JP2022081468A - Hpv及びhpv関連疾患に対する新規のワクチン - Google Patents
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- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
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- C07K—PEPTIDES
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/90—Fusion polypeptide containing a motif for post-translational modification
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12N2710/20011—Papillomaviridae
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Abstract
Description
する新たな新規のワクチンに関わる。
体の軽鎖に由来する可変領域を少なくとも含み、抗CD40抗体の重鎖に由来する可変領域を少なくとも含む。一部の実施形態では、抗CD40抗体又はその断片は、抗CD40抗体に由来する6つのCDRを含む。一部の実施形態では、抗CD40抗体又はその断片は、ヒト化されている。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、フレキシブルリンカーである。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、1又は2以上のグリコシル化部位を含む。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、Flexv1(配列番号5)及びf1(配列番号6)から選択される。一部の実施形態では、HPV抗原は、E6及びE7である。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号19の配列を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、配列番号21の配列を含む。一部の実施形態では、少なくとも1つのHPV E6抗原は、HPV16型抗原であり、少なくとも1つのHPV E6抗原は、HPV18型抗原である。一部の実施形態では、少なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV16型抗原であり、少なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV18型抗原である。一部の実施形態では、少なくとも1つのHPV E6抗原は、HPV16型抗原であり、少なくとも1つのHPV E6抗原は、HPV18型抗原であり、少なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV16型抗原であり、少なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV18型抗原である。
イルス(HPV)E6又はE7抗原とを含む樹状細胞ターゲティング複合体を含む組成物を投与するステップを含み、E6又はE7抗原が、HPV16型又はHPV18型抗原である方法も開示される。一部の実施形態では、抗CD40抗体又はその断片は、抗CD40抗体の軽鎖可変領域及び抗CD40抗体の重鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD40抗体又はその断片は、ヒト化されている。一部の実施形態では、少なくとも1つのHPV E6抗原は、HPV16型抗原であり、少なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV16型抗原である。一部の実施形態では、少なくとも1つのHPV E6抗原は、HPV18型抗原であり、少なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV18型抗原である。一部の実施形態では、少なくとも1つのHPV E6抗原は、HPV16型抗原であり、少なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV16型抗原であり、少なくとも1つのHPV E6抗原は、HPV18型抗原であり、少なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV18型抗原である。一部の実施形態では、樹状細胞ターゲティング複合体は、配列番号19を含む。一部の実施形態では、樹状細胞ターゲティング複合体は、配列番号21を含む。一部の実施形態では、組成物は、アジュバントをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、患者に、別個のHPVワクチンを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、別個のHPVワクチンは、Gardasil(商標)又はCervarix(商標)である。
少なくとも1つのHPV E6抗原は、HPV18型抗原であり、少なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV18型抗原である。一部の実施形態では、樹状細胞ターゲティング複合体は、配列番号19を含む。一部の実施形態では、樹状細胞ターゲティング複合体は、配列番号21を含む。一部の実施形態では、組成物は、アジュバントをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、患者に、別個のHPVワクチンを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、別個のHPVワクチンは、Gardasil(商標)又はCervarix(商標)である。
E6抗原は、HPV16型抗原であり、少なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV16型抗原である。一部の実施形態では、少なくとも1つのHPV E6抗原は、HPV18型抗原であり、少なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV18型抗原である。一部の実施形態では、少なくとも1つのHPV E6抗原は、HPV16型抗原であり、少
なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV16型抗原であり、少なくとも1つのHPV
E6抗原は、HPV18型抗原であり、少なくとも1つのHPV E7抗原は、HPV18型抗原である。一部の実施形態では、樹状細胞ターゲティング複合体は、配列番号19を含む。一部の実施形態では、樹状細胞ターゲティング複合体は、配列番号21を含む。一部の実施形態では、HPV関連疾患は、異形成、良性新生物、前悪性新生物、又はがんである。一部の実施形態では、HPV関連疾患は、がんである。一部の実施形態では、がんは、子宮頸部、外陰部、膣、陰茎、肛門、中咽頭、喉頭又は肺のがんである。なおさらなる実施形態では、がんは、頭頸部がんである。一部の実施形態では、方法は、患者に、別個の処置を施すステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、患者に、がん処置を施すステップをさらに含む。一部の態様では、生存を、1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10日間、又はこれらの中で導出される任意の範囲だけ延長する。一部の態様では、生存を、1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10週間、又はこれらの中で導出される任意の範囲だけ延長する。一部の態様では、生存を、1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10カ月間、又はこれらの中で導出される任意の範囲だけ延長する。一部の態様では、生存を、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25若しくは30年間、又はこれらの中で導出される任意の範囲だけ延長する。
ある特定の実施形態では、本明細書で記載されるタンパク質、ポリペプチド、又はペプチドをコードする組換え核酸がある。方法及び組成物における使用のために想定されるポリヌクレオチドは、DC受容体若しくはその結合性部分に対する抗体、HPV抗原、リンカー領域、又はアジュバントをコードするポリヌクレオチドを含む。
合もあり、二本鎖の場合もあり、RNA、DNA(ゲノム、cDNA、又は合成)、これらのアナログ、又はこれらの組合せであり得る。さらなるコード配列又は非コード配列が、ポリヌクレオチド内に存在してもよいが、存在しなくてもよい。
ポリペプチドは、核酸分子によってコードされ得る。核酸分子は、核酸ベクターの形態であり得る。「ベクター」という用語は、それを複製し、発現する細胞への導入のために、異種核酸配列を挿入し得る、担体核酸分子を指すのに使用される。核酸配列は、「異種
」の場合があり、これは、ベクターが導入される細胞、又は組み込まれる核酸に対して外来性の文脈にあることを意味し、細胞内又は核酸内の配列と相同であるが、宿主細胞内又は核酸内の、通常見出されない位置にある配列を含む。ベクターは、DNA、RNA、プラスミド、コスミド、ウイルス(バクテリオファージ、動物ウイルス、及び植物ウイルス)、及び人工染色体(例えば、YAC)を含む。当業者であれば、標準的な組換え法によりベクターを構築することが十分にできるであろう(例えば、いずれも、参照により本明細書に組み込まれる、Sambrook et al., 2001;Ausubel et al., 1996)。ベクターは、
樹状細胞受容体に結合する抗体若しくはその断片、1若しくは2以上のHPV抗原(例えば、1又は複数のHPV型に由来するE6及び/又はE7)、1若しくは複数のリンカー領域、1若しくは複数のアジュバント、前出のタンパク質の任意の組合せ、又は前出のタンパク質の任意の組合せを含む、1若しくは2以上の融合タンパク質を産生する宿主細胞内で使用することができる。
本明細書で使用される「細胞」、「細胞株」及び「細胞培養物」という用語は、互換的に使用することができる。これらの用語の全てはまた、任意の後続の世代であり、全ての後続の世代である、それらの後代細胞も含む。全ての後代細胞は、意図的な変異又は不測の変異のために、同一ではない場合もあることが理解される。異種核酸配列の発現の文脈では、「宿主細胞」とは、原核細胞又は真核細胞を指し、ベクターを複製するか、又はベクターによりコードされる異種遺伝子を発現することが可能な、任意の形質転換生物を含む。宿主細胞は、ベクター又はウイルスのレシピエントとして使用することができ、レシピエントとして使用されている。宿主細胞は、「トランスフェクト」又は「形質転換」することができ、これは、組換えタンパク質コード配列などの外因性核酸を、宿主細胞へと移入又は導入する工程を指す。形質転換された細胞は、初代対象細胞及びその後代細胞を含む。
上記で論じた組成物の少なくとも一部又は全部を含む、多数の発現系が存在する。原核細胞ベースの系及び/又は真核細胞ベースの系を、核酸配列、又はそれらのコグネイトのポリペプチド、タンパク質、及びペプチドを産生する実施形態を伴う使用のために援用することができる。多くのこのような系は、広く市販されている。
ACPACK(商標)BACULOVIRUS EXPRESSION SYSTEMの商標名で購入し得る、昆虫細胞/バキ
ュロウイルス系により、異種核酸セグメントの高レベルのタンパク質発現をもたらすことができる。
)社から入手可能である。INVITROGEN(登録商標)社はまた、ピキア・メタノリカ(Pichia methanolica)発現系と呼ばれる酵母発現系であって、メチロトローフ酵母であるピキア・メタノリカにおける、組換えタンパク質の高レベルな産生のためにデザインされた酵母発現系も提供している。当業者には、発現コンストラクトなどのベクターをどのように発現させて、核酸配列、又はそのコグネイトのポリペプチド、タンパク質、若しくはペプチドを産生するのかが公知であろう。
置換バリアントは典型的に、タンパク質内の1又は2以上の部位における、1つのアミノ酸の、別のアミノ酸への交換を含有し、他の機能又は特性の喪失を伴うか又は伴わずに、ポリペプチドの1又は2以上の特性をモジュレートするようにデザインすることができる。置換は、保存的であること、すなわち、1つのアミノ酸を、形状及び電荷が類似するアミノ酸で置きかえることが可能である。当技術分野では、保存的置換が周知であり、例えば、アラニンからセリンへの変化;アルギニンからリシンへの変化;アスパラギンからグルタミン又はヒスチジンへの変化;アスパラギン酸からグルタミン酸への変化;システインからセリンへの変化;グルタミンからアスパラギンへの変化;グルタミン酸からアスパラギン酸への変化;グリシンからプロリンへの変化;ヒスチジンからアスパラギン又はグルタミンへの変化;イソロイシンからロイシン又はバリンへの変化;ロイシンからバリン又はイソロイシンへの変化;リシンからアルギニンへの変化;メチオニンからロイシン又はイソロイシンへの変化;フェニルアラニンからチロシン、ロイシン又はメチオニンへの変化;セリンからトレオニンへの変化;トレオニンからセリンへの変化;トリプトファンからチロシンへの変化;チロシンからトリプトファン又はフェニルアラニンへの変化;及びバリンからイソロイシン又はロイシンへの変化を含む。代替的に、置換は、ポリペプチドの機能又は活性が、影響を受けるように、非保存的な場合もある。非保存的変化は、極性アミノ酸又は帯電アミノ酸の、非極性アミノ酸又は非帯電アミノ酸への置換、及びこの逆など、残基の、化学的に類縁でない残基への置換を伴うことが典型的である。
他の分子、例えば、酵素、基質、受容体、DNA、抗体、抗原などとの相互作用が規定されることが受容されている。
実施形態は、本明細書で記載される多様な態様における使用のための、ポリペプチド、ペプチド、及びタンパク質、並びにこれらの免疫原性断片を伴う。例えば、特異的抗体を、DC受容体への結合及びHPV抗原の提示についてアッセイするか、又はDC受容体への結合及びHPV抗原の提示に使用する。具体的な実施形態では、本明細書で記載されるタンパク質の全部又は一部はまた、従来の技法に従い、溶液中又は固体支持体上で合成することもできる。多様な自動式合成器が市販されており、公知のプロトコールに従い使用することができる。例えば、各々が参照により本明細書に組み込まれる、Stewart and Young, 1984;Tam et al., 1983;Merrifield, 1986;及びBarany and Merrifield,1979を参照されたい。代替的に、ペプチド又はポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を、発現ベクターへと挿入し、適切な宿主細胞へと形質転換又はトランスフェクトし、発現に適する条件下で培養する、組換えDNA技術を援用することもできる。
切な条件下で細胞を培養することができる。事実上任意のポリペプチドをコードする核酸を援用することができる。本明細書では、組換え発現ベクター、及びその中に含まれるエレメントの作製について論じる。代替的に、産生されるタンパク質は、タンパク質産生のために使用される細胞により通常合成される、内因性タンパク質であり得る。
ポリヒスチジンなどのエピトープタグ、又はインフルエンザウイルスヘマグルチニンなどのウイルス表面タンパク質、又は破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197などの細菌タンパク質の提示配列などの異種配列を伴う融合タンパク質としての、HPVタンパク質若しくはそれらの免疫原性断片又は抗DC受容体抗体若しくはそれらの断片の個々の融合タンパク質も含む。
ある特定の態様では、1又は2以上の抗体又は抗体様分子(例えば、抗体のCDRドメインを含むポリペプチド)であって、DC受容体に対する特異性を有する抗体又は抗体様分子を、得るか又は産生することができる。これらの抗体は、本明細書で記載される多様な診断的適用又は治療的適用において使用することができる。
ど煩瑣ではない合成法といった、ある特定の利点を有するペプチドである、「抗体様結合性ペプチド模倣剤」(ABiP,antibodylike binding peptidomimetics)について記
載している。
ィブロネクチンドメイン10、リポカリン、アンチカリン(Skerra, 2001)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)のプロテインAのドメインBに由来するプロテインZ、
チオレドキシンA又は「アンキリンリピート」(Kohl et al., 2003)、「アルマジロリ
ピート」、「ロイシンリッチリピート」及び「テトラトリコペプチドリピート」などの反復モチーフを伴うタンパク質の中から選択される構造であり得るがこれらに限定されない。例えば、アンチカリン誘導体又はリポカリン誘導体は、多様な標的分子に対するアフィニティー及び特異性を有する結合性タンパク質の種類であり、DC受容体結合性分子として使用することができる。このようなタンパク質は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第20100285564号明細書、同第20060058510号
明細書、同第20060088908号明細書、同第20050106660号明細書、及び国際公開第2006/056464号パンフレットにおいて記載されている。
再現性を有し、産生スケールが大きいことが認知されている。実施形態は、ヒト、マウス、サル、ラット、ハムスター、ウサギ及びニワトリに由来するモノクローナル抗体を含む。
を測定することにより決定することができる。ある特定の実施形態では、有用であるとみなされる抗体の結合定数は、約、少なくとも約、又は多くとも約106、107、108、109若しくは1010M又はこれらの中で導出される任意の範囲であり得る。同様に、一部の実施形態では、抗体の解離定数は、約、少なくとも約、又は多くとも約10-6、10-7、10-8、10-9若しくは10-10M又はこれらの中で導出される任意の範囲であり得る。本明細書で論じられる抗体については、これらの値が報告されており、同じアッセイを使用して、このような抗体の結合特性を評価することができる。
当技術分野では、抗体(例えば、モノクローナル抗体及び/又はモノクローナル抗体)を作製するための方法が公知である。略述すると、ポリクローナル抗体は、実施形態に従い、動物を、DC受容体ポリペプチド又はその部分で免疫感作し、抗血清を、その免疫感作された動物から回収することにより調製する。
による産生との関連で述べると、抗体は、ヤギ、ウシ、又は他の哺乳動物のミルク中で産生し、これらから回収することができる。例えば、米国特許第5,827,690号明細書、同第5,756,687号明細書、同第5,750,172号明細書、及び同第5,741,957号明細書を参照されたい。
(CYP,cyclophosphamide;300mg/m2)(Johnson/Mead社、NJ)、-インターフェロン、IL-2、若しくはIL-12などのサイトカイン、又はB-7など、免疫ヘルパー機能に関与するタンパク質をコードしている遺伝子を含むがこれらに限定されない。
61)。マウス(例えば、BALB/cマウス)は、日常的に使用され、一般に、高パー
セントの安定的な融合体をもたらす。
れた、Fab断片;(ii)VHドメイン及びCH1ドメインからなる、Fd断片;(iii
)単一の抗体のVLドメイン及びVHドメインで構成された、Fv断片;(iv)VHドメイン又はVLドメインで構成された、dAb断片(Ward, 1989;McCafferty et al., 1990;Holt et al., 2003);(v)単離CDR領域;(vi)連結された2つのFab断片を含む二価断片である、F(ab’)2断片(vii)2つのドメインが会合して抗原結合性
部位を形成することを可能とするペプチドリンカーにより、VHドメインとVLドメインが連結された、一本鎖Fv分子(scFv)(Bird et al., 1988);Huston et al., 1988);(viii)二重特異性の一本鎖Fv二量体(PCT特許出願第PCT/US92/09965号明細書);並びに(ix)遺伝子融合により構築された多価断片又は多特異性断片である、「ダイアボディ」(国際公開第94/13804号パンフレット;Holliger et al.,1993)である。Fv分子、scFv分子又はダイアボディ分子は、VHドメイン
とVLドメインとを連結するジスルフィド架橋の組込みにより安定化させることができる(Reiter et al.,1996)。また、CH3ドメインへと接合されたscFvを含むミニボ
ディも作製することができる(Hu et al. 1996)。本段落内の引用は全て、参照により組み込まれる。
れにおいても、それらが、新たなエフェクター機能を動員する能力、又は腫瘍細胞表面上の複数の分子をターゲティングする能力からの裏付けがなされている。二重特異性抗体を使用する場合、これらは、様々な方式(Holliger et al, 1993)で製造され得る、従来の二重特異性抗体であって、例えば、化学的に調製されるか、又はハイブリッド体であるハイブリドーマから調製される二重特異性抗体の場合もあり、上述した二重特異性抗体断片のうちのいずれかの場合もある。これらの抗体は、化学的方法により得ることもでき(Glennie et al., 1987;Repp et al., 1995)、体細胞方法により得ることもできる(Staerz & Bevan, 1986)が、同様に、ヘテロ二量体化するように仕向け、これにより、求めら
れる抗体の精製工程を容易とする遺伝子操作法により得ることもできる(Merchand et al., 1998)。二重特異性抗体の例は、異なる特異性を伴う2つの抗体の結合ドメインを使
用し、短いフレキシブルなペプチドを介して直接連結し得るBiTE(商標)技術による二重特異性抗体を含む。BiTE(商標)技術では、2つの抗体を、短い単一のポリペプチド鎖上で組み合わせる。ダイアボディ及びscFvは、Fc領域を伴わずに、可変ドメインだけを使用して構築することができ、抗イディオタイプ抗体反応の影響を低減する可能性がある。本段落内の引用は全て、参照により組み込まれる。
することができる。
実施形態は、DC受容体、ポリペプチド及びペプチドに対する抗体及び抗体様分子であって、少なくとも1つの薬剤へと連結されて、抗体コンジュゲート又はペイロードを形成する抗体及び抗体様分子を提供する。診断剤又は治療剤としての抗体分子の有効性を増大させるためには、少なくとも1つの所望される分子又は部分を連結するか、又は共有結合的に結合させるか、又は複合体化させることが常套的である。このような分子又は部分は、少なくとも1つのエフェクター分子又はレポーター分子であり得るがこれらに限定されない。エフェクター分子は、所望される活性、例えば、細胞傷害活性又は免疫刺激活性を有する分子を含む。抗体へと接合させたエフェクター分子の非限定的な例は、アジュバント、毒素、治療的酵素、抗生剤、放射性標識されたヌクレオチドなどを含む。これに対し、レポーター分子は、アッセイを使用して検出され得る任意の部分と定義される。抗体へとコンジュゲートさせたレポーター分子の非限定的な例は、酵素、放射性標識、ハプテン、蛍光標識、リン光発光分子、化学発光分子、発色団、発光分子、光アフィニティー分子、有色粒子又はビオチンなどのリガンドを含む。以下の米国特許出願:米国特許出願第12/024,036号明細書;同第12/024,897号明細書;同第12/025,010号明細書;同第12/026,095号明細書;同第12/036,138号明細書;同第12/036,158号明細書;同第12/504,463号明細書;同第12/717,778号明細書;同第12/717,789号明細書;同第12/717,804号明細書;同第12/718,365号明細書;同第12/882,052号明細書;同第12/882,052号明細書;同第13/100,684号明細書;同第13/208,993号明細書;同第13/269,951号明細書;同第13/282,112号明細書;同第13/415,564号明細書;同第13/424,582号明細書;同第13/430,206号明細書;同第13/594,397号明細書;同第13/596,526号明細書;国際公開第2010/104749号パンフレット、同第13/465,371号明細書、同第13/397,932号明細書;PCT特許出願第PCT/US13/72217号明細書;及びPCT特許出願第PCT/US2013/05839号明細書は、それらが、抗体、抗体の部分、抗原、リンカー、このような抗体、抗原及びリンカーの特異的配列、アジュバント、融合タンパク質又は治療用組成物の他の成分、宿主細胞又は組成物、樹状細胞の供給源並びに樹状細胞及び樹状細胞の派生物及び樹状細胞に由来する派生物の培養/活性化、並びにこのような融合タンパク質を伴う使用法について開示する程度に応じて、参照により組み込まれる。
& Haley, 1983)。特に、プリンヌクレオチドの2-アジドアナログ及び8-アジドアナログは、粗細胞抽出物中のヌクレオチド結合性タンパク質を同定する部位指向光プローブとして使用されている(Owens & Haley, 1987;Atherton et al.,1985)。2-アジドヌクレオチド及び8-アジドヌクレオチドはまた、精製タンパク質のヌクレオチド結合性ドメインをマッピングするのにも使用されており(Khatoon et al., 1989;King et al., 1989;及びDholakia et al., 1989)、抗体結合剤として使用することもできる。
ある特定の態様では、HPV抗原を樹状細胞へとターゲティングするのに使用される抗体は、樹状細胞特異的抗体であり、樹状細胞の受容体又は樹状細胞が発現する受容体に結合する。当技術分野では、この目的で使用し得る抗体の一部が公知である。
る全ての方法が、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第2010/104761号パンフレットにおいて記載されている。一部の実施形態では、抗CD40抗体は、モノクローナル抗体である、12E12、11B6又は12B4に由来する、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗CD40抗体は、モノクローナル抗体である、12E12、11B6又は12B4に由来する重鎖CDR及び軽鎖CDRを含む。
;QTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP(配列番号5);又はTNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAA(配列番号31)を含み得る。これらの例及び他の例については、その内容が、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第2010/104747号パンフレットにおいて論じられている。
上記で論じた通り、組成物及びこれらの組成物を使用する方法により、HPVと関連する感染又は関連疾患を有するか、これらを有することが疑われる、又はこれらを発症する危険性がある対象を、処置する(例えば、HPV感染又はHPV関連疾患を予防するか、又はHPV又はHPV関連疾患に対する強い免疫応答を惹起若しくは強化する)ことができる。
et al., 1996)又はサイトカイン分泌を介して決定される、抗原依存性増殖を測定する
インビトロアッセイにより同定することができる。
IgG及びT細胞を個別に単離し、第2の対象における防御効果又は治療効果を測定することにより識別することができる。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「抗体」又は「免疫グロブリン」という用語は、互換的に使用される。
組成物及び関連の方法、特に、DC受容体に結合し、1若しくは2以上のHPV抗原又は1若しくは2以上のペプチドを患者/対象へと送達する抗体の投与はまた、従来の抗ウイルス治療又は抗がん治療若しくは抗がん薬の投与と組み合わせて使用することもできる。これらは、侵入阻害剤、CCR5受容体アンタゴニスト、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤及び成熟阻害剤を含むがこれらに限定されない。抗がん治療は、化学療法、放射線療法又は照射療法を含むがこれらに限定されない。
ンツキシマブ・ベドチン)、ADE、Ado-トラスツズマブ・エムタンシン、Adriamycin
(ドキソルビシン塩酸塩)、Adrucil(フルオロウラシル)、アファチニブ二マレイン酸
塩、Afinitor(エベロリムス)、Aldara(イミキモド)、アルデスロイキン、アレムツズマブ、Alimta(ペメトレキセド二ナトリウム)、Aloxi(パロノセトロン塩酸塩)、Ambochlorin(クロランブシル)、Amboclorin(クロランブシル)、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、Aredia(パミドロネート二ナトリウム)、Arimidex(アナ
ストロゾール)、Aromasin(エキセメスタン)、Arranon(ネララビン)、三酸化ヒ素、Arzerra(オファツムマブ)、黒脚病菌(Erwinia chrysanthemi)アスパラギナーゼ、Avastin(ベバシズマブ)、アキシチニブ、アザシチジン、BEACOPP、ベンダムスチン塩酸塩、BEP、ベバシズマブ、ベキサロテン、Bexxar(トシツモマブ及びI131ヨウ素トシツモ
マブ)、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、Bosulif(ボスチニブ)、ボスチニブ、ブレン
ツキシマブ・ベドチン、カバジタキセル、カボゼンチニブ-S-リンゴ酸、CAF、Campath(アレムツズマブ)、Camptosar(イリノテカン塩酸塩)、カペシタビン、CAPOX、カルボプラチン、カルボプラチン-TAXOL、カルフィルゾミブ、CeeNU(ロムスチン)、Cerubidine(ダウノルビシン塩酸塩)、Cervarix(HPV16型及びHPV18型の組換えL1タンパク質を含む、組換えHPV二価ワクチン)、セツキシマブ、クロランブシル、クロランブシル-プレドニゾン、CHOP、シスプラチン、Clafen(シクロホスファミド)、クロファラビン、Clofarex(クロファラビン)、Clolar(クロファラビン)、CMF、Cometriq(
カボゼンチニブ-S-リンゴ酸)、COPP、COPP-ABV、Cosmegen(ダクチノマイシン)、クリゾチニブ、CVP、シクロホスファミド、Cyfos(イホスファミド)、シタラビン、シタラビン、リポソーム剤、Cytosar-U(シタラビン)、Cytoxan(シクロホスファミド)、ダブラフェニブ、ダカルバジン、Dacogen(デシタビン)、ダクチノマイシン、ダサチニブ、
ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンディフチトクス、デノスマブ、DepoCyt(シタラビンのリポソーム剤)、DepoFoam(シタラビンのリポソーム剤
)、デキスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、Doxil(ドキソルビシン塩酸塩のリポソー
ム剤)、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩のリポソーム剤、Dox-SL(ドキソルビシン塩酸塩のリポソーム剤)、DTIC-Dome(ダカルバジン)、Efudex(フルオロウラ
シル)、Elitek(ラスブリカーゼ)、Ellence(エピルビシン塩酸塩)、Eloxatin(オキ
サリプラチン)、エルトロンボパグオラミン、Emend(アプレピタント)、エンザルタミ
ド、エピルビシン塩酸塩、EPOCH、Erbitux(セツキシマブ)、エリブリンメシル酸塩、Erivedge(ビスモデギブ)、エルロチニブ塩酸塩、Erwinaze(黒脚病菌アスパラギナーゼ)、Etopophos(エトポシドリン酸塩)、エトポシド、エトポシドリン酸塩、Evacet(ドキ
ソルビシン塩酸塩のリポソーム剤)、エベロリムス、Evista(ラロキシフェン塩酸塩)、エキセメスタン、Fareston(トレミフェン)、Faslodex(フルベストラント)、FEC、Femara(レトロゾール)、フィルグラスチム、Fludara(フルダラビンリン酸塩)、フルダラビンリン酸塩、Fluoroplex(フルオロウラシル)、フルオロウラシル、Folex(メトトレ
キサート)、Folex PFS(メトトレキサート)、FOLFIRI、FOLFIRI-ベバシズマブ、FOLFIRI-セツキシマブ、FOLFIRINOX、FOLFOX、Folotyn(プララトレキサート)、FU-LV、フルベストラント、Gardasil(HPV6型、HPV11型、HPV16型、及びHPV18型の組換えL1タンパク質を含む、組換えHPV四価ワクチン)、Gazyva(オビヌツズマブ)、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン-シスプラチン、ゲムシタビン-オキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、Gemzar(ゲムシタビン塩酸塩)、Gilotrif(アファチニブ二マレイン酸塩)、Gleevec(イマチニブメシル酸塩)、グルカルピ
ダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、Halaven(エリブリンメシル酸塩)、Herceptin(トラスツズマブ)、組換えHPV二価ワクチン、組換えHPV四価ワクチン、Hycamtin(トポテカン塩酸塩)、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ICE、Iclusig(ポナチニブ塩酸塩)、Ifex(イホスファミド)、イホスファミド、Ifosfamidum(イホスファミド)、イ
マチニブメシル酸塩、Imbruvica(イブルチニブ)、イミキモド、Inlyta(アキシチニブ
)、Intron A(組換えインターフェロンアルファ-2b)、ヨウ素131トシツモマブ及びトシツモマブ、イピリムマブ、Iressa(ゲフィチニブ)、イリノテカン塩酸塩、Istodax(ロミデプシン)、イキサベピロン、Ixempra(イキサベピロン)、Jakafi(ルキソリチニブリン酸塩)、Jevtana(カバジタキセル)、Kadcyla(Ado-トラスツズマブ・エムタンシン)、Keoxifene(ラロキシフェン塩酸塩)、Kepivance(パリフェルミン)、Kyprolis(カルフィルゾミブ)、ラパチニブ二トシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、Leukeran(クロランブシル)、酢酸ロイプロリド、Levulan(ア
ミノレブリン酸)、Linfolizin(クロランブシル)、LipoDox(ドキソルビシン塩酸塩の
リポソーム剤)、シタラビンのリポソーム剤、ロムスチン、Lupron(酢酸ロイプロリド)、Lupron Depot(酢酸ロイプロリド)、Lupron Depot-Ped(酢酸ロイプロリド)、Lupron
Depot-3 Month(酢酸ロイプロリド)、Lupron Depot-4 Month(酢酸ロイプロリド)、Marqibo(ビンクリスチン硫酸塩のリポソーム剤)、Matulane(プロカルバジン塩酸塩)、
メクロレタミン塩酸塩、Megace(酢酸メゲストロール)、酢酸メゲストロール、Mekinist(トラメチニブ)、メルカプトプリン、メスナ、Mesnex(メスナ)、Methazolastone(テモゾロミド)、メトトレキサート、メトトレキサートLPF(メトトレキサート)、Mexate
(メトトレキサート)、Mexate-AQ(メトトレキサート)、マイトマイシンC、Mitozytrex(マイトマイシンC)、MOPP、Mozobil(プレリキサフォル)、Mustargen(メクロレタ
ミン塩酸塩)、Mutamycin(マイトマイシンC)、Mylosar(アザシチジン)、Mylotarg(ゲムツズマブオゾガマイシン)、パクリタキセルのナノ粒子剤(アルブミンで安定化されたパクリタキセルのナノ粒子製剤)、ナベルビン(ビノレルビン酒石酸塩)、ネララビン、Neosar(シクロホスファミド)、Neupogen(フィルグラスチム)、Nexavar(ソラフェ
ニブトシル酸塩)、ニロチニブ、Nolvadex(タモキシフェンクエン酸塩)、Nplate(ロミプロスチム)、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマセタキシンメペスクシネート、Oncaspar(ペガスパルガーゼ)、Ontak(デニロイキンディフチトクス)、OEPA、OPPA、オ
キサリプラチン、パクリタキセル、アルブミンで安定化されたパクリタキセルのナノ粒子製剤、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロネート二ナトリウム、パニツムマブ、Paraplat(カルボプラチン)、Paraplatin(カルボプラチン)、パゾパニブ塩酸塩、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ-2b、PEG-Intron(ペグインターフェロンアルファ-2b)、ペメトレキセド二ナトリウム、Perjeta(ペルツズマブ)、
ペルツズマブ、Platinol(シスプラチン)、Platinol-AQ(シスプラチン)、プレリキサ
フォル、ポマリドミド、Pomalyst(ポマリドミド)、ポナチニブ塩酸塩、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、Proleukin(アルデスロイキン)、Prolia
(デノスマブ)、Promacta(エルトロンボパグオラミン)、Provenge(シプリューセル-T)、Purinethol(メルカプトプリン)、ラジウム223二塩化物、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、R-CHOP、R-CVP、組換えHPV二価ワクチン、組換えHPV四価ワ
クチン、組換えインターフェロンアルファ-2b、レゴラフェニブ、Revlimid(レナリドミド)、Rheumatrex(メトトレキサート)、Rituxan(リツキシマブ)、リツキシマブ、
ロミデプシン、ロミプロスチム、Rubidomycin(ダウノルビシン塩酸塩)、ルキソリチニ
ブリン酸塩、Sclerosol Intrapleural Aerosol(滑石)、シプリューセル-T、ソラフェニブトシル酸塩、Sprycel(ダサチニブ)、STANFORDV、Sterile Talc Powder(滑石)、Steritalc(滑石)、Stivarga(レゴラフェニブ)、スニチニブリンゴ酸塩、Sutent(ス
ニチニブリンゴ酸塩)、Sylatron(ペグインターフェロンアルファ-2b)、Synovir(
サリドマイド)、Synribo(オマセタキシンメペスクシネート)、TAC、Tafinlar(ダブラフェニブ)、滑石、タモキシフェンクエン酸塩、Tarabine PFS(シタラビン)、Tarceva
(エルロチニブ塩酸塩)、Targretin(ベキサロテン)、Tasigna(ニロチニブ)、Taxol
(パクリタキセル)、Taxotere(ドセタキセル)、Temodar(テモゾロミド)、テモゾロ
ミド、テムシロリムス、サリドマイド、Thalomid(サリドマイド)、Toposar(エトポシ
ド)、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、Torisel(テムシロリムス)、トシツモマブ及
びI131ヨウ素トシツモマブ、Totect(デキスラゾキサン塩酸塩)、トラメチニブ、トラスツズマブ、Treanda(ベンダムスチン塩酸塩)、Trisenox(三酸化ヒ素)、Tykerb(
ラパチニブ二トシル酸塩)、バンデタニブ、VAMP、Vectibix(パニツムマブ)、VeIP、Velban(ビンブラスチン硫酸塩)、Velcade(ボルテゾミブ)、Velsar(ビンブラスチン硫
酸塩)、ベムラフェニブ、VePesid(エトポシド)、Viadur(酢酸ロイプロリド)、Vidaza(アザシチジン)、ビンブラスチン硫酸塩、Vincasar PFS(ビンクリスチン硫酸塩)、
ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩のリポソーム剤、ビノレルビン酒石酸塩、ビスモデギブ、Voraxaze(グルカルピダーゼ)、ボリノスタット、Votrient(パゾパニブ塩酸塩)、Wellcovorin(ロイコボリンカルシウム)、Xalkori(クリゾチニブ)、ゼローダ(カペシタビン)、XELOX、Xgeva(デノスマブ)、Xofigo(ラジウム223二塩化物)
、Xtandi(エンザルタミド)、Yervoy(イピリムマブ)、Zaltrap(Ziv-アフリベル
セプト)、Zelboraf(ベムラフェニブ)、Zevalin(イブリツモマブチウキセタン)、Zinecard(デキスラゾキサン塩酸塩)、Ziv-アフリベルセプト、Zoladex(ゴセレリン酢酸塩)、ゾレドロン酸、Zolinza(ボリノスタット)、Zometa(ゾレドロン酸)及びZytiga(アビラテロン酢酸エステル)を含むがこれらに限定されない、1又は2以上の抗がん
薬の投与と組み合わせて使用することもできる。
強度変調照射療法(IMRT,intensity-modulated radiation therapy)、画像誘導照
射療法(IGRT,image-guided radiation therapy)、トモセラピー、定位放射線手術(SRS,stereotactic radiosurgery)、体幹部定位照射療法(SBRT,stereotacticbody radiation therapy)、陽子線療法又は他の帯電粒子ビーム(例えば、電子ビーム)を含み得るがこれらに限定されない。内照射療法又は小線源療法は、腫瘍組織内に配置された照射線源を使用し、外照射より高線量を送達しながら、正常組織に対して引き起こす損傷は小さくするのに使用し得る、間質小線源療法を含み得る。小線源療法は、低線量率の処置として施すこともでき、高線量率の処置として施すこともできる。さらなる実施形態では、小線源療法は、恒常的な場合もあり、一時的な場合もある。照射療法は、全身照射療法を含み得る。全身照射療法は、嚥下又は注射された放射性物質であって、放射性ヨウ素(131I)、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、131ト
シツモマブ(Bexxar(登録商標))、サマリウム-153-レキシドロナム(Quadramet
(登録商標))及びストロンチウム-89塩化物(Metastron(登録商標))又は放射性
物質へと結合させた任意のモノクローナル抗体の任意の単回投与、複数回投与又は組合せ投与を含むがこれらに限定されない放射性物質を含み得る。異なる実施形態に従う照射線量は、処置される具体的な疾患、状態又はがんに合わせて調整することができる。一部の実施形態では、単回の線量又は総線量は、1~10グレイ(Gy,gray)、10~20Gy、20~40Gy、40~60Gy、又は60~80Gy、又は任意の値若しくはその中で導出される範囲であり得る。一部の実施形態では、照射療法又は照射線量は、分割することができる。一実施形態では、総線量は、1日当たりの線量又は1週間当たりの線量へと分割することができる。ある特定の実施形態では1日当たりの分割線量は、1.8~2Gyであり得る。総線量は、0.1Gy~10Gyの範囲で、1日当たりの線量又は1週間当たりの線量へと分割し得ることが想定される。
ができる。プライミングワクチン用量は、本明細書で記載される実施形態のうちのいずれかにおける、HPV抗原に融合したDC特異的抗体を使用して投与することができる。ワクチンブーストは、同じ種類又は異なる種類のワクチンである第2のワクチンの使用を介して投与することができる。別個のHPVワクチンの例は、Gardasil(商標)(HPV6型、HPV11型、HPV16型、及びHPV18型の組換えL1タンパク質を含む、組換えHPV四価ワクチン)又はCervarix(商標)(HPV16型及びHPV18型の組換えL1タンパク質を含む、組換えHPV二価ワクチン)を含む。このような異なるワクチンのさらなる例は、ネイキッドのDNAワクチン又は組換えウイルスを含む。第2のワクチンは、第1のワクチン中で使用し得るE6又はE7抗原とは別に、さらなるHPV抗原を含み得る。また、第2のワクチンは、直接連結されるか、又は独立に投与される、アジュバントを加えたE6タンパク質又はE7タンパク質など、HPVタンパク質を含み得ることも想定される。
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
を援用することができる。
一部の実施形態では、医薬組成物を、対象へと投与する。異なる態様は、有効量の組成物を対象へと投与するステップを伴い得る。一部の実施形態では、DC受容体に結合し、HPV抗原又はそのペプチド若しくはコンセンサスペプチドを送達する抗体を、患者へと投与して、1又は2以上のHPV型による感染に対して防御するか又はこの感染を処置することもでき、がんなど、1又は2以上のHPV関連疾患に対して防御するか又は処置することもできる。代替的に、1又は2以上のこのような抗体又はポリペプチド若しくはペプチドをコードする発現ベクターを、患者へと、予防的処置として施すこともできる。加えて、このような組成物は、抗生剤、抗ウイルス剤又は抗がん剤と組み合わせて投与することもできる。このような組成物は一般に、薬学的に許容される担体中又は水性媒体中に溶存又は分散させる。
とができる。このような組成物は、溶液又は懸濁液として調製することもでき、また、注射前の液体添加時に溶液又は懸濁液を調製する使用に適する固体形態も調製することができ、また、調製物を乳化させることもできることが典型的である。
数及び単位用量の両方に従う投与量は、所望される防御に依存する。
[実施例]
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明示する目的で組み入れられる。当業者は、以下の実施例で開示される技法が、本発明者により、本発明を実施するのに良好に機能することが発見され、これにより、その実施に好ましい方式を構成すると考え得る技法を表すことを認識されたい。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示される具体的な実施形態において、多くの変化を施すことができ、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、なおも同様又は類似の結果を得ることができることを認識されたい。
6融合タンパク質
HPV16及びHPV18に由来するE6配列及びE7配列に融合した抗DC受容体抗体を産生するための発現コンストラクトの開発のための、本発明者らによるスキームを図1に示す。スキームにより、HPV16及びHPV18に由来するE6及びE7をコードする抗原カセットであって、効率的に分泌され、H鎖のC末端に融合するとインタクトとなる抗原カセットの順序が同定される。これら4つの配列だけについても、64の可能な組合せが存在し、フレキシブルリンカー配列を散在させる場合は極めてより多くの組合せが存在する。本発明者らの戦略は、フレキシブルリンカーを前置させる各抗原単独、及びこれを前置させない各抗原単独[8つの初期コンストラクト]から出発し、次いで、さらなるカセットへの付加のために、発現が最も効率的なベクターを選択する段階的な手法である。構築及び試験の各サイクルには、1週間を要する。インビトロのヒト及びインビボの動物における前臨床研究に照らした、ワクチンの産生に適するレベルまでのスケールアップを含む最終産生CHO-S細胞株の確立には、さらに8週間を要する。
し、SpeI-Not Iカセットをコードする抗原又はフレキシブルリンカーが、ベクターのNhe
I部位とNot I部位との間に挿入される。ベクターのNhe I部位は、このライゲーションで失われるが、各カセットは、新たなC末端のインフレームNhe I部位をコードする。した
がって、さらなる抗原又はリンカーのカセットを、繰り返し付加することができる。新たなコンストラクトの各々は、マッチする軽鎖ベクターと共に、293F細胞へと一過性にトランスフェクトし、72時間後、分泌されたワクチンを、プロテインAアフィニティー法により単離し、SDS.PAGEにより解析した。発現の良好なコンストラクトは、新たなカセットを付加するのに好ましいベクターである(図1)。
ランスフェクトしたところ、検出用ワクチンを分泌できなかった(図示しない)。しかし、フレキシブルリンカー配列(Flex v1)を組み込む同様のベクターは、ワクチンを分泌した(図2、レーン1及び3)。さらにまた、HPV E6をFlex v1 HPV E7ベクターへと付加するコンストラクト、及びこれと逆のコンストラクトも、ワクチンを分泌した(図2、レーン2及び4)。このようなワクチンの発現の成功は、可変領域の配列に依存しない。こうして、Flex v1-HPV E6/E7配列を、抗CD40抗体-Flex v1-HPV16 E6-HPV16 E7又は抗CD40抗体-Flex v1-HPV18 E6-HPV16 E7、抗ランゲリン抗体-Flex
v1-HPV16 E6-HPV16 E7又は抗ランゲリン抗体-Flex v1-HPV18 E6-HPV16 E7及び対照hIgG4-Flex v1-HPV16
E6-HPV16 E7又は対照hIgG4-Flex v1-HPV18 E6-HPV16 E7の、CHO-S細胞内の安定的な発現のために確立されたベクターへと移入した。
個体の血液から得た。PBMCを、異なる量の抗CD40抗体-HPV16.E6/7又は対照IgG4-HPV16.E6/7タンパク質の存在下、氷上で15分間にわたりインキュベートした。細胞を十分に洗浄し、次いで、抗E6/7抗体で染色して、細胞表面結合タンパク質を検出した。図3において示される通り、抗CD40抗体-HPV16.E6/7は、ヒト血中DC(CD3-CD19-CD14-HLA-DR+CD11c+)に効率的に結合し得る。これに対し、IgG4-HPV16.E6/7は、同じDCに結合しなかった。また、抗CD40抗体-HPV18.E6/7も、健常ドナーの末梢血中のDCに結合した(データは図示しない)。
ugの抗CD40抗体-HPV16.E6/7で、s.c.免疫感作し、次いで、同じワクチンを2回にわたりブーストした。2回目のブースト後7日目に、CD4+T細胞及びCD8+T細胞を、脾臓から精製し、次いで、HPV16.E6/7ペプチドクラスター1~5、免疫原なし、前立腺特異的抗原(PSA,prostate specific antigen)のペプ
チドプール、又はHPV16.E6/7のペプチドプールのうちの1つで再刺激した。図5は、抗CD40抗体-HPV16.E6/7が、ヒトCD40トランスジェニックマウスにおいて、HPV16 E6/7ペプチドクラスター2及び3に特異的なCD4+T細胞応答並びにクラスター5特異的CD8+T細胞応答を誘導することを示す。重要なことは、E6/7特異的CD8+T細胞応答のレベルが、E6/7特異的CD4+T細胞応答のレベルより高いことである。これは、抗CD40抗体-HPV16.E6/7ワクチンが、特に、HPV感染細胞及びHPV感染腫瘍細胞を死滅させ得るCD8+CTLを誘発するのに効率的であることを指し示す。図5の各ドットは、単一のマウスについて作成されたデータを表す。
MHQKRTAMFQDPQERPRKLPQLCTELQTTIHDIILECVYCKQQLLRREVGDFAFRDLCIVYRDGNPYAVCDKCLKFYSKISEYRHYCYSVYGTTLEQQYNKPLCDLLIRCINCQKPLCPE
(配列番号1)
HPV 16E7
MHGDTPTLHEYMLDLQPETTDLYGYGQLNDSSEEEDEIDGPAGQAEPDRAHYNIVTFCCK
(配列番号2)
HPV18 E6
MARFEDPTRRPYKLPDLCTELNTSLQDIEITCVYCKTVLELTEVGEFAFKDLFVVYRDSIPHAACHKCIDFYSRIRELRHYSDSVYGDTLEKLTNTGLYNLLIRCLRCQKPLNP
(配列番号3)
HPV18 E7
MHGPKATLQDIVLHLEPQNEIPVDLLGHGQLSDSEEENDEIDGVNHQHLPARRAEPQRHTMLCMCCK
(配列番号4)
Flexv1
QTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP
(配列番号5)
f1
SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP
(配列番号6)
h抗CD40VK2-LV-hIgGK-C
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQGISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQFNKLPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(配列番号7)
h抗CD40VH2-LV-hIgG4H-C
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQAPGKGLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGLPFHAMDYWGQGTLVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号8)
抗CD40 12E12軽鎖可変領域
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCSASQGISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTIGNLEPEDIATYYCQQFNKLPPTFGGGTKLEIK
(配列番号9)
抗CD40 12E12重鎖可変領域
CEVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQTPEKRLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSRLKSEDTAMYYCARRGLPFHAMDYWGQGTSVTVS
(配列番号10)
h抗CD40VK2-LV-hIgGK-C
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQGISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQFNKLPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(配列番号17)
h抗CD40VK2-LV-hIgGK-CのDNA配列(リーダーペプチド領域を含む)
ATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGCGCGCGATGTGATATCCAGATGACACAGAGCCCTTCCTCCCTGTCTGCCTCTGTGGGAGACAGAGTCACCATCACCTGCAGTGCAAGTCAGGGCATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGCAAGGCCGTTAAACTCCTGATCTATTACACATCAATTTTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGATTATACCCTCACCATCAGCTCCCTGCAGCCTGAAGATTTCGCCACTTACTATTGTCAGCAGTTTAATAAGCTTCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAACTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
(配列番号18)
h抗CD40VH2-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-HPV16-E6-HPV16-E7-f1
(太字でイタリック体の、一重下線を付された配列は、HPV16 E6であり;太字でイタリック体の、二重下線を付された配列は、HPV16 E7であり;太字でもイタリック体でもない、一重下線を付された配列(Flexv1)と、太字でもイタリック体でもない、二重下線を付された配列(f1)とは、フレキシブルなグリコシル化リンカー配列である)
(配列番号19)
h抗CD40VH2-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-HPV16-E6-HPV16-E7-f1のDNA配列(リーダーペプチド領域を含む)
ATGGGTTGGAGCCTCATCTTGCTCTTCCTTGTCGCTGTTGCTACGCGTGTCCACTCCGAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGCAGCCCGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAACCTCTGGATTCACTTTCAGTGACTATTACATGTATTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTCGCATACATTAATTCTGGTGGTGGTAGCACCTATTATCCAGACACTGTAAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTATTACTGTGCAAGACGGGGGTTACCGTTCCATGCTATGGACTATTGGGGTCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGTATGCACCAAAAAAGGACCGCAATGTTTCAGGACCCCCAAGAGAGGCCCCGCAAACTGCCACAACTTTGCACGGAGCTGCAGACAACAATACATGACATCATTCTCGAATGTGTTTACTGTAAGCAGCAGTTGTTGCGAAGAGAAGTGGGAGACTTCGCTTTCAGAGACCTGTGTATCGTATATCGCGATGGC
AATCCTTATGCCGTCTGCGATAAATGCCTCAAGTTTTACTCCAAGATCAGCGAGTACCGGCACTACTGTTACTCTGTGTATGGGACTACCCTCGAACAGCAGTATAACAAGCCGCTGTGCGATCTCCTTATCCGGTGCATTAACTGCCAGAAGCCACTGTGTCCTGAGGCTAGTATGCACGGGGATACCCCCACACTCCACGAATACATGCTTGATTTGCAACCTGAAACGACCGACCTGTACGGCTATGGTCAGCTGAATGACTCCAGCGAGGAAGAGGATGAGATTGACGGACCGGCAGGCCAGGCCGAGCCAGACCGGGCTCATTATAACATCGTGACTTTCTGCTGTAAGGCTAGTAGCAGCGTGAGCCCCACCACCAGCGTGCACCCCACCCCCACCAGCGTGCCCCCCACCCCCACCAAGAGCAGCCCCGCTAGCTGA
(配列番号20)
h抗CD40VH2-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-HPV18E6-HPV18E7-f1
(太字でイタリック体の、一重下線を付された配列は、HPV18 E6であり;太字でイタリック体の、二重下線を付された配列は、HPV18 E7であり;太字でもイタリック体でもない、一重下線を付された配列(Flexv1)と、太字でもイタリック体でもない、二重下線を付された配列(f1)とは、フレキシブルなグリコシル化リンカー配列である)
(配列番号21)
h抗CD40VH2-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-HPV18E6-HPV18E7-f1のDNA配列(リーダーペプチド領域を含む)
ATGGGTTGGAGCCTCATCTTGCTCTTCCTTGTCGCTGTTGCTACGCGTGTCCACTCCGAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGCAGCCCGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAACCTCTGGATTCACTTTCAGTGACTATTACATGTATTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTCGCATACATTAATTCTGGTGGTGGTAGCACCTATTATCCAGACACTGTAAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACAGCCGTGTATTACTGTGCAAGACGGGGGTTACCGTTCCATGCTATGGACTATTGGGGTCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAG
AGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGCTAGTATGGCCAGATTCGAGGATCCAACACGCCGACCTTACAAATTGCCGGACCTTTGCACGGAGCTGAACACTTCCCTGCAGGACATAGAAATTACCTGCGTCTACTGCAAGACCGTTCTCGAACTGACAGAAGTAGGCGAGTTTGCGTTTAAAGATCTGTTCGTGGTGTATCGGGATAGCATTCCCCACGCAGCTTGTCATAAGTGTATCGACTTCTATTCTAGGATCCGGGAGCTCAGACACTATAGCGATTCCGTGTACGGCGACACACTTGAGAAGCTCACTAACACCGGGCTGTACAACCTCCTGATCCGGTGCTTGAGGTGTCAGAAACCCCTGAATCCTGCTAGTATGCACGGGCCTAAGGCCACACTGCAAGATATTGTCCTCCATCTCGAACCCCAGAATGAGATACCAGTGGACCTTCTGGGCCACGGACAGTTGTCCGATAGCGAGGAGGAAAACGACGAAATCGACGGTGTTAACCACCAGCACTTGCCGGCTCGGAGGGCAGAGCCCCAGAGACATACCATGCTGTGCATGTGTTGCAAAGCTAGTAGCAGCGTGAGCCCCACCACCAGCGTGCACCCCACCCCCACCAGCGTGCCCCCCACCCCCACCAAGAGCAGCCCCGCTAGCTGA
(配列番号22)
以下は、TLR2リガンド(大腸菌内で発現させた、トリアシル化コヒーシン)についての例であり、ここで、抗CD40抗体が、例えば、ドックリンドメインを、HPVE6/7配列に対して遠位の、L鎖のC末端又はH鎖のC末端に融合させている場合は、D1リーダードメイン内のC残基に脂質付加し、これを、抗CD40抗体-HPVワクチンへと非共有結合的に接合させることができる。
D1-6His-コヒーシン-Nhe-Spe-Not(さらなるがん抗原配列を、コヒーシンドメインに対して遠位に付加し得ることに注目されたい)
MKKLLIAAMMAAALAACSQEAKQEVKEAVQAVESDVKDTAMGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMASMDLDAVRIKVDTVNAKPGDTVNIPVRFSGIPSKGIANCDFVYSYDPNVLEIIEIKPGELIVDPNPTKSFDTAVYPDRKMIVFLFAEDSGTGAYAITKDGVFATIVAKVKEGAPNGLSVIKFVEVGGFANNDLVEQKTQFFDGGVNVGDTTEPATPTTPVTTPTTTDDLDAASLIKTSEF
(配列番号23)
D1-6His-コヒーシン-Nhe-Spe-NotのDNA配列
ATGAAAAAACTGCTGATTGCCGCCATGATGGCTGCAGCTCTGGCCGCATGCAGCCAGGAAGCCAAACAGGAAGTGAAAGAAGCCGTGCAGGCCGTGGAAAGCGATGTGAAAGATACCGCCATGGGCAGCAGCCATCATCATCATCATCACAGCAGCGGCCTGGTGCCGCGCGGCAGCCATATGGCTAGTATGGATCTGGATGCAGTAAGGATTAAAGTGGACACAGTAAATGCAAAACCGGGAGACACAGTAAATATACCTGTAAGATTCAGTGGTATACCATCCAAGGGAATAGCAAACTGTGACTTTGTATACAGCTATGACCCGAATGTACTTGAGATAATAGAGATAAAACCGGGAGAATTGATAGTTGACCCGAATCCTACCAAGAGCTTTGATACTGCAGTATATCCTGACAGAAAGATGATAGTATTCCTGTTTGCGGAAGACAGCGGAACAGGAGCGTATGCAATAACTAAAGACGGAGTATTTGCTACGATAGTAGCGAAAGTAAAAGAAGGAGCACCTAACGGGCTCAGTGTAATCAAATTTGTAGAAGTAGGCGGATTTGCGAACAATGACCTTGTAGAACAGAAGACACAGTTCTTTGACGGTGGAGTAAATGTTGGAGATACAACAGAACCTGCAACACCTACAACACCTGTAACAACACCGACAACAACAGATGATCTAGATGCAGCTAGCTTAATTAAAACTAGTGAATTCTGA
(配列番号24)
h抗CD40VK2-LV-hIgGK-C-Flgn1-Flgn2(下線を付した配列は、フラジェリンドメインである)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQGISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQFNKLPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECASIERLSSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTANIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELAVQSANSTNSQSDLDSIQAEITQRLNEIDRVSGQTQFNGVKVLAQDNTLTIQVGANDGETIDIDLKQINSQTLGLDSLNVQASQPELAEAAAKTTENPLQKIDAALAQVDALRSDLGAVQNRFNSAITNLGNTVNNLSEARSRIEDSDYATEVSNMSRAQILQAS
(配列番号25)
h抗CD40VK2-LV-hIgGK-C-Flgn1-Flgn2のDNA配列
ATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGCGCGCGATGTGATATCCAGATGACACAGAGCCCTTCCTCCCTGTCTGCCTCTGTGGGAGACAGAGTCACCATCACCTGCAGTGCAAGTCAGGGCATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGCAAGGCCGTTAAACTCCTGATCTATTACACATCAATTTTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGATTATACCCTCACCATCAGCTCCCTGCAGCCTGAAGATTTCGCCACTTACTATTGTCAGCAGTTTAATAAGCTTCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAACTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTGCTAGTATCGAGCGTCTGTCTTCTGGTCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGTCAGGCGATTGCTAACCGTTTTACCGCGAACATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGTATCTCCATCGCGCAGACCACTGAAGGCGCGCTGAACGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAACTGGCGGTTCAGTCTGCTAACAGCACTAACTCCCAGTCTGACCTCGACTCCATCCAGGCTGAAATCACCCAGCGCCTGAACGAAATCGACCGTGTATCCGGTCAGACTCAGTTCAACGGCGTGAAAGTCCTGGCGCAGGACAACACCCTGACCATCCAGGTTGGTGCCAACGACGGTGAAACTATCGATATCGATCTGAAGCAGATCAACTCTCAGACCCTGGGCCTGGATTCACTGAACGTGCAGGCTAGTCAACCAGAGCTGGCGGAAGCAGCCGCTAAAACCACCGAAAACCCGCTGCAGAAAATTGATGCCGCGCTGGCGCAGGTGGATGCGCTGCGCTCTGATCTGGGTGCGGTACAAAACCGTTTCAACTCCGCTATCACCAACTTGGGCAATACCGTAAACAACCTGTCTGAAGCGCGTAGCCGTATCGAAGATTCCGACTACGCGACCGAAGTTTCCAACATGTCTCGCGCGCAGATTCTGCAGGCTAGCTGA
(配列番号26)
合させることもでき、抗CD40抗体L鎖に融合させることもできる(各例では、HPV16配列及びHPV18配列の両方を保有するワクチンを作製する)。
抗ランゲリン抗体15B10H-LV-hIgG4H-C-HPV18E7-HPV18E6-f1
(太字でイタリック体の、一重下線を付された配列は、HPV18 E6であり;太字でイタリック体の、二重下線を付された配列は、HPV18 E7であり;太字でもイタリック体でもない、二重下線を付された配列(f1)は、フレキシブルなグリコシル化リンカー配列である。)
(配列番号27)
抗ランゲリン抗体15B10H-LV-hIgG4H-C-HPV18E7-HPV18E6-f1のDNA配列
ATGGAATGGAGGATCTTTCTCTTCATCCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCACTCCCAGGTTCAGCTGCGGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTTACTGACTATGTTATAAGTTGGGTGAAGCAGAGAACTGGACAGGGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTTATCCTGGAAGTGGTTATTCTTTCTACAATGAGAACTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCACCACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAACCTACTATAACTACCCTTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAACGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGTATGCACGGGCCTAAGGCCACACTGCAAGATATTGTCCTCCATCTCGAACCCCAGAATGAGATACCAGTGGACCTTCTGGGCCACGGACAGTTGTCCGATAGCGAGGAGGAAAACGACGAAATCGACGGTGTTAACCACCAGCACTTGCCGGCTCGGAGGGCAGAGCCCCAGAGACATACCATGCTGTGCATGTGTTGCAAAGCTAGTATGGCCAGATTCGAGGATCCAACACGCCGACCTTACAAATTGCCGGACCTTTGCACGGAGCTGAACACTTCCCTGCAGGACATAGAAATTACCTGCGTCTACTGCAAGACCGTTCTCGAACTGACAGAAGTAGGCGAGTTTGCGTTTAAAGATCTGTTCGT
GGTGTATCGGGATAGCATTCCCCACGCAGCTTGTCATAAGTGTATCGACTTCTATTCTAGGATCCGGGAGCTCAGACACTATAGCGATTCCGTGTACGGCGACACACTTGAGAAGCTCACTAACACCGGGCTGTACAACCTCCTGATCCGGTGCTTGAGGTGTCAGAAACCCCTGAATCCTGCTAGTAGCAGCGTGAGCCCCACCACCAGCGTGCACCCCACCCCCACCAGCGTGCCCCCCACCCCCACCAAGAGCAGCCCCGCTAGCTGA
(配列番号28)
ポリICを加えたCD40HVacは、ヒトCD40トランスジェニック(hCD40Tg,human CD40 transgenic)B6マウスにおいて、E6/7特異的CD8+CTLを
誘導する。hCD40Tg動物及びWT動物(1群当たりのマウス5匹)を、PBS(100μl)中に50μgのポリICを加えた30μgのCD40HVacで皮下(SC)免疫感作し、2週間隔てて、2回にわたりブーストした。CD40HVac及びポリICの量は、別個の実験であらかじめ定めた。2回目のブーストの7日後、脾臓から精製されたCD8+T細胞を使用して、IFNγ ELISPOTを実施した(図8a)。WTマウスと比較して、hCD40Tgマウスが誘発するCD8+IFNγ+T細胞の数は多かった。本発明者らはまた、四量体染色により測定される通り、hCD40Tgマウスは、血中のE7特異的CD8+T細胞を増大させることも観察した(図8b)。加えて、ポリICを加えたCD40HVacは、hCD40Tgマウスにおいて、WT動物におけるよりも高レベルのE6/7特異的CD4+T細胞応答も誘導した(図示しない)。まとめると、本発明者らは、CD40HVacが、インビボにおいて、ヒトCD40をターゲティングし、これにより、E6/7特異的細胞性応答を誘発することを結論付けた。本発明者らはまた、CD40HVac内で使用されるヒト化抗CD40抗体は、アゴニスト特性を有するが、ポリIC(アジュバント)を加えたCD40HVacは、hCD40TgマウスにおけるE6/7特異的T細胞応答の誘発において、CD40HVac単独より強力であることも見出した(データは図示しない)。
照動物は死亡したことを示す。ポリIC単独の注射は、生存を促進しなかった(データは図示しない)。別個の実験では、本発明者らは、腫瘍容積を評価することにより、TC-1腫瘍の進行について測定した(図9b)。全ての対照動物(10匹のマウス)は、腫瘍を発症し、TC-1負荷後40日以内に死亡した。これに対し、ポリICを加えたCD40HVac処置は、腫瘍の進行を抑制した。また、処置された動物の一部は、大型の腫瘍(200~600mm3)を発症したが、これらの腫瘍は、ワクチン接種期間中、時間と共に退縮したことも注目に値する。まとめると、本発明者らは、CD40HVacが、hCD40Tgマウスにおいて、治療的免疫を誘発することを結論付けた。さらに、データは、免疫感作の経路が、CD40HVacレジメンの全体的な治療有効性に影響を及ぼし得る重要な因子であることも指し示した。
D8+T細胞のパーセント(左)は、腫瘍容積と逆相関する。このような相関は、血中の四量体+CD8+T細胞のパーセント(右)又は脾臓内の四量体+CD8+T細胞のパーセント(図示しない)と、腫瘍容積との間では見られなかった。したがって、抗原特異的CD8+CTLの、腫瘍への浸潤は、腫瘍の退縮に極めて重要である。こうして、エフェクター細胞の、粘膜性腫瘍への浸潤及び粘膜性腫瘍内の保持を促進することにより、CD40HVacの有効性の改善が期待される。
明らかな、このような類似の代替及び変更の全ては、本発明の精神、範囲及び概念の中にあるとみなされる。
以下の参考文献は、それらが、例示的な手順上の詳細、又は本明細書で示される詳細を補完する他の詳細を提示する程度に応じて、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
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Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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