JP6993539B2 - 密封容器の閉塞の完全性を極低温で検査するためのシステムと方法 - Google Patents

Description

この出願は、２０１８年１１月２７日を出願日とする米国特許仮出願第６２／７７１，６６４号に対する優先権主張を伴うものであり、その開示内容の全体がここには参照によって組み込まれている。

本発明は、瓶、カートリッジ、注射器等の容器の閉塞の完全性を極低温で検査するためのシステムおよび方法を対象とする。

生物由来の物質用、および薬剤用の梱包部品が選ばれる際には、容器と閉塞具との間の密封状態の完全性が考慮される。これらの物質は通常、エラストマー製の閉塞具で蓋がされたガラス容器またはプラスチック容器（たとえば、ガラス瓶、プラスチック瓶、または注射器）の中に保存される。これらの物質には、たとえば、血液、血清、タンパク質、ペプチド、幹細胞、ＤＮＡ、その他の生物由来の痛みやすい液体、および、冷凍乾燥され、または凍結乾燥された薬品が含まれる。

容器はこれらの物質を、微生物の侵入、湿気、およびガス交換を含め、想定される様々な汚染源から保護できねばならない。したがって、容器の閉塞の完全性（ＣＣＩ）を確かめる目的で、その容器の閉塞の効果がしばしば検査される。ＣＣＩは、容器の閉塞システムが備えた、物質、特に薬品の効能と無菌状態とをその保存可能期間の全体にわたって保護して維持する性能のことである。薬容器内への微生物の侵入を防ぐエラストマー製シール部品（たとえば栓）の性能は、容器の閉塞の完全性に関する検査（ＣＣＩＴ）によって確かめられる。ＣＣＩＴでは、閉塞具と容器との間の密封の完全性が測定される。

主要なシール領域はエラストマー製シール部品と容器との間の接続部分に形成される。個々の梱包部品には欠陥が無いと仮定した場合、この接続部分が、梱包に起こりうる不具合の典型的な主原因となる。容器の閉塞の完全性を確実に満足なレベルにするには、薬品に適した容器の閉塞システムを選択して適用する際に、複数の条件を考慮しなければならない。

組み立てミス、圧着力不足もしくは過剰、または設計ミス等、製造上の不具合は容器の閉塞システムの完全性を損なわせかねない。したがって、密封の完全性を十分に確立するには、エラストマー製シール部品の寸法を容器に、確実に正しく合わせることが必要不可欠である。真空度の低下、ガスの侵入と交換、ｐＨ調整、および汚染は密封の完全性を損なわせかねず、薬品の無菌状態を消失させて薬品の効能に影響を与え、患者を危険にさらす可能性を高めかねない。

付加価値の高い生物由来の製品および薬品を好む傾向が高まるにつれて、信頼性の高い容器の閉塞システムがますます必要とされてきている。そのような生物由来の製品および薬品は通常、温度に敏感であり、適切な条件下で保存されなければ劣化する可能性が甚大である。生物由来の製品および薬品の中には、たとえば劣化または蒸発による散逸を避ける目的で－８０℃程度の低温の密封容器内に保存されることが珍しくないものもあり、更に低い極低温（たとえば－１５０℃程度以下）で保存される場合も多い。

上記のように、ほとんどの薬容器はシール部品がエラストマー製である。すべてのエラストマーに共通する物理的性質は、エラストマーが弾性を失って固いガラス様状態に変化する温度である。この温度はガラス転移温度（Ｔｇ）として知られている。室温の環境下では分子の熱運動が定常状態にあり、分子の構成が絶えず変化して柔軟性を生じさせるので、別の表面にシール領域を形成する能力が得られる。しかし、ガラス転移温度では分子の移動度が大幅に低下するので、物質が脆いガラス様になる。たとえば、ブチルゴムに共通のガラス転移温度は－６５℃近辺である。その結果、エラストマー製シール部品は閉塞の完全性を極低温では維持できないかも知れないので、容器内に保存された生物由来の製品または薬品の無菌状態を損なわせる可能性がある。しかし、生物由来の製品または薬品が極低温で保存されるべき場合には、この条件下で容器の閉塞の完全性が確立されるべきである。

したがって、密封容器の中身がさらされるかも知れない条件下でその容器の閉塞の完全性を確実に維持するには、特に約－１５０℃よりも低温で、更には約－１８０℃で、容器の開口部を完全に密封する効果を栓または閉塞具に確実に発揮させるには、極低温以下で密封容器を検査するためのシステムおよび方法を提供することが望ましいだろう。また、約－１９６℃よりも低温で、容器の開口部を完全に密封する効果を栓または閉塞具に確実に発揮させることも望ましいかも知れない。

本発明は、１つの実施形態では、密封容器の閉塞の完全性を極低温で検査するためのシステムに関する。このシステムは、密封容器、極低温貯蔵容器、中空管、治具、および漏れ検出装置を備えている。密封容器はヘリウムを収容しており、閉塞具によって密封された開口部を含む。極低温貯蔵容器は少なくとも一部が極低温の流体で満たされており、第１端と、その反対側に位置する第２端とを含む。第１端には開口部が設けられている。中空管は極低温貯蔵容器の開口部を通して伸びており、極低温貯蔵容器の外側に置かれた第１端と、その反対側に位置して極低温貯蔵容器の内側に置かれた第２端とを含む。治具は第１端と、その反対側に位置する第２端とを含む。第２端は、密封容器に嵌まるように構成されている。治具は、中空管の第１端にある開口部を通して中空管の中へ取り外し可能に挿入されることにより、中空管の第２端またはその近傍に密封容器が位置するように構成されている。漏れ検出装置は中空管に接続されている。

本発明の別の実施形態は、密封容器の閉塞の完全性を極低温で検査する方法に関する。この方法は、以下のステップを備えている。ヘリウムを収容している密封容器を用意するステップ。開口部のある第１端と、その反対側に位置する第２端とを含む極低温貯蔵容器を、少なくとも一部が極低温の流体で満たされている状態に用意するステップ。極低温貯蔵容器の開口部の中に中空管を設置して、その中空管の第１端を極低温貯蔵容器の外側に置き、その中空管の反対側の第２端を極低温貯蔵容器の内側で極低温の流体の界面下に置くステップ。密封容器を治具の先端に固定するステップ。治具を中空管の中へ挿入して、中空管の第２端またはその近傍に密封容器を配置するステップ。中空管を漏れ検出装置へ接続して、極低温の密封容器から逃げ出すヘリウムの流量を測定するステップ。

本発明の別の実施形態は、密封容器の閉塞の完全性を極低温で検査する方法に関する。この方法は、以下のステップによって密封容器を用意するステップを備えている。容器の開口部の中へエラストマー栓を挿入するステップ。エラストマー栓の本体に第１開口部と第２開口部とを貫通させるステップ。第１開口部に第１導管の第１端を嵌めることによって第１開口部に第１導管を接続し、第１導管の第２端をヘリウムの供給源に嵌めるステップ。第２開口部に第２導管の第１端を嵌めることによって第２開口部に第２導管を接続するステップ。第１導管を通して容器の中へヘリウムを供給し、第２導管を通して容器から空気を逃がすことにより、容器内の空気をヘリウムに置換するステップ。第１開口部から第１導管を取り外し、第２開口部から第２導管を取り外すステップ。密封容器を形成する目的で、第１開口部と第２開口部とをシアノアクリレート接着剤で覆い、所定時間をかけてシアノアクリレート接着剤を硬化させるステップ。この方法は更に、少なくとも一部が極低温の流体で満たされている極低温貯蔵容器を用意するステップ、極低温貯蔵容器の中に密封容器を配置するステップ、および、極低温貯蔵容器に接続された漏れ検出装置を使って、極低温の密封容器から逃げ出すヘリウムの流量を測定するステップを備えている。

以上の概要は、後述する本発明の詳細な説明と共に、添付の図面に関連付けて読まれれば、更に良く理解されるであろう。これらの図面には、発明を図示する目的で、現時点において好ましい実施形態が示されている。しかし、図示されている配置と手段との詳細に発明が限定されるわけではないことは、理解されるべきである。

本発明のある実施形態に従って利用される、従来の密封容器の断面図である。 本発明のある実施形態による検査システムの部品の１つである、結合器の斜視図である。 本発明のある実施形態による、検査の際に密封瓶を固定する機構を示す図である。 図３Ａの機構を示す図である。 本発明の別の実施形態による、検査の際に密封瓶を固定する機構を示す図である。 図４Ａの機構を示す図である。 本発明の別の実施形態による、検査の際に密封瓶を固定する機構を示す図である。 図５Ａの機構を示す図である。 本発明のある実施形態による検査システムの斜視図である。 本発明のある実施形態による検査システムの一部が分解された状態を示す斜視図である。 本発明のある実施形態による検査システムの一部が組み立てられた状態を示す斜視図である。

以下の説明ではある用語が使用されるが、これらは便宜を図ることのみを目的とし、発明を限定するものではない。“基端”、“先端”、“上側”、“下側”、“底部”、“上部”という語は、参照される図面における方向を示す。“内側へ”という語は、本発明による装置とその特定の部分との幾何学的中心へ向かう方向を意味し、“外側へ”という語は、その中心から離れる方向を意味する。以下、特に断らない限り、冠詞“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”は、１つの要素に限定するものではなく、“少なくとも１つ”を意味するものとして読まれるべきである。これらの用語には、上記の語の他、それらの派生語、および語源が同様な語も含まれる。

図面の全体にわたり、同様な参照番号は同様な要素を示す。図面を詳細に参照すると、図１－図８には、閉塞具によって閉じられた容器の閉塞の完全性を極低温で検査するためのシステムと方法との好ましい実施形態が示されている。

「閉塞具」という用語は、以下で使用されるように、詰め物（プラグ）、プランジャー、または栓のように容器の開口部を密封する器具、すなわち、その開口部の全周に対して弾力のある物質を押し付けることによってシール領域を形成する器具の意味を含む。「容器」という用語は、以下で使用されるように、物質の収容に利用される密封可能な容器、または物質の保持に利用される密封可能な保持器であって、特に処理される間、または貯蔵される間等で極低温にさらされるものの意味を含む。さらに、「容器」という用語は、以下で使用されるように、小瓶、瓶、注射器、薬剤充填済み注入装置、実験用容器等、開口部が閉塞具で密封可能であって中身を完全な状態に維持するものの意味を含んでいてもよい。本発明によるシステム／方法が、中身の詰まった容器にも、詰まっていない容器にも使用可能であることは、当業者には理解されるだろう。

本発明の実施形態には、極低温で実施されるものがある。特に約－８０℃以下、好ましくは約－１５０℃以下、更に好ましくは約－１８０℃以下、最も好ましくは約－１９６℃よりも低温で実施されるものがある。多くの生物由来の物質、たとえば、血液、血清、たんぱく質、ペプチド、幹細胞、ＤＮＡ、その他の痛みやすい物質は、生存能力を長期間維持させる目的で、極低温で保存される。このような保存方法には、ドライアイス（昇華点－７８．５℃）によるものが含まれる。

本発明は、閉じられた容器のＣＣＩを評価するためのシステムおよび方法に関する。本発明は特に、閉じられた容器のＣＣＩを極低温で検査する目的で、ヘリウムの漏れを検出するシステムと方法とに関する。ヘリウムの漏れの検出で得られる定量的な結果には再現性があり、合否で表される定性的な結果よりも高い正確性がある。

図１には、本発明による検査システムと方法とで使用可能な、従来型の閉じられた容器が示されている。図１を参照すると、薬品または製剤（図示せず。）を収容した小瓶１０が示されている。小瓶１０には首１２があり、その開口端１２ａがほぼ環状のフランジ１４によって囲まれている。閉塞具、すなわち栓２０は特にエラストマー製であり、小瓶１０の開口端１２ａに設置されて小瓶１０を密封する。栓２０はフランジ２２と、そのフランジ２２から下方へ伸びているプラグ２４とを含む。プラグ２４は、小瓶１０の首１２によって囲まれた開口部の中へ挿入されてその開口部を密封する。プラグ２４のほぼ中央には空洞２６がある。この空洞２６の第１端は、針等を刺し通すことが可能な部品で閉じられており、好ましくは、フランジ２２の幾何学的中心に設置されている。空洞２６の第２端は開放されており、小瓶１０の中身との間で流体を往き来させる。栓２０は、製薬分野での利用に適していることが知られている弾力材またはエラストマーから形成されていてもよい。小瓶１０は、製薬分野での利用に適していることが知られているガラス、セラミックス、またはポリマーから形成されていてもよい。

ある実施形態では、小瓶１０と栓２０とが、図１に示されているように一体に組み合わされ、さらにそれらに蓋が圧着され、および／または被された後に、本発明による検査方法が行われる。図１を参照しながら詳述すると、本発明による検査方法およびシステムを使用する目的で小瓶１０に対して行う準備として、まず、栓２０に第１開口部１６と第２開口部１８とを設ける。これらの開口部１６、１８を、以下、「穿刺部位」とも呼ぶ。好ましくは、両方の開口部１６、１８が同じサイズである。ただし、２つの開口部１６、１８が異なるサイズであってもよいことは理解されるであろう。ある実施形態では、これらの開口部１６、１８が栓のフランジ２２の幾何学的中心に設けられる。ただし、これらの開口部１６、１８がフランジ２２のどこに形成されてもよいことは理解されるであろう。各開口部１６、１８はフランジ２２の本体を貫通し、フランジ２２の上面２２ａに第１端１６ａ、１８ａを含み、フランジ２２の下面２２ｂに第２端１６ｂ、１８ｂを含む。第２端１６ｂ、１８ｂは小瓶１０の内部に連通している。

各開口部１６、１８、好ましくは、その第１端１６ａ、１８ａに導管または配管２８、３０が設置され、または接続されている。たとえば、各開口部１６、１８には針が設置され、または接続されていてもよい。第１開口部１６に設置され、または接続されている第１導管２８は、ヘリウム等の不活性ガスを密封状態の小瓶１０の内部へ供給する役割を果たす。第２開口部１８に設置され、または接続されている第２導管３０は、不活性ガスに置換される空気を小瓶１０から逃がすことの可能な排気口、または脱出管として機能し、小瓶１０の過圧を防ぐ。好ましくは、小瓶１０に充填される不活性ガスは、小瓶１０内の空気の完全な置換を確実に行うのには十分な体積である。好ましくは、小瓶１０内の空気の完全な置換が確実に行われるように、体積が小瓶１０のヘッドスペース（小瓶１０内の上部にできている空間）の１０倍である不活性ガスで、小瓶１０内の空気が置換される。好ましい実施形態では、小瓶１０内の空気の完全な置換が確実に行われるように、体積が小瓶１０のヘッドスペースの１０倍である純度１００％のヘリウムで、小瓶１０内の空気が置換される。小瓶１０のヘッドスペース（すなわち、薬品の界面よりも上に位置するガスの空間）には栓のプラグ２４の空洞２６が含まれる。なお、充填される不活性ガスの体積は必ずしも小瓶１０のヘッドスペースの１０倍でなくてもよく、小瓶１０内の空気の完全な置換を確実に行うのには十分な大きさでありさえすればよいことは、理解されるであろう。好ましくは、ヘリウムの充填処理は室温で行われる。

上記のように小瓶１０にヘリウムが充填された後、第１導管２８が第１開口部１６から取り外され、第２導管３０が第２開口部１８から取り外される。続いて、各開口部１６、１８が接着剤の層２９、３１で覆われる。接着剤は、開口部１６、１８を密封するように構成されている物質であれば何でもよい。ある実施形態では接着剤がエポキシ系接着剤であり、特に速硬化型エポキシ系接着剤、またはエポキシ系の瞬間接着剤である。好ましくは、エポキシ系接着剤がビスフェノールＡジグリシジルエーテル樹脂を含む。好ましい市販のエポキシ系接着剤はＤｅｖｃｏｎ（登録商標）Ｐａｒｔ Ｎｏ．１４２５０である。別の実施形態では、接着剤が糊であり、特に硬化または固着の早い糊である。たとえば、接着剤はシアノアクリル系接着剤である。接着剤の層またはコーティング２９、３１がそれぞれ第１開口部１６と第２開口部とに塗布された後、塗布された接着剤が所定期間、そのまま放置されると硬化する。好ましくは、接着剤の層またはコーティング２９、３１が所定時間をかけて硬化することにより、開口部１６、１８を密封するのには十分な硬さとなるので、小瓶１０が密封される。硬化時間は、使用される接着剤の種類に応じて数秒間から数分間までにわたり、使用される接着剤の特性によっては更に長い場合（たとえば約１時間の場合）もありうる。

次に、接着剤が硬化した後、小瓶１０に蓋が圧着され、および／または被される。小瓶１０はすぐに検査を受けてもよいし、検査の準備が整うまで室温または極低温等の所定温度で貯蔵されてもよい。好ましくは、密封された小瓶１０が、極低温での検査の前に、－８０℃等の所定温度までゆっくりと冷却される。

以上に説明された、小瓶１０を用意する作業は、単一の小瓶１０を対象とするものであったが、複数の小瓶１０が上記の説明のように用意されてもよいことは理解されるであろう。この場合、検査は、以下で説明されるように、各小瓶１０に対して個別に行われる。

小瓶１０へのヘリウムの充填は必ずしも上記の処理で行われなくてもよく、ヘリウム充填用のものとして知られているいずれの処理およびシステムで行われてもよいことは、理解されるであろう。

たとえば別の実施形態では、小瓶１０と栓２０とが一体に組み合わされてそれらに蓋が圧着され、および／または被される前に、本発明による方法が行われる。詳述すると、本発明による検査方法およびシステムを使用する目的で小瓶１０に対して行う準備として、栓２０を小瓶１０の開口端１２ａへ挿入する前に、開口端１２ａを通してヘリウム等の不活性ガスを小瓶１０の内部へ供給する。好ましくは、この供給は室温で行われる。小瓶１０に所定量の不活性ガスが充填された後（たとえば、小瓶１０内の空気の完全な置換が確実に行われるように、体積が小瓶１０のヘッドスペースの１０倍である純度１００％のヘリウムで小瓶１０内の空気が置換された後）、栓２０が小瓶１０の開口端１２ａに設置されて小瓶１０を密封し、密封された小瓶１０に蓋が被されて圧着される。次に、小瓶１０が直ちに検査を受けてもよいし、検査の準備が整うまで室温または極低温等の所定温度で貯蔵されてもよい。好ましくは、密封された小瓶１０が、極低温での検査の前に、－８０℃等の所定温度までゆっくりと冷却される。

上記のように用意された小瓶１０の検査を行う実施形態の１つでは、図６－図８に示されているシステム６０が使用される。システム６０は貯蔵容器３２と漏れ検出器３４とを備えている。漏れ検出器は特に質量分析器であり、周知または市販の質量分析器のいずれが使用されてもよいことは、当業者には理解されるであろう。ある実施形態では貯蔵容器３２が、デュワーとして一般に知られている真空フラスコ（魔法瓶）である。貯蔵容器３２には温度制御用に、極低温の、すなわち液化したガスが収容されてもよい。そのようなガスとしては、液体窒素、液体酸素、液体水素、液体ヘリウム等が挙げられるが、それらには限られない。好ましくは、貯蔵容器３２の内部温度が約－１９６℃であるように、貯蔵容器３２の少なくとも一部が液体窒素で満たされる。図３Ａと図７とを参照すると、たとえば、貯蔵容器３２には第１端３６と、その反対側の第２端３８とがある。第１端３６には開口部４０が設けられている。システム６０のうち、浸漬管等のパイプ、すなわち中空管４２が貯蔵容器３２の開口部４０を通して伸びており、貯蔵容器３２の中にしっかりと取り付けられている。中空管４２は、貯蔵容器３２からの取り外しが可能であるように構成されていても、取り外し不能に構成されていてもよい。中空管４２の寸法は、必要に応じて、貯蔵容器３２の開口部４０のサイズに合うように調整されてもよい。

ある実施形態では、図２に示されているように、開口部４０への中空管４２の固定に便利な結合器５４が設置されている。結合器５４は、好ましくは、本体がほぼ円筒形状であり、開口部４０の中にしっかりと取り付けられて中空管４２を取り囲むように、サイズと形状とが設計されている。結合器５４は特に、図２に示されているように、外径の異なる複数の円筒部分で形作られていてもよいし、その全長にわたって外径が一様な管の形をしていてもよい。ある実施形態では、開口部４０への結合器５４の固定に接着剤が使用されてもよい。別の実施形態では、結合器５４が締まり嵌めで開口部４０に固定されている。結合器５４には、その本体を貫通する円形の穴５６もある。穴５６は、その中に中空管４２が入るようなサイズと形状とに設計されているので、結合器５４は中空管４２を貯蔵容器３２の開口部４０の中に、更に安定化させることができる。結合器５４には、更に好ましくは、貯蔵容器３２の中に収容されているガスを排出するための排気口、すなわち開口部５８が、少なくとも１つ設けられている。特に、液体窒素が定常的にガスを発生させて貯蔵容器３２内を加圧するので、その発生したガスを排出するように結合器５４の排気口５８が構成されている。結合器５４には排気口５８が２つ以上設けられてもよいことは、理解されるであろう。

図７を参照するに、上記のシステムは中空管４２に加え、アダプター４３を含んでいてもよい。アダプター４３はＴ継手として構成され、中空管４２の一端に取り外し可能に接続されてもよい。接続部は、好ましくは、クランプ等の機械式コネクター６２で固定されている。中空管４２とアダプター４３とは金属製であってもよいし、プラスチック製であってもよい。好ましくは、中空管４２とアダプター４３とが、ステンレス鋼等の金属製である。中空管４２には、アダプター４３に接続される第１端と、その反対側の第２端４５とがあり、第１端は、貯蔵容器３２の外側に配置されるように構成され、第２端４５は、貯蔵容器３２の内側に配置されるように構成されている。第２端４５は特に、貯蔵容器３２内で液体窒素の界面下に配置される。アダプター４３は、Ｔ継手の片側には第１脚６４を含み、その反対側には、中空管４２に取り付けられる第２脚６６を含む。好ましくは、それらの脚４４、４６が中空管またはパイプの形をしている。第１脚６４は好ましくは、キャップ７０で閉じられるように構成された開口端を含む。これについては、後で更に詳しく説明する。

上記とは別に、システムが、Ｔ継手として構成されたアダプターしか備えていなくてもよい。この場合、アダプターの第１脚と第２脚とが１本の中空管によって構成され、その第１開口端がアダプター４３の第１脚６４の第１開口端に相当し、第２端が中空管４２の第２端４５に相当する。システムがこのように組み立てられる場合、機械式コネクター６２が不要になる。

中空管４２はアダプター４３と導管４９とを通して質量分析器３４に接続されている（図６、図８参照）。特に導管４９はアダプター４３の第３脚６８（第１脚６４と第２脚６６とに直交する脚）に取り外し可能に接続されている。第３脚６８は、好ましくは、中空管またはパイプとして形作られている。導管４９は中空管４２を質量分析器３４に連通させて、流体の通路を構成している。図６に示されているように、導管４９の第１端７２が別の機械式コネクター５１（たとえばクランプ）によってアダプター４３に取り外し可能に接続されてもよく、反対側の第２端５３が質量分析器３４に接続されてもよい。質量分析器３４は、好ましくは、ヘリウム質量分析器である。好ましくは、質量分析器３４が、小瓶１０の検査に利用される前に、ＮＩＳＴ（米国国立標準技術研究所）の定めた漏れに関する追跡可能な標準に照らして校正される。

ある実施形態ではシステム６０が、中空管４２の中に収納される治具４６を更に含む。治具４６は特に、キャップ７０が取り外された後のアダプター４３の第１脚６４の開口端を通してアダプター４３と中空管４２との中へ、取り外し可能に挿入されるように構成されている。キャップ７０は第１脚６４の端部に、当業者には周知の手段によって取り外し可能に取り付けられてもよい。その手段は、好ましくは、クランプ４４である。別の実施形態では、キャップ７０が第１脚６４の端部にネジ止めされてもよい。治具４６は、棒、管、またはワイヤーであり、密封された小瓶１０が検査目的で貯蔵容器３２内に設置される際、その小瓶１０を中空管４２の中に保持するように構成されたものであってもよい。治具４６には第１端４７と反対側の第２端５０とがある。第２端５０は、密封された小瓶１０に引っ掛けられ、または小瓶１０を保持するように構成されている。

ある実施形態では、治具４６の第２端５０が、小瓶１０を収めるように構成された容器または空洞を含み、またはそのような容器または空洞として形作られている。第２端５０に収容される際の小瓶１０は特に密封されており、その中にヘリウムが充填されている。たとえば、第２端５０がカップ形状の容器（図示せず。）を含み、その容器が、密封された小瓶１０の検査の際にその小瓶１０を収容するのに適したサイズと形状とに設計されていてもよい。

図３Ａ－図３Ｂに示されているような別の例では、治具４６が柔軟な金属ワイヤーで形成されている。密封された小瓶１０の検査では、治具４６の第２端５０がその小瓶１０に巻き付けられ、またはその小瓶１０をコイル状に取り囲んでその小瓶１０を固定する。

図４Ａ－図４Ｂに示されているような別の例では、治具４６が柔軟なプラスチックス（たとえばナイロン（登録商標））製のワイヤーまたはロープで形成されている。密封された小瓶１０の検査では、治具４６の第２端５０がその小瓶１０、特にその首１２のまわりに結び付けられ、または固定されて、その小瓶１０を貯蔵容器３２の中へ下ろして固定する。

図５Ａ－図５Ｂに示されているような別の例では、治具４６が（金属製またはプラスチック製の）管で形成されており、その第２端５０が、複数の指または爪を備えた固定機構６０を含む。密封された小瓶１０の検査では、固定機構６０の指または爪がその小瓶１０の一部を掴んで、その小瓶１０を固定する。

図３Ａ－図５Ｂには治具４６の特定の例、特に治具４６の第２端５０に設けられた、密封された小瓶１０を固定するための機構が示されている。しかし、治具４６と、その第２端５０に設けられる機構とが、密封された小瓶１０を検査目的で貯蔵容器３２の中へ下ろして固定することの可能なものであればどのような形態であってもよいことは、当業者には理解されるであろう。

本発明による検査方法の実施では、貯蔵容器３２の開口部４０に中空管４２が取り付けられ、その開口部４０に結合器５４がしっかりと取り付けられる。これにより、中空管４２の第２端４５が貯蔵容器３２の内部で液体窒素の界面下に配置され、中空管４２の第１端が貯蔵容器３２の外側に配置されてアダプター４３に接続される。次に、ヘリウムが充填された状態で密封された小瓶１０が、好ましくは上記のように用意され、治具４６の第２端５０に固定される。その後、治具４６がアダプター４３の第１脚６４の開口端を通して中空管４２の中へ挿入されてその第２端４５へ向かい、小瓶１０を第２端４５またはその近傍に配置する。これにより、小瓶１０とその中身の薬とが極低温に冷やされる。ある実施形態では、治具４６の第１端４７がアダプター４３の第１脚６４に固定され、続いてその第１脚６４の開口端がキャップ７０とクランプ４４とで閉じられる。別の実施形態では、治具４６の第１端４７が、アダプター４３の第１脚６４の開口端を閉じるように構成されたキャップ７０に固定されてもよいし、そのキャップ７０と一体に形成されていてもよい。そのような実施形態では、まずキャップ７０を掴んで動して、アダプター４３の第１脚６４の開口端を通してアダプター４３と中空管４２との中へ治具４６を挿入し、次にキャップ７０を第１脚６４の開口端に設置して、その開口端を閉じてもよい。

別の実施形態（図示せず。）では、治具４６の中に冷却システムが組み込まれることにより、貯蔵容器３２が省略されてもよい。たとえば、ある実施形態では、小瓶１０が設置される治具４６の第２端に、小瓶１０を取り巻くジャケットまたはコイルが設けられてもよい。このジャケットまたはコイルには液化ガス（たとえば液体窒素）が流され、小瓶１０を極低温まで冷却する。別の実施形態では、アダプター４３および／または中空管４２に、液化ガスまたは他の冷却剤が流れるジャケットまたはコイルが設けられてもよい。

使用される寒剤に応じて貯蔵容器３２の中の温度が異なってもよいことは、理解されるだろう。貯蔵容器３２の内部温度は、好ましくは約－１５０℃以下であり、更に好ましくは約－１８０℃以下であり、最も好ましくは約－１９６℃（すなわち液体窒素の沸点）以下である。

密封された小瓶１０が上記のように貯蔵容器３２の中に固定された後、質量分析器３４の操作が開始される。質量分析器３４は小瓶１０を真空中に置き、極低温、好ましくは－１９６℃の小瓶１０から逃げ出すヘリウムを測定する。質量分析器３４によって漏れ検出器内のヘリウムの分圧が測定され、小瓶１０からのこの「漏れ」が（定量的に測定され、）漏洩速度として表示される。漏洩速度が決定された後、小瓶１０を室温まで温めることができる。その後、校正済みのヘッドスペース分析プローブ（図示せず。）を用いて小瓶１０内のヘリウムの濃度が測定され、小瓶１０の中に残るヘリウムの量が決定される。その後、ヘリウムの濃度と漏洩速度の測定値とは、小瓶１０におけるヘリウムの実際の漏洩速度（ｃｃ／秒）の計算に利用される。この漏洩速度が、ヘリウムを逃がした漏洩部分のサイズに関係している。

本発明のある実施形態に従って用意された－１８０℃の小瓶では、ヘリウムの漏洩速度が平均してＥ－９～Ｅ－１０（すなわち１０^-9～１０^-10）ｓｔｄ・ｃｃ／秒のオーダーである。これと比べ、ヘリウムが充填された室温の同様な小瓶では、漏洩速度がＥ－７～Ｅ－８（すなわち１０^-7～１０^-8）ｓｔｄ・ｃｃ／秒の範囲内である。このように、室温のサンプルを、－１８０℃で検査されたサンプルと比べた場合、本発明の実施形態に従って測定される漏洩速度には大幅な低下が見られる。

以下の説明は主に小瓶に関するが、本発明の対象とする容器には、注射器、カートリッジ、ブリスターパック等、生物由来の製品または薬品の保存または収容に適した容器であればいずれも含まれることは、理解されるだろう。

本発明によるシステム／方法では、容器のヘッドスペースに充填されるガスを検出するのに利用される分析器の種類に応じて他のガスが使用されてもよいこともまた、理解されるだろう。そのような分析器にはガスクロマトグラフ質量分析計（ＧＣ／ＭＳ）と発光分光器とが含まれるが、それらに限られるわけではない。
［実験例］

本発明のある実施形態によるシステムと方法とを用いて、全部で８０個の小瓶を、対照用サンプルと共に、－１８０℃で検査する実験が行われた。これらの小瓶は容量が２ｍＬと１０ｍＬとのいずれかであり、環状オレフィン系ポリマー材（Ｄａｉｋｙｏ Ｓｅｉｋｏ社製造のＣｒｙｓｔａｌ Ｚｅｎｉｔｈ（登録商標）（ＣＺともいう。））で形成されていた。閉塞具は１３ｍｍまたは２０ｍｍのハロブチルゴム製の栓であった。小瓶はすべて、上記のとおりに密封状態に用意され（すなわち、小瓶のサンプル、陽性対照、および陰性対照のすべてにヘリウムが充填されて、各小瓶内の空気がヘリウムに置換され）、圧着された蓋によって閉じられた。その後、小瓶は個別に極低温（たとえば－１８０℃）で検査され、各小瓶からのヘリウムの漏洩速度が測定された。

特に、ヘリウム質量分析器（Ｌｅａｋ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社製造のＳＩＭＳ １２８４＋ 密封性監視システム）が校正されてシステムの適合性、すなわち校正が有効であることが確認された後、各小瓶が、ヘリウムの漏れを検査するための貯蔵容器、すなわちデュワーの中に設置された。貯蔵容器はそれぞれ２ｍＬの小瓶と１０ｍＬの小瓶との検査用であり、ヘリウム質量分析器に取り付けられた。ヘリウムの漏れが検査される間、その全体を通してサンプルの温度が－１８０℃に維持された。ヘリウム質量分析器はサンプルのまわりを真空にし、漏洩速度をｓｔｄ・ｃｃ／秒の単位で定量化した。分析器がサンプルのまわりを真空にはできなかった場合、そのことが「極度の漏れ」として特定された。以上の処理が２ｍＬの小瓶と１０ｍＬの小瓶との両方に対して行われた。

検査は１日あたり、２０個の新しい小瓶と共に、５個の同じ陽性対照、すなわち、本体に２μｍの穴がある小瓶に対して行われた。上記の処理の評価は第１検査者と第２検査者とによって行われた。第１検査者は上記の処理の精度、ロバスト性、特異性、および検出限界（ＭＤＬ）について検査を行い、第２検査者は中間精度（室内再現精度）について検査を行った。第１検査者と第２検査者とによる検査の結果は、表１－表４に与えられている。サンプルが良品であるという基準は、漏洩速度が１．９×Ｅ－６（すなわち１．９×１０^-6）ｓｔｄ・ｃｃ／秒以下であることであった。
－精度－

１日目（ｄａｙ１）では、上記のシステムと方法とを用いて２μｍの陽性対照が５個、サンプルが２０個、検査された。その結果が表１に示されている。「ＭＨＬＲ」はヘリウムの漏洩速度の測定値、すなわち、真空中での検査によって決定された漏洩速度であり、ヘリウム濃度による修正がされていない値を表す。
－中間精度－

２日目（ｄａｙ２）では、第２検査者が本発明によるシステム６０と方法とを同じ手順で用いて、陽性対照については第１検査者と同じものを、容器のサンプルについては異なる２０個を、異なるヘリウム質量分析器で検査した。その結果が表１に示されている。
－特異性、ＭＤＬ、分析器に対するロバスト性、サンプルの種類に対するロバスト性－

３日目（ｄａｙ３）では、第１検査者が本発明によるシステムと方法とを同じ手順で用いて、同じ陽性対照を検査した。その結果が表１に示されている。

２ｍＬの容器のサンプルが検査されることにより、サンプルの種類に対するロバスト性が調べられた。その結果が表２に示されている。

容器の良、不良を分析器が検出し分けることができたかが確かめられることにより、特異性が見極められた。検出の下限が２μｍであることが検証された。

データ収集時間が、予定どおりである６０秒間に加え、５０秒間と７０秒間とに設定されて検査が行われることにより、分析器に対するロバスト性も検査されて、確認された。その結果は、分析器が、データ収集において起こり得る変動が考慮された場合においても所望の結果を与える程度に、その性能において頑強であることを示している。これらの結果は表３、表４に示されている。

本発明によって検査された小瓶のサンプルはすべて、漏洩速度が１．９×Ｅ－６（すなわち１．９×１０^-6）ｓｔｄ・ｃｃ／秒以下であるという基準を満たしていた。一方、陽性対照は、漏洩速度が１．９×Ｅ－６ｓｔｄ・ｃｃ／秒を超えていた。

（２３５２８５、２３５２９１、２３５２９５、２３５３０１、２３５３０３はそれぞれ陽性対照１、２、３、４、５を表す。）

本発明の広い概念から逸脱することなく、上記の実施形態に変更が加えられてもよいことは、当業者には理解されるであろう。それ故、本発明が、開示された特定の実施形態には限定されず、添付の請求の範囲によって定義されているような本発明の精神と範囲との中で行われる修正にも及ぶことを意図していることは、理解される。

Claims (14)

1. 密封容器の閉塞の完全性を極低温で検査するためのシステムであって、
   閉塞具によって密封された開口部を含み、ヘリウムを収容している密封容器と、
   開口部のある第１端と、その反対側に位置する第２端とを含み、少なくとも一部が極低温の流体で満たされている極低温貯蔵容器と、
   前記極低温貯蔵容器の外側に位置する第１端と、その反対側にあって前記極低温貯蔵容器の内側に位置する第２端とを含み、前記極低温貯蔵容器の開口部を通して伸びている中空管と、
   第１端と、その反対側にあって前記密封容器に嵌まるように構成されている第２端とを含み、前記中空管の第１端にある開口部を通して前記中空管の中へ取り外し可能に挿入されることにより、前記中空管の第２端またはその近傍に前記密封容器が位置するように構成されている治具と、
   前記中空管に接続されている漏れ検出装置と
   を備えているシステム。
2. 前記極低温が約－１５０℃以下である、請求項１に記載のシステム。
3. 前記極低温の流体が液体窒素である、請求項１に記載のシステム。
4. 前記極低温貯蔵容器がデュワーである、請求項１に記載のシステム。
5. 前記極低温貯蔵容器の開口部内に固定され、前記中空管の少なくとも一部を囲む結合器
   を更に備えている、請求項１に記載のシステム。
6. 前記結合器が、前記極低温の流体によって発生するガスを排出するための排気口を少なくとも１つ含む、請求項５に記載のシステム。
7. 前記治具が柔軟なワイヤーを含み、前記ワイヤーの一部が前記密封容器の少なくとも一部に巻き付けられる、請求項１に記載のシステム。
8. 前記治具の第２端が、前記密封容器の一部を掴むための爪を複数含む、請求項１に記載のシステム。
9. 前記漏れ検出装置がヘリウム質量分析器である、請求項１に記載のシステム。
10. 密封容器の閉塞の完全性を極低温で検査する方法であって、
    ヘリウムを収容している密封容器を用意するステップと、
    開口部のある第１端と、その反対側に位置する第２端とを含む極低温貯蔵容器を、少なくとも一部が極低温の流体で満たされている状態に用意するステップと、
    前記極低温貯蔵容器の開口部の中に中空管を設置して、前記中空管の第１端を前記極低温貯蔵容器の外側に置き、前記中空管の反対側の第２端を前記極低温貯蔵容器の内側で前記極低温の流体の界面下に置くステップと、
    前記密封容器を治具の先端に固定するステップと、
    前記治具を前記中空管の中へ挿入して、前記中空管の第２端またはその近傍に前記密封容器を配置するステップと、
    前記中空管を漏れ検出装置へ接続して、前記極低温の前記密封容器から逃げ出す前記ヘリウムの流量を測定するステップと
    を備えている方法。
11. 前記極低温が約－１５０℃以下である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記極低温の流体が液体窒素である、請求項１０に記載の方法。
13. 前記極低温貯蔵容器がデュワーである、請求項１０に記載の方法。
14. 前記漏れ検出装置がヘリウム質量分析器である、請求項１０に記載の方法。

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