un sistema por defecto, tanto sin medios de posicionamiento como con medios de posicionamiento. Los medios de posicionamiento tenían la forma de un anillo (figura 4N) colocado en el vial y encerrando y extendiendo por encima del sistema de cierre (ver Figuras 4J-4M). Así, en un caso se permitió que el sistema de cierre entrara en contacto con la pared de la cámara, mientras que, en el caso de los medios de posicionamiento, el anillo impidió el contacto del sistema de cierre con la pared.

Los resultados del análisis de los viales de muestra se muestran en las tablas 1 a 3 a continuación. AVG significa promedio, STD significa desviación estándar.

Tabla 1:

Tabla 2:

Tabla 3:

La tasa de fuga de helio promedio para diez viales de 50 ml probados con una fuga artificial de alambre de 10 micrómetros sin la invención fue de 7,76 ■ 10-6 mbar*L/s (ver tabla 3). En contraste, la tasa de fuga de helio promedio para diez viales de 50 ml probados con una fuga artificial de alambre de 10 micrómetros usando la invención fue de 1,00 ■ 10-5 mbar*L/s. La tasa de fuga de helio para las mediciones sin la invención fue menor, debido a que el sistema de cierre se presionó contra la pestaña dando como resultado una manipulación del sistema de cierre, es decir, una alta compresión del tope de caucho.

El Capítulo 1207 de la Farmacopea de EE. UU. (USP <1207>, Package Integrity Evaluation - Sterile Products. Págs.

1700-1707) propone un criterio de aceptación de 6 ■ 10-6 mbar*L/s. Cualquier sistema de cierre con una tasa de fuga de helio por debajo de 6 ■ 10-6 mbar*L/s pueden considerarse ajustados y evitar la entrada de microbios. En la tabla 3, para el vial 6, la tasa de fuga de helio sin la invención fue de 5,90 ■ 10-6 mbar*L/s y con la invención 1,5 ■ 10-5 mbar*L/s. En otras palabras, los viales se probaron en conformidad con la recomendación de la USP sin la invención y en no conformidad cuando se midieron usando medios de posicionamiento.

En general, el método muestra que casi todos los viales muestran una tasa de fuga de He reducida en comparación con una medición utilizando los medios de posicionamiento, mostrando que la medición se ve afectada por el contacto del sistema de cierre con la pared del dispositivo, el contacto fue inducido por la presión de vacío, que succionó el vial con el sistema de cierre contra la pared del dispositivo.

Ejemplo 2

Análisis de integridad del sistema de cierre de recipientes con temperatura controlada

En un experimento adicional, se analizó la influencia de la temperatura en un sistema de integridad del cierre de un recipiente. Se utilizó un vial sellado como se describe en el ejemplo 1.

El vial se preparó como se describe en el ejemplo 1 pero sin la introducción de fugas artificiales. La medición se realizó como se describe en el ejemplo 1 mientras que adicionalmente se controló la temperatura alrededor del sistema de cierre usando un dispositivo de control de temperatura DEVTEMP; ver Figura 7. La temperatura se determinó usando un dispositivo como se muestra en las Figuras 8A, 8C a 8G.

Como se describió anteriormente, el espacio (24), que estaba ubicado entre la carcasa (14) y el recipiente (6), que era el vial, y que estaba ubicado en el lado del medio de sellado (3) que estaba opuesto al sistema de cierre (12), se llenó con NOVEC™ 7200 para facilitar la transferencia de la temperatura desde la pared (15) a la pared del vial (6) y de allí al DEVTEMP (27).

DEVTEMP (27) tenía dos aberturas (28), en cada abertura se insertó un sensor de temperatura (26). El espacio restante en una de las dos aberturas (28) se llenó con NOVEC™ 7200, el espacio restante en la otra abertura (28) se llenó con agua.

DEVCOOL (30) era un dispositivo de doble pared en el que se insertaba el dispositivo (13).

El experimento se realizó mediante un programa informático que comprende instrucciones para controlar el dispositivo (13), el dispositivo de control de temperatura DEVCOOL (30), es decir, el dispositivo de doble pared, el dispositivo DEVTEMP (27) y los sensores de temperatura, y el detector para detectar el helio como gas de prueba. La realización específica, que se utilizó en este experimento, se muestra en las Figuras 7B, 8C y 8G, 10A a 10D. La medición se realizó en un rango de temperatura de 20 °C a -80 °C, la velocidad de enfriamiento fue de aproximadamente -2,3 °C por minuto.

Los valores de datos generados en el ejemplo se muestran gráficamente en la Figura 9. Es claramente visible que la temperatura afecta la tasa de fuga de He (puntos negros) y, por lo tanto, también la integridad del cierre, sin embargo, con un vial correctamente sellado, la tasa de fuga permanece por debajo de un umbral predeterminado (línea gris).

Los valores de datos generados en el ejemplo se enumeran en la Tabla 4.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo (13) para probar la integridad de un sistema de cierre (12) de un recipiente (6), teniendo dicho recipiente una porción superior (6.1) que comprende una abertura principal (6.2) y una porción inferior (6.3), en el que la abertura principal (6.2) está cerrada por el sistema de cierre (12), comprendiendo dicho dispositivo (13)

(a) una carcasa (14) que tiene una pared (15) que forma una cámara (1) en la que se puede insertar al menos la porción superior (6.1) del recipiente (6);

b) medios de sellado (3) adaptados para sellar al menos una porción de la cámara (1) contra el recipiente (6) si se inserta el recipiente o la porción superior (6.1) del mismo;

los medios de sellado dividen el dispositivo y la cámara (1) en una porción aguas arriba,

que está por encima de los medios de sellado y donde está ubicada la porción superior (6.1), y en una porción aguas abajo, que está debajo de los medios de sellado y donde está ubicada la porción inferior (6.3);

(c) una salida (2) en la pared (15) de la carcasa (14) de la porción aguas arriba de la cámara (1) para permitir la salida de un gas desde la porción aguas arriba de la cámara (1);

en el que el dispositivo (13) comprende medios de posicionamiento (4, 5) para evitar el contacto entre el extremo superior del sistema de cierre (12) y la porción superior de la pared (15) del dispositivo (13) cuando la porción superior (6.1) del recipiente (6) se inserta en la cámara (1) del dispositivo (13);

caracterizado por que

dichos medios de posicionamiento y medios de sellado son dos medios separados y los medios de posicionamiento (4, 5) están ubicados en la porción aguas arriba de la cámara (1).

2. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1,

en el que el dispositivo comprende medios para el control de la temperatura.

3. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 102, en el que una porción de la pared (15) está adaptada para funcionar como medios de posicionamiento (4, 5).

4. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los medios de posicionamiento son una parte integral del dispositivo.

5. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medio de posicionamiento es una parte que se puede quitar del dispositivo y se puede colocar sobre el recipiente.

6. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los medios de posicionamiento comprenden una junta tórica.

7. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6, en el que los medios de posicionamiento comprenden al menos un tope.

8. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medio de posicionamiento es un tope y en el que el tope es integral a la pared del dispositivo.

9. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 8, en el que los medios de posicionamiento están hechos de un material rígido, como plástico, metal o un material compuesto rígido.

10. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el dispositivo está conectado a un detector.

11. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que la temperatura se controla mediante un LIQUTEMP líquido con una temperatura definida.

12. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dichos medios de control de temperatura son medios para hacer pasar LIQUTEMP a través de la carcasa (14), a través de la pared (15), a través del dispositivo completo (13), a través del hueco (24), o a través de una combinación de los mismos.

13. El dispositivo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el dispositivo comprende dos carcasas, una primera carcasa en la que se inserta el recipiente (6) o la porción superior (6.1) del recipiente, y una segunda carcasa (8), que se puede conectar a la primera carcasa.

14. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicha segunda carcasa comprende una entrada para un gas de prueba.

15. El dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el dispositivo comprende uno o más sensores de temperatura o tiene medios para colocar uno o más sensores de temperatura en el dispositivo.

16. Un método para probar la integridad de un sistema de cierre (12) que cierra un recipiente (6),

en el que el método se lleva a cabo con un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y comprende las etapas de: proporcionar el recipiente (6) cerrado con el sistema de cierre (12),

(a) colocar el sistema de cierre (12) del recipiente (6) en una cámara (1) de un dispositivo de prueba de integridad del cierre del recipiente (13) y la pared de sellado (15) de la cámara (1) contra el recipiente (6), y

en el que el recipiente está o puede llenarse para la prueba con un gas de prueba, y

en el que se evita que el sistema de cierre (12) entre en contacto con la pared (15) de la cámara (1) mediante los medios de posicionamiento (4, 5);

(b) generar una diferencia de presión entre el interior del recipiente (6) y el interior de la cámara sellada (1);

(c) detectar el gas de prueba que pasa por el sistema de cierre (12).

17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el recipiente se inserta en un dispositivo como se define en una o más de las reivindicaciones 1 a 15, y el recipiente comprende una abertura adicional (6.4), en el que la abertura adicional está ubicada en una cámara adicional, y en el que en dicha cámara adicional se mantiene una presión constante de un gas de prueba.

18. El método de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 16 a 17, en el que la temperatura se controla en el método.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la temperatura de la cámara (1), de la carcasa (14), de la pared (15) o del dispositivo completo (13), del recipiente (6), alrededor del sistema de cierre (12) o de una combinación de los mismos, está controlada.

20. Un programa legible por ordenador que comprende instrucciones para hacer que un sistema informático, controle el dispositivo (13) como se define en una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 15 para realizar el método como se define en una cualquiera o más de las reivindicaciones 16 a 19.

21. Un medio legible por ordenador que tiene almacenado en el mismo el programa de ordenador como se define en la reivindicación 20.