JP2024511139A - 癌を治療するための治療的組み合わせ - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗癌ワクチンを１つ以上のチェックポイント阻害剤と組み合わせて対象に投与することによって、癌を有する対象、例えば患者を治療するための方法及びキットに関する。
Description
本発明は、抗癌ワクチンを１つ以上のチェックポイント阻害剤と組み合わせて対象に投与することによって、癌を有する対象、例えば患者を治療するための方法及びキットに関する。
癌の治療は、特に早期検出及び診断により過去数十年にわたって改善されており、これにより生存率を有意に増加させているが、癌と診断された患者の約６０％のみが診断後５年生存している。現在の癌治療には、腫瘍及び病変の外科的除去に加えて、放射線及び細胞毒性化学療法剤が含まれ、これらは各々、それ自体の周知の利点及び欠点を有する。
より最近では、免疫療法が癌を治療するための代替的なアプローチとなっている。治療用抗癌ワクチンは、対象の免疫系の癌と戦う能力を刺激又は回復することによって働く免疫療法の一種を表す。予防的（preventive）又は予防的（prophylactic）ワクチンとは対照的に、治療用抗癌ワクチンは、存在している癌を治療するために使用される。抗癌ワクチンは、伝統的な癌治療で見られる副作用のいくつかを低減又は更に排除し得る。
そのような抗癌ワクチンの１種は、本出願人によって開発されたものである。これらは、３つのサブユニット：抗原提示細胞（ＡＰＣ）を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位を含む、ポリペプチド又はそのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。二量体化単位により、ポリペプチドは、二量体タンパク質を形成する。そのような抗癌ワクチンは、例えば国際公開第２００４／０７６４８９（Ａ１）号、同第２０１１／１６１２４４（Ａ１）号、同第２０１３／０９２８７５（Ａ１）号及び同第２０１７／１１８６９５（Ａ１）号に開示されている。
二量体タンパク質として患者に投与される場合（又はポリヌクレオチドとして患者に投与され、インビボで発現される場合）、二量体タンパク質はＡＰＣを標的とし、これは、同一の非標的抗原と比較して増強されたワクチン効力をもたらす。
別のタイプの癌免疫療法は、異なる免疫チェックポイントを標的とするチェックポイント阻害剤、すなわち、刺激されたときに免疫学的刺激に対する免疫応答を弱めることができる免疫系の重要な調節因子である。いくつかの癌は、免疫標的を刺激することによって身体の免疫系による攻撃から自身を保護することができ、したがって、抗癌免疫療法の治療の成功を損なうか又は更に無効にする。チェックポイント阻害剤療法は、抑制性チェックポイントを遮断し、それによって免疫系機能を回復させ、癌、例えば、黒色腫又は非小細胞肺癌患者を治療するために使用されてきた。有効な癌療法が依然として必要とされている。
本発明は、ある特定の抗癌ワクチンを１つ以上のチェックポイント阻害剤と組み合わせて対象に投与することによって、癌を有する対象、例えば患者を治療するための方法及びキットに関する。
したがって、第１の態様では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本明細書で使用される場合、「対象」は、動物、例えば、マウス又はヒト、好ましくは、ヒトである。「癌を有する対象」及び「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
「癌」は、身体の異常細胞の制御されない増殖を特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。「癌」又は「癌組織」は、腫瘍を含み、本明細書で使用される場合、固形腫瘍及び血液などの体液中に見出される腫瘍細胞の両方を包含し、転移性癌を含む。制御されない細胞分裂及び増殖は、隣接組織に侵入することができ、リンパ系又は血流を介して身体の離れた部分に転移することもできる悪性腫瘍の形成をもたらす。転移後、遠位腫瘍は、転移前腫瘍「に由来する」と言うことができる。
「癌抗原」は、本明細書に記載されるように、ネオ抗原、患者に存在する共有癌抗原又は共有癌抗原を含む。
「部分」は、癌抗原の部分／断片、すなわち癌抗原のアミノ酸配列の部分／断片、又はそれをコードするヌクレオチド配列、例えば、エピトープを指す。
本明細書で使用される節の見出しは、構成上の目的のみのためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
抗癌ワクチン
本発明による方法における使用のための抗癌ワクチンは、個別化抗癌ワクチン又は非個別化抗癌ワクチン、すなわち「既製の」抗癌ワクチン（「共有抗癌ワクチン」と称される）であってもよい。これらの２つの型の抗癌ワクチンは、以下に詳述するように、それらの抗原単位が異なる。
本発明による方法における使用のための抗癌ワクチンは、個別化抗癌ワクチン又は非個別化抗癌ワクチン、すなわち「既製の」抗癌ワクチン（「共有抗癌ワクチン」と称される）であってもよい。これらの２つの型の抗癌ワクチンは、以下に詳述するように、それらの抗原単位が異なる。
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、Ｎ末端開始点及びＣ末端終点を有するポリペプチドとして記載され得る（図１に示される）。ポリペプチドの要素及び単位（標的化単位（ＴＵ）、多量体化単位、例えば、この図では二量体化単位（ＤｉｍＵ）、及び抗原単位）は、抗原単位がポリペプチドのＣ末端終点（図１ａ）又はポリペプチドのＮ末端開始点（図１ｂ）に位置するように、ポリペプチド中に配置され得る。好ましくは、抗原単位は、ポリペプチドのＣ末端終点に位置する。単位リンカー（ＵＬ）は、多量体化単位、例えば二量体化単位と抗原単位とを接続し得る。図１は、リンカー（ＳＵＬ１、ＳＵＬ２、ＳＵＬ３）によって分離されている４つのネオエピトープ（ｎｅｏ１、ｎｅｏ２、ｎｅｏ３、ｎｅｏ４）を有する抗原単位を示す。ネオエピトープｎｅｏ１～ｎｅｏ４の配置を説明する代替の方法は、これらのネオエピトープが、３つの抗原サブユニット（各々が、ネオエピトープ及びサブユニットリンカー（ＳＵＬ１、ＳＵＬ２、ＳＵＬ３）と、ポリペプチドのＣ末端終点又はＮ末端開始点に最も近い末端ネオエピトープ（ｎｅｏ４）とを含む）に配置されるというものである。サブユニットは、角括弧によって図中に示される。したがって、ｎ個のネオエピトープを含む抗原単位は、ｎ－１個のサブユニットを含み、各サブユニットは、ネオエピトープ及びサブユニットリンカーを含む。本明細書に記載されるように、４つのネオエピトープは同一又は異なるネオエピトープであってもよく、３つのリンカー／サブユニットリンカーは同一又は異なっていてもよい。上記の単位及び要素の順序及び配向は、タンパク質及びポリヌクレオチドにおいて同じである。
以下では、抗癌ワクチンの様々な単位及び要素を詳細に論じる。これらの単位及び要素は、単位をコードする核酸配列としてポリヌクレオチド中に存在する一方、アミノ酸配列としてポリペプチド又は多量体タンパク質中に存在する。読みやすさのために、以下では、抗癌ワクチンの単位は、主にポリペプチド／多量体タンパク質に関連して、すなわち、そのようなワクチンのアミノ酸配列に基づいて説明される。
抗原単位
個別化抗癌ワクチンの抗原単位
本発明による方法における使用のための個別化抗癌ワクチンは、ワクチンで治療されるか又は治療される予定の患者のためにのみに特異的に設計される抗原単位を含む。したがって、そのようなワクチンの抗原単位は、患者特異的抗原又はその一部である１つ以上の癌抗原を含み、そのような抗原は、ネオ抗原又は患者に存在する共有癌抗原を含む。
個別化抗癌ワクチンの抗原単位
本発明による方法における使用のための個別化抗癌ワクチンは、ワクチンで治療されるか又は治療される予定の患者のためにのみに特異的に設計される抗原単位を含む。したがって、そのようなワクチンの抗原単位は、患者特異的抗原又はその一部である１つ以上の癌抗原を含み、そのような抗原は、ネオ抗原又は患者に存在する共有癌抗原を含む。
「患者に存在する共有癌抗原」は、患者の腫瘍細胞中に存在することが同定されている共有癌抗原又は共有腫瘍抗原を記載するために本明細書で使用される。
「ネオ抗原又は患者特異的癌抗原」は、同じ患者の正常（すなわち、健康、非癌性）細胞と比較して１つ以上の変異を含む患者の腫瘍細胞において見出される癌抗原又は腫瘍抗原を記載するために本明細書で使用される。
「患者に存在する共有癌エピトープ」は、１つ以上の免疫原性変異、すなわち、免疫原性であることが知られているか、又は免疫原性であると予測される変異を含む、患者に存在する共有癌抗原に含まれるアミノ酸配列又はそれをコードするヌクレオチド配列を記載するために本明細書で使用される。
「ネオエピトープ又は患者特異的癌エピトープ」は、１つ以上の免疫原性変異、すなわち免疫原性であると予測される変異を含む、ネオ抗原又は患者特異的癌抗原に含まれるアミノ酸配列又はそれをコードするヌクレオチド配列を記載するために本明細書で使用される。
したがって、一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者特異的癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者特異的癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者特異的癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者特異的癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者特異的癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者特異的癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、患者特異的癌抗原は、患者に存在する共有癌抗原である。したがって、そのような実施形態では、抗原単位は、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原若しくはその一部、例えば、１つの患者に存在する共有癌抗原若しくはそのような１つの患者に存在する共有癌抗原のうちの１つ以上の部分、例えば、１つ以上のエピトープ、又はいくつかの患者に存在する共有癌抗原若しくはいくつかの患者に存在する共有癌抗原のうちの１つ以上の部分、例えば、１つ以上のエピトープを含む。
別の実施形態では、患者特異的癌抗原は、ネオ抗原である。したがって、そのような実施形態では、抗原単位は、１つ以上のネオ抗原若しくはその一部、例えば、１つのネオ抗原若しくはそのような１つのネオ抗原の１つ以上の部分、例えば、１つ以上のネオエピトープ、又はいくつかのネオ抗原若しくはいくつかのネオ抗原の１つ以上の部分、例えば、１つ以上のネオエピトープを含む。
更に別の実施形態では、抗原単位は、前述の実施形態の任意の組み合わせ、すなわち、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部の任意の組み合わせと、前述の１つ以上のネオ抗原又はその一部の任意の組み合わせを含む。
１つ以上のネオ抗原又はその一部を含む個別化抗癌ワクチンの抗原単位
癌は、変異による細胞の異常な制御されない増殖を開始する１つ又は数個の細胞によって、患者の正常組織から発生する。癌細胞は変異しているが、これらの細胞中のゲノムの大部分は無傷であり、患者の残りの細胞と同一である。腫瘍を攻撃する１つのアプローチは、任意の患者における任意の腫瘍が独特であるという知識に基づく：患者特異的変異は、特定の患者に独特である患者特異的変異タンパク質、すなわち患者特異的癌抗原、すなわちネオ抗原の発現をもたらす。これらのネオ抗原は、患者の正常細胞におけるいずれのタンパク質とも同一ではない。したがって、そのようなネオ抗原は、当該患者に対して特異的かつ専用に製造される治療用抗癌ワクチン、すなわち個別化抗癌ワクチンの好適な標的である。
癌は、変異による細胞の異常な制御されない増殖を開始する１つ又は数個の細胞によって、患者の正常組織から発生する。癌細胞は変異しているが、これらの細胞中のゲノムの大部分は無傷であり、患者の残りの細胞と同一である。腫瘍を攻撃する１つのアプローチは、任意の患者における任意の腫瘍が独特であるという知識に基づく：患者特異的変異は、特定の患者に独特である患者特異的変異タンパク質、すなわち患者特異的癌抗原、すなわちネオ抗原の発現をもたらす。これらのネオ抗原は、患者の正常細胞におけるいずれのタンパク質とも同一ではない。したがって、そのようなネオ抗原は、当該患者に対して特異的かつ専用に製造される治療用抗癌ワクチン、すなわち個別化抗癌ワクチンの好適な標的である。
変異は、少なくとも１つのアミノ酸の変化をもたらす任意の変異であり得る。したがって、変異は以下のうちの１つであってもよい：
・アミノ酸の変化をもたらす非同義変異
・フレームシフトをもたらし、それによって変異後の方向に完全に異なるオープンリーディングフレームをもたらす変異
・終止コドンが改変又は欠失されて、腫瘍特異的エピトープを有するより長いタンパク質をもたらすリードスルー変異
・固有の腫瘍特異的タンパク質配列をもたらすスプライシング変異
・２つのタンパク質の接合部に腫瘍特異的エピトープを有するキメラタンパク質を生じる染色体再配列。変異が染色体再配列による場合、腫瘍特異的エピトープは、少なくとも１つのアミノ酸の変化から、又は２つのインフレームコード配列の組み合わせから生じ得る。
・アミノ酸の変化をもたらす非同義変異
・フレームシフトをもたらし、それによって変異後の方向に完全に異なるオープンリーディングフレームをもたらす変異
・終止コドンが改変又は欠失されて、腫瘍特異的エピトープを有するより長いタンパク質をもたらすリードスルー変異
・固有の腫瘍特異的タンパク質配列をもたらすスプライシング変異
・２つのタンパク質の接合部に腫瘍特異的エピトープを有するキメラタンパク質を生じる染色体再配列。変異が染色体再配列による場合、腫瘍特異的エピトープは、少なくとも１つのアミノ酸の変化から、又は２つのインフレームコード配列の組み合わせから生じ得る。
一実施形態では、抗原単位は、１つ以上のネオ抗原又はその一部、好ましくは１つ以上のネオエピトープ、より好ましくはいくつかのネオエピトープを含む。そのようなネオエピトープは、それらの予測される治療有効性に従って抗原単位への包含のために選択され得、国際公開第２０１７／１１８６９５（Ａ１）号（その開示は参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
したがって、一実施形態では、本発明は、癌を有する対象（例えば、患者）を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上のネオ抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上のネオ抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、癌を有する対象（例えば、患者）を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上のネオ抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上のネオ抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、癌を有する対象（例えば、患者）を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上のネオ抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上のネオ抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、抗原単位は、１つのネオ抗原のうちの１つ以上の部分又はいくつかのネオ抗原のうちの１つ以上の部分、好ましくは１つ以上のネオエピトープを含む。好ましい実施形態では、抗原単位では、ネオエピトープは、リンカーによって分離されている。リンカーによる全てのネオエピトープの分離を説明する代替の方法は、末端ネオエピトープ、すなわちポリペプチドのＮ末端開始点又はポリペプチドのＣ末端終点におけるネオエピトープを除く全てが、抗原サブユニットに配置され、各サブユニットが、ネオエピトープ及びサブユニットリンカーを含むというものである。リンカーによるネオエピトープの分離により、各ネオエピトープは、免疫系に最適な方法で提示される。
したがって、ｎ個のネオエピトープを含む抗原単位は、ｎ－１個の抗原サブユニットを含み、各サブユニットは、ネオエピトープ及びサブユニットリンカーを含み、末端ネオエピトープを更に含む。一実施形態では、ｎは、１～５０、例えば、３～５０又は１５～４０又は１０～３０又は１０～２５又は１０～２０又は１５～３０又は１５～２５又は１５～２０の整数である。好ましい実施形態では、抗原サブユニットは、ネオエピトープ及びサブユニットリンカーからなる。
したがって、一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、（Ａ）各サブユニットがネオエピトープ及びサブユニットリンカーを含む、ｎ－１個の抗原サブユニットと、（Ｂ）末端ネオエピトープとを含み、ｎが当該抗原単位中のネオエピトープの数であり、ｎが１～５０の整数である、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、（Ａ）各サブユニットがネオエピトープ及びサブユニットリンカーを含む、ｎ－１個の抗原サブユニットと、（Ｂ）末端ネオエピトープとを含み、ｎが当該抗原単位中のネオエピトープの数であり、ｎが１～５０の整数である、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、（Ａ）各サブユニットがネオエピトープ及びサブユニットリンカーを含む、ｎ－１個の抗原サブユニットと、（Ｂ）末端ネオエピトープとを含み、ｎが当該抗原単位中のネオエピトープの数であり、ｎが１～５０の整数である、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、（Ａ）各サブユニットがネオエピトープ及びサブユニットリンカーを含む、ｎ－１個の抗原サブユニットと、（Ｂ）末端ネオエピトープとを含み、ｎが当該抗原単位中のネオエピトープの数であり、ｎが１～５０の整数である、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、（Ａ）各サブユニットがネオエピトープ及びサブユニットリンカーを含む、ｎ－１個の抗原サブユニットと、（Ｂ）末端ネオエピトープとを含み、ｎが当該抗原単位中のネオエピトープの数であり、ｎが１～５０の整数である、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が、（Ａ）各サブユニットがネオエピトープ及びサブユニットリンカーを含む、ｎ－１個の抗原サブユニットと、（Ｂ）末端ネオエピトープとを含み、ｎが当該抗原単位中のネオエピトープの数であり、ｎが１～５０の整数である、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
ネオエピトープは、好ましくは、ＨＬＡ（ヒト白血球抗原）分子による提示に好適な長さを有する。したがって、好ましい実施形態では、ネオエピトープは、７～３０個のアミノ酸の長さを有する。７～１０個のアミノ酸又は１３～３０個のアミノ酸、例えば、２０～３０個のアミノ酸、例えば、２７個のアミノ酸の長さを有するネオエピトープがより好ましい。
ＨＬＡは、ヒトにおける主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）である。ＭＨＣ分子には２つの主要なクラス、ＭＨＣクラスＩ及びＭＨＣ ＩＩがある。ＭＨＣクラスＩ及びＭＨＣクラスＩＩという用語は、本明細書でＨＬＡクラスＩ及びＨＬＡクラスＩＩと互換的に使用され、ＨＬＡ対立遺伝子及びＨＬＡ分子という用語もまた、本明細書で互換的に使用される。
好ましくは、抗原単位は、複数のネオエピトープ、すなわちいくつかのネオエピトープを含む。一実施形態では、いくつかのネオエピトープは、異なるネオエピトープである。別の実施形態では、抗原単位は、同じネオエピトープの複数のコピーを含む。更に別の実施形態では、抗原単位は、いくつかの異なるネオエピトープ及び同じネオエピトープの複数のコピーを含む。
したがって、好ましいアプローチは、抗原単位中に可能な限り多くのネオエピトープ（すなわち、同じネオエピトープの異なる及び／又は複数のコピー）を含み、それによって、所望のＴ細胞の希釈の効果によりネオエピトープに対してＴ細胞を活性化するワクチンの能力を損なうことなく、癌を効率的に攻撃することである。更に、全てのネオエピトープが同じ抗原提示細胞に効率的にロードされることを確保するために、全てのネオエピトープをコードするヌクレオチド配列は、各ネオエピトープを別個のペプチドとして発現する代わりに、全てのネオエピトープを含むタンパク質の発現をもたらす連続ポリヌクレオチド鎖に含まれる。
抗原単位を設計するために、患者の腫瘍エクソームを分析して、ネオ抗原を同定する。好ましくは、１つ以上のネオ抗原からの最も免疫原性の高いネオエピトープの配列が、抗原単位への包含のために選択される。
抗原単位は、少なくとも１つのネオエピトープ、好ましくは少なくとも３つのネオエピトープ、より好ましくは少なくとも５つのネオエピトープ、例えば７つのネオエピトープを含む。より好ましい実施形態では、抗原単位は、少なくとも１０個のネオエピトープを含む。別のより好ましい実施形態では、抗原単位は、少なくとも１５個のネオエピトープ配列、例えば、少なくとも２０個又は少なくとも２５個又は少なくとも３０個又は少なくとも３５個又は少なくとも４０個又は少なくとも４５個のネオエピトープ配列を含む。
１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む個別化抗癌ワクチンの抗原単位
共有腫瘍抗原は、多くの腫瘍によって、同じ癌タイプを有する患者にわたって、又は患者タイプ及び癌タイプにわたってのいずれかによって発現される。一例は、頭頸部の扁平上皮癌を有する全患者の約５０％において発現されるウイルス抗原であるＨＰＶ１６抗原であるが、子宮頸癌及び外陰扁平上皮癌などの他の癌を有する患者においても発現されるウイルス抗原である。これらの共有抗原の多くは、以前に免疫原性として特徴付けられており、かつ／又は公知であり、すなわち、それらの免疫原性は、適切な方法によって確認されており、結果は、例えば、科学刊行物において公開されている。他のものは、例えば、当該技術分野で公知のアルゴリズムによって、特異的ＨＬＡクラスＩ又はクラスＩＩ対立遺伝子上に提示されることが既に予測されており、それらの予測された免疫原性は、適切な方法によってそれらの免疫原性を確認することなく、例えば、科学刊行物において公開されている。
共有腫瘍抗原は、多くの腫瘍によって、同じ癌タイプを有する患者にわたって、又は患者タイプ及び癌タイプにわたってのいずれかによって発現される。一例は、頭頸部の扁平上皮癌を有する全患者の約５０％において発現されるウイルス抗原であるＨＰＶ１６抗原であるが、子宮頸癌及び外陰扁平上皮癌などの他の癌を有する患者においても発現されるウイルス抗原である。これらの共有抗原の多くは、以前に免疫原性として特徴付けられており、かつ／又は公知であり、すなわち、それらの免疫原性は、適切な方法によって確認されており、結果は、例えば、科学刊行物において公開されている。他のものは、例えば、当該技術分野で公知のアルゴリズムによって、特異的ＨＬＡクラスＩ又はクラスＩＩ対立遺伝子上に提示されることが既に予測されており、それらの予測された免疫原性は、適切な方法によってそれらの免疫原性を確認することなく、例えば、科学刊行物において公開されている。
一実施形態では、抗原単位は、免疫原性であることが知られており、既知の発現パターンを有し、かつ／又は特異的ＨＬＡクラスＩ及びクラスＩＩ対立遺伝子に結合することが知られているか若しくは既に結合すると予測されている、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部、例えば、患者に存在する共有癌エピトープを含む。
患者に存在する共有癌抗原に特異的なＴ細胞は、腫瘍に移動し、腫瘍微小環境に影響を及ぼすことができ、したがって、更なる腫瘍特異的Ｔ細胞が癌を攻撃することができる可能性を増加させる。
したがって、一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、患者に存在する共有癌抗原は、過剰発現細胞タンパク質、異常発現細胞タンパク質、癌精巣抗原、ウイルス抗原、分化抗原、変異癌遺伝子及び変異腫瘍抑制遺伝子、癌胎児性抗原、共有融合抗原、共有イントロン保持抗原、ダークマター抗原、並びにスプライソソーム変異又はフレームシフト変異によって引き起こされる共有抗原からなる群から選択される。
一実施形態では、患者に存在する共有癌抗原は、過剰発現又は異常発現されたヒト細胞タンパク質、すなわち、正常な健康な細胞及び組織と比較して、腫瘍において増加したレベルで見出される細胞タンパク質である。そのような過剰発現又は異常発現される細胞タンパク質の例としては、腫瘍タンパク質Ｄ５２、Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ、ｈＴＥＲＴ（テロメラーゼ）及びサバイビンが挙げられる。
別の実施形態では、患者に存在する共有癌抗原は、精巣中の雄性生殖細胞で通常発現されるが、成体体組織では発現されない癌精巣抗原である。いくつかの場合において、そのような抗原はまた、卵巣及び栄養膜において発現される。悪性腫瘍では、この遺伝子調節が破壊され、様々なタイプのある割合の腫瘍において抗原発現をもたらす。癌精巣抗原の例としては、ＭＡＧＥ－Ａ、ＭＡＧＥ－Ｂ、ＧＡＧＥ、ＰＡＧＥ－１、ＳＳＸ、ＨＯＭ－ＭＥＬ－４０（ＳＳＸ２）、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１及びＳＣＰ－１が挙げられる。
更に別の実施形態では、患者に存在する共有癌抗原は、分化抗原、例えば、チロシナーゼである。
更に別の実施形態では、患者に存在する共有抗原は、ウイルス抗原である。ウイルス抗原の例としては、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ又はＭＣＰｙＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）及びヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）が挙げられる。
更に別の実施形態では、患者に存在する共有癌抗原は、変異癌遺伝子である。変異癌遺伝子の例としては、ＫＲＡＳ、ＣＡＬＲ及びＴＲＰ－２が挙げられる。
更に別の実施形態では、患者に存在する共有癌抗原は、変異腫瘍抑制遺伝子である。例としては、変異ｐ５３、変異ｐＲｂ、変異ＢＣＬ２及び変異ＳＷＩ／ＳＮＦが挙げられる。
更に別の実施形態では、患者に存在する共有癌抗原は、癌胎児抗原、例えば、α－フェトプロテイン又は癌胎児性抗原である。
更に別の実施形態では、患者に存在する共有抗原は、共有イントロン保持抗原又はフレームシフト変異によって引き起こされる共有抗原、例えば、ＣＤＸ２又はＣＡＬＲである。
更に別の実施形態では、患者に存在する共有抗原は、スプライソソーム変異によって引き起こされる共有抗原である。一例は、ＳＦ３Ｂ１ ｍｕｔのような変異によって引き起こされる抗原である。
概して、任意の癌抗原について、患者が癌を呈する場合、免疫寛容が生じている可能性が高い。抗癌ワクチンは、ワクチンに組み込まれた抗原に対する免疫応答を特異的に誘発すべきである。選択される抗原に対する末梢免疫寛容は、弱くても強くてもよい。そのような患者に存在する共有癌抗原又はその１つ以上の部分を抗原単位に組み込むことによって（単独で、又は他の患者に存在する共有癌抗原若しくはその部分及び／又はネオ抗原若しくはネオエピトープと一緒に）、そのような抗原単位を含むワクチンは、腫瘍微小環境に影響を及ぼし、腫瘍に対する患者の免疫応答を抑制性／耐性型から炎症促進性型に変化させるのに十分に強力かつ広範な免疫応答を誘発する。これは、いくつかの他の抗原に対する寛容を破壊するのに役立ち得、従って、患者にとってかなりの臨床的利益を示す。前述の概念は、癌免疫セットポイント転換と称され得る。
一実施形態では、抗原単位は、ヒト細胞タンパク質、好ましくは過剰発現又は異常発現されたヒト細胞タンパク質又は分化抗原である、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む。
患者に存在する共有癌抗原は、
・患者のゲノム又はエクソームを配列決定し、任意選択的に、例えば、テーラーメイドソフトウェアによって、全ゲノム／エクソーム－配列データを検索して、例えば、変異癌遺伝子又は変異腫瘍抑制遺伝子を同定すること、
・例えば、変異タンパク質の存在を検出するための、患者の腫瘍組織の免疫組織化学、
・例えば、ウイルス抗原又は癌遺伝子における既知の変異の存在を検出するための、ＲＴ－ＰＣＲ、
・例えば、血清試料中の変異腫瘍タンパク質に対する抗体を使用するＥＬＩＳＡ、
・例えば、共有癌抗原の発現／過剰発現を検出するための、腫瘍組織のＲＮＡ－配列及び健康な組織との比較、
・例えば、生のＲＮＡ－配列データにおいて、イントロン保持抗原を同定するため、テーラーメイドソフトウェアによって検索すること、
・例えば、全ゲノム－配列データにおいて、ダークマター抗原の要素である転移因子を同定するための、テーラーメイドソフトウェアによって検索すること、
・例えば、生の全エクソーム／ＲＮＡ配列データにおいて、ダークマター抗原を同定するための、短い反復の検出、
・例えば、共有ウイルス抗原を同定するための、ＲＮＡ－配列データ、並びに
・患者の腫瘍試料のＲＮＡ－配列を、ＧＴＥＸ／ＨＰＡ遺伝子発現データなどのコンセンサス転写物発現に対する患者自身の健康な組織又はコホート／データベース（例えば、ＴＣＧＡ）とのいずれかと比較すること、を含む当該技術分野で公知の方法によって、患者の組織又は体液中で検出することができる。
・患者のゲノム又はエクソームを配列決定し、任意選択的に、例えば、テーラーメイドソフトウェアによって、全ゲノム／エクソーム－配列データを検索して、例えば、変異癌遺伝子又は変異腫瘍抑制遺伝子を同定すること、
・例えば、変異タンパク質の存在を検出するための、患者の腫瘍組織の免疫組織化学、
・例えば、ウイルス抗原又は癌遺伝子における既知の変異の存在を検出するための、ＲＴ－ＰＣＲ、
・例えば、血清試料中の変異腫瘍タンパク質に対する抗体を使用するＥＬＩＳＡ、
・例えば、共有癌抗原の発現／過剰発現を検出するための、腫瘍組織のＲＮＡ－配列及び健康な組織との比較、
・例えば、生のＲＮＡ－配列データにおいて、イントロン保持抗原を同定するため、テーラーメイドソフトウェアによって検索すること、
・例えば、全ゲノム－配列データにおいて、ダークマター抗原の要素である転移因子を同定するための、テーラーメイドソフトウェアによって検索すること、
・例えば、生の全エクソーム／ＲＮＡ配列データにおいて、ダークマター抗原を同定するための、短い反復の検出、
・例えば、共有ウイルス抗原を同定するための、ＲＮＡ－配列データ、並びに
・患者の腫瘍試料のＲＮＡ－配列を、ＧＴＥＸ／ＨＰＡ遺伝子発現データなどのコンセンサス転写物発現に対する患者自身の健康な組織又はコホート／データベース（例えば、ＴＣＧＡ）とのいずれかと比較すること、を含む当該技術分野で公知の方法によって、患者の組織又は体液中で検出することができる。
好ましい実施形態では、抗原単位は、免疫原性であることが知られている、例えば、他の患者において免疫応答を誘発することが以前に記載されているか、又は患者のＨＬＡクラスＩ及び／若しくはクラスＩＩ対立遺伝子に結合することが予測されている、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はそのような抗原の一部を含む。
別の好ましい実施形態では、抗原単位は、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原の１つ以上の部分、例えば、免疫原性であることが知られているか、又は患者のＨＬＡクラスＩ及び／若しくはクラスＩＩ対立遺伝子に結合することが予測されている１つ以上のエピトープを含む。
一実施形態では、抗原単位は、１つ以上の患者に存在する共有癌エピトープを含む。好ましい実施形態では、そのようなエピトープは、患者のＨＬＡ対立遺伝子による提示に好適な長さを有する。
一実施形態では、抗原単位は、ＨＬＡクラスＩ又はＨＬＡクラスＩＩ上での特異的提示に好適な長さを有する１つ以上の患者に存在する共有癌エピトープを含む。一実施形態では、エピトープは、ＨＬＡクラスＩ提示のために７～１１アミノ酸の長さを有する。別の実施形態では、エピトープは、ＨＬＡクラスＩＩ提示のために１３～３０アミノ酸の長さを有する。
一実施形態では、抗原単位は、７～３０個のアミノ酸、例えば７～１０個のアミノ酸（例えば７、８、９又は１０個のアミノ酸）又は１３～３０個のアミノ酸（例えば１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０個のアミノ酸）、例えば７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のアミノ酸の長さを有する１つ以上の患者に存在する共有癌エピトープを含む。
抗原単位は、全長又はその１つ以上の部分のいずれかで、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原を含み得る。
一実施形態では、抗原単位は、全長の１つの患者に存在する共有癌抗原を含む。別の実施形態では、抗原単位は、いくつかの患者に存在する共有癌抗原を含み、それらの各々は全長である。
更に別の実施形態では、抗原単位は、患者に存在する共有癌抗原の１つ以上の部分、例えば、１つ以上の患者に存在する共有癌エピトープを含む。更に別の実施形態では、抗原単位は、いくつかの患者に存在する共有癌抗原の１つ以上の部分、例えば、いくつかの患者に存在する共有癌抗原の１つ以上のエピトープを含む。
更に別の実施形態では、抗原単位は、全長の１つ以上の患者に存在する共有抗原と、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原の１つ以上の部分とを含む。例としては、
・全長の１つの患者に存在する共有抗原と、１つの患者に存在する共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位、
・いくつかの患者に存在する共有癌抗原（それらの各々は全長である）と、１つの患者に存在する共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位、
・全長の１つの患者に存在する共有抗原と、いくつかの患者に存在する共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位、及び
・いくつかの患者に存在する共有癌抗原（それらの各々は全長である）と、いくつかの患者に存在する共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位が挙げられる。
・全長の１つの患者に存在する共有抗原と、１つの患者に存在する共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位、
・いくつかの患者に存在する共有癌抗原（それらの各々は全長である）と、１つの患者に存在する共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位、
・全長の１つの患者に存在する共有抗原と、いくつかの患者に存在する共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位、及び
・いくつかの患者に存在する共有癌抗原（それらの各々は全長である）と、いくつかの患者に存在する共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位が挙げられる。
好ましい実施形態では、前述のエピトープは、免疫原性であることが既に知られている（例えば、文献において免疫原性であると記載されている）か、又は患者のＨＬＡクラスＩ及びクラスＩＩ対立遺伝子に結合することが既に予測されており（例えば、文献に記載されているように）、好ましくは、患者のＨＬＡクラスＩ対立遺伝子に結合することが既に予測されている。別の好ましい実施形態では、前述のエピトープの免疫原性が予測され、例えば、患者のＨＬＡクラスＩ及び／又はＨＬＡクラスＩＩ分子の１つ以上へのエピトープの結合が、国際公開第２０２１／２０５０２７（Ａ１）号（その開示は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている方法などの当該技術分野で公知の方法、又は本明細書に含まれる「本発明で使用するための個別化抗癌ワクチンの抗原単位を設計する方法」の節に記載されている方法によって予測される。
一実施形態では、抗原単位は、全長の１～１０個の患者に存在する共有抗原を含む。
別の実施形態では、抗原単位は、１つ以上の患者に存在する共有抗原の１～３０部分を含み、これらの部分は、患者のＨＬＡクラスＩ又はクラスＩＩ対立遺伝子に結合すると予測される１つ又は複数のエピトープを含む。更に別の実施形態では、抗原単位は、１～５０個の患者に存在する共有癌エピトープ、任意選択的に、患者のＨＬＡクラスＩ又はクラスＩＩ対立遺伝子に結合すると予測されるエピトープを含む。
１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部と、１つ以上のネオ抗原又はその一部とを含む個別化抗癌ワクチンの抗原単位
そのような抗原単位は、基本的に、ａ）１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む抗原単位に関する前述の実施形態の全てと、ｂ）１つ以上のネオ抗原又はその一部を含む抗原単位に関する前述の実施形態の全てとの組み合わせである。
そのような抗原単位は、基本的に、ａ）１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む抗原単位に関する前述の実施形態の全てと、ｂ）１つ以上のネオ抗原又はその一部を含む抗原単位に関する前述の実施形態の全てとの組み合わせである。
したがって、一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部と、１つ以上のネオ抗原又はその一部とを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部と、１つ以上のネオ抗原又はその一部とを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部と、１つ以上のネオ抗原又はその一部とを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部と、１つ以上のネオ抗原又はその一部とを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部と、１つ以上のネオ抗原又はその一部とを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部と、１つ以上のネオ抗原又はその一部とを含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本発明において使用するための個別化抗癌ワクチンの抗原単位を設計するための方法
特定の患者において同定された患者に存在する共有癌抗原及びネオ抗原は、好ましくは、抗原単位に含まれる場合にワクチンを最も有効にする抗原を見出すために更に処理される。そのような処理が行われる方法及び順序は、当該抗原がどのように同定されたか、すなわちそのような処理の基礎を形成するデータに依存する。
特定の患者において同定された患者に存在する共有癌抗原及びネオ抗原は、好ましくは、抗原単位に含まれる場合にワクチンを最も有効にする抗原を見出すために更に処理される。そのような処理が行われる方法及び順序は、当該抗原がどのように同定されたか、すなわちそのような処理の基礎を形成するデータに依存する。
一実施形態では、抗原単位に含まれる抗原の処理及び選択は、以下のように実施される。
１）文献及び／又は１つ以上のデータベースにおける検索を実施して、共有癌抗原についての情報及びその配列、並びに好ましくはそれらの発現パターン、免疫原性若しくは予測される免疫原性、エピトープ及び／又はＨＬＡ提示についての情報を検索する。そのような検索はまた、同定された抗原が、患者に存在する共有癌抗原であるか、又はネオ抗原であるかを決定するために実施される。
２）同定された抗原が患者に存在する共有癌抗原であると決定された場合、その配列を研究して、患者のＨＬＡクラスＩ／ＩＩ対立遺伝子に結合すると予測されるエピトープ、好ましくは全てのエピトープを同定する。予測は、当該技術分野で公知の予測ツール、例えば、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ及び類似のソフトウェアなどの当技術分野で公知の予測ソフトウェアを使用することによって実施することができる。
３）最も免疫原性であるか、又は最も免疫原性であると予測される、患者に存在する共有癌抗原の最も有望な配列、すなわち、患者のＨＬＡクラスＩ／ＩＩ対立遺伝子の１つ以上への予測される結合を示す配列が、抗原単位への包含のために選択される。一実施形態では、例えば、少数の有望なエピトープのみが工程２で同定された場合、又は非免疫原性配列のより長いストレッチがエピトープ間に存在する場合、最小エピトープが選択される。別の実施形態では、患者の特異的ＨＬＡ対立遺伝子に結合するいくつかのエピトープを含むより長い配列が選択される。更に別の実施形態では、抗原の全長配列は、抗原単位への包含のために選択される。
４）ネオ抗原配列、例えば、ネオエピトープの最も有望な部分が、予測される免疫原性及びそのような配列の患者のＨＬＡクラスＩ／ＩＩ対立遺伝子への結合に基づいて、抗原単位への包含のために選択される。
１）文献及び／又は１つ以上のデータベースにおける検索を実施して、共有癌抗原についての情報及びその配列、並びに好ましくはそれらの発現パターン、免疫原性若しくは予測される免疫原性、エピトープ及び／又はＨＬＡ提示についての情報を検索する。そのような検索はまた、同定された抗原が、患者に存在する共有癌抗原であるか、又はネオ抗原であるかを決定するために実施される。
２）同定された抗原が患者に存在する共有癌抗原であると決定された場合、その配列を研究して、患者のＨＬＡクラスＩ／ＩＩ対立遺伝子に結合すると予測されるエピトープ、好ましくは全てのエピトープを同定する。予測は、当該技術分野で公知の予測ツール、例えば、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ及び類似のソフトウェアなどの当技術分野で公知の予測ソフトウェアを使用することによって実施することができる。
３）最も免疫原性であるか、又は最も免疫原性であると予測される、患者に存在する共有癌抗原の最も有望な配列、すなわち、患者のＨＬＡクラスＩ／ＩＩ対立遺伝子の１つ以上への予測される結合を示す配列が、抗原単位への包含のために選択される。一実施形態では、例えば、少数の有望なエピトープのみが工程２で同定された場合、又は非免疫原性配列のより長いストレッチがエピトープ間に存在する場合、最小エピトープが選択される。別の実施形態では、患者の特異的ＨＬＡ対立遺伝子に結合するいくつかのエピトープを含むより長い配列が選択される。更に別の実施形態では、抗原の全長配列は、抗原単位への包含のために選択される。
４）ネオ抗原配列、例えば、ネオエピトープの最も有望な部分が、予測される免疫原性及びそのような配列の患者のＨＬＡクラスＩ／ＩＩ対立遺伝子への結合に基づいて、抗原単位への包含のために選択される。
腫瘍変異は、腫瘍及び正常組織を配列決定し、腫瘍組織から得られた配列を正常組織の配列と比較することによって発見される。種々の方法が、患者のＤＮＡ又はＲＮＡにおける特定の変異又は対立遺伝子の存在を検出するために利用可能である。そのような方法としては、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）、マイクロプレートアレイ対角線ゲル電気泳動（ＭＡＤＧＥ）、パイロシークエンシング、オリゴヌクレオチド特異的ライゲーション、ＴａｑＭａｎシステム、並びにＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＳＮＰチップなどの種々のＤＮＡ「チップ」技術が挙げられる。あるいは、変異は、直接的なタンパク質配列決定によって同定され得る。
腫瘍エクソーム中のおそらく数百又は数千の変異から、最も有望な配列が、予測ＨＬＡ結合アルゴリズムに基づいてインシリコで選択される。その意図は、全ての関連エピトープを同定し、ランク付け又はスコア付けの後に、抗原単位に含まれるべき配列を決定することである。当該技術分野で公知の方法は、国際公開第２０２０／０６５０２３（Ａ１）号及び同第２０２０／２２１／７８３（Ａ１）号に開示されているものを含む、ネオエピトープをスコア付け、ランク付け及び選択するのに好適であり得る。
更に、以下を含む、そのようなスコア付け及びランク付けのための任意の好適なアルゴリズムが使用されてもよい。
以下のウェブサイトからダウンロードすることができるペプチド－ＭＨＣ結合（ＩＥＤＢ及びＮｅｔＭＨＣｐａｎ）の利用可能なフリーソフト分析。
ｗｗｗ．ｉｅｄｂ．ｏｒｇ
ｗｗｗ．ｃｂｓ．ｄｔｕ．ｄｋ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＮｅｔＭＨＣ
ワクチン設計のための最適な配列を予測するための市販の高度なソフトウェアは、例えば以下に見出される。
ｗｗｗ．ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．ｃｏｍ／
ｏｍｉｃｔｏｏｌｓ．ｃｏｍ／ｔ－ｃｅｌｌ－ｅｐｉｔｏｐｅｓ－ｃａｔｅｇｏｒｙ
ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｇｒｉｆｆｉｔｈｌａｂ／ｐＶＡＣ－Ｓｅｑ
ｃｒｄｄ．ｏｓｄｄ．ｎｅｔ／ｒａｇｈａｖａ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｅ／ｈｅｌｐ．ｐｈｐ
ｗｗｗ．ｅｐｉｖａｘ．ｃｏｍ／ｔａｇ／ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎ／
各変異は、その抗原性又は免疫原性に関してスコア付けされ、最も抗原性又は免疫原性のネオエピトープが選択され、例えば本明細書に記載されるように、抗原単位中に最適に配置される。
以下のウェブサイトからダウンロードすることができるペプチド－ＭＨＣ結合（ＩＥＤＢ及びＮｅｔＭＨＣｐａｎ）の利用可能なフリーソフト分析。
ｗｗｗ．ｉｅｄｂ．ｏｒｇ
ｗｗｗ．ｃｂｓ．ｄｔｕ．ｄｋ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＮｅｔＭＨＣ
ワクチン設計のための最適な配列を予測するための市販の高度なソフトウェアは、例えば以下に見出される。
ｗｗｗ．ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．ｃｏｍ／
ｏｍｉｃｔｏｏｌｓ．ｃｏｍ／ｔ－ｃｅｌｌ－ｅｐｉｔｏｐｅｓ－ｃａｔｅｇｏｒｙ
ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｇｒｉｆｆｉｔｈｌａｂ／ｐＶＡＣ－Ｓｅｑ
ｃｒｄｄ．ｏｓｄｄ．ｎｅｔ／ｒａｇｈａｖａ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｅ／ｈｅｌｐ．ｐｈｐ
ｗｗｗ．ｅｐｉｖａｘ．ｃｏｍ／ｔａｇ／ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎ／
各変異は、その抗原性又は免疫原性に関してスコア付けされ、最も抗原性又は免疫原性のネオエピトープが選択され、例えば本明細書に記載されるように、抗原単位中に最適に配置される。
非個別化抗癌ワクチンの抗原単位
非個別化型又は「既製」抗癌ワクチン（共有抗癌ワクチンとも称される）は、１つ以上の共有癌抗原又はその一部を含む抗原単位を含む。
非個別化型又は「既製」抗癌ワクチン（共有抗癌ワクチンとも称される）は、１つ以上の共有癌抗原又はその一部を含む抗原単位を含む。
「共有癌抗原」又は「共有腫瘍抗原」は、多くの腫瘍によって、同じ癌タイプを有する患者間、又は患者タイプ及び癌タイプ間のいずれかにわたって発現されることが記載されている抗原を記載するために本明細書で使用される。
「共有癌エピトープ」は、免疫原性であることが知られているか又は予測されている共有癌抗原に含まれるアミノ酸配列を記載するために本明細書で使用される。
一実施形態では、そのような非個別化抗癌ワクチンの抗原単位は、免疫原性であることが知られており、既知の発現パターンを有し、かつ／又は特異的ＨＬＡクラスＩ及びクラスＩＩ分子に結合することが知られているか若しくは予測されている、１つ以上の共有癌抗原又はその一部、例えば共有癌エピトープを含む。
したがって、一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の共有癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の共有癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の共有癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の共有癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の共有癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が１つ以上の共有癌抗原又はその一部を含む、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
共有癌抗原の例としては、見出し「１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む個別化抗癌ワクチンの抗原単位」の下に開示されるもの、及びＢ細胞リンパ腫又は多発性骨髄腫の患者における骨髄腫／リンパ腫Ｍ成分とも呼ばれる骨髄腫又はリンパ腫によって産生されるモノクローナルＩｇに由来するｓｃＦｖ、テロメラーゼ、例えば、ｈＴＥＲＴ、ＨＩＶ由来配列、例えば、ｇｐ１２０又はＧａｇ由来配列のような配列、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）－１又はＴＲＰ－２、黒色腫抗原、前立腺特異的抗原及びイディオタイプ、ＨＰＶ抗原、例えば、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ６、Ｅ７、Ｌ１及びＬ２からなる群から選択されるいずれか１つ、例えば、ＨＰＶ１６及び／又はＨＰＶ１８のＥ６及び／又はＥ７が挙げられる。
特異的エピトープを含む十分な長さの任意の共有癌抗原配列が、抗原単位として使用され得る。したがって、一実施形態では、抗原単位は、そのような抗原単位をコードする核酸配列中の少なくとも約２１ヌクレオチド、例えば少なくとも２４ヌクレオチドに対応する、少なくとも７アミノ酸、例えば少なくとも８アミノ酸のアミノ酸配列を含む。
更に別の実施形態では、抗原単位は、共有癌抗原の１つ以上の部分、例えば、１つ以上の共有癌エピトープを含む。更に別の実施形態では、抗原単位は、いくつかの共有癌抗原の１つ以上の部分、例えば、いくつかの共有癌抗原の１つ以上のエピトープを含む。更に別の実施形態では、抗原単位は、全長の１つ以上の共有抗原と、１つ以上の共有癌抗原の１つ以上の部分とを含む。例としては、
・全長の１つの共有抗原と、１つの共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位、及び
・いくつかの共有癌抗原（それらの各々は全長である）と、１つの共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位、及び
・全長の１つの共有抗原と、いくつかの共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位、及び
・いくつかの共有癌抗原（それらの各々は全長である）と、いくつかの共有癌抗原の１つ以上のエピトープを含む抗原単位が挙げられる。
・全長の１つの共有抗原と、１つの共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位、及び
・いくつかの共有癌抗原（それらの各々は全長である）と、１つの共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位、及び
・全長の１つの共有抗原と、いくつかの共有癌抗原の１つ以上のエピトープとを含む抗原単位、及び
・いくつかの共有癌抗原（それらの各々は全長である）と、いくつかの共有癌抗原の１つ以上のエピトープを含む抗原単位が挙げられる。
共有ＨＰＶ抗原を含む共有抗癌ワクチンの例は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／０９２８７５（Ａ１）号に開示されている。
本発明の方法における使用のための共有抗癌ワクチンの抗原単位を設計するための方法
また、本発明の方法における使用のための共有抗癌ワクチンについて、抗原単位は、種々の患者（例えば、特定の癌タイプを有する患者）においてワクチンを有効にする可能性が高い配列を含むように設計される。
また、本発明の方法における使用のための共有抗癌ワクチンについて、抗原単位は、種々の患者（例えば、特定の癌タイプを有する患者）においてワクチンを有効にする可能性が高い配列を含むように設計される。
一実施形態では、抗原単位に含まれる抗原の選択は、文献及び／又は１つ以上のデータベースにおける検索を実施して、共有癌抗原についての情報及びその配列、並びに好ましくはそれらの発現パターン、免疫原性若しくは予測される免疫原性、エピトープ及び／又はＨＬＡ提示についての情報を検索することによって実施される。次いで、多くの患者の種々のＨＬＡクラスＩ／ＩＩ対立遺伝子に結合することが公知であるか若しくは予測されるエピトープ、又は特定の癌適応症及び／若しくは異なる癌適応症にわたる特定の患者集団において優勢であるＨＬＡクラスＩ／ＩＩ対立遺伝子の特定のサブセットに結合するエピトープが同定される。好ましくは、最も有望なもの、すなわち、最も免疫原性であるか又は最も免疫原性であると予測される共有癌抗原の配列が、抗原単位への包含のために選択される。
抗原単位の更なる実施形態
以下は、全般的に本発明の方法における使用のための抗癌ワクチン中の抗原単位、すなわち、個別化抗癌ワクチンに含まれる抗原単位及び共有抗癌ワクチンに含まれる抗原単位に適用される。
以下は、全般的に本発明の方法における使用のための抗癌ワクチン中の抗原単位、すなわち、個別化抗癌ワクチンに含まれる抗原単位及び共有抗癌ワクチンに含まれる抗原単位に適用される。
抗原という用語は、本出願のこの節において、ネオ抗原、ネオエピトープ、患者に存在する共有癌抗原、患者に存在する共有癌エピトープなどの患者に存在する共有癌抗原の一部、共有癌抗原、及び共有癌エピトープなどの共有癌抗原の一部に対して使用される。
一実施形態では、抗原単位は、各抗原の１つのコピーのみを含み、したがって、例えば、１０個の異なる抗原が抗原単位に含まれる場合、当該抗原単位を含むワクチンは、１０個の異なる抗原全てに対する細胞媒介性免疫応答を誘発し、したがって癌を効率的に攻撃することができる。
しかしながら、少数の抗原のみが抗原単位に含まれる場合、抗原単位は、抗原に対する免疫応答を強化するために、特定の抗原の少なくとも２つのコピーを含み得る。
そのような状況は、患者のＨＬＡ対立遺伝子に結合するのに十分に免疫原性であると予測される／結合することが予測される少数のネオ抗原／ネオエピトープのみが患者において同定され得る場合、個別化抗癌ワクチンのための抗原単位の設計において生じ得る。そのような患者において、ネオ抗原／ネオエピトープに加えて患者に存在する共有癌抗原が同定される場合、同じネオ抗原／ネオエピトープの複数のコピーを含めるのではなく、そのような１つ以上の患者に存在する共有癌抗原配列又はその一部を抗原単位に含めることが好ましい。
抗原単位の長さは、その中に含まれる抗原の長さ及びその数によって決定される。一実施形態では、抗原単位は、約２１～約２０００個のアミノ酸、好ましくは約３０個のアミノ酸～約１５００個のアミノ酸、より好ましくは約１００～約５００個のアミノ酸又は約１００～約４００個のアミノ酸又は約１００～約３００個のアミノ酸などの約５０～約１０００個のアミノ酸を含む。
別の実施形態では、抗原単位は、最大３５００個のアミノ酸、例えば６０～３５００個のアミノ酸、例えば約８０個又は約１００個又は約１５０個のアミノ酸～約３０００個のアミノ酸、例えば約２００～約２５００個のアミノ酸、例えば約３００～約２０００個のアミノ酸又は約４００～約１５００個のアミノ酸又は約５００～約１０００個のアミノ酸を含む。
免疫応答を増強するために、個別化抗癌ワクチンについて、抗原は、以下に記載されるような抗原サブユニットに配置され得る：抗原単位は、Ｎ末端開始点及びＣ末端終点を有するポリペプチドとして記載され得る。抗原単位は、好ましくは単位リンカーを介して二量体化単位に連結される。抗原単位は、ポリペプチド／二量体タンパク質のＣＯＯＨ末端終点又はＮＨ２末端終点のいずれかに位置する。抗原単位は、ポリペプチド／二量体タンパク質のＣＯＯＨ末端終点にあることが好ましい。一実施形態では、抗原、好ましくはエピトープは、抗原単位のＮ末端開始点から抗原単位のＣ末端終点への方向に抗原性が高いものから抗原性が低いものの順に配置される。あるいは、特に親水性／疎水性が抗原間で大きく変動する場合、最も疎水性の抗原が実質的に抗原単位の中央に位置付けられ、最も親水性の抗原が抗原単位のＮ末端開始点及び／又はＣ末端終点に位置付けられることが好ましい。
抗原単位の中央への正確な位置付けは、抗原単位が奇数の抗原を含む場合にのみ可能であるので、この文脈における「実質的に」という用語は、偶数の抗原を含む抗原単位であって、最も疎水性の抗原が可能な限り中央に近接して位置付けられる、抗原単位を指す。
例として、抗原単位は、５つの抗原サブユニットを含み、各々が異なるエピトープ、例えば、異なるネオエピトープを含み、これらは以下のように：１－２－３＊－４－５配置される（１、２、３＊、４及び５は各々異なるネオエピトープであり、－はサブユニットリンカーであり、＊は最も疎水性のネオエピトープを示し、これは抗原単位の中央に位置付けられる）。
別の例では、抗原単位は６つの抗原サブユニットを含み、各々が異なるエピトープ、例えば、異なるネオエピトープを含み、これらは以下のように：１－２－３＊－４－５－６、又は代替的に以下のように：１－２－４－３＊－５－６配置される（１、２、３＊、４、５及び６は各々異なるネオエピトープであり、－はサブユニットリンカーであり、＊は最も疎水性のネオエピトープを示し、これは抗原単位の中央に実質的に位置付けられる）。
あるいは、抗原サブユニットは、親水性抗原と疎水性抗原との間で交互になるように配置され得る。
任意選択的に、抗原をコードするＧＣリッチ配列（例えば、ネオエピトープ又はエピトープをコードするＧＣリッチ配列）は、ＧＣクラスターが回避されるように配置される。一実施形態では、抗原をコードするＧＣリッチ配列は、それらの間に少なくとも１つの非ＧＣリッチ配列が存在するように配置される。
一実施形態では、抗原単位は、１つ以上のリンカーを含む。別の実施形態では、抗原単位は、複数の抗原、例えば、複数のエピトープ、例えば、ネオエピトープを含み、抗原は、リンカーによって分離されている。更に別の実施形態では、抗原単位は、複数の抗原を含み、各抗原は、リンカーによって他の抗原から分離されている。リンカーによる他の抗原からの各抗原の分離を説明する代替の方法は、末端抗原、すなわち、ポリペプチドのＮ末端開始点又はポリペプチドのＣ末端終点（すなわち、二量体化単位に連結されていない抗原単位の末端に位置する）での抗原を除く全てが、抗原サブユニットに配置され、各サブユニットが抗原、例えば、ネオエピトープ、及びサブユニットリンカーを含むか、又はそれらからなるというものである。
したがって、ｎ個の抗原を含む抗原単位は、ｎ－１個の抗原サブユニットを含み、各サブユニットは、抗原及びサブユニットリンカーを含み、末端抗原を更に含む。一実施形態では、ｎは、１～５０、例えば、３～５０又は１５～４０又は１０～３０又は１０～２５又は１０～２０又は１５～３０又は１５～２５又は１５～２０の整数である。
リンカーによる抗原の分離により、各抗原は、最適な方法で免疫系に提示される。
したがって、一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が（Ａ）ｎ－１個の抗原サブユニットであって、各サブユニットが、サブユニットリンカーと、ネオ抗原、ネオエピトープ、患者に存在する共有癌抗原、患者に存在する共有癌抗原の一部及び患者に存在する共有癌エピトープからなる群から選択されるか、又は共有癌抗原、共有癌抗原の一部及び共有癌エピトープからなる群から選択される抗原とを含む、ｎ－１個の抗原サブユニットと、（Ｂ）末端抗原とを含み、ｎが当該抗原単位中の抗原の数であり、ｎが１～５０の整数である、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が（Ａ）ｎ－１個の抗原サブユニットであって、各サブユニットが、サブユニットリンカーと、ネオ抗原、ネオエピトープ、患者に存在する共有癌抗原、患者に存在する共有癌抗原の一部及び患者に存在する共有癌エピトープからなる群から選択されるか、又は共有癌抗原、共有癌抗原の一部及び共有癌エピトープからなる群から選択される抗原とを含む、ｎ－１個の抗原サブユニットと、（Ｂ）末端抗原とを含み、ｎが当該抗原単位中の抗原の数であり、ｎが１～５０の整数である、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が（Ａ）ｎ－１個の抗原サブユニットであって、各サブユニットが、サブユニットリンカーと、ネオ抗原、ネオエピトープ、患者に存在する共有癌抗原、患者に存在する共有癌抗原の一部及び患者に存在する共有癌エピトープからなる群から選択されるか、又は共有癌抗原、共有癌抗原の一部及び共有癌エピトープからなる群から選択される抗原とを含む、ｎ－１個の抗原サブユニットと、（Ｂ）末端抗原とを含み、ｎが当該抗原単位中の抗原の数であり、ｎが１～５０の整数である、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が（Ａ）ｎ－１個の抗原サブユニットであって、各サブユニットが、サブユニットリンカーと、ネオ抗原、ネオエピトープ、患者に存在する共有癌抗原、患者に存在する共有癌抗原の一部及び患者に存在する共有癌エピトープからなる群から選択されるか、又は共有癌抗原、共有癌抗原の一部及び共有癌エピトープからなる群から選択される抗原とを含む、ｎ－１個の抗原サブユニットと、（Ｂ）末端抗原とを含み、ｎが当該抗原単位中の抗原の数であり、ｎが１～５０の整数である、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が（Ａ）ｎ－１個の抗原サブユニットであって、各サブユニットが、サブユニットリンカーと、ネオ抗原、ネオエピトープ、患者に存在する共有癌抗原、患者に存在する共有癌抗原の一部及び患者に存在する共有癌エピトープからなる群から選択されるか、又は共有癌抗原、共有癌抗原の一部及び共有癌エピトープからなる群から選択される抗原とを含む、ｎ－１個の抗原サブユニットと、（Ｂ）末端抗原とを含み、ｎが当該抗原単位中の抗原の数であり、ｎが１～５０の整数である、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、抗原単位が（Ａ）ｎ－１個の抗原サブユニットであって、各サブユニットが、サブユニットリンカーと、ネオ抗原、ネオエピトープ、患者に存在する共有癌抗原、患者に存在する共有癌抗原の一部及び患者に存在する共有癌エピトープからなる群から選択されるか、又は共有癌抗原、共有癌抗原の一部及び共有癌エピトープからなる群から選択される抗原とを含む、ｎ－１個の抗原サブユニットと、（Ｂ）末端抗原とを含み、ｎが当該抗原単位中の抗原の数であり、ｎが１～５０の整数である、ポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
抗原単位中のリンカー
抗原単位中のリンカーは、その中に含まれる抗原、例えば、エピトープを分離する。上記のように、全ての抗原、例えば、ネオエピトープは、リンカーによって互いに分離され、サブユニットに配置され得る。以下において、サブユニットリンカー及びリンカーという用語は、互換的に使用され、両方とも抗原単位中のリンカーを意味する。
抗原単位中のリンカーは、その中に含まれる抗原、例えば、エピトープを分離する。上記のように、全ての抗原、例えば、ネオエピトープは、リンカーによって互いに分離され、サブユニットに配置され得る。以下において、サブユニットリンカー及びリンカーという用語は、互換的に使用され、両方とも抗原単位中のリンカーを意味する。
一実施形態では、サブユニットリンカーは、非免疫原性であるように設計される。それは、それが連結する２つのアミノ酸配列が互いに実質的に自由に動くことを可能にしないことを意味する、剛性リンカーであり得る。あるいは、それは、可撓性リンカー、すなわち、それが連結する２つのアミノ酸配列が互いに実質的に自由に動くことを可能にするリンカーであり得る。
両方のタイプのリンカーが有用である。一実施形態では、サブユニットリンカーは、可撓性リンカーであり、これは、抗原単位が多数の抗原を含む場合であっても、抗原を最適な様式でＴ細胞に提示することを可能にする。
一実施形態では、サブユニットリンカーは、４～４０個のアミノ酸、例えば３５、３０、２５又は２０個のアミノ酸、例えば５～２０個のアミノ酸又は５～１５個のアミノ酸又は８～２０個のアミノ酸又は８～１５個のアミノ酸１０～１５個のアミノ酸又は８～１２個のアミノ酸からなるペプチドである。別の実施形態では、サブユニットリンカーは、１０個のアミノ酸からなる。
一実施形態では、例えば、ネオエピトープを含む抗原単位において、サブユニットリンカーは、全ての抗原サブユニットにおいて同一である。しかしながら、抗原の１つ以上がリンカーの配列と類似の配列を含む場合、隣接するサブユニットリンカーを異なる配列のリンカーで置換することが有利であり得る。また、抗原－サブユニットリンカー接合部がそれ自体で免疫原性エピトープを構成すると予測される場合、異なる配列のリンカーが使用され得る。
一実施形態では、サブユニットリンカーは、可撓性リンカー、好ましくは、小さい非極性（例えば、グリシン、アラニン若しくはロイシン）又は極性（例えば、セリン若しくはスレオニン）アミノ酸を含む可撓性リンカーである。これらのアミノ酸の小さいサイズは、可撓性を提供し、接続されたアミノ酸配列の可動性を可能にする。セリン又はスレオニンの取り込みにより、水分子と水素結合を形成することによって水溶液中のリンカーの安定性を維持することができ、したがって、リンカーと抗原との間の好ましくない相互作用を低減する。一実施形態では、可撓性リンカーは、セリン（Ｓ）及び／又はグリシン（Ｇ）リッチリンカー、すなわち、いくつかのセリン及び／又はいくつかのグリシン残基を含むリンカーである。好ましい例は、ＧＧＧＧＳ（配列番号２４）、ＧＧＧＳＳ（配列番号２５）、ＧＧＧＳＧ（配列番号２６）、ＧＧＳＧＧ（配列番号２７）、ＳＧＳＳＧＳ（配列番号２８）又はＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２９）、（ＧＧＧＧＳ）ｍ（配列番号３０）、（ＧＧＧＳＳ）ｍ（配列番号３１）、（ＧＧＳＧＧ）ｍ（配列番号３２）、（ＧＧＧＳＧ）ｍ（配列番号３３）若しくは（ＳＧＳＳＧＳ）ｍ（配列番号３４）などのその複数のバリアントであり、ｍは１～５の整数、例えば、１、２、３、４又は５である。好ましい実施形態では、ｍは、２である。別の好ましい実施形態では、セリン及び／又はグリシンリッチリンカーは、少なくとも１つのロイシン（Ｌ）残基、例えば、少なくとも１つ又は少なくとも２つ又は少なくとも３つのロイシン残基、例えば、１、２、３又は４つのロイシン残基を更に含む。
一実施形態では、サブユニットリンカーは、ＬＧＧＧＳ（配列番号３５）、ＧＬＧＧＳ（配列番号３６）、ＧＧＬＧＳ（配列番号３７）、ＧＧＧＬＳ（配列番号３８）、又はＧＧＧＧＬ（配列番号３９）を含むか、又はそれらからなる。別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＬＧＧＳＧ（配列番号４０）、ＧＬＧＳＧ（配列番号４１）、ＧＧＬＳＧ（配列番号４２）、ＧＧＧＬＧ（配列番号４３）又はＧＧＧＳＬ（配列番号４４）を含むか、又はそれらからなる。更に別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＬＧＧＧＳＳ（配列番号４５）、ＧＬＧＳＳ（配列番号４６）又はＧＧＬＳＳ（配列番号４７）を含むか、又はそれらからなる。
更に別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＬＧＬＧＳ（配列番号４８）、ＧＬＧＬＳ（配列番号４９）、ＧＬＬＧＳ（配列番号５０）、ＬＧＧＬＳ（配列番号５１）又はＧＬＧＧＬ（配列番号５２）を含むか又はそれらからなる。更に別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＬＧＬＳＧ（配列番号５３）、ＧＬＬＳＧ（配列番号５４）、ＧＧＬＳＬ（配列番号５５）、ＧＧＬＬＧ（配列番号５６）又はＧＬＧＳＬ（配列番号５７）を含むか、又はそれらからなる。更に別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＬＧＬＳＳ（配列番号５８）、又はＧＧＬＬＳ（配列番号５９）を含むか、又はそれらからなる。
別の実施形態では、サブユニットリンカーは、１０個のアミノ酸の長さを有し、１つ又は２つのロイシン残基を含むセリン－グリシンリンカーである。
一実施形態では、サブユニットリンカーは、ＬＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号６０）、ＧＬＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号６１）、ＧＧＬＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号６２）、ＧＧＧＬＳＧＧＧＧＳ（配列番号６３）、又はＧＧＧＧＬＧＧＧＧＳ（配列番号６４）を含むか、又はそれらからなる。別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＬＧＧＳＧＧＧＧＳＧ（配列番号６５）、ＧＬＧＳＧＧＧＧＳＧ（配列番号６６）、ＧＧＬＳＧＧＧＧＳＧ（配列番号６７）、ＧＧＧＬＧＧＧＧＳＧ（配列番号６８）又はＧＧＧＳＬＧＧＧＳＧ（配列番号６９）を含むか、又はそれらからなる。更に別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＬＧＧＳＳＧＧＧＳＳ（配列番号７０）、ＧＬＧＳＳＧＧＧＳＳ（配列番号７１）、ＧＧＬＳＳＧＧＧＳＳ（配列番号７２）、ＧＧＧＬＳＧＧＧＳＳ（配列番号７３）又はＧＧＧＳＬＧＧＧＳＳ（配列番号７４）を含むか、又はそれらからなる。
一実施形態では、サブユニットリンカーは、ＬＧＧＧＳＬＧＧＧＳ（配列番号７５）、ＧＬＧＧＳＧＬＧＧＳ（配列番号７６）、ＧＧＬＧＳＧＧＬＧＳ（配列番号７７）、ＧＧＧＬＳＧＧＧＬＳ（配列番号７８）又はＧＧＧＧＬＧＧＧＧＬ（配列番号７９）を含むか、又はそれらからなる。更なる実施形態では、サブユニットリンカーは、ＬＧＧＳＧＬＧＳＧＳＧ（配列番号８０）、ＧＬＧＳＧＧＬＳＧＳＧ（配列番号８１）、ＧＧＬＳＧＧＧＬＳＧ（配列番号８２）、ＧＧＧＬＧＧＧＧＬＧ（配列番号８３）又はＧＧＧＳＬＧＧＧＳＬ（配列番号８４）を含むか、又はそれらからなる。更に別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＬＧＧＳＳＬＧＧＳＳ（配列番号８５）、ＧＬＧＳＳＧＬＧＳＳ（配列番号８６）又はＧＧＬＳＳＧＧＬＳＳ（配列番号８７）を含むか、又はそれらからなる。
更に別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＧＳＧＧＧＡ（配列番号８８）、ＧＳＧＧＧＡＧＳＧＧＧＡ（配列番号８９）、ＧＳＧＧＧＡＧＳＧＧＧＡＧＳＧＧＧＡ（配列番号９０）、ＧＳＧＧＧＡＧＳＧＧＧＡＧＳＧＧＧＡＧＳＧＧＧＡ配列番号９１）又はＧＥＮＬＹＦＱＳＧＧ（配列番号９２）を含むか、又はそれらからなる。更に別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＳＧＧＧＳＳＧＧＧＳ（配列番号９３）、ＳＳＧＧＧＳＳＧＧＧ（配列番号９４）、ＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧ（配列番号９５）、ＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号９６）、ＧＧＧＳＳＧＧＧＳＧ（配列番号１のアミノ酸１２１～１３０）、ＧＧＧＳＳＳ（配列番号９７）、ＧＧＧＳＳＧＧＧＳＳＧＧＧＳＳ（配列番号９８）又はＧＬＧＧＬＡＡＡ（配列番号９９）を含むか、又はそれらからなる。
別の実施形態では、サブユニットリンカーは、剛性リンカーである。そのような剛性リンカーは、（より大きな）抗原を効率的に分離し、それらの互いの干渉を防止するのに有用であり得る。一実施形態では、サブユニットリンカーは、ＫＰＥＰＫＰＡＰＡＰＫＰ（配列番号１００）、ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ（配列番号１０１）、（ＥＡＡＡＫ）ｍ（配列番号１０２）、ＰＳＲＬＥＥＥＬＲＲＲＬＴＥＰ（配列番号１０３）又はＳＡＣＹＣＥＬＳ（配列番号１０４）を含むか又はそれらからなる。
更に別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫＧＬＧＧＬ（配列番号１０５）を含むか、又はそれからなる。更に別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＳＬＳＬＳＰＧＫＧＬＧＧＬ（配列番号１０６）を含むか、又はそれからなる。
更に別の実施形態では、サブユニットリンカーは、ＧＧＳＡＧＧＳＧＳＧＳＳＧＧＳＳＧＡＳＧＴＧＴＡＧＧＴＧＳＧＳＧＴＧＳＧ（配列番号１０７）、又はＧＧＳＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号１０８）又はＥＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴ（配列番号１のアミノ酸９４～１０５）又はＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰ（配列番号１のアミノ酸１０６～１２０）を含むか、又はそれらからなる。
更に別の実施形態では、サブユニットリンカーは、切断可能なリンカー、例えば、エンドペプチダーゼ、例えば、フューリン、カスパーゼ、カテプシンなどのエンドペプチダーゼに対する１つ以上の認識部位を含むリンカーである。切断可能なリンカーを導入して、遊離の機能的タンパク質ドメイン（例えば、より大きな抗原によってコードされる）を放出することができ、これは、生物活性の低下、生体内分布の変化のようなそのようなドメイン間の立体障害又はそのようなドメインの干渉による他の欠点を克服することができる。
サブユニットリンカーによってコードされる更なる配列の例は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０２０／１７６７９７（Ａ１）号の段落［００９８］～［００９９］及び列挙された配列、並びに参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１９／００２２２０２（Ａ１）号の段落［０１３５］～［０１３９］に開示されている。
単位リンカー
抗原単位は、好ましくは単位リンカーによって二量体化単位に連結される。したがって、一実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、抗原単位が二量体化単位に連結される単位リンカーをコードする、ヌクレオチド配列を含む。
抗原単位は、好ましくは単位リンカーによって二量体化単位に連結される。したがって、一実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、抗原単位が二量体化単位に連結される単位リンカーをコードする、ヌクレオチド配列を含む。
単位リンカーは、ポリヌクレオチドの構築を促進するために制限部位を含み得る。一実施形態では、単位リンカーは、ＧＬＧＧＬ（配列番号５２）（配列番号１０のヌクレオチド配列）又はＧＬＳＧＬ（配列番号１０９）である。別の実施形態では、単位リンカーは、ＧＧＧＧＳ（配列番号２４）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２９）、（ＧＧＧＧＳ）ｍ（配列番号３０）、ＥＡＡＡＫ（配列番号１１０）、（ＥＡＡＡＫ）ｍ（配列番号１０２）、（ＥＡＡＫＧ）ｍＳ（配列番号１１１）、ＧＰＳＲＬＥＥＥＬＲＲＲＬＴＥＰＧ（配列番号１１２）、ＡＡＹ又はＨＥＹＧＡＥＡＬＥＲＡＧ（配列番号１１４）を含むか、又はそれらからなる。
標的化単位
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）を標的とする標的化単位を含む。ＡＰＣは、樹状細胞（ＤＣ）及びそのサブセットを含む。
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）を標的とする標的化単位を含む。ＡＰＣは、樹状細胞（ＤＣ）及びそのサブセットを含む。
本明細書で使用される「標的化単位」という用語は、ＭＨＣクラスＩ制限のＣＤ４＋Ｔ細胞への提示のために、又はＭＨＣクラスＩ制限によるＣＤ８＋Ｔ細胞への交差提示を提供するために、ポリペプチド／二量体タンパク質（上で定義されたポリヌクレオチドによってコードされる）を抗原提示細胞に送達する単位を指す。
標的化単位により、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、ＤＣ、好中球及び他の免疫細胞を誘引する。したがって、抗癌ワクチンは、その中に含まれる抗原単位を特定の細胞に標的化するだけでなく、抗癌ワクチンの投与部位に特異的な免疫細胞を動員することによって応答増幅効果（アジュバント効果）も促進する。この独特の機構は、臨床現場において非常に重要である：ワクチン自体がアジュバント効果を提供するので、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、アジュバント全くなしで患者に投与することができる。
標的化単位は、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンを、ＡＰＣ上に発現される表面分子（例えば、ＤＣのサブセット上に排他的に発現される分子）を標的とするように設計される。
ＡＰＣ上のそのような表面分子の例は、ＨＬＡ、表面抗原分類１４（ＣＤ１４）、表面抗原分類４０（ＣＤ４０）、ＣＬＥＣ９Ａ、ケモカイン受容体及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）である。ケモカイン受容体としては、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体１（ＣＣＲ１）、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体３（ＣＣＲ３）、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体５（ＣＣＲ５）、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体６（ＣＣＲ６）、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体８（ＣＣＲ８）及びＸＣＲ１が挙げられる。Ｔｏｌｌ様受容体としては、ＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４及びＴＬＲ－５が挙げられる。標的化単位は、これらの表面分子と相互作用する部分であるか、又はそれを含む。
したがって、一実施形態では、標的化単位は、抗体結合領域、例えばＨＬＡ、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＣＬＥＣ９Ａ又はＴｏｌｌ様受容体に対する特異性を有する抗体可変ドメイン（ＶＬ及びＶＨ）を含むか、又はそれからなる。別の実施形態では、標的化単位は、合成リガンド又は天然リガンドを含むか、又はそれらからなる。例としては、可溶性ＣＤ４０リガンド、ケモカインのような天然リガンド、例えば、それらのヒト形態、例えば、Ｃ－Ｃモチーフリガンド５（ＣＣＬ５又はＲＡＮＴＥＳ）とも呼ばれるケモカインリガンド５、マウスＣＣＬ３（又はＭＩＰ－１α）、並びにヒトアイソフォームｈＣＣＬ３、ｈＣＣＬ３Ｌ１、ｈＣＣＬ３Ｌ２及びｈＣＣＬ３Ｌ３を含むマクロファージ炎症促進性タンパク質アルファ及びそのアイソフォーム、ケモカインリガンド４（ＣＣＬ４）及びそのアイソフォームＣＣＬ４Ｌ、ケモカインリガンド１９（ＣＣＬ１９）、ケモカインリガンド２０（ＣＣＬ２０）、ケモカインリガンド２１（ＣＣＬ２１）、ケモカインモチーフリガンド１又は２（ＸＣＬ１又はＸＣＬ２）、並びに細菌抗原、例えば、フラジェリンが挙げられる。
一実施形態では、標的化単位は、ＭＨＣクラスＩＩタンパク質に対する親和性を有する。したがって、一実施形態では、標的化単位は、抗体結合領域、例えばＭＨＣクラスＩＩタンパク質に対する特異性を有する抗体可変ドメイン（ＶＬ及びＶＨ）、例えば抗ＨＬＡ－ＤＰ、抗ＨＬＡ－ＤＲ及び抗汎ＨＬＡクラスＩＩからなる群から選択されるものを含むか、又はそれからなる。
別の実施形態では、標的化単位は、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４及びＴＬＲ－５からなる群から選択される表面分子に対する親和性を有する。したがって、一実施形態では、標的化単位は、抗体結合領域、例えば抗ＣＤ１４、抗ＣＤ４０、抗ＴＬＲ－２、抗ＴＬＲ－４又は抗ＴＬＲ－５などのＣＤ１４、ＣＤ４０、ＴＬＲ－２、ＴＬＲ４又はＴＬＲ－５に対する特異性を有する抗体可変ドメイン（ＶＬ及びＶＨ）を含むか、又はそれからなる。更に別の実施形態では、標的化単位は、ＴＬＲ－５に対する親和性を有するフラジェリンを含むか、又はそれからなる。更に別の実施形態では、標的化単位は、抗ＣＬＥＣ９Ａ若しくはそのバリアント、例えば抗ＣＬＥＣ９Ａ Ｆｖなどの、ＣＬＥＣ９Ａに対する特異性を有する抗体結合領域を含むか若しくはそれからなるか、又は標的化単位は、ＣＬＥＣ９リガンド、例えば、配列番号１１５を有する核酸配列若しくは当該核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＬＥＣ９リガンドを含むか、若しくはそれからなる。
好ましくは、標的化単位は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５及びＣＣＲ７から選択されるケモカイン受容体に対して、より好ましくはＣＣＲ１、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５から選択されるケモカイン受容体に対して親和性を有する。一実施形態では、標的化単位は、ケモカイン受容体ＣＣＲ７に対して親和性を有する。別の実施形態では、標的化単位は、配列番号１２１のヌクレオチド配列若しくは当該ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか若しくはそれからなるＣＣＬ１９などのＣＣＬ１９、又はＣＣＬ１９若しくはＣＣＬ２１のヒト形態などのＣＣＬ２１を含むか、若しくはそれからなる。
好ましくは、標的化単位は、ＡＰＣの細胞表面上に発現されるＣＣＲ１及びＣＣＲ５を含む、その同族受容体に結合する、ケモカインヒトマクロファージ炎症促進性タンパク質アルファ（ヒトＭＩＰ－１α（ｈＭＩＰ－１α）バリアント、ＬＤ７８β又はＣＣＬ３Ｌ１とも呼ばれる）を含むか、又はそれからなる。標的化単位のその同族受容体への結合は、抗癌ワクチンのＡＰＣへの内部移行、並びにＭＨＣ分子上に負荷され、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞に提示されて癌特異的免疫応答を誘導する小ペプチドへのタンパク質の分解をもたらす。刺激されると、活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞からの助けを借りて、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、同じ抗原を発現する癌細胞を標的とし、死滅させる。
好ましい一実施形態では、標的化単位は、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば配列番号１のアミノ酸配列２６～９３を含むか、又は配列番号１のアミノ酸配列２８～９３を含む。
更に好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３に対して少なくとも８５％の配列同一性、例えば、少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。なお更に好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３を含む。
より好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、例えば配列番号１のアミノ酸配列２６～９３からなるか、又は配列番号１のアミノ酸配列２８～９３からなる。
更に好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３に対して少なくとも８５％の配列同一性、例えば、少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。更に別の好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３からなる。
好ましい一実施形態では、標的化単位は、最大６個のアミノ酸、例えば最大５個のアミノ酸、例えば最大４個のアミノ酸、例えば最大３個のアミノ酸、例えば最大２個のアミノ酸又は例えば最大１個のアミノ酸が置換、欠失又は挿入されていることを除いて、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３を含む。そのような標的化単位の実施形態は、配列番号１のアミノ酸配列２６～９３を含むもの、又は配列番号１のアミノ酸配列２８～９３を含むものである。
別の好ましい実施形態では、標的化単位は、最大６個のアミノ酸、例えば最大５個のアミノ酸、例えば最大４個のアミノ酸、例えば最大３個のアミノ酸、例えば最大２個のアミノ酸又は例えば最大１個のアミノ酸が置換、欠失又は挿入されていることを除いて、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３からなる。そのような標的化単位の実施形態は、配列番号１のアミノ酸配列２６～９３からなるもの、又は配列番号１のアミノ酸配列２８～９３からなるものである。
好ましい一実施形態では、標的化単位は、配列番号５を有する核酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含む。
更に好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号５を有する核酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性、例えば、少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む。なお更に好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号５の核酸配列を含む。
より好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号５を有する核酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列からなる。
更に好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号５の核酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性、例えば、少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する核酸配列からなる。更に別の好ましい実施形態では、標的化単位は、配列番号５の核酸配列を有する。
多量体化単位／二量体化単位
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、多量体化単位、例えば二量体化単位を含む。
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、多量体化単位、例えば二量体化単位を含む。
本明細書で使用される場合、「多量体化単位」という用語は、抗原単位と標的化単位との間のヌクレオチド又はアミノ酸の配列を指す。抗原単位及び標的化単位を連結することに加えて、多量体化単位は、複数のポリペプチド（例えば、２つ、３つ、４つ又はそれ以上のポリペプチド）を、多量体タンパク質（例えば、二量体タンパク質、三量体タンパク質又は四量体タンパク質）に多量体化することを促進する／それに連結する。更に、多量体化単位はまた、多量体タンパク質に可撓性を提供して、ＡＰＣ上の表面分子への標的化単位の最適な結合を、それらが可変距離に位置する場合であっても可能にする。多量体化単位は、これらの要件の１つ以上を満たす任意の単位であり得る。
２つを超えるポリペプチドの多量体化を促進する／それを連結する多量体化単位
一実施形態では、多量体化単位は、三量体化単位、例えば、コラーゲン由来三量体化単位、例えば、ヒトコラーゲン由来三量体化ドメイン、例えば、ヒトコラーゲン由来ＸＶＩＩＩ三量体化ドメイン（例えば、Ａ．Ａｌｖａｒｅｚ－Ｃｉｅｎｆｕｅｇｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ６，２８６４３（２０１６）を参照）又はヒトコラーゲンＸＶ三量体化ドメインである。したがって、一実施形態では、多量体化単位は、配列番号１１６を有する核酸配列、又は当該核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる三量体化単位である。別の実施形態では、三量体化単位は、Ｔ４フィブリチンのＣ末端ドメインである。したがって、一実施形態では、多量体化単位は、配列番号１１７を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる三量体化単位である。
一実施形態では、多量体化単位は、三量体化単位、例えば、コラーゲン由来三量体化単位、例えば、ヒトコラーゲン由来三量体化ドメイン、例えば、ヒトコラーゲン由来ＸＶＩＩＩ三量体化ドメイン（例えば、Ａ．Ａｌｖａｒｅｚ－Ｃｉｅｎｆｕｅｇｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ６，２８６４３（２０１６）を参照）又はヒトコラーゲンＸＶ三量体化ドメインである。したがって、一実施形態では、多量体化単位は、配列番号１１６を有する核酸配列、又は当該核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる三量体化単位である。別の実施形態では、三量体化単位は、Ｔ４フィブリチンのＣ末端ドメインである。したがって、一実施形態では、多量体化単位は、配列番号１１７を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる三量体化単位である。
別の実施形態では、多量体化単位は、任意選択的に以下に記載されるヒンジ領域を更に含む、ｐ５３に由来するドメインなどの四量体化単位である。したがって、一実施形態では、多量体化単位は、配列番号１１３を有する核酸配列、又は当該核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなり、任意選択的に以下に記載されるヒンジ領域を更に含む、四量体化単位である。
二量体化単位
本明細書で使用される場合、「二量体化単位」という用語は、抗原単位と標的化単位との間のヌクレオチド又はアミノ酸の配列を指す。抗原単位及び標的化単位を連結することに加えて、二量体化単位は、２つの単量体ポリペプチドを、二量体タンパク質に二量体化することを促進する／それに連結する。更に、二量体化単位はまた、二量体タンパク質に可撓性を提供して、ＡＰＣ上の表面分子への標的化単位の最適な結合を、それらが可変距離に位置する場合であっても可能にする。二量体化単位は、これらの要件の１つ以上を満たす任意の単位であり得る。
本明細書で使用される場合、「二量体化単位」という用語は、抗原単位と標的化単位との間のヌクレオチド又はアミノ酸の配列を指す。抗原単位及び標的化単位を連結することに加えて、二量体化単位は、２つの単量体ポリペプチドを、二量体タンパク質に二量体化することを促進する／それに連結する。更に、二量体化単位はまた、二量体タンパク質に可撓性を提供して、ＡＰＣ上の表面分子への標的化単位の最適な結合を、それらが可変距離に位置する場合であっても可能にする。二量体化単位は、これらの要件の１つ以上を満たす任意の単位であり得る。
したがって、一実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、ヒンジ領域を含む二量体化単位を含む。別の実施形態では、二量体化単位は、ヒンジ領域及び二量体化を促進する別のドメインを含む。更に別の実施形態では、二量体化単位は、ヒンジ領域、二量体化単位リンカー、及び二量体化を促進する別のドメインを含み、二量体化単位リンカーは、ヒンジ領域と二量体化を促進する他のドメインとの間に位置する。一実施形態では、二量体化単位リンカーは、グリシン－セリンリッチリンカー、好ましくはＧＧＳＳＧＧＧＳＧ（配列番号１１８）であり、すなわち、二量体化単位は、グリシン－セリンリッチ二量体化単位リンカー、好ましくは二量体化単位リンカーＧＧＳＳＧＧＧＳＧ（配列番号１１８）を含む。
「ヒンジ領域」という用語は、２つのポリペプチドの結合に寄与する、すなわち二量体タンパク質の形成に寄与する二量体化単位に含まれるアミノ酸配列を指す。２つを超えるポリペプチドの多量体化を促進する／それを連結する多量体化単位の文脈において、「ヒンジ領域」という用語は、２つを超えるポリペプチド、例えば３つ若しくは４つのポリペプチドの連結に寄与し、かつ／又は可撓性スペーサーとして機能して、多量体タンパク質の標的化単位がＡＰＣ上の複数の表面分子に、これらの表面分子が可変距離に位置する場合であっても、同時に結合することを可能にする、そのような多量体化単位に含まれるアミノ酸配列を指す。
更に、ヒンジ領域は可撓性スペーサーとして機能し、二量体タンパク質の２つの標的化単位が、可変距離に位置する場合であっても、ＡＰＣ上の２つの表面分子に同時に結合することを可能にする。ヒンジ領域は、ＩｇＧ、例えばＩｇＧ２又はＩｇＧ３に由来するものなど、Ｉｇ由来であり得る。一実施形態では、ヒンジ領域は、ＩｇＭに由来し、例えば配列番号１１９を有するヌクレオチド配列又は当該核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか又はそれからなる。ヒンジ領域は、共有結合、例えばシステイン残基間のジスルフィド架橋の形成を介して二量体化に寄与し得る。したがって、一実施形態では、ヒンジ領域は、１つ以上の共有結合を形成する能力を有する。好ましくは、共有結合は、ジスルフィド架橋である。
一実施形態では、二量体化単位は、配列番号１のアミノ酸配列９４～１２０に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４（ヒトヒンジ領域１及びヒトヒンジ領域４）を含むか、又はそれらからなる。
好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１のアミノ酸配列９４～１２０に対して少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４を含むか、又はそれらからなる。
好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１のアミノ酸配列９４～１２０を有するヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４を含むか、又はそれらからなる。
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、最大４個のアミノ酸、例えば最大３個のアミノ酸、例えば最大２個のアミノ酸、又は例えば最大１個のアミノ酸が、置換、欠失又は挿入されていることを除いて、配列番号１のアミノ酸配列９４～１２０を含むか、又はそれからなる。
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、配列番号８を有する核酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含むか、又はそれからなる。
更に好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号８を有する核酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性、例えば、少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する核酸配列を含むか、又はそれからなる。
なお更に好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号８の核酸配列を含むか、又はそれからなる。
別の実施形態では、二量体化単位は、二量体化を促進する別のドメインを含む。好ましくは、当該他のドメインは、免疫グロブリンドメイン、例えば免疫グロブリン定常ドメイン（Ｃドメイン）、例えばＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン若しくはカルボキシ末端Ｃドメイン（すなわちＣＨ３ドメイン）、又はそのようなＣドメイン若しくはそのバリアントと実質的に同一である配列である。好ましくは、二量体化を促進する他のドメインは、ＩｇＧに由来するカルボキシ末端Ｃドメインである。より好ましくは、二量体化を促進する他のドメインは、ＩｇＧ３に由来するカルボキシ末端Ｃドメインである。
一実施形態では、二量体化単位は、配列番号１のアミノ酸配列１３１～２３７に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＩｇＧ３に由来するカルボキシ末端Ｃドメインを含むか、又はそれからなる。
好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１のアミノ酸配列１３１～２３７に対して少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するＩｇＧ３由来のカルボキシ末端Ｃドメインを含むか、又はそれらからなる。
好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１のアミノ酸配列１３１～２３７を有するＩｇＧ３に由来するカルボキシ末端Ｃドメインを含むか、又はそれからなる。
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、最大１６個のアミノ酸、例えば最大１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１個のアミノ酸が置換、欠失又は挿入されていることを除いて、配列番号１のアミノ酸配列１３１～２３７を含むか、又はそれからなる。
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、配列番号１０を有する核酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含むか、又はそれからなる。
更に好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１０を有する核酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性、例えば、少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する核酸配列を含むか、又はそれからなる。なお更に好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１０の核酸配列を含むか、又はそれからなる。
免疫グロブリンドメインは、非共有結合相互作用、例えば疎水性相互作用を介して二量体化に寄与する。したがって、一実施形態では、免疫グロブリンドメインは、非共有結合相互作用を介して二量体を形成する能力を有する。好ましくは、非共有結合相互作用は、疎水性相互作用である。
二量体化単位が、ＣＨ３ドメインを含む場合、それはＣＨ２ドメインを含まず、逆もまた同様であることが好ましい。
好ましい実施形態では、二量体化単位は、ヒンジエクソンｈ１、ヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー及びヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを含む。更に好ましい実施形態では、二量体化単位は、ヒンジエクソンｈ１、ヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー及びヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインからなるポリペプチドを含む。
別の好ましい実施形態では、二量体化単位は、ヒンジエクソンｈ１、ヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー及びヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインからなるポリペプチドからなる。
一実施形態では、二量体化単位は、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７に対して少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
より好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７に対して少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる。
更により好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７からなる。
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、最大２２個のアミノ酸、例えば最大２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１個のアミノ酸が置換、欠失又は挿入されていることを除いて、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７を含む。
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、最大２２個のアミノ酸、例えば最大２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１個のアミノ酸が置換、欠失、又は挿入されていることを除いて、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７からなる。
好ましい一実施形態では、二量体化単位は、配列番号１２を有する核酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列を含む。
更に好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１２を有する核酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む。なお更に好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１２の核酸配列を含む。
別の好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１２を有する核酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列からなる。
更に好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１２を有する核酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性、例えば、少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する核酸配列からなる。
なお更に好ましい実施形態では、二量体化単位は、配列番号１２の核酸配列を有する。
一実施形態では、二量体化単位は、ｄＨＬＸタンパク質、例えば、配列番号１２０を有する核酸配列又は当該核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるｄＨＬＸタンパク質を含むか、又はそれからなる。
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンのヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドにおいて、多量体化単位、例えば二量体化単位は、抗原単位及び標的化単位に関して任意の配向を有し得る。一実施形態では、抗原単位は、多量体化／二量体化単位のＣ末端終点に（例えば、単位リンカーを介して）連結され、標的化単位は、多量体化／二量体化単位のＮ末端終点に連結される。別の実施形態では、抗原単位は、多量体化／二量体化単位のＮ末端終点に（例えば、単位リンカーを介して）連結され、標的化単位は、二量体化単位のＣ末端終点に連結される。抗原単位は、多量体化／二量体化単位のＣ末端終点に、好ましくは単位リンカーを介して連結され、標的化単位は、多量体化／二量体化単位のＮ末端に連結されることが好ましい。
シグナルペプチド
一実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を更に含むポリヌクレオチドである。シグナルペプチドは、ポリペプチド中の標的化単位の配向に応じて、標的化単位のＮ末端終点又は標的化単位のＣ末端終点のいずれかに位置する。シグナルペプチドは、当該ポリヌクレオチドでトランスフェクトされた細胞においてポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの分泌を可能にするように設計される。
一実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を更に含むポリヌクレオチドである。シグナルペプチドは、ポリペプチド中の標的化単位の配向に応じて、標的化単位のＮ末端終点又は標的化単位のＣ末端終点のいずれかに位置する。シグナルペプチドは、当該ポリヌクレオチドでトランスフェクトされた細胞においてポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの分泌を可能にするように設計される。
任意の好適なシグナルペプチドを使用することができる。好適なペプチドの例は、Ｉｇ ＶＨシグナルペプチド、例えば配列番号２、ヒトＴＰＡシグナルペプチド、例えば配列番号３及びヒトＭＩＰ－１αシグナルペプチドである。
一実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、配列番号１のアミノ酸配列１～２３に対して少なくとも８５％、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである。
別の好ましい実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、最大４個のアミノ酸、例えば最大３個のアミノ酸、例えば最大２個のアミノ酸又は例えば最大１個のアミノ酸が置換、欠失又は挿入されていることを除いて、配列番号１のアミノ酸配列１～２３を含むシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである。
別の好ましい実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、配列番号１のアミノ酸配列１～２３を含むシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである。
より好ましい実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、配列番号１のアミノ酸配列１～２３に対して少なくとも８０％の配列同一性、好ましくは少なくとも８５％、例えば少なくとも８６％、例えば少なくとも８７％、例えば少なくとも８８％、例えば少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、例えば少なくとも９２％、例えば少なくとも９３％、例えば少なくとも９４％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９６％、例えば少なくとも９７％、例えば少なくとも９８％又は例えば少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである。
別の好ましい実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、最大４個のアミノ酸、例えば最大３個のアミノ酸、例えば最大２個のアミノ酸又は例えば最大１個のアミノ酸が置換、欠失又は挿入されていることを除いて、配列番号１のアミノ酸配列１～２３からなるシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである。
別の好ましい実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、配列番号１のアミノ酸配列１～２３を有するシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドである。
好ましい一実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであり、当該ヌクレオチド配列は、配列番号４を有する核酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する。
更に好ましい実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであり、当該ヌクレオチド配列は、配列番号４を有する核酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性、例えば少なくとも８６％又は少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。
なお更に好ましい実施形態では、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであり、当該ヌクレオチド配列は、配列番号４である。
配列同一性
配列同一性は、以下のように決定され得る：高レベルの配列同一性は、第２の配列が第１の配列に由来する尤度を示す。アミノ酸配列同一性は、２つの整列（アライメント）された配列間で同一のアミノ酸配列を要件とする。したがって、参照配列と７０％のアミノ酸同一性を共有する候補配列は、アラインメント後に、候補配列中のアミノ酸の７０％が参照配列中の対応するアミノ酸と同一であることを要件とする。同一性は、限定されるものではないが、コンピュータ分析の補助、例えばＣｌｕｓｔａｌＷコンピュータアラインメントプログラム（Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｄ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．，Ｇｉｂｓｏｎ Ｔ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．Ｄ．，Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｄ．Ｇ．，Ｇｉｂｓｏｎ Ｔ．Ｊ．，１９９４．ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗ：ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ，ｐｏｓｉｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｇａｐ ｐｅｎａｌｔｉｅｓ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｍａｔｒｉｘ ｃｈｏｉｃｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２２：４６７３－４６８０）及びそこに提案されているデフォルトパラメータによって決定され得る。このプログラムをそのデフォルト設定で使用して、クエリ及び参照ポリペプチドの成熟（生物活性）部分を整列させる。完全に保存された残基の数を計数し、参照ポリペプチドの長さで割る。そうすることによって、クエリ配列の一部を形成する任意のタグ又は融合タンパク質配列は、アラインメント及びその後の配列同一性の決定において無視される。
配列同一性は、以下のように決定され得る：高レベルの配列同一性は、第２の配列が第１の配列に由来する尤度を示す。アミノ酸配列同一性は、２つの整列（アライメント）された配列間で同一のアミノ酸配列を要件とする。したがって、参照配列と７０％のアミノ酸同一性を共有する候補配列は、アラインメント後に、候補配列中のアミノ酸の７０％が参照配列中の対応するアミノ酸と同一であることを要件とする。同一性は、限定されるものではないが、コンピュータ分析の補助、例えばＣｌｕｓｔａｌＷコンピュータアラインメントプログラム（Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｄ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．，Ｇｉｂｓｏｎ Ｔ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．Ｄ．，Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｄ．Ｇ．，Ｇｉｂｓｏｎ Ｔ．Ｊ．，１９９４．ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗ：ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ，ｐｏｓｉｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｇａｐ ｐｅｎａｌｔｉｅｓ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｍａｔｒｉｘ ｃｈｏｉｃｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２２：４６７３－４６８０）及びそこに提案されているデフォルトパラメータによって決定され得る。このプログラムをそのデフォルト設定で使用して、クエリ及び参照ポリペプチドの成熟（生物活性）部分を整列させる。完全に保存された残基の数を計数し、参照ポリペプチドの長さで割る。そうすることによって、クエリ配列の一部を形成する任意のタグ又は融合タンパク質配列は、アラインメント及びその後の配列同一性の決定において無視される。
ＣｌｕｓｔａｌＷアルゴリズムは、ヌクレオチド配列を整列させるために同様に使用され得る。配列同一性は、アミノ酸配列について示したのと同様の方法で計算することができる。
配列の比較に利用される別の好ましい数学的アルゴリズムは、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，ＣＡＢＩＯＳ（１９８９）のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、ＦＡＳＴＡ配列アラインメントソフトウェアパッケージ（Ｐｅａｒｓｏｎ ＷＲ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２０００，１３２：１８５－２１９）の一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。Ａｌｉｇｎは、グローバルアラインメントに基づいて配列同一性を計算する。Ａｌｉｇｎ０は、配列の末端におけるギャップにペナルティを課さない。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮ及びＡｌｉｇｎ０プログラムを利用する場合、－１２／－２のギャップ開始／伸長ペナルティでのＢＬＯＳＵＭ５０置換マトリックスが好ましくは使用される。
アミノ酸配列バリアントは、抗癌ワクチンをコードするヌクレオチド配列に適切な変化を導入することによって、又はペプチド合成によって調製することができる。そのような改変としては、例えば、アミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は残基への挿入、及び／又は残基の置換が挙げられる。アミノ酸配列及び配列同一性に関して本明細書で使用される場合、置換（substituted）／置換、欠失（deleted）／欠失及び挿入（inserted）／挿入という用語は、当業者に周知であり、明らかである。最終構築物が所望の特徴を有するという条件で、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行って最終構築物に到達することができる。例えば、アミノ酸残基の欠失、挿入又は置換は、サイレント変化を生じ得、そして機能的に等価なペプチド／ポリペプチドを生じ得る。
意図的なアミノ酸置換は、物質の二次結合活性が保持される限り、残基の極性、電荷、溶解度、疎水性、親水性、及び／又は両親媒性の性質における類似性に基づいてなされ得る。例えば、負荷電アミノ酸としては、アスパラギン酸及びグルタミン酸が挙げられ、正荷電アミノ酸としては、リジン及びアルギニンが挙げられ、同様の親水性値を有する非荷電極性頭部基を有するアミノ酸としては、ロイシン、イソロイシン、バリン、グリシン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、及びチロシンが挙げられる。
本明細書に包含されるのは、保存的置換、すなわち、同種置換、例えば塩基性に対して塩基性、酸性に対して酸性、極性に対して極性など、及び非保存的置換、すなわち、１つのクラスの残基から別のクラスの残基への置換、あるいは非天然アミノ酸、例えばオルニチン、ジアミノ酪酸オルニチン、ノルロイシン、オルニチン、ピリイルアラニン、チエニルアラニン、ナフチルアラニン及びフェニルグリシンの包含を伴う置換である。行われ得る保存的置換は、例えば、塩基性アミノ酸（アルギニン、リジン及びヒスチジン）、酸性アミノ酸（グルタミン酸及びアスパラギン酸）、脂肪族アミノ酸（アラニン、ａａｌｉｎｅ、ロイシン、イソロイシン）、極性アミノ酸（グルタミン、アスパラギン、セリン、スレオニン）、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン）、ヒドロキシルアミノ酸（セリン、スレオニン）、大きなアミノ酸（フェニルアラニン、トリプトファン）及び小さなアミノ酸（グリシン、アラニン）の群内である。
置換はまた、非天然アミノ酸によって行われてもよく、置換残基としては以下が挙げられる。アルファ＊及びアルファ－二置換＊アミノ酸、Ｎ－アルキルアミノ酸＊、乳酸＊、天然アミノ酸のハロゲン化物誘導体、例えばトリフルオロチロシン＊、ｐ－ＣＩ－フェニルアラニン＊、ｐ－Ｂｒ－フェニルアラニン＊、ｐ－Ｉ－フェニルアラニン＊、Ｌ－アリルグリシン＊、β－アラニン＊、Ｌ－ａ－アミノ酪酸＊、Ｌ－ｙ－アミノ酪酸＊、Ｌ－ａ－アミノイソ酪酸＊、Ｌ－ｅ－アミノカプロン酸＊、７－アミノヘプタン酸＊、Ｌ－メチオニンスルホン＊、Ｌ－ノルロイシン＊、Ｌ－ノルバリン＊、ｐ－ニトロ－Ｌ－フェニルアラニン＊、Ｌ－ヒドロキシプロリン＊、Ｌ－チオプロリン＊、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）のメチル誘導体、例えば４－メチルＰｈｅ＊、ペンタメチル－Ｐｈｅ＊、Ｌ－Ｐｈｅ（４－アミノ）＃、Ｌ－Ｔｙｒ（メチル）＊、Ｌ－Ｐｈｅ（４－イソプロピル）＊、Ｌ－Ｔｉｃ（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸）＊、Ｌ－ジアミノプロピオン酸＊及びＬ－Ｐｈｅ（４－ベンジル）＊。
上の段落において、＊は置換残基の疎水性を示す一方、＃は置換残基の親水性を示し、＃＊は置換残基の両親媒性を示す。バリアントアミノ酸配列は、アミノ酸スペーサー、例えばグリシン又はβ－アラニン残基に加えて、アルキル基、例えばメチル基、エチル基又はプロピル基を含む配列の任意の２つのアミノ酸残基の間に挿入され得る好適なスペーサー基を含み得る。バリエーションの更なる形態は、ペプトイド形態の１つ以上のアミノ酸残基の存在を伴う。
ポリヌクレオチド
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、ポリヌクレオチド、例えば、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ及びｍＲＮＡを含む、ＤＮＡ又はＲＮＡ（二本鎖又は一本鎖のいずれか）の形態であり得る。一実施形態では、抗癌ワクチンは、ＤＮＡワクチンであり、すなわち、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡである。
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、ポリヌクレオチド、例えば、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ及びｍＲＮＡを含む、ＤＮＡ又はＲＮＡ（二本鎖又は一本鎖のいずれか）の形態であり得る。一実施形態では、抗癌ワクチンは、ＤＮＡワクチンであり、すなわち、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡである。
一実施形態では、ポリヌクレオチドは、それが投与される対象の種に対して最適化される。ヒトへの投与のために、一実施形態では、ポリヌクレオチド配列は、ヒトコドン最適化されている。
ＶＢ１０．ＮＥＯ
一実施形態では、抗癌ワクチンは、ＶＢ１０．ＮＥＯ、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡポリヌクレオチド、抗原提示細胞を標的とするヒトＭＩＰ－１α標的化単位、ヒトＩｇＧ３二量体化単位、グリシンリッチリンカー単位、及び１つ以上のネオエピトープを含む抗原単位を含む、個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンである。抗原単位が１つ超のネオエピトープを含む場合、当該ネオエピトープはリンカーによって分離されている。ＶＢ１０．ＮＥＯの説明は、例えば、２０１７年１月５日に出願され、国際公開第２０１７／１１８６９５（Ａ１）号として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５０２０６号に見出すことができる。
一実施形態では、抗癌ワクチンは、ＶＢ１０．ＮＥＯ、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡポリヌクレオチド、抗原提示細胞を標的とするヒトＭＩＰ－１α標的化単位、ヒトＩｇＧ３二量体化単位、グリシンリッチリンカー単位、及び１つ以上のネオエピトープを含む抗原単位を含む、個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンである。抗原単位が１つ超のネオエピトープを含む場合、当該ネオエピトープはリンカーによって分離されている。ＶＢ１０．ＮＥＯの説明は、例えば、２０１７年１月５日に出願され、国際公開第２０１７／１１８６９５（Ａ１）号として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５０２０６号に見出すことができる。
ＶＢ１０．ＮＥＯは、シグナルペプチド、抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び単位リンカーを含む定常部分と、抗原単位と、ＶＢ１０．ＮＥＯが投与される各患者のために特異的に設計され、ＶＢ１０．ＮＥＯで治療される予定の患者の腫瘍において同定される１つ以上のネオエピトープを含む可変部分とからなる。したがって、抗原単位は、特異的に、かつワクチンで治療される患者又は治療される予定の患者のためにのみ設計され、患者特異的抗原又はその一部である１つ以上の癌抗原を含み、そのような抗原は、ネオ抗原又は患者に存在する共有癌抗原を含む。患者特異的、腫瘍特異的変異が同定された後、ネオエピトープを含む抗原ペプチドが選択され、ネオエピトープをコードする核酸がＶＢ１０．ＮＥＯの抗原単位に含められる。
ＶＢ１０．ＮＥＯは、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。シグナルペプチドは、ヒトＭＩＰ－１αシグナルペプチドであり、ＶＢ１０．ＮＥＯは、配列番号１のアミノ酸配列１～２３をコードするヌクレオチド配列を含む。ＶＢ１０．ＮＥＯは、配列番号４の核酸配列からなるシグナルペプチドを含む。
ＶＢ１０．ＮＥＯは、ヒトＭＩＰ－１α（ＬＤ７８β、ＣＣＬ３Ｌ１）、すなわち、配列番号１のアミノ酸２４～９３を含むか、又はそれからなる標的化をコードするヌクレオチド配列を含む。ＶＢ１０．ＮＥＯは、配列番号５の核酸配列からなるヒトＭＩＰ－１α標的化単位を含む。
ＶＢ１０．ＮＥＯは、ヒンジエクソンｈ１、ヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー及びヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを含む二量体化単位をコードするヌクレオチド配列を含む。ＶＢ１０．ＮＥＯは、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７を含むか、又はそれからなる二量体化単位をコードするヌクレオチド配列を含む。ＶＢ１０．ＮＥＯは、配列番号１２の核酸配列を有する二量体化単位を含む。
ＶＢ１０．ＮＥＯは、本明細書に記載されるような、例えば「単位リンカー」という見出しの下に記載されるような単位リンカーをコードするヌクレオチド配列を含む。ＶＢ１０．ＮＥＯは、ＧＬＧＧＬ（配列番号５２）（配列番号１０を有するヌクレオチド配列）又はＧＬＳＧＬ（配列番号１０９）を含むか、又はそれからなる単位リンカーをコードするヌクレオチド配列を含む。
ＶＢ１０．ＮＥＯは、配列番号１のアミノ酸配列１～２４２からなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、すなわち、ＶＢ１０．ＮＥＯの定常部分は、配列番号１のアミノ酸配列１～２４２からなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列からなる。ＶＢ１０．ＮＥＯは、配列番号２３の核酸配列を含み、すなわち、ＶＢ１０．ＮＥＯの定常部分は、配列番号２３の核酸配列からなる。
一実施形態では、ＶＢ１０．ＮＥＯは、ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド又は二量体タンパク質の発現に好適なベクター、すなわち、発現ベクター、例えばＤＮＡプラスミドに含まれる。「ＶＢ１０．ＮＥＯ」という用語は、前述のＤＮＡポリヌクレオチドに対して使用され得るが、前述のＤＮＡポリヌクレオチドを含む、発現ベクター、例えばＤＮＡプラスミドに対しても使用され得る。
ポリペプチド及び多量体／二量体タンパク質
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、上記のようなポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの形態であり得る。ポリペプチドは、抗癌ワクチンの産生のためにインビトロで発現され得るか、又はポリペプチドは、上記のように、対象へのポリヌクレオチドの投与の結果としてインビボで発現され得る。
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、上記のようなポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの形態であり得る。ポリペプチドは、抗癌ワクチンの産生のためにインビトロで発現され得るか、又はポリペプチドは、上記のように、対象へのポリヌクレオチドの投与の結果としてインビボで発現され得る。
多量体化／二量体化単位の存在により、ポリペプチドが発現されると多量体／二量体タンパク質が形成される。
多量体／二量体タンパク質は、ホモ多量体又はヘテロ多量体であってもよく、例えばタンパク質が二量体タンパク質である場合、二量体タンパク質は、ホモ二量体、すなわち２つのポリペプチド鎖が同一であり、したがって同一の単位、したがって抗原配列を含む二量体タンパク質であり得るか、又は二量体タンパク質は、２つのポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体であり得、ポリペプチド鎖１は、その抗原単位においてポリペプチド２とは異なる抗原配列を含む。後者は、抗原単位に含めるための抗原の数が抗原単位のサイズ上限を超える場合に関連し得る。二量体タンパク質は、ホモ二量体タンパク質であることが好ましい。
ベクター
抗癌ワクチンのポリヌクレオチド配列は、宿主細胞をトランスフェクトし、ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド又は多量体／二量体タンパク質を発現させるのに好適なベクター、すなわち発現ベクター、例えばＤＮＡプラスミドに含まれるＤＮＡポリヌクレオチドであり得る。別の実施形態では、ベクターは、宿主細胞をトランスフェクトし、ポリペプチド／多量体タンパク質をコードするｍＲＮＡを発現させるのに好適である。
抗癌ワクチンのポリヌクレオチド配列は、宿主細胞をトランスフェクトし、ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド又は多量体／二量体タンパク質を発現させるのに好適なベクター、すなわち発現ベクター、例えばＤＮＡプラスミドに含まれるＤＮＡポリヌクレオチドであり得る。別の実施形態では、ベクターは、宿主細胞をトランスフェクトし、ポリペプチド／多量体タンパク質をコードするｍＲＮＡを発現させるのに好適である。
一実施形態では、ベクターは、上記の様々な単位、特に個別化抗癌ワクチンの場合には抗原単位の容易な交換を可能にする。
一実施形態では、ベクターは、ｐＵＭＶＣ４ａベクター又はＮＴＣ９３８５Ｒベクター骨格を含むベクターである。抗原単位は、ＳｆｉＩ制限酵素カセットによって制限される抗原単位カセットと交換されてもよく、５’部位は、ＧＬＧＧＬ（配列番号５２）／ＧＬＳＧＬ（配列番号１０９）単位リンカーをコードするヌクレオチド配列に組み込まれ、３’部位は、ベクター中の終止コドンの後に含まれる。
したがって、本発明は、癌を有する対象（例えば、患者）を治療するための方法であって、
（ａ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターを含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターを含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、癌を有する対象（例えば、患者）を治療するための方法であって、
（ａ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターを含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターを含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、癌を有する対象（例えば、患者）を治療するための方法であって、
（ａ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターを含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
（ａ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターを含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。
好ましい実施形態では、ベクターは、ＤＮＡプラスミドであり、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡである。
ワクチン
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、薬学的に許容される担体又は希釈剤（生理食塩水、緩衝化生理食塩水、例えばＰＢＳ、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、滅菌等張水性緩衝液、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、薬学的に許容される担体又は希釈剤（生理食塩水、緩衝化生理食塩水、例えばＰＢＳ、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、滅菌等張水性緩衝液、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。
一実施形態では、薬学的に許容される担体又は希釈剤は、水性緩衝液である。別の実施形態では、水性緩衝液は、タイロード緩衝液、例えば、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、６ｍＭ ＫＣｌ、３ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）ｐＨ ７．４、及び１０ｍＭグルコースを含むタイロード緩衝液である。
抗癌ワクチンは、アジュバントを更に含み得る。特に、ポリペプチド／タンパク質を含む抗癌ワクチンについて、薬学的に許容されるアジュバントとしては、ポリ－ＩＣＬＣ、１０１８ ＩＳＳ、アルミニウム塩、Ａｍｐｌｉｖａｘ、ＡＳ １５、ＢＣＧ、ＣＰ－８７０，８９３、ＣｐＧ７９０９、ＣｙａＡ、ｄＳＬＩＭ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド、ＩｍｕＦａｃｔ ＥＶ１ Ｐ３２１、ＩＳ Ｐａｔｃｈ、ＩＳＳ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、Ｊｕｖｌｍｍｕｎｅ、ＬｉｐｏＶａｃ、ＭＦ５９、モノホスホリルリピドＡ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＭＳ １３１２、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ２０６、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５０ Ｖ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ－５１、ＯＫ－４３２、ＯＭ－１７４、ＯＭ－１９７－ＭＰ－ＥＣ、ＯＮＴＡＫ、ＰＬＧＡ微細粒子、レシキモド、ＳＲＬ１７２、ビロソーム及び他のウイルス様粒子、ＹＦ－１７Ｄ、ＶＥＧＦトラップ、Ｒ８４８、ベータ－グルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、Ａｑｕｉｌａ’ｓ ＱＳ２１ ｓｔｉｍｕｌｏｎ、バジメザン、及び／又はＡｓＡ４０４（ＤＭＸＡＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、上で詳述したように、標的化単位の存在により、本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、追加のアジュバントなしで投与することができ、したがって、いくつかの実施形態では、抗癌ワクチンはアジュバントを含まない。
いくつかの特定の実施形態では、抗癌ワクチンは、ポリ（エチレンオキシド）及びポリ（プロピレンオキシド）のブロックを含む薬学的に許容される両親媒性ブロックコポリマーを含み得る。
本明細書で使用される場合、「両親媒性ブロックコポリマー」は、ポリ（エチレンオキシド）（「ＰＥＯ」）のブロック及びポリ（プロピレンオキシド）（「ＰＰＯ」）のブロックを含むか又はそれからなる直鎖又は分枝鎖コポリマーである。有用なＰＥＯ－ＰＰＯ両親媒性ブロックコポリマーの典型的な例は、一般構造ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ（ポロキサマー）、ＰＰＯ ＰＥＯ ＰＰＯ、（ＰＥＯ ＰＰＯ－）４ＥＤ（ポロキサミン）、及び（ＰＰＯ ＰＥＯ－）４ＥＤ（逆ポロキサミン）を有し、式中、「ＥＤ」はエチレンジアミニル基である。
「ポロキサマー」は、ＰＥＯの１つのブロックに結合したポリ（プロピレンオキシド）の１つのブロックに結合したポリ（エチレンオキシド）の１つのブロックによって構成される線状両親媒性ブロックコポリマー、すなわち、式ＥＯａ－ｐｏＢ－ＥＯａの構造であり、式中、ＥＯは、エチレンオキシドであり、ＰＯは、プロピレンオキシドであり、ａは、２～１３０の整数であり、ｂは、１５～６７の整数である。ポロキサマーは、通常、３桁の識別子を使用することによって命名され、最初の２桁に１００を掛けると、ＰＰＯ含量のおよその分子量が得られ、最後の桁に１０を掛けると、ＰＥＯ含量のおよそのパーセンテージが示される。例えば、「ポロキサマー１８８」は、約１８００の分子量のＰＰＯブロック（ｂが約３１ ＰＰＯであることに対応する）及び約８０％（ｗ／ｗ）のＰＥＯ（ａが約８２であることに対応する）を含むポリマーを指す。しかしながら、値は、ある程度変動することが知られており、市販製品、例えば研究グレードのＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８及び臨床グレードのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８は、製造者のデータシートによれば両方ともＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８であり、分子量の大きな変動（７，６８０～９，５１０）を示し、これらの特定の製品について提供されるａ及びｂの値は、それぞれ、約７９及び２８であることが示されている。これは、ブロックコポリマーの不均一な性質を反映しており、ａ及びｂの値が、最終配合物中に見出される平均であることを意味する。
「ポロキサミン」又は「連続ポロキサミン」（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）の商品名で市販されている）は、４つのＰＥＯ－ＰＰＯアームを有するＸ型ブロックコポリマーであり、ＰＥＯ－ＰＰＯアームは、ＰＥＯ－ＰＰＯアームに含まれる遊離ＯＨ基とエチレンジアミン部分中の第一級アミン基との間の結合を介して、中心エチレンジアミン部分に連結されている。逆ポロキサミンも同様に、４つのＰＰＯ－ＰＥＯアームを有するＸ型ブロックコポリマーであり、ＰＥＯ－ＰＰＯアームは、ＰＰＯ－ＰＥＯアームに含まれる遊離ＯＨ基とエチレンジアミン中の第一級アミン基との間の結合を介して、中心エチレンジアミン部分に連結されている。
好ましい両親媒性ブロックコポリマーは、ポロキサマー又はポロキサミンである。ポロキサマー４０７及び１８８、特にポロキサマー１８８が好ましい。好ましいポロキサミンは、式（ＰＥＯ－ＰＰＯ）４－ＥＤの連続ポロキサミンである。特に好ましいポロキサミンは、それぞれ、登録商標Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）９０４、７０４、及び３０４として市販されているものである。これらのポロキサミンの特性は以下の通りである：Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）９０４は、６７００の総平均分子量、４０２０のＰＰＯ単位の総平均重量、及び約４０％のＰＥＯパーセンテージを有する。Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）７０４は、５５００の総平均分子量、３３００のＰＰＯ単位の総平均重量、及び約４０％のＰＥＯパーセンテージを有する。Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）３０４は、１６５０の総平均分子量、９９０のＰＰＯ単位の総平均重量、及び約４０％のＰＥＯパーセンテージを有する。
一実施形態では、抗癌ワクチンは、両親媒性ブロックコポリマーを０．２％ｗ／ｖ～２０％ｗ／ｖ、例えば０．２％ｗ／ｖ～１８％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～１６％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～１４％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～１２％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～１０％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～８％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～６％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖ～４％ｗ／ｖ、０．４％ｗ／ｖ～１８％ｗ／ｖ、０．６％ｗ／ｖ～１８％ｗ／ｖ、０．８％ｗ／ｖ～１８％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ～１８％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ～１８％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ～５％ｗ／ｖ、又は２％ｗ／ｖ～４％ｗ／ｖの量で含む。０．５％ｗ／ｖ～５％ｗ／ｖの範囲の量が特に好ましい。別の実施形態では、抗癌ワクチンは、両親媒性ブロックコポリマーを２％ｗ／ｖ～５％ｗ／ｖ、例えば約３％ｗ／ｖの量で含む。
ポリヌクレオチドを含む抗癌ワクチンについて、ワクチンは、細胞のトランスフェクションを容易にする分子を更に含み得る。
抗癌ワクチンは、対象、例えば患者への投与に好適な任意の方法、例えば注射のための、例えば皮内又は筋肉内注射のための液体製剤で製剤化され得る。
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、対象、例えば患者への、ポリペプチド／タンパク質ワクチン又はポリヌクレオチドワクチンのいずれかの投与に好適な任意の方法で投与され得、例えば皮内注射、筋肉内注射、結節内注射若しくは皮下注射によって、又は粘膜適用若しくは上皮適用（例えば、鼻腔内投与、経口投与、腸内投与若しくは膀胱内（膀胱への）投与）によって投与され得る。
好ましい実施形態では、抗癌ワクチンは、本明細書に記載のポリヌクレオチド、好ましくはポリヌクレオチド及び薬学的に許容される担体を含み、筋肉内注射又は皮内注射によって投与される。
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンは、典型的には、０．３ｍｇ～６ｍｇの範囲、例えば約２ｍｇのポリヌクレオチド、及び５μｇ～５ｍｇの範囲のポリペプチド／タンパク質を含む。
本発明の方法における使用のための抗癌ワクチンを調製するための方法
好適な方法は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００４／０７６４８９（Ａ１）号、同第２０１１／１６１２４４（Ａ１）号、同第２０１３／０９２８７５（Ａ１）号、同第２０１７／１１８６９５（Ａ１）号及び同第２０２１／２０５０２７（Ａ１）号、特に同第２００４／０７６４８９（Ａ１）号の１５頁１０～１３行及び１７頁「Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｃｃｉｂｏｄｉｅｓ」の節、同第２０１１／１６１２４４（Ａ１）号の１０頁１０～１４行及び実施例１、同第２０１３／０９２８７５（Ａ１）号の１５頁及び実施例１、同第２０１７／１１８６９５（Ａ１）号の「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｖａｃｃｉｎｅ」の節及び実施例１、並びに同第２０２１／２０５０２７（Ａ１）号の２６頁１７行目～２７頁３８行目、３０頁２３行目～３１頁２７行目及び実施例４に開示されている。
好適な方法は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００４／０７６４８９（Ａ１）号、同第２０１１／１６１２４４（Ａ１）号、同第２０１３／０９２８７５（Ａ１）号、同第２０１７／１１８６９５（Ａ１）号及び同第２０２１／２０５０２７（Ａ１）号、特に同第２００４／０７６４８９（Ａ１）号の１５頁１０～１３行及び１７頁「Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｃｃｉｂｏｄｉｅｓ」の節、同第２０１１／１６１２４４（Ａ１）号の１０頁１０～１４行及び実施例１、同第２０１３／０９２８７５（Ａ１）号の１５頁及び実施例１、同第２０１７／１１８６９５（Ａ１）号の「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｖａｃｃｉｎｅ」の節及び実施例１、並びに同第２０２１／２０５０２７（Ａ１）号の２６頁１７行目～２７頁３８行目、３０頁２３行目～３１頁２７行目及び実施例４に開示されている。
チェックポイント阻害剤
本発明の方法は、１つ以上のチェックポイント阻害剤の投与を含む。本明細書で提供される方法における使用に好適なチェックポイント阻害剤としては、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４又はＴＩＧＩＴを標的とするモノクローナル抗体などの抗体が挙げられる。
本発明の方法は、１つ以上のチェックポイント阻害剤の投与を含む。本明細書で提供される方法における使用に好適なチェックポイント阻害剤としては、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４又はＴＩＧＩＴを標的とするモノクローナル抗体などの抗体が挙げられる。
例示的な抗ＰＤ１阻害剤、例えば抗ＰＤ１抗体としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、及びセミプリマブが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブが挙げられる。例示的な抗ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、例えば、イピリムマブ又はトレメリムマブが挙げられる。代表的な抗ＴＩＧＩＴ阻害剤、例えば抗ＴＩＧＩＴ抗体としては、例えば、ｔｉｒａｇｏｌｕｍａｂ（チラゴルマブ）、ＢＭＳ－９８６２０７、ｏｃｉｐｅｒｌｉｍａｂ（オシペリマブ）、ＣＯＭ９０２、ＡＢ１５４、ＥＯＳ８８４４４８、ＩＢＩ９３９、ＳＧＮＴＮＴ及びｅｔｉｇｉｌｉｍａｂ（エチジリマブ）が挙げられる。
好ましくは、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＰＤ１抗体からなる群から選択される。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブである。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、配列が超可変であり、抗原結合特異性を決定する抗体可変ドメインの領域の各々、例えば「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）を指す。概して、抗体は、６つのＣＤＲ：重鎖可変領域（ＶＨ）に３つ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）、及び軽鎖可変領域（ＶＬ）に３つ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）配列番号１３の重鎖アミノ酸配列、及び
（ｂ）配列番号１４の軽鎖アミノ酸配列を含むアテゾリズマブを含む。
（ａ）配列番号１３の重鎖アミノ酸配列、及び
（ｂ）配列番号１４の軽鎖アミノ酸配列を含むアテゾリズマブを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１５）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１６）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１７）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列、並びに
（ｂ）それぞれＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１８）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号１９）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２０）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。
（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１５）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１６）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１７）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列、並びに
（ｂ）それぞれＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１８）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号１９）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２０）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列は、それぞれ配列番号１５～２０である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
アテゾリズマブのＶＨは、配列番号２１を含み、アテゾリズマブのＶＬは、配列番号２２を含む。
アテゾリズマブは、特定の癌の治療のための単剤療法として多くの国で承認されている。例えば、アテゾリズマブは、以下の適応症について米国又は欧州で承認されている：以前の白金含有化学療法後の局所進行性又は転移性尿路上皮癌（ＵＣ）を有する成人患者の治療、又はシスプラチン不適格とみなされ、その腫瘍が≧５％のＰＤ－Ｌ１発現を有する成人患者の治療、以前の化学療法後の局所進行性又は転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する成人患者の治療、シスプラチン含有化学療法に適格でなく、その腫瘍がＰＤ－Ｌ１を発現するか（ＰＤ－Ｌ１染色ＩＣが腫瘍面積の≧５％をカバーする）、又は腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現のレベルにかかわらず任意の白金含有化学療法に適格でないか、又は任意の白金含有化学療法中若しくはその後に、若しくはネオアジュバント若しくはアジュバント化学療法の１２カ月以内に疾患進行を有する、局所進行性又は転移性ＵＣを有する患者の治療、及び白金含有化学療法中又はその後に、疾患進行を有する転移性ＮＳＣＬＣを有する患者の治療。アテゾリズマブはまた、肺、腎臓、結腸直腸、及び乳癌を含む複数の固形腫瘍及び血液学的腫瘍を有する患者の治療のために、単剤療法として、並びに他の標的化剤及び細胞毒性剤と組み合わせて開発されている。
現在承認されているアテゾリズマブの適応症は全て、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで、３週間毎（Ｑ３Ｗ）の静脈内（ＩＶ）注入として１２００ｍｇの用量で承認されている。
別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体である。更に別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。更に別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ １抗体である。
一実施形態では、本発明の方法は、２つのチェックポイント阻害剤の投与、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体の投与、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与、又は抗ＰＤ－１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体の投与、又は抗ＰＤ－１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与、又は抗ＴＩＧＩＴ抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－１抗体の投与を含む。
別の実施形態では、本発明の方法は、３つのチェックポイント阻害剤の投与、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの投与、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体の投与、又は抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体の投与を含む。
更に別の実施形態では、本発明の方法は、４つのチェックポイント阻害剤の投与、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体の投与を含む。
好ましい実施形態では、本発明の方法は、抗ＴＩＧＩＴ抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与を含む。別の好ましい実施形態では、本発明の方法は、抗ＴＩＧＩＴ抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与、又は抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与を含む。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤、例えば各チェックポイント阻害剤は、注射に好適な組成物中に含まれる。そのような組成物は、例えば無菌水、生理食塩水、例えば等張生理食塩水、静脈投与のための糖溶液、例えばデキストロース溶液、静脈投与のための電解液、例えば乳酸リンゲル液若しくは酢酸リンゲル液又は水性緩衝液を含む、注射、例えば注入注射に好適な液体組成物であり得る。
別の実施形態では、いくつかのチェックポイント阻害剤、例えば、２つ、３つ又は４つのチェックポイント阻害剤が、注射に好適な組成物中、例えば注射に好適な液体組成物中に含まれる。
組成物は、チェックポイント阻害剤又はいくつかのチェックポイント阻害剤を、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、及び約１０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの総量で含み得る。癌療法におけるチェックポイント阻害剤の投与についての現在の標準治療に基づいて、更なる指針が提供され得る。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤を含む組成物（例えば、上記のような組成物）は、注射を介して投与される。注射としては、皮下、静脈内、動脈内、腫瘍内、リンパ内、腹腔内、心臓内、くも膜下腔内、及び筋肉内注射、並びに注入注射が挙げられる。
投与
一実施形態では、本発明の方法に従って治療される対象は、本発明の方法に従って治療される前に１つ以上の抗癌治療を受けている。そのような抗癌治療としては、手術、放射線療法、化学療法及び免疫療法が挙げられる。別の実施形態では、対象は、治療未経験である。いくつかの実施形態では、癌は、非転移性である。いくつかの実施形態では、癌は、転移性である。一実施形態では、対象は、癌を治療するための以前の療法を受けており、本発明の方法によって治療される癌は、以前の療法に対して再発性（recurrent）、再発したもの（relapsed）又は難治性である。
一実施形態では、本発明の方法に従って治療される対象は、本発明の方法に従って治療される前に１つ以上の抗癌治療を受けている。そのような抗癌治療としては、手術、放射線療法、化学療法及び免疫療法が挙げられる。別の実施形態では、対象は、治療未経験である。いくつかの実施形態では、癌は、非転移性である。いくつかの実施形態では、癌は、転移性である。一実施形態では、対象は、癌を治療するための以前の療法を受けており、本発明の方法によって治療される癌は、以前の療法に対して再発性（recurrent）、再発したもの（relapsed）又は難治性である。
本発明の方法において抗癌ワクチン及びチェックポイント阻害剤を投与する頻度及びスケジュールに関して、当業者は、それらの各々のための適切な頻度及びスケジュールを決定することができる。
例えば、治療サイクルにおいて、臨床医は、単回用量として又は反復用量すなわち一連の用量のいずれかで、例えば数日間、数週間又は数カ月間にわたって、抗癌ワクチンを投与することを決定することができる。
抗癌ワクチンは、各投与について同じであり得るか、又は異なる抗癌ワクチン、例えば、異なる治療サイクルにおける異なる抗癌ワクチンが投与され得る。一例として、２０個のネオエピトープ（配列１～２０を有するネオエピトープ１～２０）をコードするポリヌクレオチドを含むか、又は当該２０個のネオエピトープを含むポリペプチド／タンパク質を含む個別化抗癌ワクチンは、一連の用量で、例えば数日間、数週間又は数カ月間にわたって患者に投与される。ネオエピトープ１～２０は、当該患者において同定された合計６０個の異なるネオエピトープのサブグループであり、そのうちのネオエピトープ１～２０は、ワクチンへの包含のために、本出願において先に記載される方法によって、及び基準に基づいて選択された。その後の治療サイクルにおいて、２０個のネオエピトープ（配列２１～４０を有するネオエピトープ２１～４０）をコードするポリヌクレオチドを含むか又は当該２０個のネオエピトープを含むポリペプチド／タンパク質を含む別の個別化抗癌ワクチンは、一連の用量で、例えば、数日間、数週間又は数カ月間にわたって同じ患者に投与される。ネオエピトープ２１～４０もまた、当該患者において同定された合計６０個の異なるネオエピトープのサブグループである。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗癌ワクチンと並行して、例えば同じ日又は同じ日の同じ時間に、単回用量として又は反復用量、すなわち一連の用量のいずれかで、例えば数日間、数週間又は数カ月間にわたって投与される。したがって、１つ以上のチェックポイント阻害剤の初回投与及び抗癌ワクチンの初回投与は、並行して、例えば、同じ日又は同じ日の同じ時間に行われる。
別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、単回用量として又は反復用量、すなわち一連の用量のいずれかで、例えば、数日間、数週間又は数カ月間にわたって抗癌ワクチンの前に投与される。したがって、１つ以上のチェックポイント阻害剤の初回投与は、抗癌ワクチンの初回投与の前に行われる。
更に別の実施形態では、抗癌ワクチンは、単回用量として又は反復用量、すなわち一連の用量のいずれかで、例えば、数日間、数週間、又は数カ月間にわたって１つ以上のチェックポイント阻害剤の前に投与される。したがって、抗癌ワクチンの初回投与は、１つ以上のチェックポイント阻害剤の初回投与の前に行われる。
一実施形態では、本発明の方法は、以下の工程のうちの１つ以上：患者におけるネオエピトープ及び／又は患者に存在する共有抗原を同定する工程と、当該患者のための抗原単位を設計する工程と、当該患者のための個別化抗癌ワクチンを製造する工程とを更に含み、これらの工程の全ては、個別化抗癌ワクチンの投与前に実施される。
別の実施形態では、本発明の方法は、抗癌ワクチンがより頻繁に及び／又はより高用量で投与されるワクチン接種誘導期間と、抗癌ワクチンがより低頻度で及び／又はより低用量で投与されるワクチン接種維持期間とを含む。
本発明による方法において投与されるべき抗癌ワクチン及びチェックポイント阻害剤の各々の実際の用量は、対象の年齢、体重、及び全身状態、治療される癌の重症度、医療従事者の判断、並びに抗癌ワクチン及びチェックポイント阻害剤の各々の特定の性質及び特性に応じて変化し、依存する。
本発明による治療方法に関連する例示的な期間としては、約１～２４週間、又は約６～１２カ月、又は約１～５年が挙げられる。
本発明による治療方法は、患者のケアを監督する臨床医が、方法が有効であり、治療が必要であると考える限り、継続することができる。方法が有効であることを示す非限定的なパラメータとしては、以下のうちのいずれか１つ以上が挙げられる：疾患進行の低減又は安定疾患、すなわち、癌がより遅い速度で進行するか、又は進行しない。これには、腫瘍がより遅い速度で増殖するか、若しくは増殖せず、かつ／又はより遅く転移するか、若しくは転移せず、例えばリンパ節に転移しないか、若しくは転移巣を形成せず、かつ／又は侵攻性が高くならないことが含まれる。本方法が有効であることを示す他の非限定的なパラメータとしては、腫瘍収縮（重量及び／又は体積に関して）、個々の腫瘍コロニーの数の減少、腫瘍排除、及び無増悪生存期間が挙げられる。
本発明による治療方法に対する奏功は、治療中の任意の好適な時点で、例えば、１巡の治療後、２～３サイクルの治療後などに、並びに腫瘍の縮小（部分奏効）、すなわち、腫瘍サイズ又は体積の評価、腫瘍の消失、疾患進行の低減又は安定疾患、及び適切な場合での１つ以上の腫瘍試験マーカーの分析を含むいくつかの好適な方法のいずれかによって評価することができる。
別の実施形態では、本発明による方法は、対象における制御性Ｔ細胞の蓄積を阻害するのに、又は対象におけるＴ細胞及び／若しくはＮＫ細胞の活性及び／若しくはそのような細胞の増殖を刺激するのに有効である。
患者が本発明の方法に奏功したかどうかを決定する方法は、当該技術分野で公知である。腫瘍サイズの変化は、任意の好適な方法、例えば撮像法によって決定することができる。様々な診断画像検査、例えばコンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）、二重エネルギーＣＤＴ、陽電子放出断層撮影及びＭＲＩを使用することができる。治療成功についての他の二次指標としては、好適な腫瘍マーカー（適用可能な場合）による適切な奏功、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞数の増加、Ｔ細胞数の増加又は制御性Ｔ細胞数の低減が挙げられる。
本発明による方法は、患者の癌を治療する主な方法であってもよく、又はアジュバント法であってもよい。例えば、主な治療方法は、腫瘍を除去する手術であってもよく、本発明の方法は、そのような手術の前及び／又は後のアジュバント治療として、単独で、又は化学療法若しくは放射線療法のような他の治療方法と組み合わせてのいずれかで使用される。
本発明による方法は、癌患者を治療するためのものである。例えば、患者は、抗癌ワクチン単独又はチェックポイント阻害剤単独に対して応答性であり得るが、組み合わせの投与に対してより応答性である。更なる例として、患者は、抗癌ワクチンに対してわずかにのみ応答性であり得るか、又はチェックポイント阻害剤に対してわずかにのみ応答性であり得るが、組み合わせに対して応答性であるか、又はより応答性である。
本発明による方法は、固形癌又は液性癌を有する患者を治療するために使用することができる。固形癌の例は、固形塊、例えば腫瘍を形成する癌である。液性癌の例は、体液中に存在する癌、例えばリンパ腫又は血液癌である。本発明による方法で治療することができる癌の例は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、骨癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ腫、悪性メラノーマ、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、胆管癌、脳癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、ホジキン病及び副腎皮質癌である。
また、本明細書に開示されるのは、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、癌を有する対象の治療において使用するための１つ以上のチェックポイント阻害剤とであり、抗癌ワクチン及び１つ以上のチェックポイント阻害剤は、当該対象に投与される。
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、癌を有する対象の治療において使用するための１つ以上のチェックポイント阻害剤とであり、抗癌ワクチン及び１つ以上のチェックポイント阻害剤は、当該対象に投与される。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、癌を有する対象の治療において使用するための１つ以上のチェックポイント阻害剤とであり、抗癌ワクチン及び１つ以上のチェックポイント阻害剤は、当該対象に投与される。
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、癌を有する対象の治療において使用するための１つ以上のチェックポイント阻害剤とであり、抗癌ワクチン及び１つ以上のチェックポイント阻害剤は、当該対象に投与される。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、癌を有する対象の治療において使用するための１つ以上のチェックポイント阻害剤とであり、抗癌ワクチン及び１つ以上のチェックポイント阻害剤は、当該対象に投与される。
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、癌を有する対象の治療において使用するための１つ以上のチェックポイント阻害剤とであり、抗癌ワクチン及び１つ以上のチェックポイント阻害剤は、当該対象に投与される。
抗癌ワクチン、１つ以上のチェックポイント阻害剤、及び対象へのそれらのそれぞれの投与は、本出願において先に詳細に記載されている。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌を有する対象の治療のための医薬の製造のための１つ以上のチェックポイント阻害剤であって、医薬が当該対象に投与される、１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌を有する対象の治療のための医薬の製造のための１つ以上のチェックポイント阻害剤であって、医薬が当該対象に投与される、１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌を有する対象の治療のための医薬の製造のための１つ以上のチェックポイント阻害剤であって、医薬が当該対象に投与される、１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌を有する対象の治療のための医薬の製造のための１つ以上のチェックポイント阻害剤であって、医薬が当該対象に投与される、１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌を有する対象の治療のための医薬の製造のための１つ以上のチェックポイント阻害剤であって、医薬が当該対象に投与される、１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌を有する対象の治療のための医薬の製造のための１つ以上のチェックポイント阻害剤であって、医薬が当該対象に投与される、１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
抗癌ワクチン、１つ以上のチェックポイント阻害剤、及び対象へのそれらのそれぞれの投与は、本出願において先に詳細に記載されている。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌を有する対象を治療するための１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌を有する対象を治療するための１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌を有する対象を治療するための１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌を有する対象を治療するための１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌を有する対象を治療するための１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌を有する対象を治療するための１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
抗癌ワクチン、１つ以上のチェックポイント阻害剤及び治療は、本出願において先に詳細に記載されている。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、癌の治療において使用される場合の１つ以上のチェックポイント阻害剤と、である。
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、癌の治療において使用される場合の１つ以上のチェックポイント阻害剤と、である。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、癌の治療において使用される場合の１つ以上のチェックポイント阻害剤と、である。
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、癌の治療において使用される場合の１つ以上のチェックポイント阻害剤と、である。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、癌の治療において使用される場合の１つ以上のチェックポイント阻害剤と、である。
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、癌の治療において使用される場合の１つ以上のチェックポイント阻害剤と、である。
抗癌ワクチン、１つ以上のチェックポイント阻害剤及び治療は、本出願において先に詳細に記載されている。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌の治療のための１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌の治療のための１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌の治療のための１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌の治療のための１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌の治療のための１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）癌の治療のための１つ以上のチェックポイント阻害剤と、の使用である。
抗癌ワクチン、１つ以上のチェックポイント阻害剤及び治療は、本出願において先に詳細に記載されている。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することによって、癌を有する対象において癌を治療するための医薬である。
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することによって、癌を有する対象において癌を治療するための医薬である。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することによって、癌を有する対象において癌を治療するための医薬である。
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することによって、癌を有する対象において癌を治療するための医薬である。
更に、また、本明細書に開示されるのは、
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することによって、癌を有する対象において癌を治療するための医薬である。
（ａ）（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、を含む抗癌ワクチンと、（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することによって、癌を有する対象において癌を治療するための医薬である。
抗癌ワクチン、１つ以上のチェックポイント阻害剤、対象へのそれらのそれぞれの投与、及び治療は、本出願において先に詳細に記載されている。
キット
別の態様では、本発明は、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキットを提供する。
別の態様では、本発明は、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキットを提供する。
一実施形態では、本発明は、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキットを提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキットを提供する。
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキットを提供する。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキットを提供する。
更に別の実施形態では、本発明は、
（ａ）１つ以上の容器に含まれる抗癌ワクチンであって、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む、
抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上の第２の容器に含まれる１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキットを提供する。
（ａ）１つ以上の容器に含まれる抗癌ワクチンであって、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、を含む、
抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上の第２の容器に含まれる１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキットを提供する。
当該キットは、薬学的に許容される担体又は希釈剤、例えば（ａ）及び／又は（ｂ）の用量を再構成するための担体及び希釈剤を含む１つ以上の第３の容器を更に含み得る。
更に別の実施形態では、本発明は、
（ａ）１つ以上の第１の容器に含まれる抗癌ワクチンであって、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む、抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上の第２の容器に含まれる１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキットを提供する。
（ａ）１つ以上の第１の容器に含まれる抗癌ワクチンであって、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる多量体タンパク質、
を含む、抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上の第２の容器に含まれる１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキットを提供する。
当該キットは、薬学的に許容される担体又は希釈剤、例えば（ａ）及び／又は（ｂ）の用量を再構成するための担体及び希釈剤を含む１つ以上の第３の容器を更に含み得る。
更に別の実施形態では、本発明は、
（ａ）１つ以上の第１の容器に含まれる抗癌ワクチンであって、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む、抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上の第２の容器に含まれる１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキットを提供する。
（ａ）１つ以上の第１の容器に含まれる抗癌ワクチンであって、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される２つのポリペプチドからなる二量体タンパク質、
を含む、抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上の第２の容器に含まれる１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキットを提供する。
当該キットは、薬学的に許容される担体又は希釈剤、例えば（ａ）及び／又は（ｂ）の用量を再構成するための担体及び希釈剤を含む１つ以上の第３の容器を更に含み得る。
キットは、癌を有する対象、例えば患者を治療するための方法における使用のためのものであり、方法は、キットに含まれる抗癌ワクチンの投与及び１つ以上のチェックポイント阻害剤の対象への投与を含む。
キットは、（ａ）及び（ｂ）の用量の再構成のための指示書、投与のための指示書、並びに／又は（ａ）及び（ｂ）の好適な用量を決定するための指示書、並びに／又は（ａ）及び（ｂ）の投与のための指示書、並びに／又は（ａ）及び（ｂ）を投与する頻度及びスケジュールを含む、使用指示書を更に含み得る。
本発明によるキットに含まれる抗癌ワクチン
キットに含まれる抗癌ワクチンは、本出願において先に詳細に記載されている。
キットに含まれる抗癌ワクチンは、本出願において先に詳細に記載されている。
第１の実施形態のキットでは、キットに含まれる抗癌ワクチンは、ポリヌクレオチド／ポリペプチド／二量体タンパク質を含む第１の容器と、生理食塩水、緩衝生理食塩水、例えばＰＢＳ、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、滅菌等張水性緩衝液、及びこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む第２の容器とに入れて提供される。キットは更に、投与の前に、第１及び第２の容器の内容物を組み合わせて、そのような投与のための抗癌ワクチンの用量を再構成する方法についての指示書を含む。
一実施形態では、キットは、単回用量の抗癌ワクチンを再構成するための、１つのそのような第１の容器と、１つのそのような第２の容器とを含む。別の実施形態では、キットは、反復投与のために抗癌ワクチンのいくつかの用量を再構成するための、いくつかのそのような第１の容器と、いくつかのそのような第２の容器とを含む。更に別の実施形態では、キットは、反復投与のために抗癌ワクチンのいくつかの用量を再構成するための、いくつかのそのような第１の容器と、１つのそのような第２の容器とを含み、第２の容器は、いくつかの第１の容器に含まれる抗癌ワクチンの再構成のための十分な内容物を含む。反復用量は、例えば数日間、数週間又は数カ月間にわたる使用のための一連の用量であってもよい。
第１の実施形態のキットに含まれる容器は、抗癌ワクチン又は薬学的に許容される担体を収容するのに好適な任意の容器であってもよい。
第２の実施形態のキットでは、キットに含まれる抗癌ワクチンは、ポリヌクレオチド／ポリペプチド／二量体タンパク質並びに生理食塩水、緩衝生理食塩水、例えばＰＢＳ、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、滅菌等張水性緩衝液、及びこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物を含む容器、すなわち単一容器に入れて提供される。したがって、抗癌ワクチンは、すぐ投与可能な形態であり得、又は例えば、それが投与される直前に、薬学的に許容される担体若しくは希釈剤で更に希釈される必要があり得、その薬学的に許容される担体又は希釈剤は、キット中の更なる成分であってもよい。
第２の実施形態のキットは、１つ以上の容器、例えば、単回用量のための１つの容器、又は反復用量、例えば一連の用量のための、例えば、数日間、数週間、若しくは数カ月間にわたる使用のためのいくつかの容器を含み得る。
第２の実施形態のキットに含まれる容器は、抗癌ワクチン及び薬学的に許容される担体を収容するのに好適な任意の容器であってもよい。
第１の実施形態の薬学的に許容される担体若しくは希釈剤又は第２の実施形態の抗癌ワクチンは、アジュバントを更に含み得る。特に、ポリペプチド／タンパク質を含む抗癌ワクチンについて、薬学的に許容されるアジュバントとしては、ポリ－ＩＣＬＣ、１０１８ ＩＳＳ、アルミニウム塩、Ａｍｐｌｉｖａｘ、ＡＳ １５、ＢＣＧ、ＣＰ－８７０，８９３、ＣｐＧ７９０９、ＣｙａＡ、ｄＳＬＩＭ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド、ＩｍｕＦａｃｔ ＥＶ１ Ｐ３２１、ＩＳ Ｐａｔｃｈ、ＩＳＳ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、Ｊｕｖｌｍｍｕｎｅ、ＬｉｐｏＶａｃ、ＭＦ５９、モノホスホリルリピドＡ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＭＳ １３１２、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ２０６、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５０ Ｖ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ－５１、ＯＫ－４３２、ＯＭ－１７４、ＯＭ－１９７－ＭＰ－ＥＣ、ＯＮＴＡＫ、ＰＬＧＡ微細粒子、レシキモド、ＳＲＬ１７２、ビロソーム及び他のウイルス様粒子、ＹＦ－１７Ｄ、ＶＥＧＦトラップ、Ｒ８４８、ベータ－グルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、Ａｑｕｉｌａ’ｓ ＱＳ２１ ｓｔｉｍｕｌｏｎ、バジメザン、及び／又はＡｓＡ４０４（ＤＭＸＡＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ポリヌクレオチドを含む抗癌ワクチンについて、薬学的に許容される担体若しくは希釈剤又は抗癌ワクチンは、細胞のトランスフェクションを容易にする分子を含み得る。
第１及び第２の実施形態のキットは、好ましくは、それを必要とする対象、例えば患者への抗癌ワクチンの投与のための指示書を含む。
一実施形態では、第１の実施形態のキットの第１の容器又は第２の実施形態のキットの単一容器は、ポリヌクレオチドを含む抗癌ワクチンを含み、第１の実施形態のキットの第２の容器又は第２の実施形態のキットの単一容器は、薬学的に許容される担体を含む。更に好ましい実施形態では、当該第１及び第２の実施形態のキットは、当該抗癌ワクチンの筋肉内又は皮内注射のための指示書を含む。
第１の実施形態のキットの第１の容器又は第２の実施形態のキットの単一容器は、典型的には、抗癌ワクチンがポリヌクレオチドである場合、０．３ｍｇ～６ｍｇ、例えば、約２ｍｇを含み、抗癌ワクチンがポリペプチド／二量体タンパク質である場合、５μｇ～５ｍｇを含む。
本発明によるキットに含まれるチェックポイント阻害剤
キットに含まれる１つ以上のチェックポイント阻害剤は、本出願において先に詳細に記載されている。
キットに含まれる１つ以上のチェックポイント阻害剤は、本出願において先に詳細に記載されている。
一実施形態では、キットに含まれる１つ以上のチェックポイント阻害剤は、１つ以上の容器、例えば、１つのチェックポイント阻害剤を含む各容器、又はチェックポイント阻害剤の全てを含む１つの容器に入れて提供される。キットは、例えば、無菌水、生理食塩水、例えば等張生理食塩水、静脈投与のための糖溶液、例えばデキストロース溶液、静脈投与のための電解液、例えば乳酸リンゲル液若しくは酢酸リンゲル液又は水性緩衝液を含む、注射、例えば注入注射に好適な液体を含む１つ以上の容器を更に含む。
キットは、好ましくは、チェックポイント阻害剤を含む容器の内容物と、注入注射を含む注射に好適な液体を含む容器の内容物とを組み合わせて、すぐ投与可能であるチェックポイント阻害剤を含む組成物を得る方法についての指示書を更に含む。
組成物は、チェックポイント阻害剤又はいくつかのチェックポイント阻害剤を、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、及び約１０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの総量で含み得る。
キットは、１つ以上のチェックポイント阻害剤の単回用量に好適ないくつかの容器、又は１つ以上のチェックポイント阻害剤の反復用量、例えば一連の用量、例えば、数日間、数週間、若しくは数カ月間にわたる使用に好適ないくつかの容器を含み得る。
別の実施形態では、キットは、注射、例えば注入注射に好適な組成物中に１つ以上のチェックポイント阻害剤を含む１つ以上の容器を含み、例えば、各容器は、注射に好適な組成物中に１つのチェックポイント阻害剤を含むか、又は１つの容器は、注射に好適な組成物中に全てのチェックポイント阻害剤を含む。注射に好適な組成物は、好適な薬学的に許容される担体又は希釈剤、例えば無菌水、生理食塩水、例えば等張生理食塩水、静脈投与のための糖溶液、例えばデキストロース溶液、静脈投与のための電解液、例えば乳酸リンゲル液若しくは酢酸リンゲル液又は水性緩衝液を含む。
組成物は、チェックポイント阻害剤又はいくつかのチェックポイント阻害剤を、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、及び約１０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの総量で含み得る。
キットは、１つ以上のチェックポイント阻害剤の単回用量に好適ないくつかの容器、又は１つ以上のチェックポイント阻害剤の反復用量、例えば一連の用量、例えば、数日間、数週間、若しくは数カ月間にわたる使用に好適ないくつかのそのような容器を含み得る。
一実施形態では、キットは、チェックポイント阻害剤を投与するための指示書、例えば、注射、例えば、皮下、静脈内、動脈内、腫瘍内、リンパ内、腹腔内、心臓内、髄腔内、若しくは筋肉内注射、又は注入注射を介してそれらを投与するための指示書を更に含む。
前述の書面による明細書は、当業者が本発明を実施可能にするのに十分であると考えている。以下の実施例は、例示の目的のためにのみ提供され、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。実際、本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、前述の説明から当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入る。
実施例１：抗癌ワクチンの設計
以下の単位／要素をコードするヌクレオチド配列を含む２つのＤＮＡ構築物を設計した。
抗癌ワクチンＶＢ４０８５：
以前に記載されたマウス結腸癌細胞株ＣＴ２６のエクソーム配列決定及びＲＮＡ配列決定は、数百から数千の腫瘍特異的非同義変異を明らかにした。インシリコベースの方法を使用して、潜在的な免疫原性エピトープ、すなわち変異を含有するエピトープを同定し、それらのうちの２０個（表１）を、ＶＢ４０８５の抗原単位への包含のために選択した。エピトープの各々は、２７アミノ酸からなり、エピトープは、リンカーによって互いに分離されている。したがって、末端エピトープ以外の全てのエピトープをサブユニットに配置し、各サブユニットは、１つのエピトープ及び１つの可撓性グリシン－セリンリンカー（ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２９））からなる。ＶＢ４０８５は、（ａ）いくつかの患者特異的エピトープ、例えば、いくつかのネオエピトープ及び／又はいくつかの患者に存在する共有癌エピトープ（患者に存在する共有癌抗原は変異した患者に存在する共有癌抗原である）を含む個別化ＤＮＡ抗癌ワクチン、並びに（ｂ）いくつかの共有癌エピトープ（共有癌抗原は変異共有癌抗原である）を含む既製のＤＮＡ抗癌ワクチンのモデルである。
実施例１：抗癌ワクチンの設計
以下の単位／要素をコードするヌクレオチド配列を含む２つのＤＮＡ構築物を設計した。
以前に記載されたマウス結腸癌細胞株ＣＴ２６のエクソーム配列決定及びＲＮＡ配列決定は、数百から数千の腫瘍特異的非同義変異を明らかにした。インシリコベースの方法を使用して、潜在的な免疫原性エピトープ、すなわち変異を含有するエピトープを同定し、それらのうちの２０個（表１）を、ＶＢ４０８５の抗原単位への包含のために選択した。エピトープの各々は、２７アミノ酸からなり、エピトープは、リンカーによって互いに分離されている。したがって、末端エピトープ以外の全てのエピトープをサブユニットに配置し、各サブユニットは、１つのエピトープ及び１つの可撓性グリシン－セリンリンカー（ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２９））からなる。ＶＢ４０８５は、（ａ）いくつかの患者特異的エピトープ、例えば、いくつかのネオエピトープ及び／又はいくつかの患者に存在する共有癌エピトープ（患者に存在する共有癌抗原は変異した患者に存在する共有癌抗原である）を含む個別化ＤＮＡ抗癌ワクチン、並びに（ｂ）いくつかの共有癌エピトープ（共有癌抗原は変異共有癌抗原である）を含む既製のＤＮＡ抗癌ワクチンのモデルである。
ＶＢ４０８５は、配列番号１のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ配列からなる。
陰性対照ＶＢ１０２６：
この構築物は、ＶＢ４０８５と同一であるが、単位リンカーも抗原単位も含まない。これは陰性対照として働く。ＶＢ１０２６は、配列番号１のアミノ酸配列１～２３７を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ配列からなる。
この構築物は、ＶＢ４０８５と同一であるが、単位リンカーも抗原単位も含まない。これは陰性対照として働く。ＶＢ１０２６は、配列番号１のアミノ酸配列１～２３７を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ配列からなる。
全てのエピトープ遺伝子配列をＧｅｎｅｓｃｒｉｐｔ（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳ）に注文し、上記の標的化単位及び二量体化単位のヌクレオチド配列を含む発現ベクターｐＵＭＶＣ４ａにクローニングした。
実施例２：抗癌ワクチン又はチェックポイント阻害剤単独による治療と比較した、ＣＴ２６腫瘍感作誘発マウスにおける本発明による抗癌ワクチン並びにチェックポイント阻害剤である抗ＴＩＧＩＴ及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１による治療方法の実施形態
この研究の治療スケジュールを以下の表２に示す。
この研究の治療スケジュールを以下の表２に示す。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体（この実施例の節では抗ＰＤ－Ｌ１とも呼ばれる）は、Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，ＵＳＡから購入した。このモノクローナル抗体は、マウスＰＤ－Ｌ１と反応する（抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体）。抗ＴＩＧＩＴ抗体（この実施例の節では抗ＴＩＧＩＴとも呼ばれる）は、Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ＵＳＡから購入した。このモノクローナル抗体は、マウスＴＩＧＩＴと反応する（抗マウスＴＩＧＩＴ抗体）。
Ｂａｌｂ／ｃマウスの治療：
Ａ～Ｈ群の各々は、１０匹のマウスを含み、これらのマウスに、５×１０４個の腫瘍細胞を左脚に注射することによって、０日目にＣＴ２６腫瘍細胞を接種した。０、７、１３、及び２７日目に、マウスに、合計５０μｇの構築物ＶＢ４０８５又は陰性対照構築物ＶＢ１０２６、２５μｇを各脛骨前筋に筋肉内ワクチン接種し、続いてエレクトロポレーションを行った。抗ＴＩＧＩＴ及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与は、１０、１７、２４、及び３１日目に、２００μｇの各チェックポイント阻害剤、すなわち、Ｅ群及びＨ群について、２００μｇの抗ＴＩＧＩＴ若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか、又は２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体の各々の腹腔内注射によって実施した。ノギスを用いて腫瘍サイズを測定した。腫瘍を長さ及び幅の二次元で測定し、高さを幅と等しく設定した。腫瘍体積は、式：腫瘍体積＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×高さ（ｍｍ）／２０００によって計算した。治療は４３日目に終了した。
Ａ～Ｈ群の各々は、１０匹のマウスを含み、これらのマウスに、５×１０４個の腫瘍細胞を左脚に注射することによって、０日目にＣＴ２６腫瘍細胞を接種した。０、７、１３、及び２７日目に、マウスに、合計５０μｇの構築物ＶＢ４０８５又は陰性対照構築物ＶＢ１０２６、２５μｇを各脛骨前筋に筋肉内ワクチン接種し、続いてエレクトロポレーションを行った。抗ＴＩＧＩＴ及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与は、１０、１７、２４、及び３１日目に、２００μｇの各チェックポイント阻害剤、すなわち、Ｅ群及びＨ群について、２００μｇの抗ＴＩＧＩＴ若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか、又は２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体の各々の腹腔内注射によって実施した。ノギスを用いて腫瘍サイズを測定した。腫瘍を長さ及び幅の二次元で測定し、高さを幅と等しく設定した。腫瘍体積は、式：腫瘍体積＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×高さ（ｍｍ）／２０００によって計算した。治療は４３日目に終了した。
治療結果：
統計的有意性は、チューキーの多重比較検定を用いた二元配置ＡＮＯＶＡ統計検定によって判定した。
統計的有意性は、チューキーの多重比較検定を用いた二元配置ＡＮＯＶＡ統計検定によって判定した。
ＶＢ４０８５抗癌ワクチン単独で治療された群（Ｂ群）における腫瘍は、ＶＢ１０２６陰性対照群（Ａ群）と比較して、より遅く増殖するようであった。しかしながら、群内変動により、腫瘍増殖の差は、これらの２群間で統計的差がなかった。
本発明の方法の一実施形態に従って治療された群（Ｆ～Ｈ群）とＶＢ１０２６陰性対照群との間の治療有効性（腫瘍増殖）の差は、２６日目から実験全体を通して統計的に有意であった（Ｆ：ｐ＝０．０１、Ｇ：ｐ＝０．００５、Ｈ：ｐ＝０．００３、ｐはｐ値である）（図２）。
抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わせてＶＢ４０８５抗癌ワクチンを受けているＦ群（本発明の方法の実施形態）とＶＢ４０８５抗癌ワクチン単剤療法Ｂ群との間の治療有効性（腫瘍増殖）の差は、３４日目以降、統計的に有意であった（ｐ＝０．０００４）（図２）。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせてＶＢ４０８５抗癌ワクチンを受けているＧ群（本発明の方法の実施形態）とＶＢ４０８５抗癌ワクチン単剤療法Ｂ群との間の治療有効性（腫瘍増殖）の差は、２８日目以降、統計的に有意であった（ｐ＝０．０４７）（図２）。
抗ＴＩＧＩＴ抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせてＶＢ４０８５抗癌ワクチンを受けているＨ群（本発明の方法の実施形態）とＶＢ４０８５単剤療法Ｂ群との間の治療有効性（腫瘍増殖）の差は、２７日目以降、統計的に有意であった（ｐ＝０．０３２）（図２）。
本発明の方法の一実施形態に従って治療された群（Ｆ～Ｈ群）における治療有効性（腫瘍増殖によって決定される）は、各群において、２６日目から、それらのそれぞれの抗体単剤療法群（Ｃ～Ｅ群）と比較して有意に良好であった（図２）。
Ｈ群（本発明の方法の実施形態）のマウスにおける腫瘍は、決して大きなサイズに増殖すらせず、腫瘍の一部は単一の時点で観察されただけであった。
更に、本発明の方法の一実施形態に従って治療されたマウス（Ｆ～Ｈ群）の生存（死亡数／群当たりのマウス数として測定される）は、以下の表３及び図３に示されるように、抗癌ワクチン又はチェックポイント阻害剤単独での治療を受けたマウス（Ｂ～Ｅ群）と比較して著しく良好であった。
結論
単剤療法としてＶＢ４０８５抗癌ワクチンをワクチン接種したマウス（Ｂ群）における腫瘍増殖は、ＶＢ１０２６で治療した陰性対照群（Ａ群）における腫瘍増殖と比較して平均して遅かった。これは、ＶＢ４０８５をワクチン接種したマウスを用いた以前のＣＴ２６腫瘍感作誘発研究と一致しており、このＤＮＡ抗癌ワクチンが、腫瘍増殖の低減をもたらすＣＴ２６腫瘍細胞に対する免疫応答を誘発することを実証している。
単剤療法としてＶＢ４０８５抗癌ワクチンをワクチン接種したマウス（Ｂ群）における腫瘍増殖は、ＶＢ１０２６で治療した陰性対照群（Ａ群）における腫瘍増殖と比較して平均して遅かった。これは、ＶＢ４０８５をワクチン接種したマウスを用いた以前のＣＴ２６腫瘍感作誘発研究と一致しており、このＤＮＡ抗癌ワクチンが、腫瘍増殖の低減をもたらすＣＴ２６腫瘍細胞に対する免疫応答を誘発することを実証している。
他の研究者らは、ＰＤ－Ｌ１がＣＴ２６細胞によって発現され、発現がＩＦＮ－γ曝露に応答して増加することを示しており、ＣＴ２６細胞がＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸を介して免疫監視を回避し得ることを示唆している（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ ８，２０１７，１－１１）。本研究の結果は、抗癌ワクチンＶＢ４０８５と組み合わせた抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与によるＰＤ－Ｌ１の遮断が、ＶＢ４０８５抗癌ワクチン単剤療法と比較して、腫瘍増殖の更なる低減を伴う抗腫瘍有効性の増加をもたらしたことを示した。
以前に、ＣＴ２６腫瘍細胞を接種したマウスを抗ＴＩＧＩＴ抗体で治療すると、腫瘍増殖が低減することが示された（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２６（６），２０１４，９２３－９３７）。本研究の結果は、抗癌ワクチンＶＢ４０８５と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴ抗体の投与によるＴＩＧＩＴシグナル伝達経路の遮断が、ＶＢ４０８５抗癌ワクチン単剤療法よりも大きな程度まで腫瘍増殖を低減させたことを示した。
ＴＩＧＩＴ及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の組み合わせた標的化は、ＣＴ２６腫瘍マウスモデルにおいて、いずれかのチェックポイントタンパク質を個別に標的化することと比較して有益であることが示されている（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２６（６），２０１４，９２３－９３７）。これらの知見は、マウスモデルが複数の経路を介して免疫監視を回避することを実証する。本研究において、本発明者らは、抗ＴＩＧＩＴ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との組み合わせを使用する場合、そのような治療への抗癌ワクチンＶＢ４０８５の包含が、腫瘍細胞に対する免疫応答を明らかに増強し得ることを示した。本発明の方法の実施形態によるそのような併用治療は、３つの治療のいずれか単独と比較して、より良好な治療有効性（腫瘍増殖及び生存によって決定される）を示した。
実施例３：抗癌ワクチン又はチェックポイント阻害剤抗ＣＴＬＡ－４単独による治療と比較した、ＣＴ２６腫瘍感作誘発マウスにおける本発明による抗癌ワクチン及びチェックポイント阻害剤である抗ＣＴＬＡ－４による治療方法の実施形態
実施例１に記載した構築物ＶＢ４０８５及びＶＢ１０２６をこの研究で使用した。この試験の治療スケジュールを以下の表４に示す。
実施例１に記載した構築物ＶＢ４０８５及びＶＢ１０２６をこの研究で使用した。この試験の治療スケジュールを以下の表４に示す。
抗ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）抗体（この実施例の節では抗ＣＴＬＡ－４とも呼ばれる）は、Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，ＵＳＡから購入した。このモノクローナル抗体は、マウスＣＴＬＡ－４と反応する（抗マウスＣＴＬＡ－４抗体）。
Ｂａｌｂ／ｃマウスの治療：
Ａ～Ｄ群の各々は、１０匹のマウスを含み、これらのマウスに、５×１０４個の腫瘍細胞を左大腿部に皮下注射することによって、０日目にＣＴ２６腫瘍細胞を接種した。０、８、１４日目、及び追加の２８日目に、マウスに、合計５０μｇ（追加免疫については２５μｇ）の構築物ＶＢ４０８５又は陰性対照構築物ＶＢ１０２６、２５μｇを各脛骨前筋に（追加免疫については２５μｇを右脛骨前筋に）筋肉内にワクチン接種し、続いてエレクトロポレーションを行った。抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与は、２００μｇ／マウスの腹腔内注射によって、１１、１８、２６及び３２日目に実施した。ノギスを用いて腫瘍サイズを測定した。腫瘍を長さ及び幅の二次元で測定し、高さを幅と等しく設定した。腫瘍体積は、式：腫瘍体積＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×高さ（ｍｍ）／２０００によって計算した。実験は３９日目に終了した。
Ａ～Ｄ群の各々は、１０匹のマウスを含み、これらのマウスに、５×１０４個の腫瘍細胞を左大腿部に皮下注射することによって、０日目にＣＴ２６腫瘍細胞を接種した。０、８、１４日目、及び追加の２８日目に、マウスに、合計５０μｇ（追加免疫については２５μｇ）の構築物ＶＢ４０８５又は陰性対照構築物ＶＢ１０２６、２５μｇを各脛骨前筋に（追加免疫については２５μｇを右脛骨前筋に）筋肉内にワクチン接種し、続いてエレクトロポレーションを行った。抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与は、２００μｇ／マウスの腹腔内注射によって、１１、１８、２６及び３２日目に実施した。ノギスを用いて腫瘍サイズを測定した。腫瘍を長さ及び幅の二次元で測定し、高さを幅と等しく設定した。腫瘍体積は、式：腫瘍体積＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×高さ（ｍｍ）／２０００によって計算した。実験は３９日目に終了した。
治療結果：
統計的有意性は、チューキーの多重比較検定を用いた二元配置ＡＮＯＶＡ統計検定によって決定した。
統計的有意性は、チューキーの多重比較検定を用いた二元配置ＡＮＯＶＡ統計検定によって決定した。
ＶＢ４０８５陰性対照群（Ａ群）と比較したＶＢ１０２６抗癌ワクチン単剤療法（Ｂ群）間の治療有効性（腫瘍増殖）の差は、２６日目以降、統計的に有意であった（ｐ＝０．００６７）（図４）。
ＶＢ１０２６陰性対照群（Ａ群）と比較した抗ＣＴＬＡ－４抗体単剤療法（Ｃ群）の間の治療有効性（腫瘍増殖）の差は、３２日目以降、統計的に有意であった（ｐ＝０．０３８）（図４）。
抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせてＶＢ４０８５抗癌ワクチンを受けているＤ群（本発明の方法の実施形態）とＶＢ１０２６陰性対照群（Ａ群）との間の治療有効性（腫瘍増殖）の差は、２３日目以降、統計的に有意であった（ｐ＝０．０２５）（図４）。
本発明の方法の一実施形態に従って治療された群（Ｄ群）とＶＢ４０８５抗癌ワクチン単剤療法Ｂ群との間の治療有効性（腫瘍増殖）の差は、統計的に有意ではなかった（ｐ＞０．０５）（図４）。
抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせてＶＢ４０８５抗癌ワクチンを受けているＤ群（本発明の方法の実施形態）と抗ＣＴＬＡ－４抗体単剤療法Ｃ群との間の治療有効性（腫瘍増殖）の差は、３２日目以降、統計的に有意であった（ｐ＝０．０３２）（図４）。
更に、本発明の方法の一実施形態に従って治療されたマウス（Ｄ群）の生存（死亡数／群当たりのマウス数として測定される）は、以下の表５及び図５に示されるように、抗癌ワクチン又はチェックポイント阻害剤単独での治療を受けたマウス（Ｂ及びＣ群）と比較して著しく良好であった。
＊ＶＢ４０８５群の１匹は、３２日目に自然直腸脱を発症し、安楽死させなければならなかった。その動物は３２日目に腫瘍を有していなかった。
結論
単剤療法としてＶＢ４０８５抗癌ワクチンをワクチン接種したマウス（Ｂ群）における腫瘍増殖は、ＶＢ１０２６で治療した陰性対照群（Ａ群）と比較して有意に遅い腫瘍増殖を有した。これは、ＶＢ４０８５をワクチン接種したマウスを用いた以前のＣＴ２６腫瘍感作誘発研究と一致しており、このＤＮＡ抗癌ワクチンが、腫瘍増殖の低減をもたらすＣＴ２６腫瘍細胞に対する免疫応答を誘発することを実証している。
単剤療法としてＶＢ４０８５抗癌ワクチンをワクチン接種したマウス（Ｂ群）における腫瘍増殖は、ＶＢ１０２６で治療した陰性対照群（Ａ群）と比較して有意に遅い腫瘍増殖を有した。これは、ＶＢ４０８５をワクチン接種したマウスを用いた以前のＣＴ２６腫瘍感作誘発研究と一致しており、このＤＮＡ抗癌ワクチンが、腫瘍増殖の低減をもたらすＣＴ２６腫瘍細胞に対する免疫応答を誘発することを実証している。
以前の報告から、他の研究者らは、抗ＣＴＬＡ－４抗体単剤療法で治療されたＣＴ２６腫瘍感作誘発マウスにおいて抗癌効力を示した（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ ２３５（２），２００６，２２９－２３８、Ｇｒｏｓｓｏ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ １３（１），２０１３，５に概説されている）。
本研究の結果は、単剤療法としての抗ＣＴ ＬＡ ４抗体の投与によるＣＴＬＡ－４シグナル伝達経路の遮断が、部分的な抗腫瘍奏功を引き起こす一方で、ＶＢ４０８５抗癌ワクチンと組み合わせて抗ＣＴ ＬＡ ４抗体で治療したマウスにおいて、腫瘍細胞に対する明らかに増強された免疫応答が観察され、１０匹のマウスのうち９匹が研究の終わり（３９日目）に腫瘍がなかったことを示す。
本発明の方法の実施形態によるそのような併用治療は、２つの異なる単剤療法と比較して、より良好な治療有効性（腫瘍増殖及び生存によって決定される）を示した。
実施例４：アテゾリズマブと組み合わせたＶＢ１０．ＮＥＯを含む個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンの投与を含む、本発明による治療方法の実施形態
成人患者は、アテゾリズマブと組み合わせたＶＢ１０．ＮＥＯを含む個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンで治療される。患者は、少なくとも１回の利用可能な標準療法の後に進行した局所進行性及び転移性腫瘍を有する患者、又は標準療法が無効若しくは忍容性がないことが証明されたか、若しくは不適切であるとみなされた患者、又は治験薬の臨床治験が標準治療と認められている患者である。
一実施形態では、患者は、以下の腫瘍のうちの少なくとも１つ：黒色腫、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、ＵＣ、ＨＮＳＣＣ、ＴＮＢＣ、胃癌／ＧＥＪ癌、子宮頸癌、肛門癌、又はＭＳＩ高腫瘍を有する。
一実施形態では、ＶＢ１０．ＮＥＯ（薬学的に許容される担体中３ｍｇ）は、誘導過程Ｑ３Ｗ（４用量）、続いて維持用量Ｑ６Ｗ（６用量）及びＱ１２Ｗ（５用量）にわたって、筋肉内注射によって投与される。アテゾリズマブ１２００ｍｇを、２１日サイクルの１日目に静脈内注入によって投与する。
成人患者は、アテゾリズマブと組み合わせたＶＢ１０．ＮＥＯを含む個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンで治療される。患者は、少なくとも１回の利用可能な標準療法の後に進行した局所進行性及び転移性腫瘍を有する患者、又は標準療法が無効若しくは忍容性がないことが証明されたか、若しくは不適切であるとみなされた患者、又は治験薬の臨床治験が標準治療と認められている患者である。
一実施形態では、患者は、以下の腫瘍のうちの少なくとも１つ：黒色腫、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、ＵＣ、ＨＮＳＣＣ、ＴＮＢＣ、胃癌／ＧＥＪ癌、子宮頸癌、肛門癌、又はＭＳＩ高腫瘍を有する。
一実施形態では、ＶＢ１０．ＮＥＯ（薬学的に許容される担体中３ｍｇ）は、誘導過程Ｑ３Ｗ（４用量）、続いて維持用量Ｑ６Ｗ（６用量）及びＱ１２Ｗ（５用量）にわたって、筋肉内注射によって投与される。アテゾリズマブ１２００ｍｇを、２１日サイクルの１日目に静脈内注入によって投与する。
別の実施形態では、ＶＢ１０．ＮＥＯ（薬学的に許容される担体中６ｍｇ）は、導入過程Ｑ３Ｗ（４用量）、続いて維持用量Ｑ６Ｗ（６用量）及びＱ１２Ｗ（５用量）にわたって、筋肉内注射によって投与される。アテゾリズマブ１２００ｍｇを、２１日サイクルの１日目に静脈内注入によって投与する。
治療中及び治療後（ベースラインから２７カ月まで）、一次評価項目は以下の通りである。
・有害事象の発生率及び重症度
・以下のバイタルサインについて、各サイクルの最初のＶＢ１０．ＮＥＯ注射の前後に行われた測定の変化：収縮期血圧（ｍｍＨｇ）、拡張期血圧（ｍｍＨｇ）、脈拍数（ｂｐｍ）、呼吸数（呼吸／分）、体温（℃）
・各サイクルの最初のＶＢ１０．ＮＥＯ注射の前後に局所的に分析された臨床検査パラメータの変化（血液学、化学パネル、凝固、甲状腺機能試験、Ｃ反応性タンパク質、尿検査及び血清検査を含む）。
治療中及び治療後の二次評価項目は以下の通りである。
・アテゾリズマブと組み合わせて投与されたＶＢ１０．ＮＥＯによって誘発された抗原特異的免疫応答の評価（ベースラインから２５カ月まで）：治療の開始前及び開始後の抗原特異的Ｔ細胞応答の数及び大きさ、
・客観的奏効率（ベースラインから２７カ月まで）：完全奏効又は部分奏効の判定、
・奏効期間（ベースラインから２７カ月まで）：記録された客観的奏効の最初の発生から、疾患進行又は任意の原因による死亡（どちらが最初に発生しても）までの時間、
・無増悪生存期間（ベースラインから２７カ月まで）：最初の治療から疾患進行の最初の発生又は任意の原因による死亡（どちらが最初に発生しても）までの時間、
・全生存期間（ベースラインから２７カ月まで）：最初の治療から任意の原因による死亡までの期間、
・特定の時点（ベースラインから２５カ月まで）におけるアテゾリズマブの血清濃度を決定すること、
・ベースラインにおけるアテゾリズマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率及びアテゾリズマブに対するＡＤＡの発生率（ベースラインから２５カ月まで）。
一実施形態では、治療方法は、それを必要とする患者に、アテゾリズマブと組み合わせたＶＢ１０．ＮＥＯを含む個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンの有効量を、投与することを含む。
・有害事象の発生率及び重症度
・以下のバイタルサインについて、各サイクルの最初のＶＢ１０．ＮＥＯ注射の前後に行われた測定の変化：収縮期血圧（ｍｍＨｇ）、拡張期血圧（ｍｍＨｇ）、脈拍数（ｂｐｍ）、呼吸数（呼吸／分）、体温（℃）
・各サイクルの最初のＶＢ１０．ＮＥＯ注射の前後に局所的に分析された臨床検査パラメータの変化（血液学、化学パネル、凝固、甲状腺機能試験、Ｃ反応性タンパク質、尿検査及び血清検査を含む）。
治療中及び治療後の二次評価項目は以下の通りである。
・アテゾリズマブと組み合わせて投与されたＶＢ１０．ＮＥＯによって誘発された抗原特異的免疫応答の評価（ベースラインから２５カ月まで）：治療の開始前及び開始後の抗原特異的Ｔ細胞応答の数及び大きさ、
・客観的奏効率（ベースラインから２７カ月まで）：完全奏効又は部分奏効の判定、
・奏効期間（ベースラインから２７カ月まで）：記録された客観的奏効の最初の発生から、疾患進行又は任意の原因による死亡（どちらが最初に発生しても）までの時間、
・無増悪生存期間（ベースラインから２７カ月まで）：最初の治療から疾患進行の最初の発生又は任意の原因による死亡（どちらが最初に発生しても）までの時間、
・全生存期間（ベースラインから２７カ月まで）：最初の治療から任意の原因による死亡までの期間、
・特定の時点（ベースラインから２５カ月まで）におけるアテゾリズマブの血清濃度を決定すること、
・ベースラインにおけるアテゾリズマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率及びアテゾリズマブに対するＡＤＡの発生率（ベースラインから２５カ月まで）。
一実施形態では、治療方法は、それを必要とする患者に、アテゾリズマブと組み合わせたＶＢ１０．ＮＥＯを含む個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンの有効量を、投与することを含む。
一部の実施形態では、患者は、以下の腫瘍タイプ：黒色腫、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、ＵＣ、ＨＮＳＣＣ、ＴＮＢＣ、胃癌／ＧＥＪ癌、子宮頸癌、肛門癌、又はＭＳＩ高腫瘍のうちの少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つの利用可能な標準療法後に進行した局所進行性若しくは転移性の腫瘍を有し、かつ／又は標準療法が無効であるか若しくは忍容性がないことが証明されたか、若しくは不適切であるとみなされ、かつ／又は治験薬の臨床試験が標準治療であると認められている。
いくつかの実施形態では、有効量は、導入過程Ｑ３Ｗ（４用量）、続いて維持用量Ｑ６Ｗ（６用量）及びＱ１２Ｗ（５用量）にわたって筋肉内注射によって投与されるＶＢ１０．ＮＥＯ（薬学的に許容される担体中３ｍｇ）、並びに２１日サイクルの１日目に静脈内注入によって投与されるアテゾリズマブ１２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＶＢ１０．ＮＥＯ（薬学的に許容される担体中６ｍｇ）は、導入過程Ｑ３Ｗ（４用量）、続いて維持用量Ｑ６Ｗ（６用量）及びＱ１２Ｗ（５用量）にわたって筋内注射によって投与され、ｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ １２００ｍｇは、２１日サイクルの１日目に静脈内注入によって投与される。
いくつかの実施形態では、有効量は、導入過程Ｑ３Ｗ（４用量）、続いて維持用量Ｑ６Ｗ（６用量）及びＱ１２Ｗ（５用量）にわたって筋肉内注射によって投与されるＶＢ１０．ＮＥＯ（薬学的に許容される担体中３ｍｇ）、並びに２１日サイクルの１日目に静脈内注入によって投与されるアテゾリズマブ１２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＶＢ１０．ＮＥＯ（薬学的に許容される担体中６ｍｇ）は、導入過程Ｑ３Ｗ（４用量）、続いて維持用量Ｑ６Ｗ（６用量）及びＱ１２Ｗ（５用量）にわたって筋内注射によって投与され、ｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ １２００ｍｇは、２１日サイクルの１日目に静脈内注入によって投与される。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、参照集団と比較して、全奏効率（ＯＲＲ）の改善及び／又は奏効期間（ＤＯＲ）の改善及び／又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善及び／又は全生存期間（ＯＳ）の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、参照集団は、腫瘍について標準治療（ＳＯＣ）で治療された集団である。
配列
配列番号１
ＶＢ４０８５（アミノ酸１～９７２）／ＶＢ１０２６（アミノ酸１～２３７）。
Ｍ１ＱＶＳＴＡＡＬＡＶＬＬＣＴＭＡＬＣＮＱＶＬＳ２３Ａ２４ＰＬＡＡＤＴＰＴＡＣＣＦＳＹＴＳＲＱＩＰＱＮＦＩＡＤＹＦＥＴＳＳＱＣＳＫＰＳＶＩＦＬＴＫＲＧＲＱＶＣＡＤＰＳＥＥＷＶＱＫＹＶＳＤＬＥＬＳＡ９３Ｅ９４ＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴ１０５Ｅ１０６ＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰ１２０Ｇ１２１ＧＧＳＳＧＧＧＳＧ１３０Ｇ１３１ＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＳＧＱＰＥＮＮＹＮＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＩＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ２３７Ｇ２３８ＬＧＧＬ２４２ＳＴＭＬＹＩＲＡＬＫＮＰＳＬＹＧＦＳＳＧＬＮＫＤＧＩＥＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＡＬＫＫＬＩＹＡＡＫＬＮＴＳＬＫＡＬＥＧＥＲＮＱＶＹＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＬＶＣＤＦＱＳＦＫＹＹＡＨＡＴＳＬＡＧＨＬＶＳＣＰＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＫＬＲＮＰＣＰＮＫＥＫＡＹＱＰＰＦＡＦＲＨＶＬＫＬＴＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＴＬＳＡＭＳＮＰＲＡＭＱＶＬＬＱＩＱＱＧＬＱＴＬＡＴＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＤＶＫＩＨＡＨＫＶＶＬＡＮＩＳＰＹＦＫＡＭＦＴＧＮＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＩＱＴＳＫＹＹＭＲＤＶＩＡＩＥＳＡＷＬＬＥＬＡＰＨＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＦＦＳＦＦＴＨＲＦＧＨＨＶＳＰＱＶＨＩＩＬＡＮＬＹＬＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＶＩＬＰＱＡＰＳＧＰＳＹＡＴＹＬＱＰＡＱＡＱＭＬＴＰＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＬＷＶＹＬＲＰＶＰＲＰＡＴＩＹＬＱＩＬＲＬＫＰＬＴＧＥＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＦＶＳＰＭＡＨＹＶＰＧＩＭＡＩＥＳＶＶＡＲＦＱＦＩＶＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＴＬＡＦＬＶＬＳＴＰＡＭＦＮＲＡＬＫＰＦＬＫＳＣＨＦＱＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＦＬＥＲＰＭＤＭＰＹＭＩＦＹＰＮＮＰＬＭＴＧＱＬＬＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＲＥＶＧＤＧＴＲＶＤＰＦＰＰＶＱＴＷＭＲＬＰＫＬＶＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳＬＦＧＳＳＲＶＱＹＶＶＮＰＡＶＫＩＶＦＬＮＩＤＰＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＮＮＬＱＫＹＩＥＩＹＶＱＫＩＮＰＳＲＬＰＶＶＩＧＧＬＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＥＹＧＤＹＱＰＥＶＨＧＶＰＹＦＲＬＥＨＹＬＰＡＲＶＭＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＴＰＬＲＫＨＴＶＨＡＩＲＫＦＹＬＥＦＫＧＳＳＰＰＰＲＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＫＩＹＥＦＤＹＨＬＹＧＱＮＩＴＭＩＭＴＳＶＳＧＨＬＬＡＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＫＳＷＩＨＣＷＫＹＬＳＶＱＳＱＬＦＲＧＳＳＬＬＦＲＲＶ
配列番号２
シグナルペプチド
ＭＮＦＧＬＲＬＩＦＬＶＬＴＬＫＧＶＱＣ
配列番号３
シグナルペプチド
ＭＤＡＭＫＲＧＬＣＣＶＬＬＬＣＧＡＶＦＶＳＰ
配列番号４
配列番号１のアミノ酸１～２３をコードするヌクレオチド配列
ＡＴＧＣＡＧＧＴＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＴＣＴＧＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＣＴＣＴＧＣＡＡＣＣＡＧＧＴＣＣＴＣＴＣＴ
配列番号５：
配列番号１のアミノ酸２４～９３をコードするヌクレオチド配列
ＧＣＡＣＣＡＣＴＴＧＣＴＧＣＴＧＡＣＡＣＧＣＣＧＡＣＣＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＴＣＣＡＣＡＧＡＡＴＴＴＣＡＴＡＧＣＴＧＡＣＴＡＣＴＴＴＧＡＧＡＣＧＡＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＣＴＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＴＧＴＣＡＴＣＴＴＣＣＴＡＡＣＣＡＡＧＡＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＧＧＴＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＣＡＧＴＧＡＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＣＡＧＡＡＡＴＡＣＧＴＣＡＧＴＧＡＣＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＴＧＣＣ
配列番号６：
配列番号１のアミノ酸９４～１０５をコードするヌクレオチド配列
ＧＡＧＣＴＣＡＡＡＡＣＣＣＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＣＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡ
配列番号７：
配列番号１のアミノ酸１０６～１２０をコードするヌクレオチド配列
ＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＣＣＣＡ
配列番号８
配列番号１のアミノ酸９４～１２０をコードするヌクレオチド配列
ＧＡＧＣＴＣＡＡＡＡＣＣＣＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＣＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＣＣＣＡ
配列番号９：
配列番号１のアミノ酸１２１～１３０をコードするヌクレオチド配列
ＧＧＣＧＧＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡ
配列番号１０：
配列番号１のアミノ酸１３１～２３７をコードするヌクレオチド配列
ＧＧＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＡＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＡＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＧＣＴＴＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ
配列番号１１：
配列番号１のアミノ酸２３８～２４２をコードするヌクレオチド配列
ＧＧＣＣＴＣＧＧＴＧＧＣＣＴＧ
配列番号１２：
配列番号１のアミノ酸９４～２３７をコードするヌクレオチド配列
ＧＡＧＣＴＣＡＡＡＡＣＣＣＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＣＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＣＣＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＡＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＡＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＧＣＴＴＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ
配列番号１３：
アテゾリズマブの重鎖アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
配列番号１４：
アテゾリズマブの軽鎖アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号１５：
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｈ１
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ
配列番号１６：
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｈ２１
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号１７：
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｈ３
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ
配列番号１８：
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｌ１
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ
配列番号１９：
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｌ２
ＳＡＳＦＬＹＳ
配列番号２０：
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｌ３
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ
配列番号２１：
アテゾリズマブのＨＶ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号２２
アテゾリズマブのＨＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ
配列番号２３
ＶＢ１０．ＮＥＯの核酸配列
ＡＴＧＣＡＧＧＴＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＴＣＴＧＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＣＴＣＴＧＣＡＡＣＣＡＧＧＴＣＣＴＣＴＣＴＧＣＡＣＣＡＣＴＴＧＣＴＧＣＴＧＡＣＡＣＧＣＣＧＡＣＣＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＴＣＣＡＣＡＧＡＡＴＴＴＣＡＴＡＧＣＴＧＡＣＴＡＣＴＴＴＧＡＧＡＣＧＡＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＣＴＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＴＧＴＣＡＴＣＴＴＣＣＴＡＡＣＣＡＡＧＡＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＧＧＴＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＣＡＧＴＧＡＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＣＡＧＡＡＡＴＡＣＧＴＣＡＧＴＧＡＣＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＴＧＣＣＧＡＧＣＴＣＡＡＡＡＣＣＣＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＣＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＣＣＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＡＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＡＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＧＣＴＴＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＧＧＣＣＴＣＧＧＴＧＧＣＣＴＧ
配列番号１１３
ｐ５３由来の四量体化単位の核酸配列
ＡＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＧＡＧＡＧＴＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＣＡＧＡＴＣＣＧＧＧＧＣＣＣＣＧＡＡＡＧＧＴＴＣＧＡＡＡＴＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧＣＴＴＡＡＣＧＡＧＧＣＣＴＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＣＧＣＡＣＡＧＧＣＣＧＧＡＡＡＧＧＡＡＣＣＧ
配列番号１１４
ＨＥＹＧＡＥＡＬＥＲＡＧ
配列番号１１５
核酸配列ＣＬＥＣ９リガンド
ＴＧＧＣＣＣＡＧＧＴＴＣＣＡＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＴＴＣＣＡＣＡＣＣＣＡＣ
配列番号１１６
ヒトコラーゲン由来三量体化ドメインの核酸配列
ＧＣＴＧＧＧＣＡＧＧＴＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＧＣＣＡＣＡＴＡＣＣＡＧＡＣＣＡＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＡＴＣＣＧＧＧＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＧＧＣＴＧＧＣＴＣＡＴＣＴＴＴＧＴＧＧＣＣＧＡＧＡＧＧＧＡＡＧＡＧＣＴＣＴＡＴＧＴＡＣＧＣＧＴＴＡＧＡＡＡＴＧＧＣＴＴＣＣＧＧＡＡＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＣＧＧＡＣＡＧＣＣＣＴＣＣＣＧＡＧＡＧＧＣＡＣＧＧＧＣＡＡＴＧＡＧ
配列番号１１７
三量体化単位は、Ｔ４フィブリチンのＣ末端ドメインである
ＧＹＩＰＥＡＰＲＤＧＱＡＹＶＲＫＤＧＥＷＶＬＬＳＴＦＬ
配列番号１１９
ＩｇＭ由来のヒンジ領域の核酸配列
ＧＣＣＧＡＡＣＴＣＣＣＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＴＣＣＧＴＧＴＴＣＧＴＣＣＣＴＣＣＣＣＧＣＧＡＴＧＧＧＴＴＣＴＴＣＧＧＣＡＡＴＣＣＡＣＧＡＡＡＡＴＣＣＡＡＡＣＴＧＡＴＴＴＧＴＣＡＧＧＣＣＡＣＣＧＧＣＴＴＣＴＣＣＣＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＣＣＡＧＧＴＧＡＧＴＴＧＧＣＴＡＣＧＡＧＡＧＧＧＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＧＧＧＡＧＣＧＧＡＧＴＧＡＣＣＡＣＴＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＧＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＧＧＡＡＡＧＣＧＧＡＣＣＣＡＣＡＡＣＡＴＡＣＡＡＡＧＴＧＡＣＡＡＧＣＡＣＴＣＴＧＡＣＧＡＴＴＡＡＧＧＡＧＴＣＡＧＡＣＴＧＧＣＴＣＧＧＣＣＡＡＴＣＣＡＴＧＴＴＴＡＣＡＴＧＣＣＧＧＧＴＴＧＡＴＣＡＣＡＧＡＧＧＧＴＴＧＡＣＣＴＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＣＧＣＡＴＣＣＡＧＴＡＴＧＴＧＣＧＴＴＣＣＡＧＡＴ
配列番号１２０
ｄＨＬＸタンパク質の核酸配列
ＧＧＡＧＡＡＣＴＧＧＡＧＧＡＡＴＴＡＣＴＴＡＡＡＣＡＴＣＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＧＣＴＣＡＡＡＧＧＣＣＣＴＡＧＧＡＡＧＧＧＡＧＡＡＣＴＧＧＡＧＧＡＡＣＴＣＣＴＣＡＡＡＣＡＴＣＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＡＧＧＧＡ
配列番号１２１
ｍＣＣＬ１９
ＡＴＧＧＣＣＣＣＣＣＧＴＧＴＧＡＣＣＣＣＡＣＴＣＣＴＧＧＣＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＧＴＴＣＴＣＴＧＧＡＣＣＴＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＣＴＡＡＴＧＡＴＧＣＧＧＡＡＧＡＣＴＧＣＴＧＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＡＣＣＣＡＧＣＧＣＣＣＣＡＴＣＣＣＴＧＧＧＡＡＣＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＣＣＴＴＣＣＧＣＴＡＣＣＴＴＣＴＴＡＡＴＧＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＣＡＧＧＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＧＴＧＴＴＣＡＣＣＡＣＡＣＴＡＡＧＧＧＧＣＴＡＴＣＡＧＣＴＣＴＧＴＧＣＡＣＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＣＣＴＧＧＧＴＧＧＡＴＣＧＣＡＴＣＡＴＣＣＧＡＡＧＡＣＴＧＡＡＧＡＡＧＴＣＴＴＣＴＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＡＧＧＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＣＣＣＴＧＴＧＴＣＴ
実施形態
実施形態１．癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法。
配列番号１
ＶＢ４０８５（アミノ酸１～９７２）／ＶＢ１０２６（アミノ酸１～２３７）。
Ｍ１ＱＶＳＴＡＡＬＡＶＬＬＣＴＭＡＬＣＮＱＶＬＳ２３Ａ２４ＰＬＡＡＤＴＰＴＡＣＣＦＳＹＴＳＲＱＩＰＱＮＦＩＡＤＹＦＥＴＳＳＱＣＳＫＰＳＶＩＦＬＴＫＲＧＲＱＶＣＡＤＰＳＥＥＷＶＱＫＹＶＳＤＬＥＬＳＡ９３Ｅ９４ＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴ１０５Ｅ１０６ＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰ１２０Ｇ１２１ＧＧＳＳＧＧＧＳＧ１３０Ｇ１３１ＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＳＧＱＰＥＮＮＹＮＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＩＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ２３７Ｇ２３８ＬＧＧＬ２４２ＳＴＭＬＹＩＲＡＬＫＮＰＳＬＹＧＦＳＳＧＬＮＫＤＧＩＥＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＡＬＫＫＬＩＹＡＡＫＬＮＴＳＬＫＡＬＥＧＥＲＮＱＶＹＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＬＶＣＤＦＱＳＦＫＹＹＡＨＡＴＳＬＡＧＨＬＶＳＣＰＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＫＬＲＮＰＣＰＮＫＥＫＡＹＱＰＰＦＡＦＲＨＶＬＫＬＴＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＴＬＳＡＭＳＮＰＲＡＭＱＶＬＬＱＩＱＱＧＬＱＴＬＡＴＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＤＶＫＩＨＡＨＫＶＶＬＡＮＩＳＰＹＦＫＡＭＦＴＧＮＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＩＱＴＳＫＹＹＭＲＤＶＩＡＩＥＳＡＷＬＬＥＬＡＰＨＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＦＦＳＦＦＴＨＲＦＧＨＨＶＳＰＱＶＨＩＩＬＡＮＬＹＬＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＶＩＬＰＱＡＰＳＧＰＳＹＡＴＹＬＱＰＡＱＡＱＭＬＴＰＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＬＷＶＹＬＲＰＶＰＲＰＡＴＩＹＬＱＩＬＲＬＫＰＬＴＧＥＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＦＶＳＰＭＡＨＹＶＰＧＩＭＡＩＥＳＶＶＡＲＦＱＦＩＶＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＴＬＡＦＬＶＬＳＴＰＡＭＦＮＲＡＬＫＰＦＬＫＳＣＨＦＱＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＦＬＥＲＰＭＤＭＰＹＭＩＦＹＰＮＮＰＬＭＴＧＱＬＬＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＲＥＶＧＤＧＴＲＶＤＰＦＰＰＶＱＴＷＭＲＬＰＫＬＶＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳＬＦＧＳＳＲＶＱＹＶＶＮＰＡＶＫＩＶＦＬＮＩＤＰＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＮＮＬＱＫＹＩＥＩＹＶＱＫＩＮＰＳＲＬＰＶＶＩＧＧＬＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＥＹＧＤＹＱＰＥＶＨＧＶＰＹＦＲＬＥＨＹＬＰＡＲＶＭＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＴＰＬＲＫＨＴＶＨＡＩＲＫＦＹＬＥＦＫＧＳＳＰＰＰＲＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＫＩＹＥＦＤＹＨＬＹＧＱＮＩＴＭＩＭＴＳＶＳＧＨＬＬＡＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＫＳＷＩＨＣＷＫＹＬＳＶＱＳＱＬＦＲＧＳＳＬＬＦＲＲＶ
配列番号２
シグナルペプチド
ＭＮＦＧＬＲＬＩＦＬＶＬＴＬＫＧＶＱＣ
配列番号３
シグナルペプチド
ＭＤＡＭＫＲＧＬＣＣＶＬＬＬＣＧＡＶＦＶＳＰ
配列番号４
配列番号１のアミノ酸１～２３をコードするヌクレオチド配列
ＡＴＧＣＡＧＧＴＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＴＣＴＧＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＣＴＣＴＧＣＡＡＣＣＡＧＧＴＣＣＴＣＴＣＴ
配列番号５：
配列番号１のアミノ酸２４～９３をコードするヌクレオチド配列
ＧＣＡＣＣＡＣＴＴＧＣＴＧＣＴＧＡＣＡＣＧＣＣＧＡＣＣＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＴＣＣＡＣＡＧＡＡＴＴＴＣＡＴＡＧＣＴＧＡＣＴＡＣＴＴＴＧＡＧＡＣＧＡＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＣＴＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＴＧＴＣＡＴＣＴＴＣＣＴＡＡＣＣＡＡＧＡＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＧＧＴＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＣＡＧＴＧＡＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＣＡＧＡＡＡＴＡＣＧＴＣＡＧＴＧＡＣＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＴＧＣＣ
配列番号６：
配列番号１のアミノ酸９４～１０５をコードするヌクレオチド配列
ＧＡＧＣＴＣＡＡＡＡＣＣＣＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＣＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡ
配列番号７：
配列番号１のアミノ酸１０６～１２０をコードするヌクレオチド配列
ＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＣＣＣＡ
配列番号８
配列番号１のアミノ酸９４～１２０をコードするヌクレオチド配列
ＧＡＧＣＴＣＡＡＡＡＣＣＣＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＣＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＣＣＣＡ
配列番号９：
配列番号１のアミノ酸１２１～１３０をコードするヌクレオチド配列
ＧＧＣＧＧＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡ
配列番号１０：
配列番号１のアミノ酸１３１～２３７をコードするヌクレオチド配列
ＧＧＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＡＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＡＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＧＣＴＴＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ
配列番号１１：
配列番号１のアミノ酸２３８～２４２をコードするヌクレオチド配列
ＧＧＣＣＴＣＧＧＴＧＧＣＣＴＧ
配列番号１２：
配列番号１のアミノ酸９４～２３７をコードするヌクレオチド配列
ＧＡＧＣＴＣＡＡＡＡＣＣＣＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＣＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＣＣＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＡＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＡＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＧＣＴＴＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ
配列番号１３：
アテゾリズマブの重鎖アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
配列番号１４：
アテゾリズマブの軽鎖アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号１５：
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｈ１
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ
配列番号１６：
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｈ２１
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号１７：
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｈ３
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ
配列番号１８：
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｌ１
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ
配列番号１９：
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｌ２
ＳＡＳＦＬＹＳ
配列番号２０：
アテゾリズマブのＨＶＲ－Ｌ３
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ
配列番号２１：
アテゾリズマブのＨＶ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号２２
アテゾリズマブのＨＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ
配列番号２３
ＶＢ１０．ＮＥＯの核酸配列
ＡＴＧＣＡＧＧＴＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＴＣＴＧＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＣＴＣＴＧＣＡＡＣＣＡＧＧＴＣＣＴＣＴＣＴＧＣＡＣＣＡＣＴＴＧＣＴＧＣＴＧＡＣＡＣＧＣＣＧＡＣＣＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＴＣＣＡＣＡＧＡＡＴＴＴＣＡＴＡＧＣＴＧＡＣＴＡＣＴＴＴＧＡＧＡＣＧＡＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＣＴＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＴＧＴＣＡＴＣＴＴＣＣＴＡＡＣＣＡＡＧＡＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＧＧＴＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＣＡＧＴＧＡＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＣＡＧＡＡＡＴＡＣＧＴＣＡＧＴＧＡＣＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＴＧＣＣＧＡＧＣＴＣＡＡＡＡＣＣＣＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＣＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＣＣＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＡＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＡＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＧＣＴＴＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＧＧＣＣＴＣＧＧＴＧＧＣＣＴＧ
配列番号１１３
ｐ５３由来の四量体化単位の核酸配列
ＡＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＧＡＧＡＧＴＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＣＡＧＡＴＣＣＧＧＧＧＣＣＣＣＧＡＡＡＧＧＴＴＣＧＡＡＡＴＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧＣＴＴＡＡＣＧＡＧＧＣＣＴＴＧＧＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＣＧＣＡＣＡＧＧＣＣＧＧＡＡＡＧＧＡＡＣＣＧ
配列番号１１４
ＨＥＹＧＡＥＡＬＥＲＡＧ
配列番号１１５
核酸配列ＣＬＥＣ９リガンド
ＴＧＧＣＣＣＡＧＧＴＴＣＣＡＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＴＴＣＣＡＣＡＣＣＣＡＣ
配列番号１１６
ヒトコラーゲン由来三量体化ドメインの核酸配列
ＧＣＴＧＧＧＣＡＧＧＴＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＧＣＣＡＣＡＴＡＣＣＡＧＡＣＣＡＴＧＣＴＧＧＡＣＡＡＧＡＴＣＣＧＧＧＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＧＧＣＴＧＧＣＴＣＡＴＣＴＴＴＧＴＧＧＣＣＧＡＧＡＧＧＧＡＡＧＡＧＣＴＣＴＡＴＧＴＡＣＧＣＧＴＴＡＧＡＡＡＴＧＧＣＴＴＣＣＧＧＡＡＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＣＧＧＡＣＡＧＣＣＣＴＣＣＣＧＡＧＡＧＧＣＡＣＧＧＧＣＡＡＴＧＡＧ
配列番号１１７
三量体化単位は、Ｔ４フィブリチンのＣ末端ドメインである
ＧＹＩＰＥＡＰＲＤＧＱＡＹＶＲＫＤＧＥＷＶＬＬＳＴＦＬ
配列番号１１９
ＩｇＭ由来のヒンジ領域の核酸配列
ＧＣＣＧＡＡＣＴＣＣＣＧＣＣＣＡＡＧＧＴＧＴＣＣＧＴＧＴＴＣＧＴＣＣＣＴＣＣＣＣＧＣＧＡＴＧＧＧＴＴＣＴＴＣＧＧＣＡＡＴＣＣＡＣＧＡＡＡＡＴＣＣＡＡＡＣＴＧＡＴＴＴＧＴＣＡＧＧＣＣＡＣＣＧＧＣＴＴＣＴＣＣＣＣＣＣＧＡＣＡＧＡＴＣＣＡＧＧＴＧＡＧＴＴＧＧＣＴＡＣＧＡＧＡＧＧＧＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＧＧＧＡＧＣＧＧＡＧＴＧＡＣＣＡＣＴＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＧＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＧＧＡＡＡＧＣＧＧＡＣＣＣＡＣＡＡＣＡＴＡＣＡＡＡＧＴＧＡＣＡＡＧＣＡＣＴＣＴＧＡＣＧＡＴＴＡＡＧＧＡＧＴＣＡＧＡＣＴＧＧＣＴＣＧＧＣＣＡＡＴＣＣＡＴＧＴＴＴＡＣＡＴＧＣＣＧＧＧＴＴＧＡＴＣＡＣＡＧＡＧＧＧＴＴＧＡＣＣＴＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＣＧＣＡＴＣＣＡＧＴＡＴＧＴＧＣＧＴＴＣＣＡＧＡＴ
配列番号１２０
ｄＨＬＸタンパク質の核酸配列
ＧＧＡＧＡＡＣＴＧＧＡＧＧＡＡＴＴＡＣＴＴＡＡＡＣＡＴＣＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＧＣＴＣＡＡＡＧＧＣＣＣＴＡＧＧＡＡＧＧＧＡＧＡＡＣＴＧＧＡＧＧＡＡＣＴＣＣＴＣＡＡＡＣＡＴＣＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＡＧＧＧＡ
配列番号１２１
ｍＣＣＬ１９
ＡＴＧＧＣＣＣＣＣＣＧＴＧＴＧＡＣＣＣＣＡＣＴＣＣＴＧＧＣＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＧＴＴＣＴＣＴＧＧＡＣＣＴＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＣＴＡＡＴＧＡＴＧＣＧＧＡＡＧＡＣＴＧＣＴＧＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＡＣＣＣＡＧＣＧＣＣＣＣＡＴＣＣＣＴＧＧＧＡＡＣＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＣＣＴＴＣＣＧＣＴＡＣＣＴＴＣＴＴＡＡＴＧＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＣＡＧＧＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＧＴＧＴＴＣＡＣＣＡＣＡＣＴＡＡＧＧＧＧＣＴＡＴＣＡＧＣＴＣＴＧＴＧＣＡＣＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＣＣＴＧＧＧＴＧＧＡＴＣＧＣＡＴＣＡＴＣＣＧＡＡＧＡＣＴＧＡＡＧＡＡＧＴＣＴＴＣＴＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＡＧＧＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＣＣＣＴＧＴＧＴＣＴ
実施形態
実施形態１．癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を対象に投与することを含む、方法。
実施形態２．抗癌ワクチンが、個別化抗癌ワクチンである、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．抗原単位が、１つ以上のネオ抗原又はその一部を含む、実施形態２に記載の方法。
実施形態４．抗原単位が、１つ以上のネオ抗原の１つ以上の部分を含む、実施形態３に記載の方法。
実施形態５．当該部分が、ネオエピトープである、実施形態４に記載の方法。
実施形態６．抗原単位が、いくつかのネオエピトープ、例えばリンカーによって互いに分離されているいくつかのネオエピトープを含む、実施形態５に記載の方法。
実施形態７．抗原単位が、ｎ－１個の抗原サブユニットを含み、各サブユニットが、ネオエピトープ及びサブユニットリンカー、並びに末端ネオエピトープを含み、ｎが、当該抗原単位中のネオエピトープの数であり、ｎが、１～５０の整数である、実施形態５又は６に記載の方法。
実施形態８．ネオエピトープが、７～３０個のアミノ酸、例えば７～１０個のアミノ酸（例えば７、８、９又は１０個のアミノ酸）又は１３～３０個のアミノ酸（例えば１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０個のアミノ酸）、例えば７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のアミノ酸の長さを有する、実施形態５～７のいずれかに記載の方法。
実施形態９．抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を更に含む、実施形態３～８のいずれかに記載の方法。
実施形態１０．抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原の１つ以上の部分を更に含む、実施形態９に記載の方法。
実施形態１１．当該部分が、エピトープである、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１２．抗原単位が、いくつかのエピトープを更に含む、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１３．患者に存在する共有癌抗原が、過剰発現又は異常発現されたヒト細胞タンパク質、癌精巣抗原、分化抗原、ウイルス抗原、変異癌遺伝子、変異腫瘍抑制遺伝子、癌胎児性抗原、共有イントロン保持抗原、フレームシフト変異によって引き起こされる共有抗原、ダークマター抗原、及びスプライソソーム変異によって引き起こされる共有抗原からなる群から選択される、実施形態９～１２のいずれかに記載の方法。
実施形態１４．抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む、実施形態２に記載の方法。
実施形態１５．抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原の１つ以上の部分を含む、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１６．当該部分が、エピトープである、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７．抗原単位が、いくつかのエピトープを含む、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８．患者に存在する共有癌抗原が、過剰発現又は異常発現されたヒト細胞タンパク質、癌精巣抗原、分化抗原、ウイルス抗原、変異癌遺伝子、変異腫瘍抑制遺伝子、癌胎児性抗原、共有イントロン保持抗原、フレームシフト変異によって引き起こされる共有抗原、ダークマター抗原、及びスプライソソーム変異によって引き起こされる共有抗原からなる群から選択される、実施形態１４～１７のいずれかに記載の方法。
実施形態１９．抗癌ワクチンが、非個別化抗癌ワクチンである、実施形態１に記載の方法。
実施形態２０．抗原単位が、１つ以上の共有癌抗原又はその一部を含む、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１．抗原単位が、１つ以上の共有癌抗原の１つ以上の部分を含む、実施形態２０に記載の方法。
実施形態２２．当該部分が、エピトープである、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３．抗原単位が、いくつかのエピトープを含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４．共有癌抗原が、過剰発現又は異常発現されたヒト細胞タンパク質、癌精巣抗原、分化抗原、ウイルス抗原、変異癌遺伝子、変異腫瘍抑制遺伝子、癌胎児性抗原、共有イントロン保持抗原、フレームシフト変異によって引き起こされる共有抗原、ダークマター抗原、及びスプライソソーム変異によって引き起こされる共有抗原、骨髄腫又はリンパ腫によって産生されるモノクローナルＩｇに由来するｓｃＦｖ、テロメラーゼ、ＨＩＶ抗原、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）－１、ＴＲＰ－２、黒色腫抗原、前立腺特異的抗原及びＨＰＶ抗原からなる群から選択される、実施形態２０～２３のいずれかに記載の方法。
実施形態２５．抗原単位が、最大３５００個のアミノ酸、例えば約２１～約２０００個のアミノ酸又は約６０～３５００個のアミノ酸、例えば約８０個又は約１００個又は約１５０個のアミノ酸～約３０００個のアミノ酸、例えば約２００～約２５００個のアミノ酸、例えば約３００～約２０００個のアミノ酸又は約４００～約１５００個のアミノ酸又は約５００～約１０００個のアミノ酸を含む、実施形態１～２４のいずれかに記載の方法。
実施形態２６．標的化単位が、抗原提示細胞上の表面分子と相互作用する部分であるか、又はそれを含む、実施形態１～２５のいずれかに記載の方法。
実施形態２７．表面分子が、ＨＬＡ、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＣＬＥＣ９Ａ、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８又はＸＣＲ１、及びＴｏｌｌ様受容体、例えばＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４又はＴＬＲ－５からなる群から選択される、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２８．標的化単位が、可溶性ＣＤ４０リガンド、ＣＣＬ４及びそのアイソフォーム、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、そのアイソフォームを含むマクロファージ炎症促進性タンパク質アルファ、例えばマウスＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３Ｌ１、ヒトＣＣＬ３Ｌ２及びヒトＣＣＬ３Ｌ３、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、フラジェリン、抗ＨＬＡ－ＤＰ、抗ＨＬＡ－ＤＲ、抗汎ＨＬＡクラスＩＩ抗ＣＤ４０、抗ＴＬＲ－２、抗ＴＬＲ－４、抗ＴＬＲ－５又は抗ＣＬＥＣ９Ａを含むか、又はそれらからなる、実施形態２６及び２７に記載の方法。
実施形態２９．標的化単位が、ヒトＭＩＰ－１α（ＬＤ７８β、ＣＣＬ３Ｌ１）を含むか、又はそれからなる、実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０．標的化単位が、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば配列番号１のアミノ酸配列２６～９３を含むか、又は配列番号１のアミノ酸配列２８～９３を含む、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３１．標的化単位が、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、例えば配列番号１のアミノ酸配列２６～９３からなるか、又は配列番号１のアミノ酸配列２８～９３からなる、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２．標的化単位が、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３からなる、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３３．多量体化単位、例えば二量体化単位が、ヒンジ領域、例えばヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４を含む、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。
実施形態３４．ヒンジ領域が、１つ以上の共有結合を形成する能力を有する、実施形態３３に記載の方法。
実施形態３５．ヒンジ領域が、Ｉｇ由来である、実施形態３３又は３４に記載の方法。
実施形態３６．抗癌ワクチンが、二量体化単位を含み、当該二量体化単位が、二量体化を促進する別のドメインを更に含む、実施形態３３～３５のいずれかに記載の方法。
実施形態３７．他のドメインが、免疫グロブリンドメイン、好ましくは免疫グロブリン定常ドメインである、実施形態３６に記載の方法。
実施形態３８．他のドメインが、ＩｇＧ、好ましくはＩｇＧ３に由来するカルボキシ末端Ｃドメインである、実施形態３６又は３７に記載の方法。
実施形態３９．二量体化単位が、二量体化単位リンカー、例えばグリシン－セリンリッチリンカー、例えばＧＧＧＳＳＧＧＧＳＧ（配列番号１１８）を更に含む、実施形態３６～３８のいずれかに記載の方法。
実施形態４０．二量体化単位リンカーが、ヒンジ領域と、二量体化を促進する他のドメインとを連結する、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４１．二量体化単位が、ヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー、並びにヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを含む、実施形態３６～４０のいずれかに記載の方法。
実施形態４２．二量体化単位が、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４３．二量体化単位が、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４４．二量体化単位が、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７からなる、実施形態４３に記載の方法。
実施形態４５．抗癌ワクチンが、抗原単位を多量体化単位、例えば二量体化単位に連結する単位リンカーを更に含み、単位リンカーが、非免疫原性リンカー及び／又は可撓性若しくは剛性リンカーである、実施形態１～４４のいずれかに記載の方法。
実施形態４６．抗癌ワクチンが、ポリヌクレオチド、好ましくはＲＮＡ又はＤＮＡである、実施形態１～４５のいずれかに記載の方法。
実施形態４７．ポリヌクレオチドが、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を更に含む、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８．シグナルペプチドが、Ｉｇ ＶＨシグナルペプチド、ヒトＴＰＡシグナルペプチド及びヒトＭＩＰ－１αシグナルペプチドからなる群から選択される、実施形態４７に記載の方法。
実施形態４９．シグナルペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２３に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態４７又は４８に記載の方法。
実施形態５０．シグナルペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２３に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５１．シグナルペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２３からなる、実施形態５０に記載の方法。
実施形態５２．ポリヌクレオチドが、ＤＮＡである、実施形態４６～５１のいずれかに記載の方法。
実施形態５３．ポリヌクレオチドが、ベクターに含まれるＤＮＡである、実施形態５２に記載の方法。
実施形態５４．抗癌ワクチンが、薬学的に許容される担体又は希釈剤を更に含む、実施形態１～５３のいずれかに記載の方法。
実施形態５５．抗癌ワクチンが、ポリペプチド又は多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質である、実施形態１～４５のいずれかに記載の方法。
実施形態５６．抗癌ワクチンが、薬学的に許容される担体又は希釈剤を更に含む、実施形態５５に記載の方法。
実施形態５７．抗癌ワクチンが、アジュバントを更に含む、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８．１つ以上のチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＰＤ１抗体からなる群から選択され、例えば、チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくは抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＰＤ１抗体であるか、又はチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＰＤ－１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＰＤ－１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＴＩＧＩＴ抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－１抗体であるか、又はチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体であるか、又はチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＰＤ１抗体である、実施形態１～５７のいずれかに記載の方法。
実施形態５９．チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態５８に記載の方法。
実施形態６０．チェックポイント阻害剤が、抗ＴＩＧＩＴ抗体である、実施形態５８に記載の方法。
実施形態６１．チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体である、実施形態５８に記載の方法。
実施形態６２．チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、実施形態５８に記載の方法。
実施形態６３．１つ以上のチェックポイント阻害剤が、注射、例えば注入注射に好適な組成物中に含まれる、実施形態１～６２のいずれかに記載の方法。
実施形態６４．１つ以上のチェックポイント阻害剤が、抗癌ワクチンと並行して投与される、実施形態１～６３のいずれかに記載の方法。
実施形態６５．１つ以上のチェックポイント阻害剤が、抗癌ワクチンの初回投与の前に投与される、実施形態１～６２のいずれかに記載の方法。
実施形態６６．抗癌ワクチンが、１つ以上のチェックポイント阻害剤の初回投与の前に投与される、実施形態１～６２のいずれかに記載の方法。
実施形態６７．抗癌ワクチン及び１つ以上のチェックポイント阻害剤の各々が、反復用量で投与される、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
実施形態６８．癌が、固形癌又は液性癌である、実施形態１～６７のいずれかに記載の方法。
実施形態６９．癌が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、骨癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ腫、悪性メラノーマ、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、胆管癌、脳癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、ホジキン病及び副腎皮質癌からなる群から選択される、実施形態１～６８のいずれかに記載の方法。
実施形態７０．
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキット。
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキット。
実施形態７１．抗癌ワクチンが、個別化抗癌ワクチンである、実施形態７０に記載のキット。
実施形態７２．抗原単位が、１つ以上のネオ抗原又はその一部を含む、実施形態７１に記載のキット。
実施形態７３．抗原単位が、１つ以上のネオ抗原の１つ以上の部分を含む、実施形態７２に記載のキット。
実施形態７４．当該部分が、ネオエピトープである、実施形態７３に記載のキット。
実施形態７５．抗原単位が、いくつかのネオエピトープ、例えばリンカーによって互いに分離されているいくつかのネオエピトープを含む、実施形態７４に記載のキット。
実施形態７６．抗原単位が、ｎ－１個の抗原サブユニットを含み、各サブユニットが、ネオエピトープ及びサブユニットリンカー、並びに末端ネオエピトープを含み、ｎが、当該抗原単位中のネオエピトープの数であり、ｎが、１～５０の整数である、実施形態７４及び７５に記載のキット。
実施形態７７．ネオエピトープが、７～３０個のアミノ酸、例えば７～１０個のアミノ酸（例えば７、８、９又は１０個のアミノ酸）又は１３～３０個のアミノ酸（例えば１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０個のアミノ酸）、例えば７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のアミノ酸の長さを有する、実施形態７４～７６のいずれかに記載のキット。
実施形態７８．抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を更に含む、実施形態７２～７７のいずれかに記載のキット。
実施形態７９．抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原の１つ以上の部分を更に含む、実施形態７８に記載のキット。
実施形態８０．当該部分が、エピトープである、実施形態７９に記載のキット。
実施形態８１．抗原単位が、いくつかのエピトープを更に含む、実施形態８０に記載のキット。
実施形態８２．患者に存在する共有癌抗原が、過剰発現又は異常発現されたヒト細胞タンパク質、癌精巣抗原、分化抗原、ウイルス抗原、変異癌遺伝子、変異腫瘍抑制遺伝子、癌胎児性抗原、共有イントロン保持抗原、フレームシフト変異によって引き起こされる共有抗原、ダークマター抗原、及びスプライソソーム変異によって引き起こされる共有抗原からなる群から選択される、実施形態７８～８１のいずれかに記載のキット。
実施形態８３．抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む、実施形態７１に記載のキット。
実施形態８４．抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原の１つ以上の部分を含む、実施形態８３に記載のキット。
実施形態８５．当該部分が、エピトープである、実施形態８４に記載のキット。
実施形態８６．抗原単位が、いくつかのエピトープを含む、実施形態８５に記載のキット。
実施形態８７．患者に存在する共有癌抗原が、過剰発現又は異常発現されたヒト細胞タンパク質、癌精巣抗原、分化抗原、ウイルス抗原、変異癌遺伝子、変異腫瘍抑制遺伝子、癌胎児性抗原、共有イントロン保持抗原、フレームシフト変異によって引き起こされる共有抗原、ダークマター抗原、及びスプライソソーム変異によって引き起こされる共有抗原からなる群から選択される、実施形態８３～８６のいずれかに記載のキット。
実施形態８８．抗癌ワクチンが、非個別化抗癌ワクチンである、実施形態７０に記載のキット。
実施形態８９．抗原単位が、１つ以上の共有癌抗原又はその一部を含む、実施形態８８に記載のキット。
実施形態９０．抗原単位が、１つ以上の共有癌抗原の１つ以上の部分を含む、実施形態８９に記載のキット。
実施形態９１．当該部分が、エピトープである、実施形態９０に記載のキット。
実施形態９２．抗原単位が、いくつかのエピトープを含む、実施形態９１に記載のキット。
実施形態９３．共有癌抗原が、過剰発現又は異常発現されたヒト細胞タンパク質、癌精巣抗原、分化抗原、ウイルス抗原、変異癌遺伝子、変異腫瘍抑制遺伝子、癌胎児性抗原、共有イントロン保持抗原、フレームシフト変異によって引き起こされる共有抗原、ダークマター抗原、及びスプライソソーム変異によって引き起こされる共有抗原、骨髄腫又はリンパ腫によって産生されるモノクローナルＩｇに由来するｓｃＦｖ、テロメラーゼ、ＨＩＶ抗原、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）－１、ＴＲＰ－２、黒色腫抗原、前立腺特異的抗原及びＨＰＶ抗原からなる群から選択される、実施形態８９～９２のいずれかに記載のキット。
実施形態９４．抗原単位が、最大３５００個のアミノ酸、例えば約２１～約２０００個のアミノ酸又は約６０～３５００個のアミノ酸、例えば約８０個又は約１００個又は約１５０個のアミノ酸～約３０００個のアミノ酸、例えば約２００～約２５００個のアミノ酸、例えば約３００～約２０００個のアミノ酸又は約４００～約１５００個のアミノ酸又は約５００～約１０００個のアミノ酸を含む、実施形態７０～９３のいずれかに記載のキット。
実施形態９５．標的化単位が、抗原提示細胞上の表面分子と相互作用する部分であるか、又はそれを含む、実施形態７０～９６のいずれかに記載のキット。
実施形態９６．表面分子が、ＨＬＡ、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＣＬＥＣ９Ａ、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８又はＸＣＲ１、及びＴｏｌｌ様受容体、例えばＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４又はＴＬＲ－５からなる群から選択される、実施形態９５に記載のキット。
実施形態９７．標的化単位が、可溶性ＣＤ４０リガンド、ＣＣＬ４及びそのアイソフォーム、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、そのアイソフォームを含むマクロファージ炎症促進性タンパク質アルファ、例えばマウスＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３Ｌ１、ヒトＣＣＬ３Ｌ２及びヒトＣＣＬ３Ｌ３、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、フラジェリン、抗ＨＬＡ－ＤＰ、抗ＨＬＡ－ＤＲ、抗汎ＨＬＡクラスＩＩ抗ＣＤ４０、抗ＴＬＲ－２、抗ＴＬＲ－４、抗ＴＬＲ－５又は抗ＣＬＥＣ９Ａを含むか、又はそれらからなる、実施形態９５及び９６に記載のキット。
実施形態９８．標的化単位が、ヒトＭＩＰ－１α（ＬＤ７８β、ＣＣＬ３Ｌ１）を含むか、又はそれからなる、実施形態９７に記載のキット。
実施形態９９．標的化単位が、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態９８に記載のキット。
実施形態１００．標的化単位が、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、実施形態９９に記載のキット。
実施形態１０１．標的化単位が、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３からなる、実施形態１００に記載のキット。
実施形態１０２．多量体化単位、例えば二量体化単位が、ヒンジ領域、例えばヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４を含む、実施形態７０～１０１のいずれかに記載のキット。
実施形態１０３．ヒンジ領域が、１つ以上の共有結合を形成する能力を有する、実施形態１０２に記載のキット。
実施形態１０４．ヒンジ領域が、Ｉｇ由来である、実施形態１０２又は１０３に記載のキット。
実施形態１０５．抗癌ワクチンが、二量体化単位を含み、当該二量体化単位が、二量体化を促進する別のドメインを更に含む、実施形態１０２～１０４のいずれかに記載のキット。
実施形態１０６．他のドメインが、免疫グロブリンドメイン、好ましくは免疫グロブリン定常ドメインである、実施形態１０５に記載のキット。
実施形態１０７．他のドメインが、ＩｇＧ、好ましくはＩｇＧ３に由来するカルボキシ末端Ｃドメインである、実施形態１０５又は１０６に記載のキット。
実施形態１０８．二量体化単位が、二量体化単位リンカー、例えばグリシン－セリンリッチリンカー、例えばＧＧＧＳＳＧＧＧＳＧ（配列番号１１８）を更に含む、実施形態１０５～１０７のいずれかに記載のキット。
実施形態１０９．二量体化単位リンカーが、ヒンジ領域と、二量体化を促進する他のドメインとを連結する、実施形態１０８に記載のキット。
実施形態１１０．二量体化単位が、ヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー、並びにヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを含む、実施形態１０５～１０９のいずれかに記載のキット。
実施形態１１１．二量体化単位が、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１１０に記載のキット。
実施形態１１２．二量体化単位が、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、実施形態１１１に記載のキット。
実施形態１１３．二量体化単位が、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７からなる、実施形態１１２に記載のキット。
実施形態１１４．抗癌ワクチンが、抗原単位を多量体化単位、例えば二量体化単位に連結する単位リンカーを更に含み、単位リンカーが、非免疫原性リンカー及び／又は可撓性若しくは剛性リンカーである、実施形態７０～１１３のいずれかに記載のキット。
実施形態１１５．抗癌ワクチンが、ポリヌクレオチド、好ましくはＲＮＡ又はＤＮＡである、実施形態７０～１１４のいずれかに記載のキット。
実施形態１１６．ポリヌクレオチドが、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を更に含む、実施形態１１５に記載のキット。
実施形態１１７．シグナルペプチドが、Ｉｇ ＶＨシグナルペプチド、ヒトＴＰＡシグナルペプチド及びヒトＭＩＰ－１αシグナルペプチドからなる群から選択される、実施形態１１６に記載のキット。
実施形態１１８．シグナルペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２３に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１１６又は１１７に記載のキット。
実施形態１１９．シグナルペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２３に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、実施形態１１８に記載のキット。
実施形態１２０．シグナルペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２３からなる、実施形態１１９に記載のキット。
実施形態１２１．ポリヌクレオチドが、ＤＮＡである、実施形態１１５～１２０のいずれかに記載のキット。
実施形態１２２．ポリヌクレオチドが、ベクターに含まれるＤＮＡである、実施形態１２１に記載のキット。
実施形態１２３．抗癌ワクチンが、ポリペプチド又は多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質である、実施形態７０～１１４のいずれかに記載のキット。
実施形態１２４．キットが、１つ以上の薬学的に許容される担体又は希釈剤を更に含む、実施形態７０～１２３のいずれかに記載のキット。
実施形態１２５．抗癌ワクチンを含む第１の容器と、薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む第２の容器とを含む、実施形態１２４に記載のキット。
実施形態１２６．抗癌ワクチンが、ポリペプチド又は多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質であり、薬学的に許容される担体又は希釈剤が、アジュバントを更に含む、実施形態１２５に記載のキット。
実施形態１２７．キットが、いくつかのそのような第１の容器及び１つ又はいくつかのそのような第２の容器を含む、実施形態１２５又は１２６に記載のキット。
実施形態１２８．抗癌ワクチン及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む容器を含む、実施形態１２４に記載のキット。
実施形態１２９．いくつかのそのような容器を含む、実施形態１２８に記載のキット。
実施形態１３０．１つ以上のチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＰＤ１抗体からなる群から選択され、例えば、チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくは抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＰＤ１抗体であるか、又はチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＰＤ－１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＰＤ－１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＴＩＧＩＴ抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－１抗体であるか、又はチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体であるか、又はチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＰＤ１抗体である、実施形態７０～１２９のいずれかに記載のキット。
実施形態１３１．チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態１３０に記載のキット。
実施形態１３２．チェックポイント阻害剤が、抗ＴＩＧＩＴ抗体である、実施形態１３０に記載のキット。
実施形態１３３．チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体である、実施形態１３０に記載のキット。
実施形態１３４．チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、実施形態１３０に記載のキット。
実施形態１３５．チェックポイント阻害剤を含む容器と、対象への注射、例えば対象への注入注射に好適な液体を含む容器とを含む、実施形態７０～１３４のいずれかに記載のキット。
実施形態１３６．各々がチェックポイント阻害剤を含むいくつかの容器と、対象への注射、例えば対象への注入注射に好適な液体を含む容器とを含む、実施形態１３５に記載のキット。
実施形態１３７．各々がチェックポイント阻害剤を含むいくつかの容器と、対象への注射、例えば対象への注入注射に好適な液体を含むいくつかの容器とを含む、実施形態１３５に記載のキット。
実施形態１３８．チェックポイント阻害剤と、対象への注射、例えば対象への注入注射に好適な液体とを含む容器を含む、実施形態７０～１３４のいずれかに記載のキット。
実施形態１３９．いくつかの容器を含む、実施形態１３８に記載のキット。
実施形態１４０．キットが使用指示書を更に含む、実施形態７０～１３９のいずれかに記載のキット。
実施形態１４１．使用指示書が、（ａ）及び（ｂ）の再構成のための指示書、並びに／又は（ａ）及び（ｂ）の好適な用量を決定するための指示書、並びに／又は（ａ）及び（ｂ）の投与のための指示書、並びに／又は（ａ）及び（ｂ）を投与する頻度及びスケジュールのための指示書を含む、実施形態１４０に記載のキット。
実施形態１４２．癌を有する対象を治療する方法であって、キットに含まれる抗癌ワクチン及び１つ以上のチェックポイント阻害剤の対象への投与を含む、方法における使用のための、実施形態７０～１４１のいずれかに記載のキット。
実施形態１４３．
（ａ）１つ以上の第１の容器に含まれる抗癌ワクチンであって、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む、抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上の第２の容器に含まれる１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキット。
（ａ）１つ以上の第１の容器に含まれる抗癌ワクチンであって、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む、抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上の第２の容器に含まれる１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含むキット。
実施形態１４４．抗癌ワクチンが、個別化抗癌ワクチンである、実施形態１４３に記載のキット。
実施形態１４５．抗原単位が、１つ以上のネオ抗原又はその一部を含む、実施形態１４４に記載のキット。
実施形態１４６．抗原単位が、１つ以上のネオ抗原の１つ以上の部分を含む、実施形態１４５に記載のキット。
実施形態１４７．当該部分が、ネオエピトープである、実施形態１４６に記載のキット。
実施形態１４８．抗原単位が、いくつかのネオエピトープ、例えばリンカーによって互いに分離されているいくつかのネオエピトープを含む、実施形態１４７に記載のキット。
実施形態１４９．抗原単位が、ｎ－１個の抗原サブユニットを含み、各サブユニットが、ネオエピトープ及びサブユニットリンカー、並びに末端ネオエピトープを含み、ｎが、当該抗原単位中のネオエピトープの数であり、ｎが、１～５０の整数である、実施形態１４７及び１４８に記載のキット。
実施形態１５０．ネオエピトープが、７～３０個のアミノ酸、例えば７～１０個のアミノ酸（例えば７、８、９又は１０個のアミノ酸）又は１３～３０個のアミノ酸（例えば１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０個のアミノ酸）、例えば７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のアミノ酸の長さを有する、実施形態１４７～１４９のいずれかに記載のキット。
実施形態１５１．抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を更に含む、実施形態１４５～１５０のいずれかに記載のキット。
実施形態１５２．抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原の１つ以上の部分を更に含む、実施形態１５１に記載のキット。
実施形態１５３．当該部分が、エピトープである、実施形態１５２に記載のキット。
実施形態１５４．抗原単位が、いくつかのエピトープを更に含む、実施形態１５３に記載のキット。
実施形態１５５．患者に存在する共有癌抗原が、過剰発現又は異常発現されたヒト細胞タンパク質、癌精巣抗原、分化抗原、ウイルス抗原、変異癌遺伝子、変異腫瘍抑制遺伝子、癌胎児性抗原、共有イントロン保持抗原、フレームシフト変異によって引き起こされる共有抗原、ダークマター抗原、及びスプライソソーム変異によって引き起こされる共有抗原からなる群から選択される、実施形態１５１～１５４のいずれかに記載のキット。
実施形態１５６．抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部を含む、実施形態１４４に記載のキット。
実施形態１５７．抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原の１つ以上の部分を含む、実施形態１５６に記載のキット。
実施形態１５８．当該部分が、エピトープである、実施形態１５７に記載のキット。
実施形態１５９．抗原単位が、いくつかのエピトープを含む、実施形態１５８に記載のキット。
実施形態１６０．患者に存在する共有癌抗原が、過剰発現又は異常発現されたヒト細胞タンパク質、癌精巣抗原、分化抗原、ウイルス抗原、変異癌遺伝子、変異腫瘍抑制遺伝子、癌胎児性抗原、共有イントロン保持抗原、フレームシフト変異によって引き起こされる共有抗原、ダークマター抗原、及びスプライソソーム変異によって引き起こされる共有抗原からなる群から選択される、実施形態１５６～１５９のいずれかに記載のキット。
実施形態１６１．抗癌ワクチンが、非個別化抗癌ワクチンである、実施形態１４３に記載のキット。
実施形態１６２．抗原単位が、１つ以上の共有癌抗原又はその一部を含む、実施形態１６１に記載のキット。
実施形態１６３．抗原単位が、１つ以上の共有癌抗原の１つ以上の部分を含む、実施形態１６２に記載のキット。
実施形態１６４．当該部分が、エピトープである、実施形態１６３に記載のキット。
実施形態１６５．抗原単位が、いくつかのエピトープを含む、実施形態１６４に記載のキット。
実施形態１６６．共有癌抗原が、過剰発現又は異常発現されたヒト細胞タンパク質、癌精巣抗原、分化抗原、ウイルス抗原、変異癌遺伝子、変異腫瘍抑制遺伝子、癌胎児性抗原、共有イントロン保持抗原、フレームシフト変異によって引き起こされる共有抗原、ダークマター抗原、及びスプライソソーム変異によって引き起こされる共有抗原、骨髄腫又はリンパ腫によって産生されるモノクローナルＩｇに由来するｓｃＦｖ、テロメラーゼ、ＨＩＶ抗原、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）－１、ＴＲＰ－２、黒色腫抗原、前立腺特異的抗原及びＨＰＶ抗原からなる群から選択される、実施形態１６２～１６５のいずれかに記載のキット。
実施形態１６７．抗原単位が、最大３５００個のアミノ酸、例えば約２１～約２０００個のアミノ酸又は約６０～３５００個のアミノ酸、例えば約８０個又は約１００個又は約１５０個のアミノ酸～約３０００個のアミノ酸、例えば約２００～約２５００個のアミノ酸、例えば約３００～約２０００個のアミノ酸又は約４００～約１５００個のアミノ酸又は約５００～約１０００個のアミノ酸を含む、実施形態１４３～１６６のいずれかに記載のキット。
実施形態１６８．標的化単位が、抗原提示細胞上の表面分子と相互作用する部分であるか、又はそれを含む、実施形態１４３～１６７のいずれかに記載のキット。
実施形態１６９．表面分子が、ＨＬＡ、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＣＬＥＣ９Ａ、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８又はＸＣＲ１、及びＴｏｌｌ様受容体、例えばＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４又はＴＬＲ－５からなる群から選択される、実施形態１６８に記載のキット。
実施形態１７０．標的化単位が、可溶性ＣＤ４０リガンド、ＣＣＬ４及びそのアイソフォーム、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、そのアイソフォームを含むマクロファージ炎症促進性タンパク質アルファ、例えばマウスＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３Ｌ１、ヒトＣＣＬ３Ｌ２及びヒトＣＣＬ３Ｌ３、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、フラジェリン、抗ＨＬＡ－ＤＰ、抗ＨＬＡ－ＤＲ、抗汎ＨＬＡクラスＩＩ抗ＣＤ４０、抗ＴＬＲ－２、抗ＴＬＲ－４、抗ＴＬＲ－５又は抗ＣＬＥＣ９Ａを含むか、又はそれらからなる、実施形態１６８及び１６９に記載のキット。
実施形態１７１．標的化単位が、ヒトＭＩＰ－１α（ＬＤ７８β、ＣＣＬ３Ｌ１）を含むか、又はそれからなる、実施形態１７０に記載のキット。
実施形態１７２．標的化単位が、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１７１に記載のキット。
実施形態１７３．標的化単位が、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、実施形態１７２に記載のキット。
実施形態１７４．標的化単位が、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３からなる、実施形態１７３に記載のキット。
実施形態１７５．多量体化単位、例えば二量体化単位が、ヒンジ領域、例えばヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４を含む、実施形態１４３～１７４のいずれかに記載のキット。
実施形態１７６．ヒンジ領域が、１つ以上の共有結合を形成する能力を有する、実施形態１７５に記載のキット。
実施形態１７７．ヒンジ領域が、Ｉｇ由来である、実施形態１７５又は１７６に記載のキット。
実施形態１７８．抗癌ワクチンが、二量体化単位を含み、当該二量体化単位が、二量体化を促進する別のドメインを更に含む、実施形態１７５～１７７のいずれかに記載のキット。
実施形態１７９．他のドメインが、免疫グロブリンドメイン、好ましくは免疫グロブリン定常ドメインである、実施形態１７８に記載のキット。
実施形態１８０．他のドメインが、ＩｇＧ、好ましくはＩｇＧ３に由来するカルボキシ末端Ｃドメインである、実施形態１７８又は１７９に記載のキット。
実施形態１８１．二量体化単位が、二量体化単位リンカー、例えばグリシン－セリンリッチリンカー、例えばＧＧＧＳＳＧＧＧＳＧ（配列番号１１８）を更に含む、実施形態１７８～１８０のいずれかに記載のキット。
実施形態１８２．二量体化単位リンカーが、ヒンジ領域と、二量体化を促進する他のドメインとを連結する、実施形態１８１に記載のキット。
実施形態１８３．二量体化単位が、ヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー、並びにヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを含む、実施形態１７８～１８２のいずれかに記載のキット。
実施形態１８４．二量体化単位が、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１８３に記載のキット。
実施形態１８５．二量体化単位が、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、実施形態１８４に記載のキット。
実施形態１８６．二量体化単位が、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７からなる、実施形態１８５に記載のキット。
実施形態１８７．抗癌ワクチンが、抗原単位を多量体化単位、例えば二量体化単位に連結する単位リンカーを更に含み、単位リンカーが、非免疫原性リンカー及び／又は可撓性若しくは剛性リンカーである、実施形態１４３～１８６のいずれかに記載のキット。
実施形態１８８．抗癌ワクチンが、ポリヌクレオチド、好ましくはＲＮＡ又はＤＮＡである、実施形態１４３～１８７のいずれかに記載のキット。
実施形態１８９．ポリヌクレオチドが、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を更に含む、実施形態１８８に記載のキット。
実施形態１９０．シグナルペプチドが、Ｉｇ ＶＨシグナルペプチド、ヒトＴＰＡシグナルペプチド及びヒトＭＩＰ－１αシグナルペプチドからなる群から選択される、実施形態１８９に記載のキット。
実施形態１９１．シグナルペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２３に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１８９又は１９０に記載のキット。
実施形態１９２．シグナルペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２３に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、実施形態１９１に記載のキット。
実施形態１９３．シグナルペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２３からなる、実施形態１９２に記載のキット。
実施形態１９４．ポリヌクレオチドが、ＤＮＡである、実施形態１８８～１９３のいずれかに記載のキット。
実施形態１９５．ポリヌクレオチドが、ベクターに含まれるＤＮＡである、実施形態１９４に記載のキット。
実施形態１９６．抗癌ワクチンが、ポリペプチド又は多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質である、実施形態１４３～１９５のいずれかに記載のキット。
実施形態１９７．１つ以上のチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＰＤ１抗体からなる群から選択され、例えば、チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくは抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＰＤ１抗体であるか、又はチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＰＤ－１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＰＤ－１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＴＩＧＩＴ抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－１抗体であるか、又はチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体であるか、又はチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＰＤ１抗体である、実施形態１４３～１９６のいずれかに記載のキット。
実施形態１９８．チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態１９７に記載のキット。
実施形態１９９．チェックポイント阻害剤が、抗ＴＩＧＩＴ抗体である、実施形態１９７に記載のキット。
実施形態２００．チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体である、実施形態１９７に記載のキット。
実施形態２０１．チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、実施形態１９７に記載のキット。
実施形態２０２．抗癌ワクチンが、薬学的に許容される担体又は希釈剤を更に含み、１つ以上のチェックポイント阻害剤が、注射、例えば注入注射に好適な組成物中に含まれる、実施形態１４３～２０１のいずれかに記載のキット。
実施形態２０３．当該キットが、薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む１つ以上の第３の容器を更に含む、実施形態１４３～２０２のいずれかに記載のキット。
実施形態２０４．当該キットが、使用指示書、例えば、（ａ）及び（ｂ）の用量の再構成のための指示書、並びに／又は（ａ）及び（ｂ）の好適な用量を決定するための指示書、並びに／又は（ａ）及び（ｂ）の投与のための指示書、並びに／又は（ａ）及び（ｂ）を投与する頻度及びスケジュールのための指示書を更に含む、実施形態１４３～２０３のいずれかに記載のキット。
実施形態２０５．癌を有する対象を治療する方法であって、キットに含まれる抗癌ワクチン及び１つ以上のチェックポイント阻害剤の対象への投与を含む、方法における使用のための、実施形態１４３～２０４のいずれかに記載のキット。
実施形態２０５．癌を有する対象を治療する方法であって、キットに含まれる抗癌ワクチン及び１つ以上のチェックポイント阻害剤の対象への投与を含む、方法における使用のための、実施形態１４３～２０４のいずれかに記載のキット。
実施形態２０５．癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンであって、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上のネオエピトープを含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡポリヌクレオチド、例えばＶＢ１０．ＮＥＯ、を含む、
個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンと、
（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブと、を対象に投与することを含む、方法。
（ａ）個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンであって、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、二量体化単位、及び１つ以上のネオエピトープを含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡポリヌクレオチド、例えばＶＢ１０．ＮＥＯ、を含む、
個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンと、
（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブと、を対象に投与することを含む、方法。
実施形態２０６．標的化単位が、抗原提示細胞上の表面分子と相互作用する部分であるか、又はそれを含む、実施形態２０５に記載の方法。
実施形態２０７．表面分子が、ＨＬＡ、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＣＬＥＣ９Ａ、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８又はＸＣＲ１、及びＴｏｌｌ様受容体、例えばＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４又はＴＬＲ－５からなる群から選択される、実施形態２０６に記載の方法。
実施形態２０８．標的化単位が、可溶性ＣＤ４０リガンド、ＣＣＬ４及びそのアイソフォーム、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、そのアイソフォームを含むマクロファージ炎症促進性タンパク質アルファ、例えばマウスＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３Ｌ１、ヒトＣＣＬ３Ｌ２及びヒトＣＣＬ３Ｌ３、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、フラジェリン、抗ＨＬＡ－ＤＰ、抗ＨＬＡ－ＤＲ、抗汎ＨＬＡクラスＩＩ抗ＣＤ４０、抗ＴＬＲ－２、抗ＴＬＲ－４、抗ＴＬＲ－５又は抗ＣＬＥＣ９Ａを含むか、又はそれらからなる、実施形態２０６及び２０７に記載の方法。
実施形態２０９．標的化単位が、ヒトＭＩＰ－１α（ＬＤ７８β、ＣＣＬ３Ｌ１）を含むか、又はそれからなる、実施形態２０８に記載の方法。
実施形態２１０．標的化単位が、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば配列番号１のアミノ酸配列２６～９３を含むか、又は配列番号１のアミノ酸配列２８～９３を含む、実施形態２０９に記載の方法。
実施形態２１１．標的化単位が、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、例えば配列番号１のアミノ酸配列２６～９３からなるか、又は配列番号１のアミノ酸配列２８～９３からなる、実施形態２１０に記載の方法。
実施形態２１２．標的化単位が、配列番号１のアミノ酸配列２４～９３からなる、実施形態２１１に記載の方法。
実施形態２１３．二量体化単位が、ヒンジ領域、例えばヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４を含む、実施形態２０５～２１２のいずれかに記載の方法。
実施形態２１４．ヒンジ領域が、１つ以上の共有結合を形成する能力を有する、実施形態２１３に記載の方法。
実施形態２１５．ヒンジ領域が、Ｉｇ由来である、実施形態２１３又は２１４に記載の方法。
実施形態２１６．二量体化単位が、二量体化を促進する別のドメインを更に含む、実施形態２１３～２１５のいずれかに記載の方法。
実施形態２１７．他のドメインが、免疫グロブリンドメイン、好ましくは免疫グロブリン定常ドメインである、実施形態２１６に記載の方法。
実施形態２１８．他のドメインが、ＩｇＧ、好ましくはＩｇＧ３に由来するカルボキシ末端Ｃドメインである、実施形態２１６又は２１７に記載の方法。
実施形態２１９．二量体化単位が、二量体化単位リンカー、例えばグリシン－セリンリッチリンカー、例えばＧＧＧＳＳＧＧＧＳＧ（配列番号１１８）を更に含む、実施形態２１６～２１８のいずれかに記載の方法。
実施形態２２０．二量体化単位リンカーが、ヒンジ領域と、二量体化を促進する他のドメインとを連結する、実施形態２１９に記載の方法。
実施形態２２１．二量体化単位が、ヒンジエクソンｈ１及びヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー、並びにヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを含む、実施形態２１６～２２０のいずれかに記載の方法。
実施形態２２２．二量体化単位が、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態２２１に記載の方法。
実施形態２２３．二量体化単位が、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、実施形態２２２に記載の方法。
実施形態２２４．二量体化単位が、配列番号１のアミノ酸配列９４～２３７からなる、実施形態２２３に記載の方法。
実施形態２２５．抗癌ワクチンが、抗原単位を二量体化単位に連結する単位リンカーを更に含み、単位リンカーが、非免疫原性リンカー及び／又は可撓性若しくは剛性リンカーである、実施形態２０５～２２４のいずれかに記載の方法。
実施形態２２６．ＤＮＡが、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を更に含む、実施形態２０５～２２５のいずれかに記載の方法。
実施形態２２７．シグナルペプチドが、Ｉｇ ＶＨシグナルペプチド、ヒトＴＰＡシグナルペプチド及びヒトＭＩＰ－１αシグナルペプチドからなる群から選択される、実施形態２２６に記載の方法。
実施形態２２８．シグナルペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２３に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態２２６又は２２７に記載の方法。
実施形態２２９．シグナルペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２３に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、実施形態２２８に記載の方法。
実施形態２３０．シグナルペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２３からなる、実施形態２２９に記載の方法。
実施形態２３１．ＤＮＡポリヌクレオチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２４２と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド、例えば配列番号１のアミノ酸配列１～２４２を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、実施形態２０５～２３に記載の方法。
実施形態２３２．ＤＮＡポリヌクレオチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２４２に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチド、例えば配列番号１のアミノ酸配列１～２４２からなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、実施形態２３１に記載の方法。
実施形態２３３．ＤＮＡポリヌクレオチドが、定常部分及び可変部分を含み、定常部分が、配列番号１のアミノ酸配列１～２４２からなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列からなる、実施形態２０５～２３２のいずれかに記載の方法。
実施形態２３４．ＤＮＡポリヌクレオチドが、ベクターに含まれる、実施形態２０５～２３３のいずれかに記載の方法。
実施形態２３４．ＤＮＡポリヌクレオチドが、ベクターに含まれる、実施形態２０５～２３３のいずれかに記載の方法。
実施形態２３５．抗癌ワクチンが、薬学的に許容される担体又は希釈剤を更に含む、実施形態２０５～２３４のいずれかに記載の方法。
実施形態２３６．抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、注射、例えば注入注射用の水性液体組成物中に含まれる、実施形態２０５～２３５のいずれかに記載の方法。
実施形態２３７．抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、注入注射によって投与される、実施形態２０５～２３６のいずれかに記載の方法。
実施形態２３８．抗癌ワクチンが、筋肉内投与される、実施形態２０５～２３７のいずれかに記載の方法。
実施形態２３９．癌が、固形癌である、実施形態２０５～２３７のいずれかに記載の方法。
実施形態２４０．固形癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）薬学的に許容される担体と、ＤＮＡポリヌクレオチド、例えばＶＢ１０．ＮＥＯとを含む個別化抗癌ワクチンであって、ＤＮＡポリヌクレオチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２４２からなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列からなる定常部分と、リンカーによって分離された１つ以上のネオエピトープからなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列からなる可変部分とを含む、個別化抗癌ワクチンを筋肉内投与によって、及び
（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブを注入注射によって、対象に投与することを含む、方法。
実施形態２４１．癌を有する患者を治療するための方法であって、アテゾリズマブと組み合わせたＶＢ１０．ＮＥＯを含む有効量の個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンを患者に投与することを含み、
患者は、以下の腫瘍タイプ：黒色腫、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、ＵＣ、ＨＮＳＣＣ、ＴＮＢＣ、胃癌／ＧＥＪ癌、子宮頸癌、肛門癌、又はＭＳＩ高腫瘍のうちの少なくとも１つを有し、
患者は、少なくとも１つの利用可能な標準療法後に進行した局所進行性若しくは転移性の腫瘍を有し、かつ／又は標準療法が無効であるか若しくは忍容性がないことが証明されたか、若しくは不適切であるとみなされ、かつ／又は治験薬の臨床試験が標準治療であると認められており、
有効量は、ａ）導入過程Ｑ３Ｗ（４用量）、続いて維持用量Ｑ６Ｗ（６用量）及びＱ１２Ｗ（５用量）にわたって筋肉内注射によって投与される）ＶＢ１０．ＮＥＯ（薬学的に許容される担体中３ｍｇ）、並びに静脈内注入によって２１日サイクルの１日目に投与されるアテゾリズマブ１２００ｍｇであるか、又はｂ）導入過程Ｑ３Ｗ（４用量）、続いて維持用量Ｑ６Ｗ（６用量）及びＱ１２Ｗ（５用量）にわたって筋肉内注射によって投与されるＶＢ１０．ＮＥＯ（薬学的に許容される担体中６ｍｇ）、並びに静脈内注入によって２１日サイクルの１日目に投与されるアテゾリズマブ１２００ｍｇであり、
治療方法は、参照集団と比較して、全奏効率（ＯＲＲ）の改善及び／又は奏効期間（ＤＯＲ）の改善及び／又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善及び／又は全生存期間（ＯＳ）の改善をもたらし、任意選択的に、参照集団は、腫瘍について標準治療（ＳＯＣ）で治療される集団である、方法。
（ａ）薬学的に許容される担体と、ＤＮＡポリヌクレオチド、例えばＶＢ１０．ＮＥＯとを含む個別化抗癌ワクチンであって、ＤＮＡポリヌクレオチドが、配列番号１のアミノ酸配列１～２４２からなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列からなる定常部分と、リンカーによって分離された１つ以上のネオエピトープからなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列からなる可変部分とを含む、個別化抗癌ワクチンを筋肉内投与によって、及び
（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアテゾリズマブを注入注射によって、対象に投与することを含む、方法。
実施形態２４１．癌を有する患者を治療するための方法であって、アテゾリズマブと組み合わせたＶＢ１０．ＮＥＯを含む有効量の個別化ＤＮＡ抗癌ワクチンを患者に投与することを含み、
患者は、以下の腫瘍タイプ：黒色腫、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、ＵＣ、ＨＮＳＣＣ、ＴＮＢＣ、胃癌／ＧＥＪ癌、子宮頸癌、肛門癌、又はＭＳＩ高腫瘍のうちの少なくとも１つを有し、
患者は、少なくとも１つの利用可能な標準療法後に進行した局所進行性若しくは転移性の腫瘍を有し、かつ／又は標準療法が無効であるか若しくは忍容性がないことが証明されたか、若しくは不適切であるとみなされ、かつ／又は治験薬の臨床試験が標準治療であると認められており、
有効量は、ａ）導入過程Ｑ３Ｗ（４用量）、続いて維持用量Ｑ６Ｗ（６用量）及びＱ１２Ｗ（５用量）にわたって筋肉内注射によって投与される）ＶＢ１０．ＮＥＯ（薬学的に許容される担体中３ｍｇ）、並びに静脈内注入によって２１日サイクルの１日目に投与されるアテゾリズマブ１２００ｍｇであるか、又はｂ）導入過程Ｑ３Ｗ（４用量）、続いて維持用量Ｑ６Ｗ（６用量）及びＱ１２Ｗ（５用量）にわたって筋肉内注射によって投与されるＶＢ１０．ＮＥＯ（薬学的に許容される担体中６ｍｇ）、並びに静脈内注入によって２１日サイクルの１日目に投与されるアテゾリズマブ１２００ｍｇであり、
治療方法は、参照集団と比較して、全奏効率（ＯＲＲ）の改善及び／又は奏効期間（ＤＯＲ）の改善及び／又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善及び／又は全生存期間（ＯＳ）の改善をもたらし、任意選択的に、参照集団は、腫瘍について標準治療（ＳＯＣ）で治療される集団である、方法。
Claims (47)
- 癌を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される前記ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を前記対象に投与することを含む、方法。 - 前記抗癌ワクチンが、個別化抗癌ワクチンである、請求項１に記載の方法。
- 前記抗原単位が、１つ以上のネオ抗原又はその一部、例えば１つ以上のネオエピトープを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記抗原単位が、リンカーによって互いに分離されているいくつかのネオエピトープを含む、請求項３に記載の方法。
- 前記抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部、例えばエピトープ、例えばいくつかのエピトープを更に含む、請求項３又は４に記載の方法。
- 前記抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部、例えばエピトープ、例えばいくつかのエピトープを含む、請求項２に記載の方法。
- 前記抗癌ワクチンが、非個別化抗癌ワクチンである、請求項１に記載の方法。
- 前記抗原単位が、１つ以上の共有癌抗原又はその一部、例えばエピトープ、例えばいくつかのエピトープを含む、請求項７に記載の方法。
- 前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項９に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体である、請求項９に記載の方法。
- 前記標的化単位が、前記抗原提示細胞上の表面分子、例えばＨＬＡ、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＣＬＥＣ９Ａ、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８又はＸＣＲ１及びＴｏｌｌ様受容体、例えばＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４又はＴＬＲ－５からなる群から選択される表面分子と相互作用する部分であるか、又はそれを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的化単位が、可溶性ＣＤ４０リガンド、ＣＣＬ４及びそのアイソフォーム、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、そのアイソフォームを含むマクロファージ炎症促進性タンパク質アルファ、例えばマウスＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３Ｌ１、ヒトＣＣＬ３Ｌ２及びヒトＣＣＬ３Ｌ３、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、フラジェリン、抗ＨＬＡ－ＤＰ、抗ＨＬＡ－ＤＲ、抗汎ＨＬＡクラスＩＩ抗ＣＤ４０、抗ＴＬＲ－２、抗ＴＬＲ－４、抗ＴＬＲ－５又は抗ＣＬＥＣ９Ａを含むか、又はそれらからなる、請求項１２に記載の方法。
- 前記多量体化単位が、三量体化単位、例えばＴ４フィブリチンのＣ末端ドメイン、若しくは例えばコラーゲン由来三量体化単位、例えばヒトコラーゲン由来ＸＶＩＩＩ三量体化ドメイン若しくはヒトコラーゲンＸＶ三量体化ドメイン、又は四量体化単位、例えばｐ５３に由来するドメインである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多量体化単位が、二量体化単位、例えばヒンジ領域及び免疫グロブリンドメイン、例えば免疫グロブリン定常ドメインを含む二量体化単位、又はｄＨＬＸタンパク質を含む二量体化単位である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗癌ワクチンが、前記抗原単位を前記多量体化単位、例えば二量体化単位に連結する単位リンカーを更に含み、前記単位リンカーが、非免疫原性リンカー及び／又は可撓性若しくは剛性リンカーである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗癌ワクチンが、ポリヌクレオチド、例えばＲＮＡ又はＤＮＡ、例えばベクターに含まれるＲＮＡ又はＤＮＡである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を更に含む、請求項１７に記載の方法。
- 前記抗癌ワクチンが、ヒトＭＩＰ－１αシグナルペプチドをコードするＤＮＡポリヌクレオチドと、ヒトＭＩＰ－１α標的化単位と、ヒンジエクソンｈ１、ヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー及びヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを含む二量体化単位と、単位リンカーと、１つ以上のネオエピトープを含む抗原単位とを含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくは抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＣＴＬＡ４抗体であるか、又は前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体である、請求項１９に記載の方法。
- 前記抗癌ワクチンが、薬学的に許容される担体又は希釈剤を更に含み、前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、注射、例えば注入注射に好適な組成物中に含まれる、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、前記抗癌ワクチンと並行して、若しくは前記抗癌ワクチンの初回投与の前に投与されるか、又は前記抗癌ワクチンが、前記１つ以上のチェックポイント阻害剤の前記投与の前に投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、固形癌又は液性癌、例えば乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、骨癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ腫、悪性メラノーマ、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、胆管の癌、脳癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、ホジキン病及び副腎皮質癌からなる群から選択される癌である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
- （ａ）１つ以上の第１の容器に含まれる抗癌ワクチンであって、
（ｉ）抗原提示細胞を標的とする標的化単位、多量体化単位、例えば二量体化単位、及び１つ以上の癌抗原若しくはその一部を含む抗原単位をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、又は
（ｉｉ）（ｉ）で定義される前記ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、又は
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で定義される複数のポリペプチドからなる、例えば２つのポリペプチドからなる多量体タンパク質、例えば二量体タンパク質、
を含む、抗癌ワクチンと、
（ｂ）１つ以上の第２の容器に含まれる１つ以上のチェックポイント阻害剤と、を含む、キット。 - 前記抗癌ワクチンが、個別化抗癌ワクチンである、請求項２４に記載のキット。
- 前記抗原単位が、１つ以上のネオ抗原又はその一部、例えば１つ以上のネオエピトープを含む、請求項２５に記載のキット。
- 前記抗原単位が、リンカーによって互いに分離されているいくつかのネオエピトープを含む、請求項２６に記載のキット。
- 前記抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部、例えばエピトープ、例えばいくつかのエピトープを更に含む、請求項２６又は２７に記載のキット。
- 前記抗原単位が、１つ以上の患者に存在する共有癌抗原又はその一部、例えばエピトープ、例えばいくつかのエピトープを含む、請求項２８に記載のキット。
- 前記抗癌ワクチンが、非個別化抗癌ワクチンである、請求項２４に記載のキット。
- 前記抗原単位が、１つ以上の共有癌抗原又はその一部、例えばエピトープ、例えばいくつかのエピトープを含む、請求項３０に記載のキット。
- 前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される、請求項２４～３１のいずれか一項に記載のキット。
- 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項３２に記載のキット。
- 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１及び抗ＴＩＧＩＴ抗体である、請求項３２に記載のキット。
- 前記標的化単位が、前記抗原提示細胞上の表面分子、例えばＨＬＡ、ＣＤ１４、ＣＤ４０、ＣＬＥＣ９Ａ、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８又はＸＣＲ１及びＴｏｌｌ様受容体、例えばＴＬＲ－２、ＴＬＲ－４又はＴＬＲ－５からなる群から選択される表面分子と相互作用する部分であるか、又はそれを含む、請求項２４～３４のいずれか一項に記載のキット。
- 前記標的化単位が、可溶性ＣＤ４０リガンド、ＣＣＬ４及びそのアイソフォーム、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、そのアイソフォームを含むマクロファージ炎症促進性タンパク質アルファ、例えばマウスＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３、ヒトＣＣＬ３Ｌ１、ヒトＣＣＬ３Ｌ２及びヒトＣＣＬ３Ｌ３、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、フラジェリン、抗ＨＬＡ－ＤＰ、抗ＨＬＡ－ＤＲ、抗汎ＨＬＡクラスＩＩ抗ＣＤ４０、抗ＴＬＲ－２、抗ＴＬＲ－４、抗ＴＬＲ－５又は抗ＣＬＥＣ９Ａを含むか、又はそれらからなる、請求項３５に記載のキット。
- 前記多量体化単位が、三量体化単位、例えばＴ４フィブリチンのＣ末端ドメイン、若しくは例えばコラーゲン由来三量体化単位、例えばヒトコラーゲン由来ＸＶＩＩＩ三量体化ドメイン若しくはヒトコラーゲンＸＶ三量体化ドメイン、又は四量体化単位、例えばｐ５３に由来するドメインである、請求項２４～３６のいずれか一項に記載のキット。
- 前記多量体化単位が、二量体化単位、例えばヒンジ領域及び免疫グロブリンドメイン、例えば免疫グロブリン定常ドメインを含む二量体化単位、又はｄＨＬＸタンパク質を含む二量体化単位である、請求項２４～３６のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗癌ワクチンが、前記抗原単位を前記多量体化単位、例えば二量体化単位に連結する単位リンカーを更に含み、前記単位リンカーが、非免疫原性リンカー及び／又は可撓性若しくは剛性リンカーである、請求項２４～３８のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗癌ワクチンが、ポリヌクレオチド、例えばＲＮＡ又はＤＮＡ、例えばベクターに含まれるＲＮＡ又はＤＮＡである、請求項２４～３９のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポリヌクレオチドが、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を更に含む、請求項４０に記載のキット。
- 前記抗癌ワクチンが、ヒトＭＩＰ－１αシグナルペプチドをコードするＤＮＡポリヌクレオチドと、ヒトＭＩＰ－１α標的化単位と、ヒンジエクソンｈ１、ヒンジエクソンｈ４、二量体化単位リンカー及びヒトＩｇＧ３のＣＨ３ドメインを含む二量体化単位と、単位リンカーと、１つ以上のネオエピトープを含む抗原単位とを含む、請求項４１に記載のキット。
- 前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくは抗ＴＩＧＩＴ抗体若しくは抗ＣＴＬＡ４抗体であるか、又は前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＴＩＧＩＴ抗体である、請求項４２に記載のキット。
- 前記抗癌ワクチンが、薬学的に許容される担体又は希釈剤を更に含み、前記１つ以上のチェックポイント阻害剤が、注射、例えば注入注射に好適な組成物中に含まれる、請求項２４～４３のいずれか一項に記載のキット。
- 前記キットが、薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む１つ以上の第３の容器を更に含む、請求項２４～４４のいずれか一項に記載のキット。
- 前記キットが、使用指示書、例えば、（ａ）及び（ｂ）の用量の再構成のための指示書、並びに／又は（ａ）及び（ｂ）の好適な用量を決定するための指示書、並びに／又は（ａ）及び（ｂ）の投与のための指示書、並びに／又は（ａ）及び（ｂ）を投与する頻度及びスケジュールのための指示書を更に含む、請求項２４～４５のいずれかに一項に記載のキット。
- 癌を有する対象を治療する方法であって、前記キットに含まれる前記抗癌ワクチン及び前記１つ以上のチェックポイント阻害剤の前記対象への投与を含む、方法における使用のための、請求項２４～４６のいずれか一項に記載のキット。
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