CN111094926B - 用于改进的容器封闭完整性测试的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于通过泄漏测试进行容器封闭完整性测试的设备和方法及其在质量控制中的应用，所述容器特别是药物容器，其由两部分组成：示出具有开口的容器本身，用于封闭容器的该开口的封闭系统，例如盖子。

Description

用于改进的容器封闭完整性测试的设备和方法
技术领域
本发明公开了用于通过泄漏测试，特别是药物容器的泄漏测试来进行容器封闭完整性测试的设备和方法；及其在质量控制中的应用，该药物容器由两个部分组成：示出有开口的容器本身，以及用于封闭容器的该开口的封闭系统，例如盖子。
本发明属于质量控制领域。更准确地说，本发明属于药物质量控制领域。本发明涉及用于容器封闭性测试，特别是药物容器的封闭性测试的设备和方法。
背景技术
Alejandra Nieto等人,PDA J Pharm Sci Technol,2016,70,120-133，披露了一种新方法(ThermCCI)的开发，该方法使用改良的He泄漏测试，通过物理方法(pCCI)在冷冻条件下直接评估CCI(容器封闭完整性)。
Alejandra Nieto等人,PDA J Pharm Sci Technol,2018年3月15日,doi:10.5731/pdajpst.2017.008391，公开了有限元(FE)模拟，其应用于研究在冷冻储存条件下药品CCS(容器封闭系统)的橡胶塞子的密封性能。
在本发明的意义上，药物容器由两部分组成，即由两个装置组成，示出有开口的容器本身，以及用于封闭容器的该开口的封闭系统，例如盖子。容器封闭完整性测试用于测试该封闭系统封闭容器的运作情况。
容器封闭完整性测试，特别对于玻璃小瓶/橡胶型封闭系统，是药品生产的重要组成部分。包封的组合物的无菌性是主要关注的问题。因此，确定封闭系统是否提供针对微生物的有效屏障是非常重要的。
一种有效的测试方法是微生物攻击测试。该测试是有效的，但是非常费力，并且需要大量样本以及需要很长时间才能评估结果。
用于测试封闭系统完整性的一替代方法是泄漏测试。在这些测试系统中，带有封闭系统的容器使用测试气体进行测试，该测试气体是可检测到的，通常是氦气。在一简单的系统中，测试该测试气体是否逸出了封闭系统。
图1A和1B说明了He泄漏测试设备的通用原理。简而言之，将待测试的容器(6)插入测试室(1)中，该测试室(1)包括出口(2)和密封装置(3)，该密封装置(3)通常是O形环。密封装置允许将室(1)与外部大气隔开，封闭系统可以位于该室(1)中。当插入容器时，包括出口和封闭系统的室(1)将被称为该设备的上部，其位于密封装置的上方或上游部分，而位于密封装置另一侧的该设备的部分将被称为该设备的下部，其在密封装置的下方或下游部分。
在一些方法中，容器容纳氦气或另一种可检测气体。在其他方法中，为了测试目的，容器在密封装置下方设有一开口(6.4)，该开口使处于规定压力的氦气或另一可检测气体能够进入容器，以便使封闭系统(12)从容器(6)的内部与氦气接触。出口通常连接到氦检测器，通常是质谱检测器。
然后将室(1)抽真空，并在容器内部和室之间生成压力差。确定He或另一可检测气体开始泄漏并由此被检测到的压力。如果仅在低于预定义阈值的压力下检测到气体，则认为容器是密封的。
发明人发现，该方法包括尚未注意到的缺点。由于该方法涉及抽真空，因此生成的压力差可能会将容器推到或抽吸到室壁上(见图1B)。换言之，容器可能通过真空被抽吸到室内。通过错误地将容器放置在室内并使封闭系统与室壁接触，也可能发生这种情况。发明人发现存在可能影响泄漏测试结果的几种因素，特别是在封闭系统会与设备壁接触的情况下。
这将给封闭系统增加新的压力源，其可能导致假阳性和假阴性。
图2A和2B示出了常用的封闭系统。常见的药物封闭系统可以包括橡胶塞子(18)，其位于诸如小瓶之类的容器上并通过压接盖(19)保持在适当位置。另外(图2B)，封闭系统可以包括另一保护性或装饰性盖子(20)。橡胶塞子有效地压缩到小瓶上(参见图3A)，并在小瓶上应用或施加力(21、22)以将其密封。该力定义为残余密封力(RSF)，以及取决于橡胶塞子的表面和小瓶开口内部的表面。根据尺寸，残余密封力通常介于25和75N之间。
实际上，压缩橡胶塞子(18)的性能如同压缩弹簧。可以通过间接测量橡胶塞子施加的压缩力来确定残余密封力。
测量原理基于反作用力，如图3A和3B所示。第一力矢量，即压缩橡胶塞子的压缩力(22)指向上方(图3A、3B)。第二力矢量(21)，即在测试RSF时施加的力，指向下方(图3A、3B)。可以使用普通的应力应变仪器对RSF进行测试，该仪器向封盖小瓶顶部施加恒定的压缩力速率。封盖小瓶的RSF是两个力矢量(21、22)均具有相等值的点(图3B)。一旦仪器施加的力超过橡胶塞子的压缩力，压接盖的裙边就开始远离小瓶凸缘而向下移动[黑色圆圈(23)，图3C]。仪器记录施加到封盖小瓶的压缩力与距离的函数关系，并且根据该函数计算RSF。
总而言之，RSF测试使得能够独立于用于封盖小瓶的封盖装置来计算封盖小瓶的密封力。不同的封闭系统以及容器与封闭系统的不同组合可能具有不同的可接受RSF范围，并且需要不同的封盖装置设置。
根据图2A的带有封闭系统的小瓶的残余密封力的样本计算得出以下确定的残余密封力：
橡胶塞子(18)上的小瓶压力(22)：
a)PAIR＝1atm＝101kPa＝101kN/m2＝10.1N/cm2＝10N/cm2
b)对于50ml小瓶(小瓶的颈部的内半径为0.88cm，并且小瓶的该颈部的相应面积为A2)，RSF NSEAL计算如下：
NSEAL＝A2*PAIR＝(0.88cm)2*3.14*PAIR＝2.43cm2*10N/cm2＝24.3N
如果橡胶塞子抵靠容器封闭完整性测试设备的室壁(图3D)，则橡胶塞子上的压力以及残余密封力会随之急剧增加：
塞子上的小瓶压力
a)PAIR＝1atm＝101kPa＝101kN/m2＝10.1N/cm2＝10N/cm2
b)对于内径为2.125cm的50ml小瓶：
NSEAL＝A1-A2*Pair＝((2.125cm)2*3.14-(0.88cm)2*3.14)*Pair＝(14.18cm2-2.43cm2)*10N/cm2＝117.5N.
因此，需要消除现有技术缺点的设备和方法。
发明概述
发现，避免封闭系统与设备壁接触的设备克服了现有技术的问题。因此，本发明涉及一种设备，该设备防止封闭系统与设备壁的接触。
除了该设备之外，本发明还涉及一种通过使用所述设备来测试容器的封闭系统的完整性的方法，并且涉及所述设备或所述方法在测试用于无菌组合物的药物容器的封闭系统的封闭完整性中的用途。
附图说明
图1A：根据现有技术的容器封闭完整性测试设备的示意图。
图1B：示出现有技术的特定缺点的示意图。
图2A、2B：常见的封闭系统的示意图。
图3A、3B、3C：确定残余密封力的图示。
图3D：当容器的封闭系统与容器封闭完整性测试设备的壁接触时，残余密封力变化的图示。
图4A至图4I：根据本发明的不同实施方案的设备的不同示意图。
图4J至图4M：特定的实施方案的照片。
图4N：定位装置的实施方案的照片。
图5：根据本发明的设备，其还包括适用于根据本发明的方法的第二壳体。
图6：根据本发明的设备的示意图，其中在设备(13)和容器(6)之间的间隙(24)中添加了温度控制液体(25)。
图7A：插入外部温度控制设备DEVCOOL(30)中的根据本发明的设备(13)的示意图。
图7B：示例性实施方案的照片。
图8A、8B：用于容器的示例性温度传感器插件的示意图。
图8C：示例性实施方案的照片。
图8D、8E：利用温度传感器的本发明的设备的示例性实施方案的示意图。
图8F：在外部温度控制装置中使用温度传感器的根据本发明的设备的示意图。
图8G：示例性实施方案的照片。
图9：密封小瓶的测量结果。测量是在+20℃至-80℃的温度范围内进行的。黑点：相应温度下的He泄漏率；灰线：选定的阈值。
图10A、10B、10C、10D：特定的实施方案的照片。
发明详述
本发明基于以下发现：由于容器的定位或在测试期间施加在容器上的压力，用于密封完整性的常见的基于He的泄漏测试可能产生错误的结果。
本发明特别适用于非加压容器。
本发明涉及一种用于测试容器(6)的封闭系统(12)的完整性的设备(13)，所述容器具有顶部(6.1)和底部(6.3)，该顶部(6.1)包括主开口(6.2)，其中主开口(6.2)由封闭系统(12)封闭，所述设备(13)包括：
(a)壳体(14)，其具有形成室(1)的壁(15)，容器(6)的至少顶部(6.1)可插入该壳体(14)中；
(b)密封装置(3)，其适于在插入容器或其顶部(6.1)时将室(1)的至少一部分抵靠容器(6)进行密封；
密封装置将该设备和室(1)分为上游部分和下游部分，该上游部分位于密封装置上方，其中放置有顶部(6.1)，该下游部分位于密封装置下方，其中放置于底部(6.3)；
(c)在室(1)的上游部分的壳体(14)的壁(15)中的出口(2)，其用于允许气体从室(1)的上游部分流出；
其特征在于，设备(13)包括定位装置(4、5)，其用于当容器(6)的顶部(6.1)插入设备(13)的室(1)中时防止封闭系统(12)和设备(13)的壁(15)之间的接触。
在本发明的优选实施方案中，所述容器是非加压容器。
室(1)的上游部分是在密封装置上游的室部分，并且是室(1)的可密封部分。
通过将出口(2)定位在室(1)的上游部分中，将出口定位在室的可密封部分中。
除了主开口(6.2)之外，容器还可以包括开口(6.4)；优选地，开口(6.4)位于底部(6.3)中。
在本发明的一些实施方案中，密封装置(3)或壁(15)的一部分适于用作定位装置(4、5)。
在本发明的优选实施方案中，所述定位装置和密封装置是两个独立的装置。
在一优选实施方案中，定位装置是该设备的一体式部件。
在一些实施方案中，定位装置是可从该设备上移除并且可以放置在容器上的部件。
定位装置确保容器，特别是其封闭系统在容器封闭完整性测试期间不与设备的壁接触。合适的定位装置对本领域技术人员将是显而易见的。
设备和定位装置的非限制性示例可以在图4A至图4I的示意图中找到。
图4A和4B示出了一种设备，其中定位装置(4)被放置在密封装置(3)的上方。在这种情况下，定位装置防止容器移动超出定位装置。定位装置可以是止动环，其沿周向包封容器的颈部或位于容器的肩部上并包封封闭系统(图4N)。
图4C和4D示出了类似的实施方案。在该实施方案中，定位装置(4)是止动件，其防止容器进一步插入或移动通过该止动件。
图4E和4F示出了一种设备，其中密封装置(3)已适于同时用作定位装置(4)。
图4G和4H示出了一种设备，其包括用作定位装置(5)的集成器具。在这种情况下，定位装置可以是壁(15)内侧上的边沿。
图4I示出了一种设备，其中定位装置(4)(例如以环的形式)与可以放置在容器(6)上的壳体(14)分离。图4J至图4M示出了容器的特定的实施方案的照片。
图4N示出了环形式的定位装置的实施方案的照片。
除了定位装置之外，根据本发明的设备还可以基于现有技术中已知的测试设备。在一个实施方案中，所述设备是待放置在待测试的容器上的适配器，该适配器与常见的泄漏检测系统兼容。特别地，该设备可以是凸缘或环。替代地，根据本发明的设备可以是适合于测试封闭完整性的设备的一部分。
在容器封闭完整性测试中用于泄漏检测的设备是本领域技术人员已知的。通常，这些设备基于质谱He检测。
除了定位装置之外，本发明的第二个重要功能件是密封装置，该密封装置可以适于也用作定位装置。在本发明的一个实施方案中，密封装置包括至少一个O形环。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种设备，其中密封装置包括至少一个O形环。
优选地，还可以用作定位装置的密封装置由柔性材料制成。优选地，所述柔性材料能够保持容器并密封室，从而允许对室抽真空。在优选的实施方案中，所述密封装置由选自诸如橡胶、乳胶或硅酮之类的弹性体的材料制成。然而，允许密封室的任何材料都是合适的。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种设备，其中密封装置由弹性材料制成。
弹性材料可以基于橡胶、乳胶或硅酮。
如上所述，密封装置可以适于和/或定位成还用作定位装置。在图4E和4F中可以看到适合用作定位装置的密封装置的示例。在一个非限制性实施方案中，所述组合的定位和密封装置包括O形环，该O形环允许带有封闭系统的容器的顶部穿过，但是不允许整个容器通过。
这可以使用O形环来实现，该O形环的直径大于封闭系统的直径但小于容器的最大直径。本领域技术人员将容易注意到其他合适的实施方案。
在本发明的替代实施方案中，定位装置独立于密封装置。定位装置可以是附加的O形环，或者仅仅是设备中的一个塞子，从而防止封闭系统与设备的壁接触。
因此，在本发明的一个实施方案中，定位装置包括O形环。
因此，在优选的实施方案中，本发明涉及一种设备，其中所述密封装置包括适于用作所述定位装置的O形环。
在本发明的一个实施方案中，定位装置包括至少一个止动件。在本发明的含义内的止动件可以是简单的突起，例如，该突起从设备的壁伸出(参见图4C或4D)，从而防止容器移动超出限定位置。
所述止动件可以定位在设备的壁上，从而防止容器通过，或者可以从设备的壁延伸，优选从设备的壁的顶部延伸，以提供停止点。优选地，定位装置允许使容器的封闭系统在设备内居中。
在优选的实施方案中，定位装置适于将容器保持在限定位置，在该位置，封闭系统不与设备的壁接触。定位装置还可适于确保容器的正确定向。优选地，定位装置防止容器在室内移动或移动入室内。
在优选的实施方案中，定位装置是止动件，其中该止动件与设备的壁成一体。
在特定的实施方案中，设备的壁被成形为用作定位装置，从而保持插入的容器，使得封闭系统不与设备的壁接触。
换言之，定位装置应防止封闭系统与设备接触。因此重要的是，定位装置适合于保持容器定位。在不具有定位装置的现有技术的设备中，例如由于设备或室的下游部分和上游部分之间的压力差，容器可能移动。因此，即使施加压力差，定位装置也应防止容器的重新定位。
定位装置可以是与密封装置相同或不同的材料。
在本发明的一个实施方案中，定位装置由与密封装置相同的材料制成。
在另一个优选的实施方案中，所述材料是柔性材料，例如弹性体，例如选自橡胶、乳胶或硅酮。
在又一个实施方案中，定位装置由刚性材料制成，例如塑料、金属或刚性复合材料。
相反，如果定位装置是该设备的一体式部件，例如，壁被成形为用作定位装置，优选地，定位装置以不损坏容器的方式定位和布置。
定位装置可以由与设备的壁相同或不同的材料制成。如果定位装置与设备成一体，则优选地，其由与设备相同的材料制成。
该设备，特别是壳体可以由任何合适的材料制成。特别合适的材料包含但不限于金属、金属合金或塑料。
在本发明的一个实施方案中，壳体由塑料、金属或金属合金制成。
在优选的实施方案中，壳体的至少一部分由钢、铝或塑料制成。
更优选地，壳体主要由钢、铝或塑料制成。
该设备可以针对由其尺寸限定的一种特定类型的容器进行调整和/或确定其尺寸。替代地，定位装置和/或密封装置可以是可互换的，以允许设备适应于不同尺寸或形状的容器。如果该设备适合于不同尺寸的容器或不同的容器形状，则优选地，可更换的密封装置和/或定位装置由相同的材料制成。优选地，在这种情况下，密封装置适于用作定位装置。
本发明的一个实施方案是一种适于测试容器的封闭系统的完整性的设备，其中封闭系统的直径小于容器的最大直径。在一个实施方案中，定位装置允许在用封闭系统封闭的容器的插入期间封闭系统的通过，但不允许容器通过，而是在封闭系统与室(1)的壁(15)接触之前停止容器的插入。
该设备包括壳体，其带有形成室的壁。密封装置以这样的方式定位：如果插入容器，则将所述室的至少一部分抵靠容器进行密封。如上所述，优选地，壳体由塑料、金属或金属合金制成。更优选地，所述壳体由钢、铝或塑料制成。
当施加测试条件时，壳体必须能够承受密封的室内部与外部环境之间的压力差。
在一个实施方案中，该设备适于被放置在容器的顶部上，以包封待测试的封闭系统，使得容器的底部在设备的外部。在另一个实施方案中，该设备适于完全封装包括待测试的封闭系统的容器。在又一个实施方案中，提供了一种装置，该装置包括多个本发明的设备。
该设备包括至少一个出口，该出口在能够被抽真空的可密封室中或室的可密封部分中。所述出口可以包括将出口连接到另一设备(例如带有用于测试气体的检测器的设备)的装置。
因此，在本发明的优选实施方案中，该设备连接到检测器。
优选地，该检测器是质谱仪。
用于测试气体的所述检测器可以检测任何合适的测试气体。优选地，所述测试气体是氦气。更优选地，测试气体是氦气并且检测器是质谱氦气检测器。
出口可以用于其他目的或替代目的。优选地，室可以被抽真空。可以在也连接到用于检测测试气体的设备的同一出口上或在另一出口上进行抽真空。优选地，使用相同的出口将室抽真空。
该设备可以包括两个壳体：容器(6)或容器的顶部(6.1)插入其中的第一壳体，以及可以连接到第一壳体的第二壳体(8)。
图5示出了带有两个壳体的设备的实施方案。
优选地，所述第二壳体包括用于测试气体的入口。第二壳体可以包括出口，该出口可用于控制测试气体的压力。
测试气体不应与密封装置或封闭系统相互作用。优选地，测试气体是氦气或另一种可检测的惰性气体。优选地，测试气体应该不能够扩散通过密封装置或通过封闭系统。
优选地，第二壳体可与第一壳体分离。第二壳体可以包括附加的定位或密封装置。在优选的实施方案中，第二壳体包括用于将插入的容器保持在适当位置的装置。
所有的密封和定位装置应适合于容器，特别是适合于容器的材料。优选地，容器由能够承受压力差的稳定材料制成。优选地，容器由玻璃、塑料或金属制成。为了避免疑问，容器和封闭系统不是本发明的设备的一部分。
在本发明的特定的实施方案中，根据本发明的设备包括或可连接至温度控制装置，特别是冷却装置和/或加热装置。
在优选的实施方案中，该设备包括要连接到计算设备的装置。
在特定的实施方案中，根据本发明的设备附加地包括冷却装置和/或可连接至冷却装置。
在特定的实施方案中，该设备可连接到冷却装置，并且该设备和冷却装置可连接到计算设备。在不同的优选实施方案中，该设备附加地包括冷却装置和连接到计算设备的装置。
在本发明的优选实施方案中，冷却装置允许至少冷却容器(6)的封闭系统(12)，更优选地，冷却装置允许至少冷却包括封闭系统的容器，甚至更优选地，冷却装置允许冷却室(1)或特别优选地冷却该设备。
在优选的实施方案中，冷却装置允许顺序冷却，优选地连续冷却该设备、室(1)容器(6)和/或封闭系统(12)。
在优选的实施方案中，冷却装置允许冷却到至少-20℃或更低，优选至少-50℃或更低，更优选至少-80℃或更低，特别优选-100℃或更低，更特别优选-196℃(77K)或更低的温度。
本发明还涉及一种计算系统，其被配置为控制根据本发明的设备和温度控制装置。
待测试的封闭系统可以是任何合适的封闭系统。封闭系统的非限制性示例包括弹性体部件，该弹性体部件负责实际封闭或密封需要封闭的容器的开口。弹性体部件的材料的示例是橡胶或硅酮。弹性体部件的形式可以是堵头(plug)或盖子。封闭系统还可以包括用于将弹性体部件固定到容器的开口的装置，用于将弹性体部件固定到容器的开口的这种装置的示例是金属压接件。优选地，封闭系统包括橡胶密封系统和金属压接件的组合。然而，任何封闭系统都可以用根据本发明的相应适配的设备进行测试。
现在参考附图阐释本发明的某些非限制性实施方案。
图1A示出了根据现有技术的容器封闭完整性测试设备(13)的示意性横截面。为了清楚起见，示出了具有插入的容器(6)的设备，该容器(6)包括带有主开口(6.2)的顶部(6.1)和底部(6.3)。容器由封闭系统(12)封闭。该设备本身由包括壁(15)、出口(2)和密封装置的实心壳体(14)制成，如果插入容器(6)，则允许形成室(1)。密封装置(3)定位并装配成与容器(6)接触，从而允许室(1)与设备的其余部分隔开。图1B示出了根据现有技术的设备的主要缺点，其中容器(6)可能因意外或可能由于压力差而被深入定位在室(1)中，从而与壁(15)接触，这可能导致附加压力(16)加于封闭系统(12)上。
图4A至图4I示出了根据本发明的设备(13)的各种实施方案的示意性横截面。为了更好地可视，示出了具有和不具有包括封闭系统(12)的容器(6)的设备(13)。类似于根据现有技术的设备，根据本发明的设备包括实心壳体(14)，该实心壳体(14)包括壁(15)、出口(2)和密封装置，如果插入容器(6)，则允许形成室(1)。密封装置(3)定位并装配成与容器(6)接触，从而允许室(1)与设备的其余部分隔开。除密封装置(3)外，该设备还包括定位装置(4、5)，以防止容器(6)与壁(15)或壳体(14)的其他部分接触。
定位装置(4)可以采用另一O形环的形式(图4A、4B)，也可以设计成止动件(图4C，4D)或壁(5、15)的一体式部件(图4G、4H)。在特定的实施方案中，定位装置(4)和密封装置(3)被组合成较大的O形环(图4E、4F)。在一些实施方案中，定位装置是要连接到容器的独立部件(图4I)。
图5示出了根据本发明的设备(13)的横截面，该设备(13)包括第一壳体(14)，该第一壳体(14)包括壁(15)、出口(2)和密封装置(3)，如果插入容器(6)，则允许密封室(1)。密封装置(3)定位并装配成与容器(6)接触，从而允许将室(1)与设备的下游部分密封隔开。除密封装置(3)外，该设备还包括定位装置(4)，以防止封闭系统(12)与壁(15)或壳体(14)的其他部分接触。出口(2)连接到检测器。第一壳体(14)连接至第二壳体(8)，从而形成第二室(17)，该第二室(17)包括用于测试气体的入口(9)和用于控制第二室(17)中的压力的出口(10)。在该图中，容器(6)显示为已插入，该容器包括封闭系统(12)和另一开口(6.4)，以允许测试气体进入容器。
第二壳体可以用作测试气体的储存器，其中第二室和容器的内部充满测试气体的气氛。在本发明的优选实施方案中，所述气氛包括至少50％，甚至更优选地至少75％，特别是至少80％，更特别地至少85％，甚至更特别地至少90％，特别是至少95％的测试气体，％是基于气氛总体积的体积％。
本发明的另一主题是一种用于测试封闭容器(6)的封闭系统(12)的完整性的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将容器(6)的封闭系统(12)放置在容器封闭完整性测试设备(13)的室(1)中，并将室(1)的壁(15)抵靠容器(6)进行密封，
其中容器(6)用封闭系统(12)封闭，以及
其中容器填充或可以填充有测试气体以进行测试，以及
其中防止封闭系统(12)与室(1)的壁(15)接触；
(b)在容器(6)的内部和密封的室(1)的内部之间生成压力差；
(c)检测通过封闭系统(12)的测试气体。
优选地，提供了用封闭系统(12)封闭的容器(6)，其中该容器填充或可以填充有测试气体以进行测试。
可以例如通过对室(1)的内部抽真空，通过在容器的内部施加压力或通过这两种措施，优选通过对室(1)的内部抽真空来在容器的内部与室(1)的内部之间生成压力差。
在本发明的优选实施方案中，容器是非加压容器。
优选地，所述容器封闭完整性测试设备是如上所述的设备。
在本发明的一个实施方案中，通过定位装置(4)防止封闭系统与测试设备的壁接触(见图4A至图4I)。
在该方法的实施方案中，封闭系统的直径小于容器的最大直径。
然而，适于防止封闭系统与测试设备的壁接触的任何测试设备都是合适的。
该方法可以是破坏性或非破坏性方法。在非破坏性方法中，在用封闭系统封闭容器之前，用测试气体填充具有待测的封闭系统的容器。在破坏性方法中，具有封闭系统的容器包括另一开口，该开口将位于测试设备的密封装置下方。
优选地，通过检测设备对测试气体的检测以浓度、流速或量的形式进行，更优选地以流速的形式进行。
在本发明的一些实施方案中，对测试设备的内部抽真空并且检测从容器中检测到的测试气体。在这些情况下，如果测试气体的量、浓度或流速低于预定阈值，则可以认为容器是密封的。优选地，检测测试气体的流速。基于容器、封闭系统和预期用途来定义可接受的阈值。
优选地，测试设备内部的压力，即密封的室(1)中的压力，小于100mbar，更优选小于50mbar，甚至更优选小于25mbar，特别是小于20mbar，更特别是小于10mbar，甚至更特别地小于5mbar，特别是小于1mbar。
在本发明的不同的实施方案中，优选通过对测试设备的内部，即在密封的室(1)中，施加真空来生成压差。优选地，在这样的实施方案中，在容器内部上测试气体的压力保持恒定的同时，连续减少测试设备内部的真空。
该测试确定可以检测到测试气体的压力或压力差。如果检测到测试气体的压力低于预定的阈值，则认为封闭系统是足够的。将根据容器的要求和容纳在其中的潜在组合物来定义所述阈值。在一些实施方案中，如果可以在10-6mbar的阈值以下检测到测试气体，则认为封闭完整性是足够的。
在本发明的特别优选的实施方案中，将容器插入如上所述的设备中，并且该容器包括另一开口(6.4)；优选地，该另一开口位于另一室中，优选地，在所述另一室中保持测试气体的恒定压力。通过另一开口(6.4)，测试气体可以在测试过程中进入容器。优选地，另一室的内部填充有限定量或浓度的测试气体，或填充有包含限定浓度的测试气体的测试气体气氛。
在优选的实施方案中，恒定压力是大气压。
优选地，容器填充有测试气体气氛，其包括至少50％，甚至更优选至少75％，特别是至少80％，更特别是至少85％，甚至更特别是至少90％，特别是至少95％的测试气体，％是基于容器和/或室内部的气氛的总体积的体积％。
在本发明的更优选的实施方案中，测试气体是氦气，连同如本文所述作为测试气体的各种量的He的所有可能的实施方案。
根据本发明的方法适合于独立于温度执行。
在一个实施方案中，在该方法中控制温度。
特别地，该方法可以在恒定温度或变化温度下执行。特别地，该方法适合于在典型的存储温度下测试封闭系统的完整性。
优选地，温度是指室(1)、壳体(14)、壁(15)或整个设备(13)、容器(6)、封闭系统(12)周围的温度或其组合受到控制。
优选地，本文所指的温度至少是指封闭系统的温度和/或封闭系统周围的温度。
在特定的实施方案中，壳体(14)和壁(15)是温度受控的。
在一些实施方案中，该方法在室温下执行。在特定的实施方案中，该方法在18至27℃，优选在20至26℃，更优选在22至25℃，甚至更优选在约24至25℃下执行。
该方法可以在高于或低于室温的温度下执行。特别地，该方法可以在低于室温的温度下执行。在一些实施方案中，该方法在20℃或更低，在其他实施方案中在15℃或更低，在另外的实施方案中在10℃或更低的温度下执行。
在本发明的特定的实施方案中，该方法在0℃至10℃，优选在2℃至8℃，更优选在3℃至6℃，特别优选在4℃至5℃下执行。在特定的实施方案中，该方法在4℃下执行。
在本发明的一些实施方案中，该方法在冷冻温度以下执行。在一些实施方案中，该方法在0℃或更低的温度下执行。在特定的实施方案中，该方法在-4℃、-5℃、-6℃、-7℃、-8℃、-9℃、-10℃或更低的温度下执行。在一些实施方案中，该方法在-15℃或更低，特别是在-20℃或更低的温度下执行。
该方法可以在甚至更低的温度下执行。在本发明的一些实施方案中，该方法在-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-100℃或更低的温度下执行。在特定的实施方案中，该方法在-70℃至-90℃，优选在-75℃至-85℃的温度下执行，更优选地，该方法在-80℃下执行。
如果冷却是基于干冰和异丙醇的混合物，则该方法可以在约-77℃下执行。
如果冷却基于液氮，则该方法可以在约-196℃下执行。
在任何情况下，如今都可以通过使用本领域技术人员已知的合适的冷却装置将温度调节到大概任何特定的选定温度。
该方法还可以在变化的温度下执行以确定该封闭系统对于不同的存储和使用条件的适用性。在这样的实施方案中，该方法还包括改变温度的步骤。
在特定的实施方案中，本发明涉及一种用于测试封闭容器(6)的封闭系统(12)的完整性的温度依赖性的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将容器(6)的封闭系统(12)放置在容器封闭完整性测试设备(13)的室(1)中，并将室(1)的壁(15)抵靠容器(6)进行密封，
其中容器(6)用封闭系统(12)封闭，以及
其中容器填充或可以填充有测试气体以进行测试，以及
其中防止封闭系统(12)与室(1)的壁(15)接触；
(b)在容器(6)的内部和密封的室(1)的内部之间生成压力差；
(c)检测通过封闭系统(12)的测试气体；
其中在该方法的任何时间点，温度都是受控的。
优选地，提供用封闭系统(12)封闭的容器(6)，其中容器填充或可以填充有测试气体以进行测试。
优选地，室(1)、壳体(14)、壁(15)或整个设备(13)、容器(6)、封闭系统(12)周围的温度或其组合受到控制。
该方法中的温度可以升高或降低。在一些实施方案中，温度降低。
在本发明的一些实施方案中，温度顺序地变化。在其他实施方案中，温度连续地变化。在一优选的实施方案中，温度连续地变化，其中温度是线性变化的。在一特定的实施方案中，温度以线性速率连续地降低。
冷却或加热速率应适合于监测通过封闭系统的测试气体的量的变化。因此，冷却或加热速率不应太快，否则温度和测试气体泄漏检测可能无法正确关联。
特别地，该方法允许识别对于处理和储存容器是安全的而不会影响封闭系统完整性的温度。
特别地，该方法允许识别封闭系统不再安全的温度。
例如，这可以通过测量通过封闭系统的测试气体的量并确定超过检测气体的特定阈值的温度来完成。
在一个实施方案中，该方法在受控温度下完成，并且温度由具有限定温度的液体(在此称为LIQUTEMP)控制。LIQUTEMP可以是可用作热载体或冷却介质并且可用于冷却和/或加热设备(优选冷却设备)的任何液体。合适的LIQUTEMP是本领域技术人员已知的，例如水、异丙醇、NovecTM(来自3M(Schweiz)GmbH,8803Rüschlikon,瑞士)，例如NovecTM 7200、DowthermTM(来自Dow Europe GmbH,8810Horgen,瑞士)等等。
当容器(6)已经插入设备(13)中时，则优选地形成间隙(24)，该间隙(24)位于壳体(14)和容器(6)之间并且位于与封闭系统(12)相对的密封装置(3)的侧面上。
通过LIQUTEMP对温度的控制优选地通过使LIQUTEMP通过壳体(14)，通过壁(15)，通过整个设备(13)，通过间隙(24)或通过它们的组合来完成。
在一个实施方案中，设备(13)包括或能够连接至温度控制装置；优选地，所述温度控制装置适于如本文所述执行温度控制，连同它们所有的实施方案。
本发明还涉及如本文所定义的设备(13)，连同其所有的实施方案，其中设备(13)包括温度控制装置。
所述温度控制装置可以是用于冷却设备(13)、用于冷却壳体(14)和/或用于冷却壁(15)的装置。优选地，所述温度控制装置是通过使用LIQUTEMP进行温度控制的装置。
更优选地，所述温度控制装置是用于使LIQUTEMP通过壳体(14)、通过壁(15)、通过整个设备(13)、通过间隙(24)或通过其组合的装置。
在本发明的一些实施方案中，LIQUTEMP(25)被填充到设备(13)的所述间隙(24)中；参见例如图6、8E和8F。LIQUTEMP也可以仅填充到间隙(24)中，而一点也不穿过间隙(24)；可以这样做，以例如促进温度从壁(15)传递到小瓶(6)的壁。
在一些实施方案中，所述温度控制装置还可以通过用于外部冷却设备(13)、用于冷却壳体(14)或用于冷却壁(15)或其组合的装置来实现；例如与设备(13)、壳体(14)、壁(15)或其组合接触的管子或管道。
所述温度控制装置也可以通过单独的设备DEVCOOL(30)来实现，该DEVCOOL(30)被冷却并且用于冷却设备(13)，例如通过将设备(13)插入DEVCOOL中进行冷却。
在一些实施方案中，DEVCOOL是双壁设备。双壁可用于实现温度控制，例如通过在所需温度下使LIQUTEMP通过双壁式壁，或通过将由双壁建立的空间用作隔离而进行该温度控制。在一些实施方案中，设备(13)可以被插入DEVCOOL中。通过使设备(13)的壁与DEVCOOL的双壁式壁接触或通过本领域技术人员已知的其他合适的方式，可以将冷却效果从DEVCOOL传递到设备(13)。设备(13)的壁与DEVCOOL的双壁式壁之间的所述接触可以是直接的接触或介导的接触，例如该介导的接触可以通过使用LIQUTEMP来介导。
在图7A中可以看到插入DEVCOOL(30)中的如本文所定义的设备(13)的示意图。图7B示出了示例性实施方案的照片。
在一个实施方案中，设备(13)包括一个或多个温度传感器(26)，或具有用于将一个或多个温度传感器放置在设备(13)中的装置。
在一个实施方案中，一个或多个温度传感器可以被放置在容器(6)或设备(13)或两者中或位于容器(6)或设备(13)或两者中。
本发明还涉及一种温度传感器，其与本文所定义的设备(13)一起使用，还涉及其所有的实施方案。
在一个实施方案中，设备(13)包括用于将一个或多个温度传感器(26)保持在容器(6)内的设备DEVTEMP(27)或与该DEVTEMP(27)一起使用。
优选地，DEVTEMP可以被放置在容器(6)中或位于容器(6)中。
本发明还涉及DEVTEMP，其与本文定义的设备(13)连同其所有的实施方案一起使用。
在图8A中可以看到DEVTEMP(27)的示意性示例。通常，根据本发明的DEVTEMP(27)包括至少一个开口(28)，该开口(28)允许插入温度传感器(26)。在一些实施方案中，DEVTEMP具有多个开口。在一些实施方案中，DEVTEMP包括至少一个温度传感器或具有用于将至少一个温度传感器放置在DEVTEMP中的装置。
因此，本发明的另一主题是一种设备DEVTEMP(27)，其适于特定类型的容器(6)，包括用于测量DEVTEMP(27)的温度的装置，并包括用于将测试气体传递到所述容器(6)中的至少一个装置。
在一些实施方案中，所述开口(28)可以填充有LIQUTEMP(25)以允许进行精确的温度测量，例如，当LIQUTEMP被填充在开口(28)中时，LIQUTEMP则介导温度从DEVTEMP传递到被插入开口(28)中的温度传感器。
DEVTEMP可以由任何合适的材料制成，但优选由金属制成。
在一优选实施方案中，DEVTEMP适于特定类型的容器(6)；
本领域技术人员知道可能对DEVTEMP进行调整以使DEVTEMP适合于容器。
在一些实施方案中，DEVTEMP被配置为插入容器中(参见例如图8C或8D)；
DEVTEMP也可以被配置为允许测试气体进入容器。因此，优选地，DEVTEMP包括用于将测试气体传递到容器中的装置。
在一些实施方案中，用于将测试气体传递到容器中的所述装置是通过使DEVTEMP如此成形以使得保留限定的间隙(29)或入口(29)以使测试气体进入容器中来实现的；在特定的实施方案中，所述入口(29)是DEVTEMP中的孔。
本发明的另一主题是DEVTEMP，其适于特定类型的容器(6)，包括允许插入温度传感器的至少一个开口(28)并且包括用于将测试气体传递到容器中的至少一个装置。
DEVTEMP还可以包括或可以连接到温度控制装置。在一些实施方案中，DEVTEMP可以与DEVCOOL连接；参见例如图8E和8F。在一些实施方案中，DEVTEMP包括至少一个温度传感器，其中所述温度传感器与DEVCOOL连接。
本发明还涉及一种计算机程序，该计算机程序包括用于使如本文所述的设备(13)连同其所有的实施方案执行如本文所述的方法连同其所有的实施方案的指令。
优选地，计算机程序包括使包括温度控制装置的设备(13)连同其所有的实施方案执行如本文所述的任何方法连同它们的所有实施方案的指令，所述温度控制装置如本文所定义。
优选地，本文所述的设备(13)连同其所有的实施方案都连接到具有用于检测气体的检测器的设备，并且计算机程序包括指令，该指令用以使设备(13)和具有用于检测气体的检测器的设备执行如本文所述的任何方法，连同它们所有的实施方案。
优选地，如本文所述的设备(13)，连同其所有的实施方案，都连接到具有用于测试气体的检测器的设备以及温度控制装置DEVCOOL，并且计算机程序包括指令，该指令用以使设备(13)、具有用于测试气体的检测器的设备以及DEVCOOL执行如本文所述的任何方法，连同它们所有的实施方案。
本发明还涉及一种计算机可读介质，其上存储有如本文定义的计算机程序连同其所有的实施方案。
本发明的另一个主题是如上定义的方法或设备在测试用于无菌组合物的药物容器的封闭系统的封闭完整性中的用途。
在本发明的另一实施方案中，优选在CCI的测试期间，检测容器中测试气体的存在，例如浓度。例如，可以完成此操作以验证或确保在CCI测试期间容器中确实存在测试气体。容器内测试气体的这种检测也可以包括在计算机程序的指令中。
实施例
实施例1
具有封闭系统的不同容器的容器封闭完整性的分析
使用ASM340质谱氦气泄漏检测器(Pfeifer Vacuum,Asslar,德国)进行氦气泄漏测量。
小瓶是50mL标准管玻璃小瓶，类似于DIN ISO 8362，用20mm带有硅酮涂层的橡胶塞子密封。橡胶塞子通过带有悬垂的塑料翻转按钮的20mm铝压盖固定在适当的位置。小瓶具有42.5mm的标称外径，总高度为73mm。小瓶的开口具有12.6mm的内径和20mm的外径。
简而言之，用金刚石刀片在底部切开密封的50mL测试小瓶。然后将其放置在带有气密圆形凸缘的内部制造的测试设备中，这在凸缘和小瓶壁之间形成密封，从而使小瓶的封闭系统和氦气检漏仪处于气态连接状态但与外部密封隔开。通过真空泵将该气态连接抽真空，并将氦气施加到小瓶的底面。在此测试设置中，氦气从小瓶底面到检测器的唯一路径是通过小瓶的封闭系统的裂隙(leak)，其在小瓶开口的密封区域处，或通过小瓶头肩部处的玻璃裂纹。
使用限定尺寸的铜线在封闭系统中产生人为裂隙。
使用默认系统，不用定位装置或使用定位装置，测量容器封闭完整性。定位装置是环状形式(图4N)，其放置在小瓶上并且在封闭系统上方包封并扩展(参见图4J至图4M)。因此，在一种情况下，允许封闭系统与室壁接触，而在具有定位装置的情况下，通过环防止封闭系统与该壁接触。
样本小瓶的分析结果示于下文表1至表3中。
AVG表示平均值，STD表示标准偏差。
表1：
Figure BDA0002409252630000251
表2：
Figure BDA0002409252630000252
表3：
Figure BDA0002409252630000261
不使用本发明时，带有10微米线人工裂隙的十个经测试的50mL小瓶的平均氦气泄漏率是7.76·10-6mbar*L/s(参见表3)。相比之下，使用本发明时，带有10微米线人工裂隙的十个经测试的50mL小瓶的平均氦气泄漏率为1.00·10-5mbar*L/s。在不使用本发明时进行测量的氦气泄漏率较小，这是因为封闭系统压靠在凸缘上，从而导致对封闭系统的操纵，即对橡胶塞子的高压缩。
美国药典第1207章(USP<1207>，包装完整性评估—无菌产品，第1700-1707页)提出了6·10-6mbar*L/s的接受标准。氦气泄漏率低于6·10-6mbar*L/s的任何封闭系统都可以认为是密闭的，可以防止微生物侵入。在表3中，对于小瓶6，在不使用本发明时的氦气泄漏率为5.90·10-6mbar*L/s，而使用本发明时为1.5·10-5mbar*L/s。换言之，在不使用本发明时，将小瓶测试为符合USP推荐，而当使用定位装置进行测量时，测试为不符合USP推荐。
一般而言，该方法表明，与使用定位装置进行的测量相比，几乎所有小瓶均显示出降低的He泄漏率，这表明测量受封闭系统与设备壁接触的影响，该接触是由抽吸带有封闭系统的小瓶而抵靠设备壁的真空压力引起的。
实施例2
温度受控的容器封闭系统完整性分析
在进一步的实验中，分析了温度对容器封闭完整性系统的影响。使用如实施例1中所述的密封小瓶。
如实施例1中所述制备小瓶，但不引入人为裂隙。如实施例1中所述进行测量，同时另外使用温度控制装置DEVTEMP控制封闭系统周围的温度；参见图7。使用图8A、8C至8G所示的设备确定温度。
如上所述，位于壳体(14)和容器(6)(其是小瓶)之间并且位于与封闭系统(12)相对的密封装置(3)的一侧上的间隙(24)填充有NOVECTM7200，以促进温度从壁(15)传递到小瓶(6)的壁，再从那里传递到DEVTEMP(27)。
DEVTEMP(27)具有两个开口(28)，在每个开口中插入一个温度传感器(26)。用NOVECTM 7200填充两个开口(28)之一中的剩余空间，用水填充另一个开口(28)中的剩余空间。
DEVCOOL(30)是插入了设备(13)的双壁设备。
使用包括指令的计算机程序完成实验，该指令用以控制设备(13)、温度控制设备DEVCOOL(30)(即双壁设备)、设备DEVTEMP(27)和温度传感器以及用于检测作为测试气体的氦气的检测器。
在该实验中使用的具体实施方案在图7B、8C和8G、10A至10D中示出。
在+20℃至-80℃的温度范围内进行测量，冷却速率大约为每分钟-2.3℃。
在本实施例中生成的数据值以图表形式如图9所示。很明显，温度影响He泄漏率(黑点)，从而也影响封闭完整性，然而，在正确密封小瓶的情况下，泄漏率仍保持低于预定阈值(灰色线)。
表4中列出了本实施例中生成的数据值。
Figure BDA0002409252630000281
Figure BDA0002409252630000291
Figure BDA0002409252630000301
Figure BDA0002409252630000311

Claims (20)

1.一种用于测试容器(6)的封闭系统(12)的完整性的设备(13)，所述容器具有包括主开口(6.2)的顶部(6.1)和底部(6.3)，其中所述主开口(6.2)由所述封闭系统(12)封闭，所述设备(13)包括：
(a)壳体(14)，其具有形成室(1)的壁(15)，所述容器(6)的至少所述顶部(6.1)能插入所述壳体(14)中；
b)密封装置(3)，其适于在所述容器或其顶部(6.1)插入时将所述室(1)的至少一部分抵靠所述容器(6)进行密封；
所述密封装置将所述设备和所述室(1)分为上游部分和下游部分，所述上游部分位于所述密封装置上方，所述顶部(6.1)位于所述上游部分中，所述下游部分位于所述密封装置下方，所述底部(6.3)位于所述下游部分中；
(c)在所述室(1)的所述上游部分的所述壳体(14)的所述壁(15)中的出口(2)，所述出口(2)用于允许气体从所述室(1)的所述上游部分流出；
其中所述设备(13)包括定位装置(4、5)，所述定位装置(4、5)用于在所述容器(6)的所述顶部(6.1)被插入所述设备(13)的所述室(1)中时防止所述封闭系统(12)的顶端与所述设备(13)的所述壁(15)的顶部之间接触；
其中所述定位装置和密封装置是两个独立的装置并且所述定位装置(4、5)位于所述室(1)的所述上游部分。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述设备包括温度控制装置。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的设备，其中所述壁(15)的一部分适于用作所述定位装置(4、5)。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的设备，其中所述定位装置是所述设备的一体式部件。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的设备，其中所述定位装置是能从所述设备移除并且能够放置在所述容器上的部件。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的设备，其中所述定位装置包括O形环。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的设备，其中所述定位装置包括至少一个止动件。
8.根据权利要求1至2中任一项所述的设备，其中所述定位装置是止动件，并且其中所述止动件与所述设备的壁成一体。
9.根据权利要求1至2中的任一项所述的设备，其中所述定位装置由刚性材料制成，例如，所述刚性材料是塑料、金属或刚性复合材料。
10.根据权利要求1至2中任一项所述的设备，其中所述设备连接至检测器。
11.根据权利要求2所述的设备，其中温度由具有限定温度的液体LIQUTEMP控制。
12.根据权利要求11所述的设备，其中所述温度控制装置是用于使LIQUTEMP通过所述壳体(14)、通过所述壁(15)、通过整个所述设备(13)、通过所述设备(13)和所述容器(6)之间的间隙(24)或通过其组合的装置。
13.根据权利要求1至2中任一项所述的设备，其中所述设备包括两个壳体：将所述容器(6)或所述容器的所述顶部(6.1)插入其中的第一壳体，以及能够连接到所述第一壳体的第二壳体(8)。
14.根据权利要求13所述的设备，其中所述第二壳体包括用于测试气体的入口。
15.根据权利要求1至2中任一项所述的设备，其中所述设备包括一个或多个温度传感器，或者具有用于将一个或多个温度传感器放置到所述设备中的装置。
16.一种用于测试封闭容器(6)的封闭系统(12)的完整性的方法，所述方法通过权利要求1-15中任一项所述的设备实施，包括以下步骤：
(a)将所述容器(6)的所述封闭系统(12)放置在容器封闭完整性测试设备(13)的室(1)中，以及将室(1)的壁(15)抵靠所述容器(6)进行密封，以及
其中所述容器填充或能够填充有测试气体以进行测试，以及
其中通过所述定位装置(4、5)防止所述封闭系统(12)与所述室(1)的所述壁(15)接触；
(b)在所述容器(6)的内部和密封的室(1)的内部之间生成压力差；
(c)检测通过所述封闭系统(12)的所述测试气体。
17.根据权利要求16所述的方法，其中将所述容器插入根据权利要求1至15中任一项或多项所定义的设备中，并且所述容器包括另一开口(6.4)，其中所述另一开口位于另一室中，并且其中在所述另一室中保持测试气体的恒定压力。
18.根据权利要求16至17中任一项所述的方法，其中在所述方法中控制温度。
19.根据权利要求16至17中任一项所述的方法，其中所述室(1)、所述壳体(14)、所述壁(15)或整个所述设备(13)、所述容器(6)、所述封闭系统(12)周围或其组合的温度受到控制。
20.一种存储有计算机程序的计算机可读介质，所述计算机程序包括指令，所述指令用以使根据权利要求1至15中任一项所定义的设备(13)执行根据权利要求16至19中任一项所定义的方法。
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