TW201918696A - 用於測試容器之封閉系統完整性的裝置、方法及用途 - Google Patents

用於測試容器之封閉系統完整性的裝置、方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201918696A
TW201918696A TW107132177A TW107132177A TW201918696A TW 201918696 A TW201918696 A TW 201918696A TW 107132177 A TW107132177 A TW 107132177A TW 107132177 A TW107132177 A TW 107132177A TW 201918696 A TW201918696 A TW 201918696A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
container
chamber
temperature
closed system
wall
Prior art date
Application number
TW107132177A
Other languages
English (en)
Inventor
羅曼 馬瑟斯
阿尼亞 梅特
莎拉 佩萊斯
漢斯 克里斯汀 馬勒
阿塔納斯 寇勒夫
本杰明 楚克
馬丁 沃格特
洛倫茨 赫希瓦爾納
Original Assignee
瑞士商隆薩有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商隆薩有限公司 filed Critical 瑞士商隆薩有限公司
Publication of TW201918696A publication Critical patent/TW201918696A/zh

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01M—TESTING STATIC OR DYNAMIC BALANCE OF MACHINES OR STRUCTURES; TESTING OF STRUCTURES OR APPARATUS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01M3/00—Investigating fluid-tightness of structures
    • G01M3/02—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum
    • G01M3/26—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by measuring rate of loss or gain of fluid, e.g. by pressure-responsive devices, by flow detectors
    • G01M3/32—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by measuring rate of loss or gain of fluid, e.g. by pressure-responsive devices, by flow detectors for containers, e.g. radiators
    • G01M3/3209—Details, e.g. container closure devices
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01M—TESTING STATIC OR DYNAMIC BALANCE OF MACHINES OR STRUCTURES; TESTING OF STRUCTURES OR APPARATUS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01M3/00—Investigating fluid-tightness of structures
    • G01M3/02—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum
    • G01M3/04—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by detecting the presence of fluid at the leakage point
    • G01M3/20—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by detecting the presence of fluid at the leakage point using special tracer materials, e.g. dye, fluorescent material, radioactive material
    • G01M3/22—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by detecting the presence of fluid at the leakage point using special tracer materials, e.g. dye, fluorescent material, radioactive material for pipes, cables or tubes; for pipe joints or seals; for valves; for welds; for containers, e.g. radiators
    • G01M3/226—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by detecting the presence of fluid at the leakage point using special tracer materials, e.g. dye, fluorescent material, radioactive material for pipes, cables or tubes; for pipe joints or seals; for valves; for welds; for containers, e.g. radiators for containers, e.g. radiators
    • G01M3/229—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by detecting the presence of fluid at the leakage point using special tracer materials, e.g. dye, fluorescent material, radioactive material for pipes, cables or tubes; for pipe joints or seals; for valves; for welds; for containers, e.g. radiators for containers, e.g. radiators removably mounted in a test cell
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01M—TESTING STATIC OR DYNAMIC BALANCE OF MACHINES OR STRUCTURES; TESTING OF STRUCTURES OR APPARATUS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01M3/00—Investigating fluid-tightness of structures
    • G01M3/02—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum
    • G01M3/26—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by measuring rate of loss or gain of fluid, e.g. by pressure-responsive devices, by flow detectors
    • G01M3/32—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by measuring rate of loss or gain of fluid, e.g. by pressure-responsive devices, by flow detectors for containers, e.g. radiators
    • G01M3/3281—Investigating fluid-tightness of structures by using fluid or vacuum by measuring rate of loss or gain of fluid, e.g. by pressure-responsive devices, by flow detectors for containers, e.g. radiators removably mounted in a test cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • A61J1/035—Blister-type containers

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Examining Or Testing Airtightness (AREA)

Abstract

本發明公開了通過洩漏測試進行容器封閉完整性測試的裝置和方法及其在品質控制中的應用，容器特別是藥品容器，其由容器本身和封閉系統這兩個部件組成，容器本身顯示開口，封閉系統用於封閉容器的該開口，封閉系統例如蓋子。

Description

用於測試容器之封閉系統完整性的裝置、方法及用途
本發明公開了通過洩漏測試進行容器封閉完整性測試的裝置和方法及其在品質控制中的應用，所述容器特別是藥品容器，其由容器本身和封閉系統(例如蓋)兩部分組成，容器本身顯示開口，封閉系統用於封閉容器的該開口。
本發明屬於品質控制領域。更確切地說，本發明屬於藥物品質控制領域。本發明涉及用於容器（特別是藥物容器）封閉完整性測試的裝置和方法。
Alejandra Nieto et al., PDA J Pharm Sci Technol, 2016, 70, 120-133，公開了在冷凍條件下使用改進的He洩漏測試通過物理方法(pCCI)來直接評估CCI(容器封閉完整性)的新方法(ThermCCI)的研發。
Alejandra Nieto et al., PDA J Pharm Sci Technol, March 15, 2018, doi:10.5731/pdajpst.2017.008391，公開了有限元(FE)模擬，其用於研究在冷凍儲存條件下橡膠塞對藥品CCS(容器封閉系統)的密封性能。
在本發明的含義中，藥物容器由兩部分組成，即由容器本身和封閉系統(例如蓋)兩個裝置組成，容器本身顯示開口，封閉系統用於封閉容器的該開口。容器封閉完整性測試用於測試該封閉系統的工作以封閉容器。
容器封閉完整性測試特別用於玻璃小瓶/橡膠型封閉系統，其是藥物生產的重要部分。封閉組合物的無菌性是一個主要問題。因此，確定封閉系統是否提供針對微生物的有效屏障是重要的。
一種有效的測試方法是微生物挑戰測試。該測試是有效的，但是非常耗費人力的，並且在能夠評估結果之前需要大量樣本並且需要很長的滯後時間。
測試封閉系統完整性的另一種方法是洩漏測試。在這些測試系統中，帶有封閉系統的容器使用可檢測的測試氣體進行測試，該測試氣體通常是氦氣。在一簡單的系統中，測試測試氣體是否從封閉系統中逸出。
圖1A和1B說明了He洩漏測試裝置的共同原理。簡言之，將待測容器(6)插入包括出口(2)和密封構件(3)的測試室(1)中，所述密封構件通常為O形環。密封構件允許室(1)與外部大氣分離，封閉系統可以位於室(1)內。包括出口和封閉系統的室(1)在容器插入時將被稱為裝置的上部、在密封構件上方或上游部分，而裝置的在密封構件的另一側的一部分將被稱為裝置的下部，在密封構件下方或下游部分。
在一些方法中，容器包含氦氣或另一種可檢測的氣體。在其他方法中，容器是-為了測試目的-在密封構件下方設置有開口(6.4)，該開口(6.4)允許氦氣或另一種可檢測氣體在限定壓力下進入容器以使封閉系統(12)從容器(6)的內部與氦氣接觸。出口通常連接到He檢測器，通常是質譜檢測器。
然後抽空室(1)並且在容器內部和室之間產生壓力差。確定使He或其他可檢測氣體開始洩漏並由此被檢測到的壓力。如果僅檢測到氣體在低於預定閾值的壓力下，則認為容器是密封的。
發明人發現本方法包括一個尚未被注意到的缺點。由於該方法涉及抽空，因此產生的壓力差可能將容器推向或吸附到室壁上(見圖1B)。換句話說，容器會通過真空被吸入室內。這也可能已經通過錯誤地將容器放置在室內部並使封閉系統與室壁接觸而發生。發明人發現存在可能影響洩漏測試結果的若干因素，特別是如果封閉系統將與裝置壁接觸的話。這將給封閉系統增加新的壓力源，這可能導致誤報和漏報。
常用的封閉系統在圖2A和2B中示出。常見的藥物封閉系統可包括橡膠塞(18)，其位於諸如小瓶之類的容器上並通過卷邊蓋(19)固定就位。另外(圖2B)，封閉系統可包括另外的保護性或裝飾性蓋(20)。橡膠塞有效地壓在小瓶上(見圖3A)，並在小瓶上用力或施加力(21,22)以密封它。該力被定義為殘餘密封力(RSF)並且取決於橡膠塞的表面和小瓶開口內側的表面。根據尺寸，殘餘密封力通常在25N至75N之間。
有效地，壓縮的橡膠塞(18)表現得像壓縮彈簧。可以通過間接測量由橡膠塞施加的壓縮力來確定殘餘密封力。
測量原理基於相反的力，如圖3A和3B所示。第一力向量，即壓縮橡膠塞的壓縮力(22)，指向上方(圖3A，3B)。第二力向量(21)，即在測試RSF時施加的力，指向下方(圖3A，3B)。RSF可以用普通的應力-應變儀器進行測試，該儀器將恒定比率的壓縮力施加到加蓋的小瓶的頂部。加蓋的小瓶的RSF是兩個力向量(21,22)具有相等值時的值(圖3B)。一旦由器械施加的力超過橡膠塞的壓縮力，則卷邊蓋的裙部開始向下移動，遠離小瓶凸緣(見圖3C，黑色圓圈(23))。儀器記錄應用于加蓋的小瓶的壓縮力與距離的函數關係，並根據該函數關係計算RSF。
總之，RSF測試允許計算加蓋的小瓶的密封力，而與用於給小瓶加蓋的封蓋設備無關。不同的封閉系統和封閉系統與容器的不同組合可能具有不同的可接受的RSF範圍並且需要不同的封蓋設備設置。
根據圖2A的具有封閉系統的小瓶的殘餘密封力的樣本計算導致以下確定的殘餘密封力：
橡膠塞(18)上的小瓶壓力(22)：
a) PAIR = 1 atm = 101 kPa = 101 kN/m2 = 10.1 N/cm2 = 10 N/cm2
b)對於小瓶頸部內徑為0.88cm的50ml小瓶和這種小瓶頸部的相應面積A2，RSF NSEAL 計算如下：
NSEAL = A2 * PAIR = (0.88 cm)2 * 3.14 * PAIR = 2.43 cm2 * 10 N/cm2 = 24.3 N
如果橡膠塞靠在容器封閉完整性測試裝置的室壁(圖3D)上，則橡膠塞上的壓力及因此殘餘密封力急劇增加：
橡膠塞上的小瓶壓力
a) PAIR = 1 atm = 101 kPa = 101 kN/m2 = 10.1 N/cm2 = 10 N/cm2
對於內半徑為2.125釐米的50ml小瓶：
NSEAL = A1 – A2 * Pair = ((2.125 cm)2 * 3.14 – (0.88 cm)2 * 3.14) * Pair = (14.18 cm2 – 2.43 cm2 ) * 10 N/cm2 = 117.5 N。
因此，需要消除現有技術的上述缺點的裝置和方法。
已經發現，一種裝置避免封閉系統與該裝置的壁接觸，該裝置克服了現有技術的問題。因此，本發明涉及一種裝置，其防止封閉系統與該裝置的壁接觸。
除了該裝置之外，本發明還涉及一種通過使用所述裝置測試容器之封閉系統完整性的方法，以及所述裝置或所述方法用於測試用於無菌組合物的藥物容器的封閉系統的封閉完整性的用途。
本發明提供一種用於測試容器之封閉系統完整性的裝置，所述容器具有頂部區段和底部區段，所述頂部區段包括主開口，其中所述主開口由所述封閉系統封閉，所述裝置包括：殼體，其具有形成室的壁，所述容器的至少所述頂部能插入該室中；密封構件，其適於在所述容器或其頂部區段插入時抵靠所述容器將所述室的至少一部分密封；所述密封構件將所述裝置和所述室分成上游部分和下游部分，所述上游部分位於所述密封構件上方並且在所述頂部區段所處的位置，所述下游部分位於所述密封構件下方並且在所述底部區段所處的位置；在所述室的所述上游部分的所述殼體的所述壁中的出口，其用於使氣體能從所述室的所述上游部分流出；其中，所述裝置包括定位構件，所述定位構件用於在所述容器的所述頂部區段插入所述裝置的所述室中時防止所述封閉系統與所述裝置的所述壁之間接觸；其中所述定位構件和所述密封構件是兩個獨立的構件。
本發明提供另一種用於測試容器之封閉系統完整性的裝置，所述容器具有頂部區段和底部區段，所述頂部區段包括主開口，其中所述主開口由所述封閉系統封閉，所述裝置包括：殼體，其具有形成室的壁，所述容器的至少所述頂部能插入該室中；密封構件，其適於在所述容器或其頂部區段插入時抵靠所述容器將所述室的至少一部分密封；所述密封構件將所述裝置和所述室分成上游部分和下游部分，所述上游部分位於所述密封構件上方並且在所述頂部區段所處的位置，所述下游部分位於所述密封構件下方並且在所述底部區段所處的位置；在所述室的所述上游部分的所述殼體的所述壁中的出口，其用於使氣體能從所述室的所述上游部分流出；其中，所述裝置包括定位構件，所述定位構件用於在所述容器的所述頂部區段插入所述裝置的所述室中時防止所述封閉系統與所述裝置的壁之間接觸；其中所述裝置包括用於溫度控制的構件。
本發明提供一種用於測試封閉容器之封閉系統完整性的方法，其包括以下步驟：
(a)將容器的所述封閉系統放入容器封閉完整性測試裝置的室內並且抵靠所述容器密封所述室的壁，其中所述容器用所述封閉系統封閉，並且其中，用測試氣體填充所述容器以進行所述測試或能夠用測試氣體填充所述容器以進行所述測試，並且其中，防止所述封閉系統與所述室的所述壁接觸；
(b)在所述容器的內部和所述密封的室的內部之間產生壓力差；
(c)檢測通過所述封閉系統的所述測試氣體。
本發明基於以下發現：用於閉合完整性的常見的基於He的洩漏測試可能由於在測試期間容器的定位或施加在其上的壓力而產生錯誤結果。
本發明特別適用於非加壓容器。
本發明涉及一種用於測試容器(6)之封閉系統(12)完整性的裝置(13)，所述容器具有頂部區段(6.1) 和底部區段(6.3)，所述頂部區段(6.1)包括主開口(6.2)，其中所述主開口(6.2)由所述封閉系統(12)封閉，所述裝置(13)包括：
(a)殼體(14)，其具有形成室(1)的壁(15)，所述容器(6)的至少所述頂部(6.1)能插入該室(1)中；
(b)密封構件(3)，其適於在所述容器或其頂部區段(6.1)插入時抵靠所述容器(6)將所述室(1)的至少一部分密封；
所述密封構件將所述裝置和所述室(1)分成上游部分和下游部分，所述上游部分位於所述密封構件上方並且在所述頂部區段(6.1)所處的位置，所述下游部分位於所述密封構件下方並且在所述底部區段(6.3)所處的位置；
(c)在室(1)的所述上游部分的所述殼體(14)的所述壁(15)中的出口(2)，其用於使氣體能從所述室(1)的所述上游部分流出；
其特徵在於，所述裝置(13)包括定位構件(4,5)，所述定位構件(4,5)用於在所述容器(6)的所述頂部區段(6.1)插入所述裝置(13)的所述室(1)中時防止所述封閉系統(12)與所述裝置(13)的壁(15)之間接觸。
在本發明的一個優選實施方案中，所述容器是非加壓容器。
室(1)的上游區段是該室的在密封構件上游的部分，並且是室(1)的可密封部分。
通過將出口(2)定位在室(1)的上游區段中，出口定位在室的可密封部分中。
除主開口(6.2)外，容器還可包括開口(6.4)；優選地，開口(6.4)位於底部區段(6.3)中。
在本發明的一些實施方案中，密封構件(3)或壁(15)的一部分適於用作定位構件(4,5)。
在本發明的一優選實施方案中，所述定位構件和密封構件是兩個獨立的裝置。
在一優選實施方案中，定位構件是裝置的組成部分。
在一些實施方案中，定位構件是可從裝置移除並可放置在容器上的部件。
定位構件確保容器，特別是其封閉系統，在容器封閉完整性測試期間不與裝置的壁接觸。合適的定位構件對於本領域技術人員來說是顯而易見的。
裝置和定位構件的非限制性示例可以在圖4A至4I的示意圖中找到。
圖4A和4B示出了一種裝置，其中定位構件(4)放置在密封構件(3)上方。在這種情況下，定位構件防止容器移動超過定位構件。定位構件可以是止動環，其沿周向包圍容器的頸部或位於容器的肩部並包圍封閉系統(圖4N)。
圖4C和4D示出了類似的實施方案。在該實施方案中，定位構件(4)是止動件，其防止容器進一步插入或移動經過止動件。
圖4E和4F示出了一種裝置，其中密封構件(3)適於同時作為定位構件(4)。
圖4G和4H示出了一種裝置，其包括用作定位構件(5)的集成措施。在這種情況下，定位構件可以是壁(15)內側的邊緣。
圖4I示出了一種裝置，其中定位構件(4)與殼體(14)分開，例如以環的形式，其可以放置在容器(6)上。圖4J-4M示出了容器的特定實施方案的照片。
圖4N示出了環的形式的定位構件的實施方案的照片。
除了定位構件之外，根據本發明的裝置可以基於現有技術中已知的測試裝置。在一個實施方案中，所述裝置是放置在待測試的容器上的適配器，並且該適配器與普通的洩漏檢測系統相容。特別地，該裝置可以是凸緣或環。替代地，根據本發明的裝置可以是裝置的適於測試封閉完整性的部分。
用於容器封閉完整性測試中的洩漏檢測的裝置是本領域技術人員已知的。通常，這些裝置基於質譜He檢測。
除了定位構件之外，本發明的第二個重要特徵是密封構件，其可以適於也用作定位構件。在本發明的一個實施方案中，密封構件包括至少一個O形環。
因此，在一個實施方案中，本發明涉及一種裝置，其中密封構件包括至少一個O形環。
優選的是，也可以用作定位構件的密封構件由柔性材料製成。優選地，所述柔性材料能夠保持容器並密封室，從而使室能排空。在一優選實施方案中，所述密封構件由選自彈性體的材料製成，例如由橡膠、乳膠或矽樹脂製成。然而，任何使得室能密封的材料都是合適的。
因此，在一個實施方案中，本發明涉及一種裝置，其中密封構件由彈性材料製成。
彈性材料可以基於橡膠、乳膠或矽樹脂。
如上所述，密封構件可以適於和/或定位成也用作定位構件。在圖4E和4F中可以看到適於用作定位構件的密封構件的示例。在一個非限制性實施方案中，所述組合的定位和密封構件包括O形環，其允許容器的具有封閉系統的頂部通過，但不允許整個容器通過。
這可以通過O形環實現，該O形環的直徑大於封閉系統的直徑但小於容器的最大直徑。本領域技術人員將容易注意到其他合適的實施方案。
在本發明的替代實施方案中，定位構件獨立於密封構件。定位構件可以是附加的O形環，或者僅僅是裝置中的防止封閉系統與裝置的壁接觸的止動件。
因此，在本發明的一個實施方案中，定位構件包括O形環。
因此，在一優選實施方案中，本發明涉及一種裝置，其中所述密封構件包括適於用作所述定位構件的O形環。
在本發明的一個實施方案中，定位構件包括至少一個止動件。本發明意義上的止動件可以是簡單的突起，其例如從裝置的壁延伸(見圖4C或4D)，從而防止容器移動超出規定的位置。
所述止動件可以定位在裝置的壁上，以防止容器通過，或者可以從裝置的壁延伸，優選地從裝置的壁的頂部區段延伸，以提供停止點。優選地，定位構件使得能使容器的封閉系統在裝置內居中。
在一優選實施方案中，定位構件適於將容器保持在限定位置，在該限定位置，封閉系統不與裝置的壁接觸。定位構件還可以適於確保容器的正確定向。優選地，定位構件防止容器移動進入室內。
在一優選實施方案中，定位構件是止動件，其中止動件與裝置的壁是一體的。
在一特定實施方案中，裝置的壁被成形為用作定位構件，保持插入的容器，使得封閉系統不與裝置的壁接觸。
換句話說，定位構件應防止封閉系統與裝置接觸。因此，重要的是定位構件適合於保持容器定位。在不具有定位構件的現有技術的裝置中，容器會例如由於裝置的下游和上游區段或室之間的壓力差而移動。因此，定位構件即使在施加壓力差時，也應該防止容器的重新定位。
定位構件與密封構件可以是相同或不同的材料。
在本發明的一個實施方案中，定位構件由與密封構件相同的材料製成。
在另一個優選的實施方案中，所述材料是柔性材料，例如彈性體，例如選自橡膠、膠乳或矽樹脂。
在另一實施方案中，定位構件由剛性材料製成，例如由塑膠、金屬或剛性複合材料製成。
相反，如果定位構件是裝置的組成部分，例如，壁被成形為用作定位構件，則優選的是，定位構件以不損壞容器的方式定位和佈置。
定位構件與裝置的壁可以由相同或不同的材料製成。如果定位構件與裝置是一體的，則優選的是其與裝置由相同的材料製成。
該裝置，特別是外殼可以由任何合適的材料製成。特別合適的材料包括但不限於金屬、金屬合金或塑膠。
在本發明的一個實施方案中，殼體由塑膠、金屬或金屬合金製成。
在優選實施方案中，殼體的至少一部分由鋼、鋁或塑膠製成。
更優選地，殼體主要由鋼、鋁或塑膠製成。
該裝置可以針對由其尺寸限定的一種特定類型的容器調整和/或設定尺寸。替代地，定位構件和/或密封構件可以是可更換的，以使得裝置能適應不同尺寸或形狀的容器。如果該裝置能適用於不同尺寸的容器或不同的容器形狀，則優選的是，可更換的密封構件和/或定位構件由相同的材料製成。優選地，在這種情況下，密封構件適於用作定位構件。
本發明的一個實施方案是一種適於測試容器的封閉系統完整性的裝置，其中封閉系統的直徑小於容器的最大直徑。在一個實施方案中，定位構件在用封閉系統封閉容器的過程中允許封閉系統通過，但不允許容器通過，而是在封閉系統進入與室(1)的壁(15)接觸之前使容器的插入停止。
該裝置包括具有形成室的壁的殼體。如果插入容器，則密封構件定位成使得所述室的至少一區段抵靠容器密封。如上所述，殼體優選地由塑膠、金屬或金屬合金製成。更優選地，所述殼體由鋼、鋁或塑膠製成。
當應用測試條件時，殼體必須能夠承受室的密封內部與外部環境之間的壓力差。
在一個實施方案中，該裝置適於放置在容器的頂部上，包圍待測試的封閉系統，使得容器的底部在裝置外部。在另一個實施方案中，該裝置適於完全包住包括待測試的封閉系統的容器。在另一實施方案中，提供了一種裝置，其包括多個本發明的裝置。
該裝置包括在可密封室中或者在可以被抽空的室的可密封區段中的至少一個出口。所述出口可包括將出口連接到另一裝置的構件，另一裝置例如具有用於測試氣體的檢測器的裝置。
因此，在本發明的一優選實施方案中，該裝置連接到檢測器。
優選地，檢測器是質譜儀。
用於測試氣體的所述檢測器可以檢測任何合適的測試氣體。優選地，所述測試氣體是氦氣。更優選地，測試氣體是氦氣，並且檢測器是質譜氦氣檢測器。
出口可能用於進一步或替代的目的。優選地，室可以被抽空。抽空可以通過也連接到用於檢測測試氣體的裝置的同一個出口進行，或者可以通過另一出口進行。優選地，使用相同的出口將室抽空。
該裝置可包括兩個殼體，即第一殼體和第二殼體(8)，容器(6)或容器的頂部區段(6.1)插入第一殼體中，而第二殼體(8)可連接到第一殼體。
圖5示出了具有兩個殼體的裝置的實施方案。
所述第二殼體優選地包括用於測試氣體的入口。第二殼體可包括出口，該出口可用於控制測試氣體的壓力。
測試氣體不應與密封構件或封閉系統相互作用。優選地，測試氣體是氦氣或另一種可檢測的惰性氣體。優選地，測試氣體不應該能夠通過密封構件，也不應該能夠通過封閉系統擴散。
第二殼體優選地可與第一殼體分離。第二殼體可包括另外的定位構件或密封構件。在優選實施方案中，第二殼體包括用於將插入的容器保持在適當位置的構件。
所有密封和定位構件應適用於容器，特別是適用於容器的材料。優選地，容器由能夠承受壓力差的穩定的材料製成。優選地，容器由玻璃、塑膠或金屬製成。為避免疑義，容器和封閉系統不是本發明的裝置的一部分。
在本發明的一特定實施方案中，根據本發明的裝置包括或可連接到用於溫度控制的構件，特別是冷卻構件和/或加熱構件。
在一優選實施方案中，該裝置包括連接到計算設備的構件。
在一特定實施方案中，根據本發明的裝置還包括冷卻構件和/或可連接到冷卻構件。
在一特定實施方案中，該裝置可連接到冷卻構件，並且該裝置和冷卻構件可連接到計算設備。在不同的優選實施方案中，該裝置還包括冷卻構件和連接到計算設備的構件。
在本發明的一優選實施方案中，冷卻構件至少能將容器(6)的封閉系統(12) 冷卻，更優選地，冷卻構件能至少將包括封閉系統的容器冷卻，甚至更多優選地，冷卻構件能將室(1) 冷卻或特別優選能將裝置冷卻。
在一優選實施方案中，冷卻構件能順序地，優選連續地將裝置、室(1)、容器(6)和/或封閉系統(12)冷卻。
在一優選實施方案中，冷卻構件允許冷卻至至少-20℃或更低的溫度，優選至少-50℃或更低，更優選至少-80℃或更低，特別優選-100℃或更低，更特別是-196℃(77K)或更低的溫度。
本發明還涉及一種計算系統，其被配置為控制根據本發明的裝置和用於溫度控制的構件。
待測試的封閉系統可以是任何合適的封閉系統。封閉系統的非限制性示例包括彈性體部件，該彈性體部件負責實際封閉或密封需要封閉的容器的開口。彈性體部件的材料的示例是橡膠或矽樹脂。彈性體部件的形式可以是塞子或蓋。封閉系統還可以包括用於將彈性體部件固定到容器開口的構件，這樣的用於將彈性體部分固定到容器開口的裝置的一個示例是金屬卷邊。優選地，封閉系統包括橡膠密封系統和金屬卷邊的組合。然而，任何封閉系統都可以用根據本發明的經相應調整的裝置進行測試。
現在參考附圖解釋本發明的某些非限制性實施方案。
圖1A示出了根據現有技術的容器封閉完整性測試裝置(13)的示意性橫截面。為清楚起見，所示裝置具有插入的容器(6)，容器(6)包括具有主開口(6.2) 的頂部區段(6.1)和底部區段(6.3)。容器由封閉系統(12)封閉。該裝置本身由包含壁(15)的實心殼體(14)、出口(2)和密封構件製成，這使得在插入容器(6)的情況下，能形成室(1)。密封構件(3)定位並裝配成與容器(6)接觸，使得室(1)能與裝置的其餘部分分離。圖1B示出了根據現有技術的裝置的主要缺點，其中容器(6)可以通過意外或可能由於壓力差而定位成深入室(1)內，從而與壁(15)接觸，這可能導致額外的壓力(16)施加在封閉系統(12)上。
圖4A至4I示出了根據本發明的裝置(13)的各種實施方案的示意性橫截面。為了更好地視覺化，示出了具有和不具有包括封閉系統(12)的容器(6)的裝置(13)。與根據現有技術的裝置一樣，根據本發明的裝置包括包含壁(15)的實心殼體(14)、出口(2)和密封構件，這使得在插入容器(6)的情況下，能形成室(1)。密封構件(3)定位並裝配成與容器(6)接觸，使得室(1)能與裝置的其餘部分分離。除了密封構件(3)之外，該裝置還包括定位構件(4,5)，以防止容器(6)與壁(15)或殼體(14)的其他部分接觸。
定位構件(4)可以是另一個O形環(圖4A，4B)的形式，或者設計為壁(5,15)的止動件(圖4C，4D)或組成部分(圖4G，4H)。在一特定實施方案中，定位構件(4)和密封構件(3)組合成較大的O形環(圖4E，4F)。在一些實施方案中，定位構件是連接到容器的獨立部件(圖4I)。
圖5示出了根據本發明的裝置(13)的橫截面，其包括包含壁(15)的第一殼體(14)、出口(2)和密封構件(3)，這使得在插入容器(6)的情況下，能密封室(1)。密封構件(3)定位並裝配成與容器(6)接觸，使得室(1)能從裝置的上游區段密封。除了密封構件(3)之外，該裝置還包括定位構件(4)，以防止封閉系統(12)與壁(15)或殼體(14)的其他部分接觸。出口(2)連接到檢測器。第一殼體(14)連接到第二殼體(8)，形成第二室(17)，第二室(17)包括用於測試氣體的入口(9)和用於在第二室(17)中進行壓力控制的出口(10)。在該圖中，容器(6)顯示為插入，容器包括封閉系統(12)和另外的開口(6.4)，以使得測試氣體能進入容器。
第二殼體可以用作測試氣體的貯存器，其中第二室和容器的內部填充有測試氣體的氣氛。在本發明的一優選實施方案中，所述氣氛包含至少50％的測試氣體，甚至更優選至少75％，特別是至少80％，更特別是至少85％，甚至更特別是至少90％，特別是至少95％的測試氣體，％是基於氣氛總體積的體積％。
本發明的進一步主題是一種用於測試封閉容器(6)的封閉系統(12)的完整性的方法，其包括以下步驟：
(a)將容器(6)的封閉系統(12)放入容器封閉完整性測試裝置(13)的室(1)內，並且將室(1)的壁(15)抵靠容器(6)密封。
其中容器(6)用封閉系統(12)封閉，並且
其中，用測試氣體填充容器或可以用測試氣體填充容器以用於測試，並且
其中，防止封閉系統(12)與室(1)的壁(15)接觸；
(b)在容器(6)的內部和密封的室(1)的內部之間產生壓力差；
(c)檢測通過封閉系統(12)的測試氣體。
優選地，提供用封閉系統(12)封閉的容器(6)，其中容器用或者可以用測試氣體填充用以進行測試。
容器內部和室(1)內部之間的壓力差可以例如通過抽空室(1)的內部，通過在容器內部施加壓力，或通過兩種措施產生，優選地通過抽空室(1)的內部產生。
在本發明的一個優選實施方案中，容器是非加壓容器。
優選地，所述容器封閉件完整性測試裝置是如上所述的裝置。
在本發明的一個實施方案中，通過定位構件(4)防止封閉系統與測試裝置的壁接觸(見圖4A至4I)。
在該方法的一個實施方案中，封閉系統的直徑小於容器的最大直徑。
然而，任何適於防止封閉系統與測試裝置的壁接觸的測試裝置都是合適的。
該方法可以是破壞性或非破壞性方法。在非破壞性方法中，在用封閉系統封閉容器之前，具有待測試的封閉系統的容器用測試氣體填充。在破壞性方法中，具有封閉系統的容器包括另一個開口，該開口將位於測試裝置的密封構件下方。
優選地，檢測裝置對測試氣體的檢測以測試氣體的濃度、流速或量進行，更優選以流速的形式進行。
在本發明的一些實施方案中，測試裝置的內部被抽空並且檢測來自容器的被檢測的測試氣體。在這些情況下，如果測試氣體的量、濃度或流速低於預定閾值，則可以認為容器是密封的。優選地，檢測測試氣體的流速。基於容器、封閉系統和預期用途定義可接受的閾值。
優選地，測試裝置內部(即密封室(1)內)的壓強小於100毫巴，更優選小於50毫巴，甚至更優選小於25毫巴，特別是小於20毫巴，尤其小於10毫巴，甚至更特別是小於5毫巴，特別是小於1毫巴。
在本發明的不同實施方案中，產生壓力差，優選地通過向測試裝置內部(即密封室(1)內)施加真空。優選地，在這樣的實施方案中，測試裝置內部的真空度連續降低，而容器內部的測試氣體的壓力保持恒定。
該測試確定可以用於檢測測試氣體的壓力或壓力差。如果檢測到測試氣體的壓力低於預定閾值，則認為封閉系統是足夠封閉的。所述閾值將根據容器的要求和內部包含的潛在組合物來定義。在一些實施方案中，如果可以檢測到測試氣體低於10-6 毫巴的閾值，則認為封閉完整性是足夠的。
在本發明的一個特別優選的實施方案中，將容器插入如上所述的裝置中，並且容器包括另外的開口(6.4)；優選地，另外的開口位於另一個室中，優選地，在保持測試氣體的恒定壓力的所述另一個室中。通過另外的開口(6.4)，測試氣體可以在測試期間進入容器。優選地，另外的室的內部填充有限定量或濃度的測試氣體，或者填充有包含限定濃度的測試氣體的測試氣體氣氛。
在優選的實施方案中，恒定壓力是大氣壓。
優選地，容器填充有測試氣體氣氛，其包含至少50％的測試氣體，甚至更優選地，至少75％，尤其是至少80％，更特別地至少85％，甚至更特別是至少90％，特別是至少95％的測試氣體，％是基於容器和/或室內部的大氣總體積的體積％。
在本發明的一更優選的實施方案中，測試氣體是氦氣，也具有作為如本文所述的測試氣體的He的量的所有可能的實施方案。
根據本發明的方法適合於與溫度無關地進行。
在一個實施方案中，在該方法中控制溫度。
特別地，該方法可以在恒定溫度或變化的溫度下進行。特別地，該方法適合於在典型的貯存溫度下測試封閉系統的完整性。
優選地，溫度受到控制，溫度是指室(1)的、殼體(14)的、壁(15)的或整個裝置(13)的、容器(6)的、封閉系統(12)周圍的、或其組合的溫度。
優選地，本文提到的溫度至少指封閉系統的溫度和/或封閉系統周圍的溫度。
在一特定實施方案中，殼體(14)和壁(15)是溫度受控制的。
在一些實施方案中，該方法在室溫下進行。在一特定實施方案中，該方法在18至27℃，優選在20至26℃，更優選在22至25℃，甚至更優選在約24至25℃下進行。
該方法可以在比室溫更高或更低的溫度下進行。特別地，該方法可以在低於室溫的溫度下進行。在一些實施方案中，該方法在20℃或更低的溫度下進行，在其他實施方案中，在15℃或更低的溫度下進行，在其他實施方案中，在10℃或更低的溫度下進行。
在本發明的一特定實施方案中，該方法在0℃至10℃，優選2℃至8℃，更優選3℃至6℃，特別優選4℃至5℃下進行。在一特定實施方案中，該方法在4℃下進行。
在本發明的一些實施方案中，該方法在低於凝固溫度下進行。在一些實施方案中，該方法在0℃或更低溫度下進行。在一特定實施方案中，該方法在-4℃、-5℃、-6℃、-7℃、-8℃、-9℃、-10℃或更低溫度下進行。在一些實施方案中，該方法在-15℃或更低，特別在-20℃或更低溫度下進行。
該方法可以在甚至更低的溫度下進行。在本發明的一些實施方案中，該方法在-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-100℃或更低的溫度下進行。在一特定實施方案中，該方法在-70℃至-90℃，優選-75℃至-85℃的溫度下進行，更優選該方法在-80℃下進行。
如果冷卻基於乾冰和異丙醇的混合物，則該方法可以在約-77℃下進行。
如果冷卻基於液氮，則該方法可以在約-196℃下進行。
在任何情況下，通過使用本領域技術人員已知的適當冷卻構件，現在可以將溫度調節到大致任何特定的選定溫度。
該方法還可以在不同的溫度下進行，以確定封閉系統對於不同的儲存和使用條件的適用性。在這樣的實施方案中，該方法還包括改變溫度的步驟。
在一特定實施方案中，本發明涉及一種用於測試封閉容器(6)之封閉系統(12)完整性的溫度依賴性的方法，該方法包括以下步驟：
(a)將容器(6)的封閉系統(12)放入容器封閉完整性測試裝置(13)的室(1)內，並且將室(1)的壁(15)抵靠容器(6)密封，
其中，容器(6)用封閉系統(12)封閉，並且
其中，用測試氣體填充容器或可以用測試氣體填充容器以用於測試，並且
其中，防止封閉系統(12)與室(1)的壁(15)接觸；
(b)在容器(6)的內部和密封的室(1)的內部之間產生壓力差；
(c)檢測通過封閉系統(12)的測試氣體；
其中在該方法的任何時間點控制溫度。
優選地，提供用封閉系統(12)封閉的容器(6)，其中用或者可以用測試氣體填充容器以進行測試。
優選地，控制室(1)的、殼體(14)的、壁(15)的或整個裝置(13)的、容器(6)的、封閉系統(12)周圍的、或其組合的溫度。
該方法中的溫度可以升高或降低。在一些實施方案中，降低溫度。
在本發明的一些實施方案中，溫度順序變化。在其他實施方案中，溫度連續變化。在優選的實施方案中，溫度連續變化，其中溫度線性變化。在一特定實施方案中，溫度以線性速率連續降低。
冷卻或加熱速率應適合於監測通過封閉系統的測試氣體的量的變化。因此，冷卻或加熱速率不應太快，否則溫度和測試氣體洩漏檢測可能無法正確關聯。
特別地，該方法允許識別溫度，該溫度對於搬運和存儲容器是安全的，而不會影響封閉系統的完整性。
特別地，該方法允許識別使封閉系統不再安全的溫度。
這可以通過例如測量穿過封閉系統的測試氣體的量並確定使特定閾值的檢測到的氣體通過的溫度來實現。
在一個實施方案中，該方法在受控溫度下進行，並且溫度由具有確定溫度的液體控制，該液體在本文中稱為LIQUTEMP。LIQUTEMP可以是任何可以用作加熱的載體或用作冷卻介質的液體，並且可以用於冷卻和/或加熱裝置，優選用於冷卻裝置。合適的LIQUTEMP是本領域技術人員已知的，例如水，異丙醇，NovecTM (屬於3M(Schweiz)GmbH，8803 Rüschlikon，瑞士)，例如NovecTM 7200，DowthermTM (屬於Dow Europe GmbH，8810 Horgen，瑞士)等。
當容器(6)已插入裝置(13)中時，優選地形成間隙(24)，該間隙位於殼體(14)和容器(6)之間並且位於密封構件(3)的與封閉系統(12)相對的側面。
LIQUTEMP對溫度的控制優選通過使LIQUTEMP穿過殼體(14)、穿過壁(15)、穿過整個裝置(13)、穿過間隙(24)或通過它們的組合來完成。
在一個實施方案中，裝置(13)包括或能夠連接到用於溫度控制的構件；
優選地，所述用於溫度控制的構件適於執行如本文所述的溫度控制，也適用於所有實施方案。
本發明還涉及如本文所定義的裝置(13)，還涉及其所有實施方案，其中裝置(13)包括用於溫度控制的構件。
所述用於溫度控制的構件可以是用於冷卻裝置(13)、用於冷卻殼體(14)和/或用於冷卻壁(15)的構件。優選地，所述用於溫度控制的構件是通過使用LIQUTEMP進行溫度控制的構件；
更優選地，所述用於溫度控制的構件是用於使LIQUTEMP穿過殼體(14)、穿過壁(15)、穿過整個裝置(13)、穿過間隙(24)或穿過其組合的構件。
在本發明的一些實施方案中，LIQUTEMP(25)填充到裝置(13)的所述間隙(24)中；參見例如圖6、8E和8F。LIQUTEMP也可以僅填充到間隙(24)中而沒有任何穿過間隙(24)；例如，這可以促進溫度從壁(15)傳遞到小瓶(6)的壁上。
在一些實施方案中，所述用於溫度控制的構件還可以通過用於外部冷卻裝置(13)的、用於冷卻殼體(14)的或用於冷卻壁(15)的、或用於其組合的構件來實現；
所述構件例如，與裝置(13)、與殼體(14)、與壁(15)或與其組合接觸的管或管道。
所述用於溫度控制的構件也可以通過單獨的裝置DEVCOOL(30)來實現，單獨的裝置DEVCOOL(30)被冷卻並且用於冷卻裝置(13)，例如通過將裝置(13)插入DEVCOOL中進行冷卻。
在一些實施方案中，DEVCOOL是雙壁裝置。雙壁可用於實現溫度控制，例如，通過使LIQUTEMP在所需溫度下通過雙壁式壁，或使用雙壁建造的空間作為絕熱件來實現。在一些實施方案中，裝置(13)可以插入DEVCOOL中。通過裝置(13)的壁與DEVCOOL的雙壁式壁的接觸，或通過本領域技術人員已知的其他合適的方式，冷卻效果可以從DEVCOOL傳送到裝置(13)。裝置(13)的壁與DEVCOOL的雙壁式壁之間的所述接觸可以是直接接觸或介導的接觸，例如介導的接觸可以通過使用LIQUTEMP來介導。
在圖7A中可以看到插入DEVCOOL(30)中的如此定義的裝置(13)的示意圖。圖7B示出了示例性實施方案的照片。
在一個實施方案中，裝置(13)包括一個或多個溫度感測器(26)或具有用於將一個或多個溫度感測器放置到裝置(13)中的構件。
在一個實施方案中，一個或多個溫度感測器可以放置在或定位在容器(6)中或在容器(13)中或在兩者中。
本發明還涉及一種溫度感測器，其與本文所定義的裝置(13)一起使用，還與其所有實施方案一起使用。
在一個實施方案中，裝置(13)包括裝置DEVTEMP(27)或與裝置DEVTEMP(27)一起使用，裝置DEVTEMP(27)用於將一個或多個溫度感測器(26)保持在容器(6)內；
優選地，DEVTEMP可以放置在容器(6)中或定位於容器(6)中。
本發明還涉及DEVTEMP，其與本文所定義的裝置(13)一起使用，還與其所有實施方案一起使用。
DEVTEMP(27)的示意性示例可以在圖8A中看到。通常，根據本發明的DEVTEMP(27)包括至少一個開口(28)，開口(28)允許插入溫度感測器(26)。在一些實施方案中，DEVTEMP具有多個開口。在一些實施方案中，DEVTEMP包括至少一個溫度感測器或具有用於將至少一個溫度感測器放置到DEVTEMP中的構件。
因此，本發明的另一主題是適用於特定類型的容器(6)的裝置DEVTEMP(27)，裝置DEVTEMP(27)包括用於測量DEVTEMP(27)的溫度的構件，並且包括至少一個用於將測試氣體傳送到所述容器(6)中的構件。
在一些實施方案中，所述開口(28)可以用LIQUTEMP(25)填充以使得能精確測量溫度，例如當LIQUTEMP填充在開口(28)中時，LIQUTEMP作為溫度從DEVTEMP傳遞到插入開口(28)的溫度感測器的介導。
DEVTEMP可以由任何合適的材料製成，但優選由金屬製成。
在一優選實施方案中，DEVTEMP適用於特定類型的容器(6)；
本領域技術人員知道可能適應DEVTEMP以使DEVTEMP適合容器。
在一些實施方案中，DEVTEMP被配置為插入容器中(參見例如圖8C或8D)；
DEVTEMP還可以配置為允許測試氣體進入容器。因此，優選地，DEVTEMP包括用於將測試氣體傳遞到容器中的裝置。
在一些實施方案中，所述用於將測試氣體傳遞到容器中的構件通過使DEVTEMP成形以使得保持用於測試氣體進入容器的限定間隙(29)或入口(29) 來實現；在特定實施方案中，所述入口(29)是DEVTEMP中的孔。
本發明的另一主題是DEVTEMP，其適用於特定類型的容器(6)並且包括至少一個允許插入溫度感測器的開口(28)，並且包括至少一個用於將測試氣體傳送到容器中的構件。
DEVTEMP還可以包括或可以連接到用於溫度控制的裝置。在一些實施方案中，DEVTEMP可以與DEVCOOL連接；參見例如圖8E和8F。在一些實施方案中，DEVTEMP包括至少一個溫度感測器，其中所述溫度感測器與DEVCOOL連接。
本發明還涉及一種電腦程式，該電腦程式包括使本文所述的裝置(13)及其所有實施方案執行本文所述的任何方法以及它們的所有實施方案的指令。
優選地，電腦程式包括使包括用於溫度控制的構件的裝置(13) 及其所有實施方案執行本文所述的任何方法及其所有實施方案的指令，所述溫度控制裝置如本文所定義的。
優選地，如本文所述的裝置(13)及其所有實施方案連接到具有用於測試氣體的檢測器的裝置，並且電腦程式包括使裝置(13)和具有用於測試氣體的檢測器的裝置執行本文所述的任何方法的氣體以及其所有實施方案的指令。
優選地，如本文所述的裝置(13)以及其所有實施方案連接到具有用於測試氣體的檢測器的裝置和用於溫度控制的裝置DEVCOOL，並且電腦程式包括用於使裝置(13)、具有用於測試氣體的檢測器的裝置和DEVCOOL執行本文所述的任何方法以及它們的所有實施方案的指令。
本發明還涉及一種電腦可讀介質，其上存儲有如本文所定義的電腦程式及其所有實施方案。
本發明的另一主題是如上定義的方法或裝置用來測試用於無菌組合物的藥物容器的封閉系統的封閉完整性的用途。
在本發明的另一實施方案中，優選在CCI測試期間檢測容器中測試氣體的存在，例如濃度。這可以進行以例如在CCI測試期間驗證或確保實際測試氣體存在於容器中。容器內的測試氣體的這種檢測也可以包括在電腦程式的指令中。
實施例1
分析具有封閉系統的不同容器的容器封閉完整性，使用ASM340質譜氦
洩漏檢測器(Pfeifer Vacuum，Asslar，德國)進行氦洩漏測量。
小瓶是50mL標準管玻璃小瓶，類似於DIN ISO 8362，用帶有矽酮塗層的20mm橡膠塞密封。橡膠塞通過20毫米鋁制卷邊蓋和懸垂的塑膠翻蓋按鈕固定到合適位置。這些小瓶的標稱外徑為42.5毫米，總高度為73毫米。小瓶的開口內徑為12.6mm，外徑為20mm。
簡而言之，用金剛石刀片在底部切開密封的50mL測試小瓶。然後將其放置在具有氣密圓形凸緣的內部製造的測試裝置中，這在凸緣和小瓶壁之間形成密封，從而使小瓶的封閉系統和氦氣洩漏檢測器氣體連接但從外部密封。通過真空泵抽空該氣體連接，並在小瓶的底側施加氦氣。在該測試裝置中，從小瓶底部到檢測器的氦氣的唯一路徑是通過小瓶的封閉系統的洩漏，即通過在小瓶開口的密封區域的洩漏，或通過小瓶頭肩部的玻璃裂縫。
使用限定尺寸的銅線在封閉系統中產生人為洩漏。
在使用定位構件和不使用定位構件兩種情況下，都使用預設系統測量容器封閉完整性。定位構件呈環形(圖4N)，其放置在小瓶上，並包圍封閉系統，且在封閉系統上方展開(見圖4J-4M)。因此，在一種情況下，允許封閉系統與室壁接觸，同時在具有定位構件的情況下，通過環防止封閉系統與壁接觸。
樣品瓶的分析結果顯示在下面的表1至3中示出。
AVG表示平均值，STD表示標準差。
表格1：
表格 2:
表格3:
在沒有本發明的情況下，具有10微米線人工洩漏的10個測試的50mL小瓶的平均氦洩漏率為7.76∙10-6 毫巴*L/s(參見表3)。相反，使用本發明，具有10微米線人工洩漏的10個測試的50mL小瓶的平均氦洩漏率是1.00∙10-5 毫巴*L/s。在沒有本發明的情況下，測量的氦洩漏率較小，因為封閉系統壓在凸緣上導致封閉系統的操縱，即高橡膠塞壓縮。
美國藥典第1207章(USP＜1207＞，包裝完整性評估-無菌產品。第1700-1707頁)提出了6∙10-6 毫巴*L/s的驗收標準。氦洩漏率低於6∙10-6 毫巴*L/s的任何封閉系統都可以被認為是緊密的並且可以防止微生物進入。在表3中，對於小瓶6，在沒有本發明的情況下，氦洩漏率是5.90∙10-6 毫巴*L/s，並且在有本發明的情況下，氦洩漏率是1.5∙10-5 毫巴*L/s。換句話說，在沒有本發明的情況下，小瓶被測試為符合USP推薦標準，並且當使用定位構件測量時，小瓶被測試為不符合。
通常，該方法顯示，與使用定位構件的測量相比，幾乎所有的小瓶顯示出降低的He洩漏率，表明測量受到封閉系統與裝置的壁接觸的影響，接觸是由真空壓力引起的，真空壓力將具有封閉系統的小瓶吸靠在裝置的壁上。
實施例2
在受控溫度下的容器封閉系統完整性分析，在進一步的實驗中，分析溫度對容器封閉完整性系統的影響。使用如實施例1中所述的密封小瓶。
如實施例1中所述製備小瓶，但不引入人工洩漏。如實施例1中所述進行測量，同時另外使用溫度控制裝置DEVTEMP控制封閉系統周圍的溫度；參見圖7。使用如圖8A、8C至8G所示的裝置測定溫度。
如上所述，間隙(24)位於殼體(14)和容器(6)（即小瓶）之間，並且位於密封構件(3)的與封閉系統(12)相對的一側，將該間隙(24)用NOVECTM 7200填充，以便於將溫度從壁(15)傳遞到小瓶(6)的壁並從小瓶(6)的壁傳遞到DEVTEMP(27)。
DEVTEMP(27)具有兩個開口(28)，在每個開口中插入一個溫度感測器(26)。兩個開口(28)之一中的剩餘空間用NOVECTM 7200填充，另一個開口(28)中的剩餘空間用水填充。
DEVCOOL(30)是一個雙壁裝置，裝置(13)插入其中。
使用電腦程式完成實驗，該電腦程式包括控制裝置(13)，用於溫度控制的裝置DEVCOOL(30)，即雙壁裝置，裝置DEVTEMP(27)和溫度感測器，以及用於檢測作為測試氣體的氦氣的檢測器的指令。
在該實驗中使用的特定實施方案示於圖7B、8C和8G、10A至10D中。
測量在+20℃至-80℃的溫度範圍內進行，冷卻速率為約每分鐘-2.3℃。
圖9中以圖形方式顯示了示例中生成的資料值。可以清楚地看到溫度影響He洩漏率(黑點)，因此也影響封閉完整性，但是，使用正確密封的樣品瓶，洩漏率仍然低於預定閾值(灰線)。
表4中列出了實施例中生成的資料值。
(Time:時間；He leak: He 洩漏；Temperature:溫度)
1‧‧‧室
2‧‧‧出口
3‧‧‧密封構件
4‧‧‧定位構件
5‧‧‧定位構件
6‧‧‧容器
6.1‧‧‧容器的頂部區段
6.2‧‧‧主開口
6.3‧‧‧底部區段
6.4‧‧‧開口
9‧‧‧入口
10‧‧‧出口
12‧‧‧封閉系統
13‧‧‧裝置
14‧‧‧殼體
15‧‧‧壁
16‧‧‧壓力
17‧‧‧第二室
18‧‧‧橡膠塞
19‧‧‧卷邊蓋
20‧‧‧保護性或裝飾性蓋
21‧‧‧力向量
22‧‧‧壓縮力
23‧‧‧黑色圓圈
24‧‧‧間隙
25‧‧‧溫控液體
26‧‧‧溫度感測器
27‧‧‧裝置DEVTEMP
28‧‧‧開口
29‧‧‧間隙或入口
30‧‧‧裝置DEVCOOL
圖1A 根據現有技術的容器封閉完整性測試裝置的示意圖。
圖1B 示出了現有技術的具體缺點的示意圖。
圖2A,2B 常見封閉系統的示意圖。
圖3A,3B,3C 確定殘餘密封力的圖示。
圖3D 當容器的封閉系統與容器封閉完整性測試裝置的壁接觸時殘餘密封力變化的圖示。
圖4A-4I 根據本發明的不同實施方案的裝置的不同示意圖。
圖4J-4M 特定實施方案的照片。
圖4N 定位構件的實施方案的照片。
圖5 根據本發明的另外包括第二殼體的裝置，其適合用於根據本發明的方法中。
圖6 根據本發明的裝置的示意圖，其中在裝置(13)和容器(6)之間的間隙(24)中添加了溫控液體(25)。
圖7A 插入外部溫度控制裝置DEVCOOL(30)中的根據本發明的裝置(13)的示意圖。
圖7B 示例性實施方案的照片。
圖8A,8B 用於容器的示例性溫度感測器外掛程式的示意圖。
圖8C 示例性實施方案的照片。
圖8D,8E 利用溫度感測器的本發明的裝置的示例性實施方案的示意圖。
圖8F 在外部溫度控制裝置中使用溫度感測器的根據本發明的裝置的示意圖。
圖8G 示例性實施方案的照片。
圖9 密封小瓶的測量結果。測量在+20℃至-80℃的溫度範圍內進行。黑點：相應溫度下的洩漏率；灰線：選定的閾值。
圖10A,10B,10C,10D 特定實施方案的照片。

Claims (47)

  1. 一種用於測試容器(6)之封閉系統(12)完整性的裝置(13)，所述容器具有頂部區段(6.1)和底部區段(6.3)，所述頂部區段(6.1)包括主開口(6.2)，其中所述主開口(6.2)由所述封閉系統(12)封閉，所述裝置(13)包括： 殼體(14)，其具有形成室(1)的壁(15)，所述容器(6)的至少所述頂部(6.1)能插入該室(1)中； 密封構件(3)，其適於在所述容器或其頂部區段(6.1)插入時抵靠所述容器(6)將所述室(1)的至少一部分密封； 所述密封構件將所述裝置和所述室(1)分成上游部分和下游部分，所述上游部分位於所述密封構件上方並且在所述頂部區段(6.1)所處的位置，所述下游部分位於所述密封構件下方並且在所述底部區段(6.3)所處的位置； 在所述室(1)的所述上游部分的所述殼體(14)的所述壁(15)中的出口(2)，其用於使氣體能從所述室(1)的所述上游部分流出； 其中，所述裝置(13)包括定位構件(4,5)，所述定位構件(4,5)用於在所述容器(6)的所述頂部區段(6.1)插入所述裝置(13)的所述室(1)中時防止所述封閉系統(12)與所述裝置(13)的所述壁(15)之間接觸； 其中所述定位構件和所述密封構件是兩個獨立的構件。
  2. 一種用於測試容器(6)之封閉系統(12)完整性的裝置(13)，所述容器具有頂部區段(6.1)和底部區段(6.3)，所述頂部區段(6.1)包括主開口(6.2)，其中所述主開口(6.2)由所述封閉系統(12)封閉，所述裝置(13)包括： 殼體(14)，其具有形成室(1)的壁(15)，所述容器(6)的至少所述頂部(6.1)能插入該室(1)中； 密封構件(3)，其適於在所述容器或其頂部區段(6.1)插入時抵靠所述容器(6)將所述室(1)的至少一部分密封； 所述密封構件將所述裝置和所述室(1)分成上游部分和下游部分，所述上游部分位於所述密封構件上方並且在所述頂部區段(6.1)所處的位置，所述下游部分位於所述密封構件下方並且在所述底部區段(6.3) 所處的位置； 在所述室(1)的所述上游部分的所述殼體(14)的所述壁(15)中的出口(2)，其用於使氣體能從所述室(1)的所述上游部分流出； 其中，所述裝置(13)包括定位構件(4,5)，所述定位構件(4,5)用於在所述容器(6)的所述頂部區段(6.1)插入所述裝置(13)的所述室(1)中時防止所述封閉系統(12)與所述裝置(13)的壁(15)之間接觸； 其中所述裝置包括用於溫度控制的構件。
  3. 如請求項2所述之裝置，其中，所述定位構件和所述密封構件是兩個獨立的構件。
  4. 如請求項2所述之裝置，其中，所述密封構件適於用作定位構件。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之裝置，其中，所述壁(15)的一部分適於用作所述定位構件(4,5)。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之裝置，其中，所述定位構件是所述裝置的組成部分。
  7. 如請求項1至5中任一項所述之裝置，其中，所述定位構件是能從所述裝置移除並且能放置在所述容器上的部件。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之裝置，其中，所述密封構件包括至少一個O形環。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之裝置，其中，所述密封構件由彈性材料製成。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之裝置，其中，所述定位構件包括O形環。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之裝置，其中，所述定位構件包括至少一個止動件。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之裝置，其中，所述定位構件是止動件，並且其中，所述止動件與所述裝置的所述壁成一體。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之裝置，其中，所述定位構件由與所述密封構件的材料相同的材料製成。
  14. 如請求項13所述之裝置，其中，所述材料是柔性材料。
  15. 如請求項1至12中任一項所述之裝置，其中，所述定位構件由剛性材料製成，所述剛性材料例如塑膠、金屬或剛性複合材料。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之裝置，其中，所述殼體由塑膠、金屬或金屬合金製成。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之裝置，其中，所述殼體的至少一部分由鋼、鋁或塑膠製成。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之裝置，其中，所述殼體主要由鋼、鋁或塑膠製成。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之裝置，其中，所述裝置連接到檢測器。
  20. 如請求項2至19中任一項所述之裝置，其中，所述用於溫度控制的構件適於執行溫度控制。
  21. 如請求項2至20中任一項所述之裝置，其中，所述溫度由具有限定溫度的液體LIQUTEMP控制。
  22. 如請求項2至21中任一項所述之裝置，其中，所述溫度控制包括加熱和/或冷卻。
  23. 如請求項2至22中任一項所述之裝置，其中，所述用於溫度控制的構件是用於傳送LIQUTEMP穿過所述殼體(14)、穿過所述壁(15)、穿過整個所述裝置(13)、穿過所述間隙(24)、或穿過它們的組合的構件。
  24. 如請求項1至23中任一項所述之裝置，其中，所述裝置包括兩個殼體，所述兩個殼體為第一殼體和第二殼體(8)，所述容器(6)或所述容器的所述頂部區段(6.1)插入第一殼體中，所述第二殼體(8)能夠連接到所述第一殼體上。
  25. 如請求項24所述之裝置，其中，所述第二殼體包括用於測試氣體的入口。
  26. 如請求項1至25中任一項所述之裝置，其中，所述裝置包括一個或多個溫度感測器或具有用於將一個或多個溫度感測器放置到所述裝置中的構件。
  27. 一種溫度感測器，其適用於如請求項1至26中任一項所述之裝置。
  28. 一種用於測試封閉容器(6)之封閉系統(12)完整性的方法，其包括以下步驟： (a)將容器(6)的所述封閉系統(12)放入容器封閉完整性測試裝置(13)的室(1)內並且抵靠所述容器(6)密封所述室(1)的壁(15)，其中所述容器(6)用所述封閉系統(12)封閉，並且其中，用測試氣體填充所述容器以進行所述測試或能夠用測試氣體填充所述容器以進行所述測試，並且其中，防止所述封閉系統(12)與所述室(1)的所述壁(15)接觸； (b)在所述容器(6)的內部和所述密封的室(1)的內部之間產生壓力差； (c)檢測通過所述封閉系統(12)的所述測試氣體。
  29. 如請求項28所述之方法，其還包括以下步驟：提供用所述封閉系統(12)封閉的所述容器(6)，其中用測試氣體填充所述容器以進行所述測試或能夠用測試氣體填充所述容器以進行所述測試。
  30. 如請求項28或29所述之方法，其中，所述容器封閉件完整性測試裝置是如請求項1至26中任一項所述的裝置。
  31. 如請求項28至30中任一項所述之方法，其中，通過定位構件(4)防止所述封閉系統與所述測試裝置的所述壁接觸。
  32. 如請求項28至31中任一項所述之方法，其中，所述容器插入如請求項1至18中任一項所述的裝置中，並且所述容器包括另外的開口(6.4)，其中所述另外的開口位於另一個室中，並且其中在所述另一個室中保持測試氣體的恒定壓力。
  33. 如請求項32所述之方法，其中，所述恒定壓力是大氣壓。
  34. 如請求項28至33中任一項所述之方法，其中，所述測試氣體是氦氣。
  35. 如請求項28至34中任一項所述之方法，其中，在所述方法中控制溫度。
  36. 如請求項28至35中任一項所述之方法，其中，所述方法在室溫下進行。
  37. 如請求項28至35中任一項之方法，其中，所述方法在-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-100℃或更低的溫度下進行。
  38. 如請求項37所述之方法，其中，所述方法在-80℃下進行。
  39. 如請求項28至37中任一項所述之方法，其中，在所述方法的任何時間點，控制溫度。
  40. 如請求項35至39中任一項所述之方法，其中，控制所述室(1) 的溫度、所述殼體(14)的溫度、所述壁(15)或整個所述裝置(13)的溫度、所述容器(6)的溫度、所述封閉系統(12)周圍的溫度或其組合。
  41. 如請求項35至40中任一項所述之方法，其中，溫度控制包括降低所述溫度。
  42. 如請求項35至41中任一項所述之方法，其中，所述方法在受控溫度下進行，並且所述溫度由具有限定溫度的液體LIQUTEMP控制。
  43. 如請求項42所述之方法，其中，通過LIQUTEMP控制溫度優選地通過傳送LIQUTEMP穿過所述殼體(14)、穿過所述壁(15)、穿過整個所述裝置(13)、穿過所述間隙(24)、或穿過它們的組合進行。
  44. 一種電腦可讀程式，其包括用以使如請求項1至26中任何一項或多項所述之裝置(13)執行如請求項28至43中任何一項或多項所述之方法的指令。
  45. 一種電腦可讀介質，其上存儲有如請求項44所述之電腦程式。
  46. 一種如請求項1至26中任何一項或多項所述之裝置在請求項28至43中任何一項或多項所述之方法中的用途。
  47. 一種適用於特定類型之容器(6)的裝置DEVTEMP(27)，其包括用於測量DEVTEMP(27)的溫度的構件，並且包括至少一個用於將測試氣體傳送到所述容器(6)中的構件。
TW107132177A 2017-09-14 2018-09-13 用於測試容器之封閉系統完整性的裝置、方法及用途 TW201918696A (zh)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762558503P 2017-09-14 2017-09-14
EP17191003 2017-09-14
US62/558,503 2017-09-14
??17191003.7 2017-09-14
??18167981.2 2018-04-18
EP18167981 2018-04-18
EP18168137 2018-04-19
??18168137.0 2018-04-19
??18170494.1 2018-05-03
EP18170494 2018-05-03
EP18177711 2018-06-14
??18177711.1 2018-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201918696A true TW201918696A (zh) 2019-05-16

Family

ID=63491637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107132177A TW201918696A (zh) 2017-09-14 2018-09-13 用於測試容器之封閉系統完整性的裝置、方法及用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10895514B2 (zh)
EP (1) EP3682219B1 (zh)
JP (1) JP6983310B2 (zh)
CN (1) CN111094926B (zh)
ES (1) ES2894137T3 (zh)
TW (1) TW201918696A (zh)
WO (1) WO2019053121A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3068781A1 (fr) 2017-07-06 2019-01-11 Ateq Procede de detection de fuite d'une piece creuse et installation pour la mise en œuvre d'un tel procede
FR3073623B1 (fr) 2017-11-16 2019-11-08 Ateq Installation et procede de detection et de localisation de fuite dans un circuit de transport d'un fluide, notamment d'un aeronef
WO2020047349A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Ateq Corporation Battery leak test device and methods
FR3092171B1 (fr) 2019-01-29 2021-04-30 Ateq Système de détection de fuite par gaz traceur et utilisation correspondante.
FR3106661B1 (fr) 2020-01-28 2022-01-21 Ateq Dispositif de détection de fuites
US11642280B2 (en) 2020-11-10 2023-05-09 Corning Incorporated Glass containers and sealing assemblies for maintaining seal integrity at low storage temperatures
WO2021042090A2 (en) * 2020-11-27 2021-03-04 Schott Ag System for long time storage of pharmaceutical compositions at low temperatures
CN113203532A (zh) * 2021-04-15 2021-08-03 上海市食品药品包装材料测试所 基于真空衰减法的注射剂包装完整性测试工具的制备方法
WO2023056464A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Corning Incorporated Glass containers for storing pharmaceutical compositions
WO2023154725A1 (en) * 2022-02-08 2023-08-17 West Pharmaceutical Services, Inc. Helium leak test fixture
CN114518204B (zh) * 2022-03-29 2023-11-14 北京北方华创微电子装备有限公司 密封波纹管的漏率检测系统

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1441963A (fr) 1964-07-24 1966-06-10 Procédé et dispositif pour vérifier l'étanchéité de récipients contenant un gaz sous pression, en particulier de bombes à aérosol
US3465572A (en) * 1968-01-29 1969-09-09 Aerojet General Co Method and apparatus for simultaneous testing of containers for ability to withstand internal pressurization and for fluid leakage
US5205157A (en) * 1986-12-04 1993-04-27 Seal Integrity Systems, Inc. Empty container leak testing
DE3927938A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Hubert Renner Labor Und Pruefg Verfahren und vorrichtung zum testen des ablassdruckes eines gefaess-verschlusses, insbes. von kronenkorken an flaschen
DE4307378A1 (de) * 1993-03-09 1994-09-15 Dynamit Nobel Ag Leckgaskontrolle eines Gas- oder Flüssiggasbehälters
FR2768224B1 (fr) 1997-09-05 1999-12-10 Cybernetix Procede et dispositif de detection de fuites de gaz sur une succession rapide d'elements de materiel contenant ce gaz sous pression
AU2900399A (en) 1998-03-11 1999-09-27 True Technology, Inc. Method and apparatus for detection of leaks in hermetic packages
US6018987A (en) * 1998-08-03 2000-02-01 Mocon, Inc. Apparatus for measuring gas transmission through container closures
US6615672B2 (en) * 2001-09-07 2003-09-09 Genesis Machinery Products Apparatus and method for determining residual seal force of sealed containers
GB2409724A (en) 2003-12-30 2005-07-06 Adphil Ltd NMR Leak Test
JP2007147327A (ja) 2005-11-24 2007-06-14 Denso Corp 気密漏れ検査装置
US7748098B2 (en) * 2005-12-29 2010-07-06 Intrapac (Swedesboro) Inc. Method of testing a seal
DE102006047040B3 (de) 2006-10-02 2008-03-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Packmitteldichtheit
JP4924745B2 (ja) 2010-08-12 2012-04-25 東洋製罐株式会社 密封容器の密封検査方法、及び、その検査装置
MX360701B (es) * 2012-05-03 2018-11-14 Schott Ag Proceso y aparato para el tratamiento de envases para almacenar sustancias para aplicaciones médicas, farmacéuticas o cosméticas.
ITBO20130128A1 (it) 2013-03-26 2014-09-27 Bonfiglioli Engineering S P A Metodo ed apparato per la verifica di corpi siringa.
US9097609B1 (en) 2013-04-30 2015-08-04 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Hermetic seal leak detection apparatus with variable size test chamber
NL2012110C2 (en) 2014-01-20 2015-07-21 Oxipack B V Apparatus and method for testing peel strength and leak tightness of a package comprising a peel seal.
EP3035024A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-22 F. Hoffmann-La Roche AG Measuring vial seal forces
US10830660B2 (en) 2015-10-14 2020-11-10 Cascade Technologies Holdings Limited Leak detection of gas containers using an optical detector
JP2017106738A (ja) 2015-12-07 2017-06-15 トヨタ自動車株式会社 タンクの気密検査方法
DE102017200850A1 (de) * 2017-01-13 2018-07-19 Robert Bosch Gmbh Prüfvorrichtung, insbesondere für pharmazeutische Erzeugnisse, mit verbesserter Messqualität

Also Published As

Publication number Publication date
CN111094926A (zh) 2020-05-01
CN111094926B (zh) 2022-09-13
US10895514B2 (en) 2021-01-19
US20200271541A1 (en) 2020-08-27
ES2894137T3 (es) 2022-02-11
EP3682219A1 (en) 2020-07-22
WO2019053121A1 (en) 2019-03-21
EP3682219B1 (en) 2021-07-28
JP6983310B2 (ja) 2021-12-17
JP2020533597A (ja) 2020-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201918696A (zh) 用於測試容器之封閉系統完整性的裝置、方法及用途
CN103998910B (zh) 用于在非刚性待测样本上进行泄漏检测的方法
JP6556226B2 (ja) 漏洩検知用フィルムチャンバを較正する装置および方法
CN106226000B (zh) 一种真空密封性能测量装置和方法
CN107076636B (zh) 具有用于粗泄漏测试的测量体积的薄膜腔
BR112013023313B1 (pt) Dispositivo de detecção de vazamento para embalagens e máquina de embalar
JP7042901B2 (ja) 改良された容器完全性試験ための装置および方法
JP6993539B2 (ja) 密封容器の閉塞の完全性を極低温で検査するためのシステムと方法
JP6534627B2 (ja) 被検査容器の漏洩検査方法、及び漏洩検査装置
CN104614136A (zh) 一种真空衰减法测试卷烟包装体泄漏测试方法
CN104797916B (zh) 测试泄漏检测系统的方法
RU2543692C1 (ru) Устройство контроля герметичности крупногабаритных объектов
EP3899474B1 (en) Device and method for leakage testing of a connection between a rubber stopper and a corresponding drug container
JP2004526947A (ja) 多層複合材およびこれから作られた容器の試験方法および装置
CN209280249U (zh) 一种气、液体软包装袋真空检漏装置
JP2004045289A (ja) リーク検査装置及びリーク検査方法
JP4288006B2 (ja) 比較的薄い壁を有する試験体で積分法によるリークテストを実施する方法
CN206725475U (zh) 能快速载入试样的x射线荧光光谱测量装置
JP7189281B2 (ja) 密封容器の閉塞の完全性を極低温で検査するためのシステムと方法
CN116907755A (zh) 用于泄漏检测和预先模拟检测的检测方法和气体检漏系统
JP2004340723A (ja) 袋状物または中空体の洩れ検出装置及び洩れ検出方法
JP2004061128A (ja) ヒートパイプのリーク検査方法およびその検査装置