KR20230164118A - 암 치료를 위한 치료 조합 - Google Patents
암 치료를 위한 치료 조합 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230164118A KR20230164118A KR1020237037017A KR20237037017A KR20230164118A KR 20230164118 A KR20230164118 A KR 20230164118A KR 1020237037017 A KR1020237037017 A KR 1020237037017A KR 20237037017 A KR20237037017 A KR 20237037017A KR 20230164118 A KR20230164118 A KR 20230164118A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- unit
- cancer
- antigen
- kit
- antibody
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 426
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 336
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 82
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 323
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 316
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 184
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 184
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 603
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 603
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 603
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 204
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 201
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 198
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims description 189
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 184
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 181
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 181
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 181
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 164
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 155
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 111
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 106
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 106
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 74
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims description 59
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 47
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 46
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 46
- -1 TLR-2 Proteins 0.000 claims description 36
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 35
- 108700019828 Hinge Exons Proteins 0.000 claims description 34
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 33
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 29
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 27
- 101000777387 Homo sapiens C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 claims description 23
- 102000043726 human CCL3 Human genes 0.000 claims description 23
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 20
- 101000946370 Homo sapiens C-C motif chemokine 3-like 1 Proteins 0.000 claims description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 16
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 16
- 238000005829 trimerization reaction Methods 0.000 claims description 15
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims description 14
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 102100034673 C-C motif chemokine 3-like 1 Human genes 0.000 claims description 12
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 12
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 12
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 claims description 10
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 claims description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100039521 C-type lectin domain family 9 member A Human genes 0.000 claims description 9
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000888548 Homo sapiens C-type lectin domain family 9 member A Proteins 0.000 claims description 9
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 claims description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 9
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 claims description 9
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 9
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 102100035294 Chemokine XC receptor 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 7
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000804783 Homo sapiens Chemokine XC receptor 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101100219919 Mus musculus Ccl3 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 7
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 6
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 6
- 102000053328 human CCL3L1 Human genes 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 101710189104 Fibritin Proteins 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000899935 Homo sapiens Collagen alpha-1(XV) chain Proteins 0.000 claims description 3
- 101000804764 Homo sapiens Lymphotactin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 102000057622 human COL15A1 Human genes 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 claims 2
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 claims 2
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims 2
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 claims 2
- 102100036842 C-C motif chemokine 19 Human genes 0.000 claims 2
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 claims 2
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 claims 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims 2
- 101000691214 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 50S ribosomal protein L44e Proteins 0.000 claims 2
- 101000713106 Homo sapiens C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 claims 2
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 claims 2
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 claims 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 claims 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 claims 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 158
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 149
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 145
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 144
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 139
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 48
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 45
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 39
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 20
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 20
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 19
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 15
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 14
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 14
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 12
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 11
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 9
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 9
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 9
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 9
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 9
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 9
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 9
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 9
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 9
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 8
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 8
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 8
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101150004010 CXCR3 gene Proteins 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical group NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 6
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 6
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 6
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 6
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 6
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 5
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 5
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 5
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 5
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 5
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 4
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 4
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 3
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 3
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 3
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 3
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 3
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000019465 refractory cytopenia of childhood Diseases 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N Ala-Leu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 241000272478 Aquila Species 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 2
- 102100036302 C-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 description 2
- 108700011778 CCR5 Proteins 0.000 description 2
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 2
- 101100223892 Escherichia coli sulI gene Proteins 0.000 description 2
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100029966 HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000793651 Homo sapiens Calreticulin Proteins 0.000 description 2
- 101000746783 Homo sapiens Cytochrome b-c1 complex subunit 6, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000864089 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Proteins 0.000 description 2
- 101000930802 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 1 chain Proteins 0.000 description 2
- 101000968032 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DR beta 3 chain Proteins 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 2
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- GUVMFDICMFQHSZ-UHFFFAOYSA-N N-(1-aminoethenyl)-1-[4-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[hydroxy-[[3-[hydroxy-[[3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]phosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]phosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-[[[2-[[[2-[[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-[[hydroxy-[2-(hydroxymethyl)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-2-yl]-5-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(N)=C)N=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O)C1 GUVMFDICMFQHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010084333 N-palmitoyl-S-(2,3-bis(palmitoyloxy)propyl)cysteinyl-seryl-lysyl-lysyl-lysyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 239000012648 POLY-ICLC Substances 0.000 description 2
- 101100447423 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) FZF1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100422767 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SUL1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100422768 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SUL2 gene Proteins 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 102000048638 human UQCRH Human genes 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 108700002563 poly ICLC Proteins 0.000 description 2
- 229940115270 poly iclc Drugs 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008737 vadimezan Drugs 0.000 description 2
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 2
- ZDRLKQLULCHOAJ-SECBINFHSA-N (2S)-2-amino-2,3,3-trifluoro-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound FC([C@](N)(C(=O)O)F)(C1=CC=C(C=C1)O)F ZDRLKQLULCHOAJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WNNNWFKQCKFSDK-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminopent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-VIFPVBQESA-N (3s)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN[C@H](C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- RCQRKPUXJAGEEC-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RCQRKPUXJAGEEC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCCN PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- LMPKCSXZJSXBBL-NHCYSSNCSA-N Arg-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LMPKCSXZJSXBBL-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N Asp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- YRZIYQGXTSBRLT-AVGNSLFASA-N Asp-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YRZIYQGXTSBRLT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 1
- 229940125557 BMS-986207 Drugs 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100021984 C-C motif chemokine 4-like Human genes 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 108010083123 CDX2 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000006277 CDX2 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- QFMCHXSGIZPBKG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QFMCHXSGIZPBKG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZOKPRHVIFAUJPV-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Arg Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O ZOKPRHVIFAUJPV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NITLUESFANGEIW-BQBZGAKWSA-N Cys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NITLUESFANGEIW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WZJLBUPPZRZNTO-CIUDSAMLSA-N Cys-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N WZJLBUPPZRZNTO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102100035298 Cytokine SCM-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229940125560 EOS-884448 Drugs 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 1
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 1
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 1
- PONUFVLSGMQFAI-AVGNSLFASA-N Gln-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PONUFVLSGMQFAI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KKCJHBXMYYVWMX-KQXIARHKSA-N Gln-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KKCJHBXMYYVWMX-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- CVPXINNKRTZBMO-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)CN=C(N)N CVPXINNKRTZBMO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 101150069909 HPA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- AWASVTXPTOLPPP-MBLNEYKQSA-N His-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AWASVTXPTOLPPP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- 101000777564 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000980744 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738584 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946926 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000896959 Homo sapiens C-C motif chemokine 4-like Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000804771 Homo sapiens Cytokine SCM-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 101001114057 Homo sapiens P antigen family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001114052 Homo sapiens P antigen family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000707567 Homo sapiens Splicing factor 3B subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Ala Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(C)C(O)=O)CCCN=C(N)N TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N Ile-Phe-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulfone Natural products CS(=O)(=O)CCC(N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DKEZVKFLETVJFY-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N DKEZVKFLETVJFY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N Lys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- VVURYEVJJTXWNE-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VVURYEVJJTXWNE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 241000579048 Merkel cell polyomavirus Species 0.000 description 1
- PHWSCIFNNLLUFJ-NHCYSSNCSA-N Met-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N PHWSCIFNNLLUFJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108700001237 Nucleic Acid-Based Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 102100023240 P antigen family member 4 Human genes 0.000 description 1
- PEMUHKUIQHFMTH-UHFFFAOYSA-N P-Bromo-DL-phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Br)C=C1 PEMUHKUIQHFMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- BFYHIHGIHGROAT-HTUGSXCWSA-N Phe-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFYHIHGIHGROAT-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N Phe-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMYNGDKJNOKHH-BZSNNMDCSA-N Phe-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XNMYNGDKJNOKHH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229920000463 Poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QAAYIXYLEMRULP-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 QAAYIXYLEMRULP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- 102100031711 Splicing factor 3B subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- UJQVSMNQMQHVRY-KZVJFYERSA-N Thr-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UJQVSMNQMQHVRY-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- XNTVWRJTUIOGQO-RHYQMDGZSA-N Thr-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XNTVWRJTUIOGQO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- PRTHQBSMXILLPC-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PRTHQBSMXILLPC-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- 102100040418 Tumor protein D52 Human genes 0.000 description 1
- 101710190247 Tumor protein D52 Proteins 0.000 description 1
- NOOMDULIORCDNF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NOOMDULIORCDNF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- PJWCWGXAVIVXQC-STECZYCISA-N Tyr-Ile-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PJWCWGXAVIVXQC-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N Val-Tyr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)NCC(O)=O GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000025337 Vulvar squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000011224 anti-cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000014102 antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229920005605 branched copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007925 intracardiac injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 210000003794 male germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002887 multiple sequence alignment Methods 0.000 description 1
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 108010091078 rigin Proteins 0.000 description 1
- HOZOZZFCZRXYEK-HNHWXVNLSA-M scopolamine butylbromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-HNHWXVNLSA-M 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000009601 thyroid function test Methods 0.000 description 1
- 229950007133 tiragolumab Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 201000008190 vulva squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007482 whole exome sequencing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6056—Antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
- A61K2039/627—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier characterised by the linker
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
본 발명은, 하나 이상의 체크포인트 억제제와 조합하여 항암 백신을 대상체에게 투여함으로써 암을 앓고 있는 대상체, 예를 들어 환자를 치료하기 위한 방법 및 키트에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 하나 이상의 체크포인트 억제제와 조합하여 항암 백신을 대상체에게 투여함으로써 암을 앓고 있는 대상체, 예를 들어 환자를 치료하기 위한 방법 및 키트에 관한 것이다.
특히 조기 발견과 진단으로 인해 지난 수십 년 동안 암 치료가 개선되어, 이것이 생존율을 크게 향상시켰음에도 불구하고, 암 진단을 받은 환자 중 진단 후 5년까지 생존하는 비율은 약 60%에 불과하다. 현재의 암 치료법에는 종양 및 병변의 수술적 제거 외에 방사선 및 세포독성 화학요법이 포함되며, 이들 각각은 잘 알려진 장점과 단점을 가지고 있다.
최근에는, 면역요법이 암 치료의 대안으로 자리 잡았다. 치료적 항암 백신은 대상체의 면역계가 암과 싸우는 능력을 자극하거나 회복함으로써 작용하는 일종의 면역요법을 나타낸다. 방지적 또는 예방적 백신과 달리 치료적 항암 백신은 기존 암을 치료하는 데 사용된다. 항암 백신은 전통적인 암 치료법에서 나타나는 일부 부작용을 줄이거나 심지어 제거할 수도 있다.
이러한 항암 백신의 한 종류가 출원인에 의해 개발된 것이다. 이들은, 3개의 서브유닛: 항원-제시 세포(APC)를 표적화하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 포함하는, 폴리펩티드 - 또는, 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다. 이량체화 유닛으로 인해 폴리펩티드는 이량체 단백질을 형성한다. 이러한 항암 백신은 예를 들어 WO 2004/076489A1, WO 2011/161244A1, WO 2013/092875A1 및 WO 2017/118695A1에 개시되어 있다.
환자에게 이량체 단백질로 투여될 때(또는 환자에게 폴리뉴클레오티드로서 투여되고 생체 내에서 발현됨), 이량체 단백질은 APC를 표적으로 하고, 이는 동일한 비-표적 항원에 비해 백신 효능 향상을 결과한다.
암 면역요법의 또 다른 유형은, 다양한 면역 체크포인트 - 즉 자극을 받을 때 면역학적 자극에 대한 면역 반응을 약화시킬 수 있는 면역계의 주요 조절자 - 를 표적으로 하는 체크포인트 억제제이다. 일부 암은 면역 표적을 자극하여 신체 면역체계의 공격으로부터 자신을 보호할 수 있으며, 이에 따라 항암 면역요법의 치료 성공을 손상시키거나 심지어 무효화할 수도 있다. 체크포인트 억제제 요법은 억제 체크포인트를 차단하여 면역체계 기능을 회복하고 암, 예컨대 흑색종 또는 비소세포폐암종 환자를 치료하는 데 사용되어 왔다. 효과적인 암 치료법는 여전하다.
요약
본 발명은 하나 이상의 체크포인트 억제제와 조합하여 특정 항암 백신을 대상체에게 투여함으로써, 암을 앓고 있는 대상체, 예를 들어 환자를 치료하기 위한 방법 및 키트에 관한 것이다.
상세한 설명
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된, 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된, 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 2개의 폴리펩티드로 구성된, 이량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
본 명세서에 사용된 "대상체"는 동물, 예를 들어 마우스 또는 인간, 바람직하게는 인간이다. "암에 앓고 있는 대상체" 및 "환자"라는 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"암"은 신체 내 비정상 세포의 통제되지 않는 성장을 특징으로 하는 다양한 질병의 광범위한 그룹을 의미한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함하며, 본원에 사용된 바와 같이 고형 종양뿐만 아니라 혈액과 같은 체액에서 발견되는 종양 세포를 양자를 모두 포함하며, 전이성 암을 포함한다. 조절되지 않는 세포 분열과 성장은 주변 조직을 침범할 수 있고 림프계나 혈류를 통해 신체의 먼 부위로 전이될 수도 있는 악성 종양의 형성을 결과한다. 전이 후, 원위의 종양은 전이-전 종양 "으로부터 유래"되었다고 말할 수 있다.
"암 항원"에는 본원에 기술된 바와 같이 네오항원, 환자-존재 공유 암 항원 (patient-present shared cancer antigens) 또는 공유 암 항원(shared cancer antigens)이 포함된다.
"일부"는 암 항원의 일부/단편, 즉 암 항원의 아미노산 서열 또는 이를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 일부/단편, 예를 들어 에피토프를 의미한다.
여기에 사용된 섹션 제목은 정리 목적으로만 사용되며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
항암 백신
본 발명에 따른 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 개별화된 항암 백신 또는 비-개별화된 항암 백신, 즉 "기성품(off-the-shelf)" 항암 백신("공유 항암 백신"으로 지칭됨)일 수 있다. 이 두 가지 유형의 항암 백신은 아래에 자세히 설명된 대로 항원 유닛이 다르다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 N-말단 시작 및 C-말단 끝을 갖는 폴리펩티드로서 기술될 수 있다(도 1에 예시됨). 폴리펩티드의 요소 및 유닛 - 표적화 유닛(TU), 다량체화 유닛, 예컨대, 본 도면에서는, 이량체화 유닛(DimU)) 및 항원 유닛 - 는 항원 유닛이 폴리펩티드의 C-말단 끝(도 1a) 또는 폴리펩티드의 N-말단 시작 부분(도 1b)에 위치하도록 상기 폴리펩티드 내에서 배열될 수 있다. 바람직하게는, 항원 유닛은 폴리펩티드의 C-말단에 위치한다. 유닛 링커(UL)는 이량체화 유닛과 같은 다량체화 유닛과 항원 유닛을 연결할 수 있다. 도 1은, 링커(SUL1, SUL2, SUL3)에 의해 분리된, 4개의 네오에피토프(neol, neo2, neo3, neo4)를 갖는 항원 유닛을 보여준다. 네오에피토프 neol-neo4의 배열을 기술하는 대안적인 방법은, 이들 네오에피토프가, 각각이 네오에피토프와 서브유닛 링커(SUL1, SUL2, SUL3)를 포함하는 3개의 항원 서브유닛 및 폴리펩티드의 C-말단 끝 또는 N-말단 시작에 가장 근접하는 말단 네오에피토프(neo4)로 배열되는 것이다. 서브유닛은 도면에서 대괄호로 표시된다. 따라서, n개의 네오에피토프를 포함하는 항원 유닛은 n-1개의 서브유닛을 포함하고, 각각의 서브유닛은 네오에피토프 및 서브유닛 링커를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 4개의 네오에피토프는 동일하거나 상이한 네오에피토프일 수 있고, 3개의 링커/서브유닛 링커는 동일하거나 상이할 수 있다. 전술한 유닛 및 요소의 순서와 방향은 단백질과 폴리뉴클레오티드에서 동일하다. 이하, 항암백신의 다양한 유닛과 요소에 대해 자세히 논의할 것이다. 이들 유닛 및 요소는 유닛을 인코딩하는 핵산 서열로서 폴리뉴클레오티드에 존재하는 반면, 폴리펩티드 또는 다량체 단백질에는 아미노산 서열로서 존재한다. 읽기의 편의를 위해, 이하, 항암 백신의 유닛을 주로 폴리펩티드/다량체 단백질과 관련하여, 즉 이러한 백신의 아미노산 서열을 기준으로 설명한다.
항원 유닛
개별화된 항암백신의 항원 유닛
본 발명에 따른 방법에 사용하기 위한 개별화된 항암 백신은, 특이적으로 그리고 백신으로 치료를 받거나 치료를 받을 환자만을 위해 설계된 항원 유닛을 포함한다. 따라서, 이러한 백신의 항원 유닛은 환자-특이적 항원 또는 이의 일부인 하나 이상의 암 항원을 포함하며, 이러한 항원은 네오항원 또는 환자-존재 공유 암 항원을 포함한다.
"환자-존재 공유 암 항원"은 환자의 종양 세포에 존재하는 것으로 확인된 공유 암 항원 또는 공유 종양 항원을 설명하기 위해 본원에서 사용된다.
"네오항원 또는 환자-특이적 암 항원"은 동일한 환자의 정상(즉, 건강한, 비-암성) 세포와 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 환자의 종양 세포에서 발견되는 암 항원 또는 종양 항원을 설명하기 위해 본원에서 사용된다.
"환자-존재 공유 암 에피토프"는 하나 이상의 면역원성 돌연변이, 즉 면역원성인 것으로 알려진 또는 면역원성일 것으로 예측되는 돌연변이를 포함하는, 환자-존재 공유 암 항원에 포함된, 아미노산 서열 또는 이를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 설명하기 위해 본원에서 사용된다.
"네오에피토프 또는 환자-특이적 암 에피토프"는 하나 이상의 면역원성 돌연변이, 즉 면역원성일 것으로 예측되는 돌연변이를 포함하는, 네오항원 또는 환자-특이적 암 항원에 포함된, 아미노산 서열 또는 이를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 설명하기 위해 본원에서 사용된다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예를 들어 이량체화 유닛 및 항원 유닛을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 환자-특이적 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 환자-특이적 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 환자-특이적 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 두 개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 환자-특이적 암 항원은 환자-존재 공유 암 항원이다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부, 예를 들어 하나의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이러한 하나의 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 부분, 예를 들어 하나 이상의 에피토프, 또는 여러 환자-존재 공유 암 항원 또는 여러 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 부분, 예를 들어 하나 이상의 에피토프를 포함한다.
다른 실시양태에서, 환자-특이적 암 항원은 네오항원이다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원 또는 이의 부분, 예를 들어 하나의 네오항원 또는 이러한 하나의 네오항원의 하나 이상의 부분, 예를 들어 하나 이상의 네오에피토프, 또는 여러 네오항원 또는 여러 네오항원의 하나 이상의 부분, 예를 들어 하나 이상의 네오에피토프를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 전술한 실시양태의 임의의 조합, 즉 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부 및 전술한 하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부의 임의의 조합을 포함한다.
하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부를 포함하는 개별화된 항암 백신의 항원 유닛
암은, 환자의 정상 조직에서, 돌연변이로 인해 비정상적이고 통제되지 않는 세포 증식을 시작하는 하나 또는 몇 개의 세포에 의해 발생한다. 암세포에 돌연변이가 발생하더라도 이들 세포의 게놈 대부분은 손상되지 않고 환자의 나머지 세포와 동일합니다. 종양을 공격하는 한 가지 접근법은 모든 환자의 모든 종양이 고유하다는 지식에 기초한다: 환자-특이적 돌연변이는 그 특정 환자에 고유한, 환자-특이적 돌연변이 단백질, 즉 환자-특이적 암 항원, 즉 네오항원의 발현으로 이어진다. 이러한 네오항원은 환자의 정상 세포에 있는 임의의 단백질과 동일하지 않다. 따라서, 이러한 네오항원은, 특이적으로 그리고 문제의 환자를 위해서만 제조되는 치료 항암 백신, 즉 개별화된 항암 백신에 적합한 표적이다.
돌연변이는 적어도 하나의 아미노산의 변화를 초래하는 임의의 돌연변이일 수 있다. 따라서 돌연변이는 다음 중 하나일 수 있다:
● 아미노산의 변화로 이어지는 비-동의적 돌연변이
● 프레임 이동으로 이어지는 돌연변이 및 그로 인하여 상기 돌연변이 이후 방향에 있어서 완전히 다른 오픈 리딩 프레임
● 종양-특이적 에피토프가 있는 더 긴 단백질로 이어지는, 종결 코돈이 변형되거나 결실되는 리드-쓰루 돌연변이(read-through mutation)
● 고유한 종양-특이적 단백질 서열을 생성하는 스플라이스 돌연변이
● 두 단백질의 접합부에 종양-특이적 에피토프가 있는 키메라 단백질을 생성하는 염색체 재배열. 돌연변이가 염색체 재배열로 인한 경우, 종양-특이적 에피토프는 적어도 하나의 아미노산의 변화로부터 또는 두 개의 인-프레임(in-frame) 코딩 서열의 조합으로부터 발생할 수 있다.
한 실시양태에서, 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부, 바람직하게는 하나 이상의 네오에피토프, 보다 바람직하게는 여러 개의 네오에피토프를 포함한다. 이러한 네오에피토프는 그들의 예측된 치료 효능에 따라 항원 유닛에 포함되도록 선택될 수 있다. 그 내용이 여기에 참고로 포함되는 WO 2017/118695A1 참조.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체(예를 들어 환자)를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛, 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원 또는 그의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체(예를 들어, 환자)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체(예를 들어 환자)를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 두 개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 항원 유닛은 하나의 네오항원의 하나 이상의 부분 또는 여러 네오항원의 하나 이상의 부분, 바람직하게는 하나 이상의 네오에피토프를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 항원 유닛에서, 네오에피토프는 링커에 의해 분리된다. 링커에 의한 모든 네오에피토프의 분리를 설명하는 대안적인 방법은, 말단 네오에피토프, 즉 폴리펩티드의 N-말단 시작 부분 또는 폴리펩티드의 C-말단 끝의 네오에피토프를 제외한 모두가, 항원 서브유닛에 배열되는 것인데, 여기서 각각의 서브유닛은 네오에피토프 및 서브유닛 링커를 포함한다. 링커에 의한 네오에피토프의 분리로 인해, 각각의 네오에피토프는 면역체계에 최적의 방식으로 제시된다.
따라서, n개의 네오에피토프를 포함하는 항원 유닛은 n-1개의 항원 서브유닛을 포함하며, 여기서 각각의 서브유닛은 네오에피토프 및 서브유닛 링커를 포함하고, 말단 네오에피토프를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서 n은 1 내지 50, 예를 들어 3 내지 50 또는 15 내지 40 또는 10 내지 30 또는 10 내지 25 또는 10 내지 20 또는 15 내지 30 또는 15 내지 25 또는 15 내지 20의 정수이다. 바람직한 실시양태에서, 항원 서브유닛은 네오에피토프와 서브유닛 링커로 구성된다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예를 들어 이량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서,
여기서 항원 유닛은 (A) 각각의 서브유닛이 네오에피토프 및 서브유닛 링커를 포함하는, n-1개의 항원 서브유닛 및 (B) 말단 네오에피토프를 포함하며,
여기서, n은 상기 항원 유닛 내의 네오에피토프의 수이고 n은 1 내지 50의 정수인 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서,
여기서 항원 유닛은 (A)각각의 서브유닛이 네오에피토프 및 서브유닛 링커를 포함하는, n-1개의 항원 서브유닛 및 (B) 말단 네오에피토프를 포함하며,
여기서 n은 상기 항원 유닛 내의 네오에피토프의 수이고 n은 1 내지 50의 정수인 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 (A) 각각의 서브유닛이 네오에피토프 및 서브유닛 링커를 포함하는, n-1개의 항원 서브유닛 및 (B) 말단 네오에피토프를 포함하며,
여기서 n은 상기 항원 유닛 내의 네오에피토프의 수이고 n은 1 내지 50의 정수인 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 두 개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
네오에피토프는 바람직하게는 HLA(인간 백혈구 항원) 분자에 의해 제시되기에 적합한 길이를 갖는다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 네오에피토프는 7 내지 30개 아미노산의 길이를 갖는다. 7 내지 10개 아미노산 또는 13 내지 30개 아미노산, 예를 들어 20 내지 30개 아미노산, 예를 들어 27개 아미노산의 길이를 갖는 네오에피토프가 더욱 바람직하다.
HLA는 인간의 주요 조직 적합성 복합체(MHC)이다. MHC 분자에는 MHC 클래스 I과 MHC II의 두 가지 기본 클래스가 있다. MHC 클래스 I 및 MHC 클래스 II라는 용어는 본 명세서에서 HLA 클래스 I 및 HLA 클래스 II와 상호교환적으로 사용되며, HLA 대립유전자 및 HLA 분자라는 용어도 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
바람직하게는, 항원 유닛은 다수의 네오에피토프, 즉 여러 개의 네오에피토프를 포함한다. 한 실시양태에서, 몇몇 네오에피토프는 상이한 네오에피토프이다. 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 동일한 네오에피토프의 다중 카피를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 여러 개의 서로 다른 네오에피토프 및 동일한 네오에피토프의 다중 카피를 포함한다.
따라서, 바람직한 접근법은 항원 유닛에 가능한 한 많은 네오에피토프(즉, 상이한 네오에피토프 및/또는 동일한 네오에피토프의 다중 카피)를 포함시켜서, 원하는 T 세포 효과의 희석으로 인하여 네오에피토프에 대해 T 세포를 활성화시키는 백신의 능력을 손상시키지 않으면서 암을 효율적으로 공격하는 것이다. 또한, 모든 네오에피토프가 동일한 항원-제시 세포에 효율적으로 로딩되는 것을 확보하기 위해, 모든 네오에피토프-인코딩 뉴클레오티드 서열은 연속적인 폴리뉴클레오티드 사슬에 포함되어, 각각의 네오에피토프를 별개의 펩티드로 발현하는 대신 모든 네오에피토프를 포함하는 단백질의 발현을 결과한다.
항원 유닛을 설계하기 위해 환자의 종양 엑솜을 분석하여 네오항원을 식별한다. 바람직하게는, 하나 이상의 네오항원으로부터 가장 면역원성이 높은 네오에피토프의 서열이 항원 유닛에 포함되도록 선택된다.
항원 유닛은 적어도 1개의 네오에피토프, 바람직하게는 적어도 3개의 네오에피토프, 보다 바람직하게는 적어도 5개의 네오에피토프, 예컨대 7개의 네오에피토프를 포함한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 항원 유닛은 적어도 10개의 네오에피토프를 포함한다. 또 다른 보다 바람직한 실시양태에서, 항원 유닛은 적어도 15개의 네오에피토프 서열, 예컨대 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개 또는 적어도 45개의 네오에피토프 서열을 포함한다.
하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부를 포함하는 개별화된 항암 백신의 항원 유닛
공유된 종양 항원은, 동일한 암 유형을 가진 환자들에 걸쳐서, 또는 여러 환자와 암 유형에 걸쳐 많은 종양에서 발현된다. 예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 전체 환자의 약 50%뿐만 아니라 자궁경부암 및 외음부 편평 세포 암종과 같은 다른 암 환자에서도 발현되는 바이러스 항원인 HPV16 항원이 그 예이다. 이들 공유 항원 중 다수는 면역원성임이 이미 특징지어졌고 및/또는 알려져 있는데, 즉, 이들의 면역원성은 적절한 방법에 의해 확인되었으며 그 결과는 예를 들어 과학 출판물에 발표되었다. 다른 것들은, 예를 들어 당업계에 공지된 알고리즘에 의해 특정 HLA 클래스 I 또는 클래스 II 대립유전자 상에 나타날 것으로 이미 예측되었으며, 이들의 예측된 면역원성은 예를 들어 적절한 방법에 의해 그들의 면역원성을 확인함이 없이도 과학 간행물에 발표되었다.
한 실시양태에서, 항원 유닛은, 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는데, 예를 들어 면역원성인 것으로 공지된, 공지된 발현 패턴을 갖는 및/또는 특정 HLA 클래스 I 및 클래스 II 대립유전자에 결합하는 것으로 알려졌거나 이미 예측된 환자-존재 공유 암 에피토프를 포함한다.
환자-존재 공유 암 항원에 특이적인 T 세포는 종양으로 이동하여 종양 미세환경에 영향을 미칠 수 있으므로, 추가적인 종양-특이적 T 세포가 암을 공격할 수 있는 가능성이 높아진다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 두 개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 환자-존재 공유 암 항원은 과발현된 세포 단백질, 비정상적으로 발현된 세포 단백질, 암 고환 항원, 바이러스 항원, 분화 항원, 돌연변이된 종양유전자 및 돌연변이된 종양 억제 유전자, 종양태아(oncofetal) 항원, 공유된 융합 항원, 공유된 인트론 보유 항원, 암흑 물질(dark matter) 항원, 스플라이소솜 돌연변이 또는 프레임시프트 돌연변이로 인한 공유 항원으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 환자-존재 공유 암 항원은 과발현되거나 비정상적으로 발현된 인간 세포 단백질, 즉 정상의 건강한 세포 및 조직과 비교하여 종양에서 증가된 수준으로 발견되는 세포 단백질이다. 이러한 과발현 또는 비정상적으로 발현된 세포 단백질의 예에는 종양 단백질 D52, Her-2/neu, hTERT(텔로머라제) 및 서바이빈이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 환자-존재 공유 암 항원은, 고환의 남성 생식 세포에서는 정상적으로 발현되지만 성인 체세포 조직에서는 발현되지 않는 고환암 항원이다. 어떤 경우에는 이러한 항원이 난소와 영양막에서도 발현된다. 악성 종양에서는 이 유전자 조절이 중단되어 다양한 유형의 종양 분율에서 항원 발현을 결과한다. 암 고환 항원의 예로는 MAGE-A, MAGE-B, GAGE, PAGE-1, SSX, HOM-MEL-40 (SSX2), NY-ESO-1, LAGE-1 및 SCP-1을 들 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 환자-존재 공유 암 항원은 분화 항원, 예를 들어 티로시나제이다.
또 다른 실시양태에서, 환자-존재 공유 항원은 바이러스 항원이다. 바이러스 항원의 예로는 인유두종 바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 메르켈 세포 폴리오마바이러스(MCV 또는 MCPyV), 인간 사이토메갈로바이러스(HCMV) 및 인간 T-림프자극성 바이러스(HTLV)를 들 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 환자-존재 공유암 항원은 돌연변이된 종양유전자이다. 돌연변이된 종양유전자의 예로는 KRAS, CALR 및 TRP-2를 들 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 환자-존재 공유 암 항원은 돌연변이된 종양 억제 유전자이다. 이의 예로는 돌연변이된 p53, 돌연변이된 pRB, 돌연변이된 BCL2 및 돌연변이된 SWI/SNF가 있다.
또 다른 실시양태에서, 환자-존재 공유 암 항원은 종양태아 항원, 예를 들어 알파-태아단백질 또는 암배아 항원이다.
또 다른 실시양태에서, 환자-존재 공유 항원은 공유 인트론 보유 항원 또는 프레임시프트 돌연변이에 의해 유발된 공유 항원, 예를 들어 CDX2 또는 CALR이다.
또 다른 실시양태에서, 환자-존재 공유 항원은 스플라이소솜 돌연변이에 의해 유발된 공유 항원이다. 예를 들어 SF3B1 돌연변이와 같은 돌연변이로 인한 항원이 있다.
일반적으로, 어떠한 암 항원이든, 환자가 암에 걸렸을 때 면역 관용이 발생했을 가능성이 있다. 항암 백신은 백신에 포함된 항원에 대한 면역 반응을 특이적으로 유발해야 한다. 선택된 항원에 대한 말초 면역 내성은 약하거나 강할 수 있다. 이러한 환자-존재 공유 암 항원 또는 하나 이상의 그의 일부를 항원 유닛에 통합함으로써 - 단독으로 또는 다른 환자-존재 공유 암 항원 또는 그의 일부 및/또는 네오항원 또는 네오에피토프와 함께 - 이러한 항원 유닛을 포함하는 백신은 종양 미세 환경에 영향을 미치고 종양에 대한 환자의 면역 반응을 억제성(suppressive)/내약형(tolerated) 유형에서 전-염증성 유형으로 변경하기에 충분히 강하고 광범위한 면역 반응을 이끌어낸다. 이것은 여러 다른 항원에 대한 내성을 깨는 데 도움이 될 수 있으므로 환자에게 상당한 임상적 이점을 나타낸다. 전술한 개념은 암 면역 설정점을 티핑(tipping)하는 것으로 지칭할 수 있다.
한 실시양태에서 항원 유닛은, 인간 세포 단백질, 좋기로는 과발현되거나 비정상적으로 발현된 인간 세포 단백질 또는 분화 항원인 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 그의 일부를 포함한다.
환자-존재 공유 암 항원은 다음을 포함하는 당업계에 공지된 방법에 의해 환자의 조직 또는 체액에서 검출될 수 있다:
● 환자의 게놈 또는 엑솜을 시퀀싱하고 선택적으로 전체 게놈/엑솜-서열 데이터에서 예컨대 맞춤형 소프트웨어로 검색하여 예를 들어 돌연변이된 종양 유전자 또는 돌연변이된 종양 억제 유전자를 식별하는 방법;
● 예컨대, 돌연변이 단백질의 존재를 검출하기 위한 환자의 종양 조직의 면역조직화학;
● 예컨대, 바이러스 항원의 존재 또는 종양유전자의 알려진 돌연변이를 탐지하기 위한 RT-PCR;
● 혈청 샘플에서 예컨대 돌연변이된 종양 단백질에 대한 항체를 사용하는 ELISA;
● 공유 암 항원의 예컨대 발현/과-발현을 검출하기 위한 종양 조직의 RNA-seq 및 건강한 조직과의 비교;
● 인트론 보유 항원을 식별하기 위해 원시 RNA 서열 데이터에서 예컨대 맞춤형 소프트웨어로 검색하는 방법;
● 암흑 물질 항원의 요소인 전이가능한 요소를 식별하기 위해 전체 게놈-seq 데이터에서 예컨대 맞춤형 소프트웨어로 검색하는 방법;
● 예컨대 암흑 물질 항원을 식별하기 위해 원시 전체 엑솜/RNA 서열 데이터에서 짧은 반복물을 검출하는 방법;
● 예컨대 공유 바이러스 항원을 식별하기 위한 RNA-seq 데이터; 및
● 환자의 종양 샘플의 RNA-seq를, 환자 자신의 건강한 조직 또는 코호트/데이터베이스(예: TCGA) vs. 공통 전사체 발현, 예컨대 GTEX/HPA 유전자 발현 데이터와 비교하는 방법.
바람직한 한 실시양태에서, 항원 유닛은, 면역원성으로 알려진, 예컨대 다른 환자에서 면역 반응을 이끌어낸 것으로 이전에 설명된 바 있거나, 또는 환자의 HLA 클래스 I 및/또는 HLA 클래스 II 대립유전자에 결합할 것으로 예상된, 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 그러한 항원(들)의 일부(들)을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 항원 유닛은, 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 부분, 예를 들어, 면역원성이 있는 것으로 알려져 있거나 환자의 HLA 클래스 I 및/또는 HLA 클래스 II 대립유전자에 결합할 것으로 예측된 하나 이상의 에피토프를 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 에피토프를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 에피토프는 환자의 HLA 대립유전자에 의한 제시에 적합한 길이를 갖는다.
한 실시양태에서, 항원 유닛은 HLA 클래스 I 또는 HLA 클래스 II에 의한 특이적인 제시에 적합한 길이를 갖는 하나 이상의 환자-존재 공유 암 에피토프를 포함한다. 한 실시양태에서 에피토프는 HLA 클래스 I 제시를 위한 7 내지 11개 아미노산 길이이다. 또 다른 실시양태에서, 에피토프는 HLA 클래스 II 제시를 위한 13 내지 30개 아미노산의 길이를 갖는다.
한 실시양태에서, 항원 유닛은, 7 내지 30개 아미노산, 예컨대 7 내지 10개 아미노산(예컨대, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산) 또는 13 내지 30개 아미노산(예컨대, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 아미노산), 예컨대 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개 아미노산 길이를 갖는, 하나 이상의 환자-존재 공유 암 에피토프를 포함한다.
항원 유닛은, 전장으로 또는 하나 이상의 그의 일부로 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 항원 유닛은 전장으로 하나의 환자-존재 공유 암 항원을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 유닛은, 그들 각각이 전장인, 여러 환자-존재 공유 암 항원을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 부분, 예를 들어 하나 이상의 환자-존재 공유 암 에피토프를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 여러 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 부분, 예를 들어 여러 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 에피토프를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 전장의 하나 이상의 환자-존재 공유 항원 및 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 부분을 포함한다. 이의 예에는 다음이 포함된다:
● 전장의 하나의 환자-존재 공유 항원 및 하나의 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 항원 유닛;
● 각각이 전장인 여러 환자-존재 공유 암 항원 및 하나의 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 항원 유닛;
● 전장의 하나의 환자-존재 공유 항원 및 여러 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 항원 유닛; 및
● 각각이 전장인 여러 환자-존재 공유 암 항원 및 여러 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 항원 유닛.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 에피토프는 면역원성인 것으로 이미 알려져 있거나(예를 들어 문헌에서 면역원성인 것으로 기술되어 있음), 환자의 HLA 클래스 I 및 클래스 II 대립유전자에 결합할 것으로 이미 예측되었고(예를 들어 문헌에 기술되어 있음), 바람직하게는 환자의 HLA 클래스 I 대립유전자에 결합할 것으로 이미 예측된 것이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 전술한 에피토프의 면역원성은 예측되는데, 예를 들어, 환자의 HLA 클래스 I 및/또는 HLA 클래스 II 분자 중 하나 이상에 대한 상기 에피토프의 결합은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예컨대 그 개시 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 WO 2021/205027 A1에 개시된 것과 같은 방법에 의해 또는 본 명세서에 포함된 섹션 "본 발명에서 사용하기 위한 개별화된 항암 백신의 항원 유닛을 설계하는 방법"에 개시된 것과 같은 방법에 의해 예측된다.
한 실시양태에서, 항원 유닛은 전장으로 1 내지 10개의 환자-존재 공유 항원을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 항원의 1 내지 30개 부분을 포함하며, 여기서 이들 부분은 환자의 HLA 클래스 I 또는 클래스 II 대립유전자에 결합할 것으로 예측되는 하나의 또는 다수의 에피토프를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 1 내지 50개의 환자-존재 공유 암 에피토프, 선택적으로 환자의 HLA 클래스 I 또는 클래스 II 대립유전자에 결합할 것으로 예측되는 에피토프를 포함한다.
하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부 및 하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부를 포함하는 개별화된 항암 백신의 항원 유닛
이러한 항원 유닛은 기본적으로 다음의 조합이다: a) 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부를 포함하는, 항원 유닛과 관련된 앞서 설명된 모든 실시양태 및 b) 하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부를 포함하는, 항원 유닛과 관련된 앞서 설명된 모든 실시양태.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부 및 하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부 및 하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부 및 하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 두 개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
본 발명에서 사용하기 위한 개별화된 항암 백신의 항원 유닛을 설계하는 방법
특정 환자에서 확인된 환자-존재 공유 암 항원 및 네오항원은 바람직하게는, 항원 유닛에 포함될 때 백신을 가장 효과적으로 만들 항원을 찾기 위해 추가로 처리된다. 이러한 처리가 수행되는 방식과 순서는 해당 항원이 식별된 방법, 즉 그러한 처리의 기초를 형성하는 데이터에 따라 달라진다.
한 실시양태에서, 항원 유닛에 포함될 항원(들)의 처리 및 선택은 다음과 같이 수행된다:
1) 문헌 및/또는 하나 이상의 데이터베이스 내 서치를 수행하여 공유된 암 항원에 대한 정보 및 서열, 바람직하게는 이들의 발현 패턴, 면역원성 또는 예측된 면역원성, 에피토프 및/또는 HLA 제시에 대한 정보를 검색한다. 이러한 서치는 또한 식별된 항원이 환자-존재 공유 암 항원인지 또는 네오항원인지를 결정하기 위해 수행된다.
2) 식별된 항원이 환자-존재 공유 암 항원인 것으로 결정된 경우, 환자의 HLA 클래스 I/II 대립유전자에 결합할 것으로 예측되는 에피토프, 바람직하게는 모든 에피토프를 식별하기 위해 그의 서열을 연구한다. 예측은 당업계에 알려진 예측 도구, 예를 들어 NetMHCpan 및 유사한 소프트웨어와 같은 당업계에 알려진 예측 소프트웨어를 사용하여 수행될 수 있다.
3) 가장 면역원성이거나 가장 면역원성일 것으로 예측되는 환자-존재 공유 암 항원의 가장 유망한 서열, 즉 하나 이상의 환자의 HLA 클래스 I/II 대립유전자에 대하여 예측되는 결합을 나타내는 서열은 항원 유닛에 포함되도록 선택된다. 한 실시양태에서, 예를 들어 단계 2에서 단지 소수의 유망한 에피토프만이 식별되었거나 또는 더 긴 비-면역원성 서열 스트레치가 에피토프들 사이에 존재하는 경우, 최소한의 에피토프가 선택된다. 다른 실시양태에서, 환자의 특정 HLA 대립유전자에 결합하는 여러 에피토프를 포함하는 더 긴 서열이 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항원의 전장 서열은 항원 유닛에 포함되도록 선택된다.
4) 네오항원 서열의 가장 유망한 부분, 예컨대 네오에피토프는, 예측된 면역원성과 환자의 HLA 클래스 I/II 대립유전자에 대한 그러한 서열의 결합을 기반으로, 항원 유닛에 포함되도록 선택된다.
종양 돌연변이는 종양과 정상 조직의 서열을 분석하고 종양 조직에서 얻은 서열을 정상 조직의 서열과 비교하여 발견된다. 환자의 DNA나 RNA에서 특정 돌연변이나 대립유전자의 존재를 검출하는 다양한 방법이 있다. 이러한 방법에는 동적 대립유전자-특이적 혼성화(DASH), 마이크로플레이트 어레이 대각선 겔 전기영동(MADGE), 파이로시퀀싱, 올리고뉴클레오티드-특이적 결찰, TaqMan 시스템 및 Affymetrix SNP 칩과 같은 다양한 DNA "칩" 기술이 포함된다. 대안적으로, 돌연변이는 직접적인 단백질 서열 분석에 의하여 식별될 수도 있다.
종양 엑솜에 있는 아마도 수백 또는 수천 개의 돌연변이 중에서, 가장 유망한 서열은 예측적 HLA-결합 알고리즘을 기반으로 인 실리코 (in silico) 선택된다. 목적은, 모든 관련 에피토프를 확인하고, 순위화 또는 점수를 매긴 후에 항원 유닛에 포함될 서열을 결정하는 것이다. 당업계에 공지된 방법은 WO 2020/065023 A1 및 WO 2020/221/783 A1에 개시된 방법을 포함하여, 네오에피토프를 점수화, 순위화 및 선택하는 데 적합할 수 있다.
또한, 다음을 포함하여 이러한 점수화 및 순위화에 적합한 임의의 알고리즘이 사용될 수 있다:
다음 웹사이트에서 다운로드할 수 있는 펩티드-MHC 결합의 무료 소프트웨어 분석(IEDB 및 NetMHCpan)이 이용 가능함:
www.iedb.org
www. cbs.dtu.dk/services/NetMHC
백신 설계를 위한 최적의 서열을 예측하기 위해 상업적으로 이용 가능한 고급 소프트웨어는 예를 들어 다음에서 찾을 수 있다:
www.oncoimmunity.com/
omictools.com/t-cell-epitopes-category
github.com/griffithlab/pVAC-Seq
crdd.osdd.net/raghava/cancertope/help.php
www.epivax.com/tag/neoantigen/
각 돌연변이는 항원성 또는 면역원성과 관련하여 점수가 매겨지며, 가장 항원성 또는 면역원성인 네오에피토프가 선택되어 예를 들어 본원에 설명된 대로 항원 유닛에 최적으로 배열된다.
비-개별화된 항암 백신의 항원 유닛
비-개별화된 또는 "기성품" 항암 백신(공유 항암 백신이라고도 함)은 하나 이상의 공유 암 항원 또는 이의 일부를 포함하는 항원 유닛을 포함한다.
"공유 암 항원" 또는 "공유 종양 항원"은, 동일한 암 유형을 갖는 환자 전체에 걸쳐서 또는 여러 환자 및 암 유형에 걸쳐서 많은 종양에 의해 발현되는 것으로 기술된, 항원을 설명하기 위해 본원에서 사용된다.
"공유 암 에피토프"는 공유 암 항원에 포함된 아미노산 서열을 기술하기 위해 본원에서 사용되며, 이는 면역원성인 것으로 알려졌거나 예측된 것이다.
한 실시양태에서, 이러한 비-개별화된 항암 백신의 항원 유닛은 하나 이상의 공유 암 항원 또는 이의 일부, 예를 들어 공유 암 에피토프를 포함하는데, 이는 면역원성인 것으로 알려져 있고, 공지된 발현 패턴을 갖고 및/또는 특정 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자에 결합하는 것으로 알려져 있거나 예측되었다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 공유 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 공유 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 하나 이상의 공유 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 두 개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
공유 암 항원의 예에는 "하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부를 포함하는 개별화된 항암 백신의 항원 유닛"라는 제목 하에 개시된 것들과, B 세포 림프종 또는 다발성 골수종 환자의 골수종/림프종 M 성분이라고도 불리는 골수종 또는 림프종에 의해 생성된 단일클론 Ig로부터 유래된 scFv, 텔로머라제, 예컨대 hTERT, HIV 유래 서열, 예컨대 gpl20 또는 Gag 유래 서열, 티로시나제, 티로시나제 관련 단백질(TRP)-1 또는 TRP-2, 흑색종 항원, 전립선 특이 항원 및 이디오타입, E1, E2, E6, E7, L1 및 L2로 이루어진 목록으로부터 선택된 임의의 것과 같은 HPV 항원, 예를 들어 HPV16 및/또는 HPV18의 E6 및/또는 E7이 포함된다.
특정 에피토프를 포함하는 충분한 길이의 임의의 공유 암 항원 서열이 항원 유닛으로 사용될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 항원 유닛은, 그러한 항원 유닛을 인코딩하는 핵산 서열 내에, 적어도 약 21개 뉴클레오티드, 예컨대 적어도 24개 뉴클레오티드에 대응하는, 적어도 7개의 아미노산, 예컨대 적어도 8개 아미노산을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 공유 암 항원의 하나 이상의 부분, 예를 들어 하나 이상의 공유 암 에피토프를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 여러 공유 암 항원의 하나 이상의 부분, 예를 들어 여러 공유 암 항원의 하나 이상의 에피토프를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 전장의 하나 이상의 공유 항원 및 하나 이상의 공유 암 항원의 하나 이상의 부분을 포함한다. 예는 다음과 같다:
● 전장의 하나의 공유 항원 및 하나의 공유 암 항원의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 항원 유닛; 및
● 그들 각각은 전장인 여러 공유 암 항원 및 하나의 공유 암 항원의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 항원 유닛; 및
● 전장의 하나의 공유 항원 및 여러 공유 암 항원의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 항원 유닛; 및
● 그들 각각은 전장인 여러 공유 암 항원 및 여러 공유 암 항원의 하나 이상의 에피토프를 포함하는 항원 유닛.
공유 HPV 항원을 포함하는 공유 항암 백신의 예는 본원에 참고로 포함된 WO 2013092875A1에 개시되어 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 공유 항암 백신의 항원 유닛을 설계하는 방법
또한, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 공유 항암 백신의 경우, 항원 유닛은 다양한 환자, 예를 들어 특정 유형의 암을 앓고 있는 환자에게 백신을 효과적으로 제공할 수 있는 서열을 포함하도록 설계된다.
한 실시양태에서, 항원 유닛에 포함될 항원의 선택은 문헌 및/또는 하나 이상의 데이터베이스 내 서치를 수행하여 공유된 암 항원에 대한 정보 및 서열, 바람직하게는 이들의 발현 패턴, 면역원성 또는 예측된 면역원성, 에피토프 및/또는 HLA 제시에 대한 정보를 검색함으로써 수행된다. 그 후 많은 환자의 다양한 HLA 클래스 I/II 대립유전자에 결합하는 것으로 알려져 있거나 예측되는 에피토프 또는 다양한 암 적응증에 걸쳐 특정 암 적응증 및/또는 특정 환자 집단에서 우세한 HLA 클래스 I/II 대립유전자의 특정 서브셋에 결합하는 에피토프가 식별된다. 바람직하게는 가장 유망한, 즉 가장 면역원성 또는 가장 면역원성일 것으로 예측되는 공유 암 항원의 서열이 항원 유닛에 포함되도록 선택된다.
항원 유닛의 추가 실시양태
다음은, 일반적으로 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신의 항원 유닛, 즉 개별화된 항암 백신에 포함되는 항원 유닛 및 공유 항암 백신에 포함된 항원 유닛에 적용된다.
항원이라는 용어는 네오항원, 네오에피토프, 환자-존재 공유 암 항원, 환자-존재 공유 암 항원의 일부, 예를 들어 환자-존재 공유 암 에피토프, 공유 암 항원, 및 공유 암 항원의 일부, 예컨대 공유 암 에피토프에 대하여 본원의 이 섹션에서 사용된다.
한 실시양태에서, 항원 유닛은 각 항원의 오로지 1개 카피만을 포함하므로, 예를 들어 10개의 상이한 항원이 항원 유닛에 포함될 때, 상기 항원 유닛을 포함하는 백신은 모든 10개의 상이한 항원에 대해 세포-매개 면역 반응을 유도할 수 있고, 따라서 암을 효율적으로 공격할 수 있다.
그러나, 단지 소수의 항원만이 항원 유닛에 포함되는 경우, 그러면 항원 유닛은 그 항원에 대한 면역 반응을 강화하기 위해 특정 항원의 2개 카피 이상을 포함할 수 있다.
그러한 상황은, 충분히 면역원성일 것으로 예측되는/환자의 HLA 대립유전자에 결합하는 것으로 예측되는 단지 소수의 네오항원/네오에피토프만이 환자에서 식별될 수 있는 경우, 개별화된 항암 백신을 위한 항원 유닛의 설계에서 발생할 수 있다. 그러한 환자에서 네오항원/네오에피토프에 더하여 환자-존재 공유 암 항원이 식별된다면, 동일한 네오항원/네오에피토프 다수 카피를 포함시키는 것 보다는 그러한 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 서열 또는 이의 일부를 상기 항원 유닛에 포함시키는 것이 바람직하다.
항원 유닛의 길이는 그 안에 포함된 항원(들)의 길이와 그 수에 의해 결정된다. 한 실시양태에서, 항원 유닛은 약 21개 내지 약 2000개 아미노산, 바람직하게는 약 30개 내지 약 1500개 아미노산, 더욱 바람직하게는 약 50개 내지 약 1000개 아미노산, 예를 들어 약 100개 내지 약 500개 아미노산 또는 약 100 내지 약 400개 아미노산 또는 약 100개 내지 약 300개의 아미노산을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항원 유닛은 최대 3500개의 아미노산, 예를 들어 60 내지 3500개의 아미노산, 예를 들어 약 80개 또는 약 100개 또는 약 150개 아미노산 내지 약 3000개의 아미노산, 예를 들어 약 200 내지 약 2500개의 아미노산, 예를 들어, 약 300 내지 약 2000개의 아미노산 또는 약 400 내지 약 1500개의 아미노산 또는 약 500 내지 약 1000개의 아미노산을 포함한다.
면역 반응을 강화하기 위해, 개별화된 항암 백신의 경우, 항원은 다음에 기술된 바와 같이 항원 서브유닛 내에 배열될 수 있다: 항원 유닛은 N-말단 시작 및 C-말단 끝을 갖는 폴리펩티드로 기술될 수 있다. 항원 유닛은 바람직하게는 유닛 링커를 통해 이량체화 유닛에 연결된다. 항원 유닛은 폴리펩티드/이량체 단백질의 COOH-말단 또는 NH2-말단에 위치한다. 항원 유닛은 폴리펩티드/이량체 단백질의 COOH-말단에 있는 것이 바람직하다. 한 실시양태에서, 항원, 바람직하게는 에피토프는 항원 유닛의 N-말단 시작부터 항원 유닛의 C-말단 끝 방향으로, 항원성이 높은 것부터 항원성이 낮은 것의 순서로 배열된다. 대안적으로, 특히, 친수성/소수성이 항원들 사이에서 크게 변하는 경우, 가장 소수성인 항원이 실질적으로 항원 유닛의 중간에 위치하고, 가장 친수성인 항원이 항원 유닛의 N-말단 시작 또는 C-말단에 위치하는 것이 바람직하다.
항원 유닛의 가운데에 진정으로 위치하는 것은 항원 유닛이 홀수개의 항원을 포함하는 경우에만 가능하기 때문에, 이 문맥에서 용어 "실질적으로"는 짝수개의 항원을 포함하는 항원 유닛을 지칭하며, 여기서 가장 소수성인 항원은 가능한 한 가운데에 가깝게 위치한다.
예를 들어, 항원 유닛은 5개의 항원 서브유닛을 포함하고, 각각은 하기와 같이 배열되는 상이한 에피토프, 예컨대 상이한 네오에피토프를 포함한다: 1-2-3*-4-5; 여기서 1, 2, 3*, 4 및 5 각각은 상이한 네오에피토프이고, -는 서브유닛 링커이고, *는 항원 유닛의 가운데에 위치하는 가장 소수성인 네오에피토프를을 나타낸다.
또 다른 예에서, 항원 유닛은 6개의 항원 서브유닛을 포함하고, 각각은 하기와 같이 배열되는: 1-2-3*-4-5-6, 또는 별법으로 하기와 같이 배열되는: 1-2-4-3*-5-6, 상이한 에피토프, 예컨대 상이한 네오에피토프를 포함하며; 여기서 1, 2, 3*, 4, 5 및 6 각각은 상이한 네오에피토프이고, -는 서브유닛 링커이고, *는 실질적으로 항원 유닛의 가운데에 위치하는 가장 소수성인 네오에피토프를 나타낸다.
대안적으로, 항원 서브유닛은 그들이 친수성 및 소수성 항원 사이에 교차하도록 배열될 수 있다.
임의로, 항원을 인코딩하는 GC 풍부 서열(예를 들어 네오에피토프 또는 에피토프를 인코딩하는 GC 풍부 서열)은, GC 클러스터를 피하는 그러한 방식으로 배열된다. 한 실시양태에서, 항원을 인코딩하는 GC 풍부 서열은 그들 사이에 적어도 하나의 비-GC 풍부 서열이 존재하도록 배열된다.
한 실시양태에서, 항원 유닛은 하나 이상의 링커를 포함한다. 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 다중 항원, 예를 들어 다중 에피토프, 예를 들어 네오에피토프를 포함하며, 여기서 항원은 링커에 의해 분리된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 다중 항원을 포함하며, 여기서 각 항원은 링커에 의해 다른 항원으로부터 분리된다. 링커에 의해 다른 항원으로부터 각 항원의 분리를 설명하는 대안적인 방법은, 말단 항원, 즉 폴리펩티드의 N-말단 시작 부분 또는 폴리펩티드의 C-말단 끝 부분의 항원(즉, 이량체화 유닛에 연결되지 않는 끝 부분에 위치하는 항원)을 제외한 모든 항원이 항원 서브유닛에 배열되는 것으로, 여기서 각 서브유닛은, 항원, 예를 들어 네오에피토프와 서브유닛 링커를 포함하거나 이로 구성된다.
따라서, n개의 항원을 포함하는 항원 유닛은 n-1개의 항원 서브유닛을 포함하며, 여기서 각각의 서브유닛은 항원 및 서브유닛 링커를 포함하고, 말단 항원을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, n은 1 내지 50, 예를 들어 3 내지 50 또는 15 내지 40 또는 10 내지 30 또는 10 내지 25 또는 10 내지 20 또는 15 내지 30 또는 15 내지 25 또는 15 내지 20의 정수이다.
링커에 의한 항원 분리로 인해 각 항원은 면역체계에 최적의 방식으로 제시된다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예를 들어 이량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 (A) 각각의 서브유닛이 서브유닛 링커 및 네오항원, 네오에피토프, 환자-존재 공유 암 항원, 환자-존재 공유 암 항원의 일부 및 환자-존재 공유 암 에피토프로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 또는 공유 암 항원, 공유 암 항원의 일부 및 공유 암 에피토프로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 항원을 포함하는, n-1개의 항원 서브유닛, 및 (B) 말단 항원을 포함하며,
여기서 n은 상기 항원 유닛 내의 항원의 수이고 n은 1 내지 50의 정수인 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 (A) 각각의 서브유닛이 서브유닛 링커 및 네오항원, 네오에피토프, 환자-존재 공유 암 항원, 환자-존재 공유 암 항원의 일부 및 환자-존재 공유 암 에피토프로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 또는 공유 암 항원, 공유 암 항원의 일부 및 공유 암 에피토프로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 항원을 포함하는, n-1개의 항원 서브유닛, 및 (B) 말단 항원을 포함하며,
여기서 n은 상기 항원 유닛 내의 항원의 수이고 n은 1 내지 50의 정수인 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드로서, 여기서 항원 유닛은 (A) 각각의 서브유닛이 서브유닛 링커 및 네오항원, 네오에피토프, 환자-존재 공유 암 항원, 환자-존재 공유 암 항원의 일부 및 환자-존재 공유 암 에피토프로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 또는 공유 암 항원, 공유 암 항원의 일부 및 공유 암 에피토프로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 항원을 포함하는, n-1개의 항원 서브유닛, 및 (B) 말단 항원을 포함하며,
여기서 n은 상기 항원 유닛 내의 항원의 수이고 n은 1 내지 50의 정수인 것인 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 두 개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
항원 유닛 내 링커
항원 유닛 내 링커는 그 안에 포함된 항원, 예를 들어 에피토프를 분리시킨다. 상기 기재된 바와 같이, 모든 항원, 예를 들어 네오에피토프는 링커에 의해 서로 분리되어 서브유닛으로 배열될 수 있다. 이하에서, 서브유닛 링커 및 링커라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, 둘 다 항원 유닛 내 링커를 나타낸다.
한 실시양태에서, 서브유닛 링커는 비면역원성이도록 설계된다. 이는 단단한(rigid) 링커일 수 있으며, 이는, 상기 링커가 연결하는 두 개의 아미노산 서열이 서로에 대해 실질적으로 자유롭게 움직이는 것을 허용하지 않음을 의미한다. 대안적으로, 이는 유연한 링커, 즉 상기 링커가 연결하는 두 개의 아미노산 서열이 서로에 대해 실질적으로 자유롭게 이동할 수 있게 하는 링커일 수 있다.
두 가지 유형의 링커 모두 유용하다. 한 실시양태에서, 서브유닛 링커는, 항원 유닛이 다수의 항원을 포함하더라도 T 세포에 최적의 방식으로 항원을 제시할 수 있는 유연한 링커이다.
한 실시양태에서, 서브유닛 링커는 4 내지 40개 아미노산, 예를 들어 35, 30, 25 또는 20개 아미노산, 예를 들어 5 내지 20개 아미노산 또는 5 내지 15개 아미노산 또는 8 내지 20개 아미노산 또는 8 내지 15개 아미노산, 10 내지 15개의 아미노산 또는 8 내지 12개의 아미노산으로 구성된 펩티드이다. 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 10개의 아미노산으로 구성된다.
한 실시양태에서, 예를 들어 네오에피토프를 포함하는 항원 유닛에서, 서브유닛 링커는 모든 항원 서브유닛에서 동일하다. 그러나, 항원들 중 하나 이상이 링커의 서열과 유사한 서열을 포함하는 경우, 이웃하는 서브유닛 링커를 다른 서열의 링커로 대체하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 항원-서브유닛 링커 접합이 그 자체로 면역원성 에피토프를 구성할 것으로 예측되는 경우, 다른 서열의 링커가 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 서브유닛 링커는 유연한 링커, 바람직하게는 작은, 비-극성(예를 들어 글리신, 알라닌 또는 류신) 또는 극성(예를 들어 세린 또는 트레오닌) 아미노산을 포함하는 유연한 링커이다. 이들 아미노산의 작은 크기는 유연성을 제공하고 연결된 아미노산 서열의 이동성을 허용한다. 세린 또는 트레오닌의 혼입은 물 분자와 수소 결합을 형성함으로써 수용액에서 링커의 안정성을 유지할 수 있으므로, 링커와 항원 사이의 불리한 상호 작용을 감소시킨다. 한 실시양태에서, 유연성 링커는 세린(S) 및/또는 글리신(G) 풍부 링커, 즉 여러 세린 및/또는 여러 글리신 잔기를 포함하는 링커이다. 바람직한 예는, GGGGS (SEQ ID NO: 24), GGGSS (SEQ ID NO: 25), GGGSG (SEQ ID NO: 26), GGSGG (SEQ ID NO: 27), SGSSGS (SEQ ID NO: 28) 또는 그의 다중 변이체, 예컨대 GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 29), (GGGGS)m (SEQ ID NO: 30), (GGGSS)m (SEQ ID NO: 31), (GGSGG)m (SEQ ID NO: 32), (GGGSG)m (SEQ ID NO: 33) 또는 (SGSSGS)m (SEQ ID NO: 34)로서, 여기서 m은 1 내지 5의 정수, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 바람직한 실시양태에서, m은 2이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 세린 및/또는 글리신 풍부 링커는 적어도 하나의 류신(L) 잔기, 예를 들어 적어도 1개 또는 적어도 2개 또는 적어도 3개의 류신 잔기, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 류신 잔기를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 서브유닛 링커는 LGGGS (SEQ ID NO: 35), GLGGS (SEQ ID NO: 36), GGLGS (SEQ ID NO: 37), GGGLS (SEQ ID NO: 38) 또는 GGGGL (SEQ ID NO: 39)를 포함하거나 그로 구성된다. 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 LGGSG (SEQ ID NO: 40), GLGSG (SEQ ID NO: 41), GGLSG (SEQ ID NO: 42), GGGLG (SEQ ID NO: 43) 또는 GGGSL (SEQ ID NO: 44)를 포함하거나 그로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 LGGSS (SEQ ID NO: 45), GLGSS (SEQ ID NO: 46) 또는 GGLSS (SEQ ID NO: 47)을 포함하거나 그로 구성된다.
또 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 LGLGS (SEQ ID NO: 48), GLGLS (SEQ ID NO: 49), GLLGS (SEQ ID NO: 50), LGGLS (SEQ ID NO: 51) 또는 GLGGL (SEQ ID NO: 52)를 포함하거나 그로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 LGLSG (SEQ ID NO: 53), GLLSG (SEQ ID NO: 54), GGLSL (SEQ ID NO: 55), GGLLG (SEQ ID NO: 56) 또는 GLGSL (SEQ ID NO: 57)을 포함하거나 그로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 LGLSS (SEQ ID NO: 58), 또는 GGLLS (SEQ ID NO: 59)를 포함하거나 그로 구성된다.
다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 10개의 아미노산 길이를 갖고 1개 또는 2개의 류신 잔기를 포함하는 세린-글리신 링커이다.
한 실시양태에서, 서브유닛 링커는 LGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 60), GLGGSGGGGS (SEQ ID NO: 61), GGLGSGGGGS (SEQ ID NO: 62), GGGLSGGGGS (SEQ ID NO: 63) 또는 GGGGLGGGGS (SEQ ID NO: 64)를 포함하거나 그로 구성된다. 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 LGGSGGGGSG (SEQ ID NO: 65), GLGSGGGGSG (SEQ ID NO: 66), GGLSGGGGSG (SEQ ID NO: 67), GGGLGGGGSG (SEQ ID NO: 68) 또는 GGGSLGGGSG (SEQ ID NO: 69)를 포함하거나 그로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 LGGSSGGGSS (SEQ ID NO: 70), GLGSSGGGSS (SEQ ID NO: 71), GGLSSGGGSS (SEQ ID NO: 72), GGGLSGGGSS (SEQ ID NO: 73) 또는 GGGSLGGGSS (SEQ ID NO: 74)를 포함하거나 그로 구성된다.
추가 실시양태에서, 서브유닛 링커는 LGGGSLGGGS (SEQ ID NO: 75), GLGGSGLGGS (SEQ ID NO: 76), GGLGSGGLGS (SEQ ID NO: 77), GGGLSGGGLS (SEQ ID NO: 78) 또는 GGGGLGGGGL (SEQ ID NO: 79)를 포함하거나 그로 구성된다. 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 LGGSGLGGSG (SEQ ID NO: 80), GLGSGGLGSG (SEQ ID NO: 81), GGLSGGGLSG (SEQ ID NO: 82), GGGLGGGGLG (SEQ ID NO: 83) 또는 GGGSLGGGSL (SEQ ID NO: 84)를 포함하거나 그로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 LGGSSLGGSS (SEQ ID NO: 85), GLGSSGLGSS (SEQ ID NO: 86) 또는 GGLSSGGLSS (SEQ ID NO: 87)을 포함하거나 그로 구성된다.
또 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 GSGGGA (SEQ ID NO: 88), GSGGGAGSGGGA (SEQ ID NO: 89), GSGGGAGSGGGAGSGGGA (SEQ ID NO: 90), GSGGGAGSGGGAGSGGGAGSGGGA SEQ ID NO: 91) 또는 GENLYFQSGG (SEQ ID NO: 92)를 포함하거나 그로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 SGGGSSGGGS (SEQ ID NO: 93), SSGGGSSGGG (SEQ ID NO: 94), GGSGGGGSGG (SEQ ID NO: 95), GSGSGSGSGS (SEQID NO: 96), GGGSSGGGSG (SEQ ID NO: 1의 아미노산 121-130), GGGSSS (SEQ ID NO: 97), GGGSSGGGSSGGGSS (SEQ ID NO: 98) 또는 GLGGLAAA (SEQ ID NO: 99)를 포함하거나 그로 구성된다.
다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 단단한 링커이다. 이러한 단단한 링커는 (더 큰) 항원을 효율적으로 분리하고 항원이 서로 간섭하는 것을 방지하는 데 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 서브유닛 링커는 KPEPKPAPAPKP (SEQ ID NO: 100), AEAAAKEAAAKA (SEQ ID NO: 101), (EAAAK)m (SEQ ID NO: 102), PSRLEEELRRRLTEP (SEQ ID NO:: 103) 또는 SACYCELS (SEQ ID NO: 104)를 포함하거나 그로 구성된다.
또 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 TQKSLSLSPGKGLGGL (SEQ ID NO: 105)를 포함하거나 그로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 SLSLSPGKGLGGL (SEQ ID NO: 106)을 포함하거나 그로 구성된다.
또 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 GGSAGGSGSGSSGGSSGASGTGTAGGTGSGSGTGSG (SEQ ID NO: 107); 또는 GGSGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSGGGS (SEQ ID NO: 108) 또는 ELKTPLGDTTHT (SEQ ID NO: 1의 아미노산 94-105) 또는 EPKSCDTPPPCPRCP (SEQ ID NO: 1의 아미노산 106-120)을 포함하거나 그로 구성된다.
또 다른 실시양태에서, 서브유닛 링커는 절단가능한 링커, 예를 들어 엔도펩티다제, 예를 들어 푸린, 카스파제, 카텝신 등등과 같은 엔도펩티다제에 대한 하나 이상의 인식 부위를 포함하는 링커이다. 절단 가능한 링커는 유리(free) 기능적 단백질 도메인(예를 들어 더 큰 항원에 의해 인코딩됨)을 방출하기 위해 도입될 수 있으며, 이는 이러한 도메인 사이의 입체 장애 또는 감소된 생체 활성, 변경된 생체 분포와 같은 이러한 도메인의 간섭으로 인한 다른 단점을 극복할 수 있습니다.
서브유닛 링커에 의해 인코딩된 추가 서열의 예는 단락 [0098]-[0099] 및 본 명세서에 참조로서 포함되는 WO 2020/176797A1의 인용된 서열, 및 본 명세서에 참조로서 포함되는 US 2019/0022202A1의 단락 [0135] 내지 [0139]에 개시되어 있다.
유닛 링커
항원 유닛은, 바람직하게는 유닛 링커에 의해 이량체화 유닛에 연결된다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 항원 유닛을 이량체화 유닛에 연결하는 유닛 링커를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
유닛 링커는 폴리뉴클레오티드의 구성을 용이하게 하기 위하여 제한 부위를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 유닛 링커는 GLGGL (SEQ ID NO: 52) (nucleotide sequence with SEQ ID NO: 10) 또는 GLSGL (SEQ ID NO: 109)이다. 다른 실시양태에서, 유닛 링커는 GGGGS (SEQ ID NO: 24), GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 29), (GGGGS)m (SEQ ID NO: 30), EAAAK (SEQ ID NO: 110), (EAAAK)m (SEQ ID NO: 102), (EAAKG)mS (SEQ ID NO: 111), GPSRLEEELRRRLTEPG (SEQ ID NO: 112), AAY 또는 HEYGAEALERAG (SEQ ID NO: 114)를 포함하거나 그로 구성된다.
타겟팅 유닛
본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 항원-제시 세포(APC)를 표적화하는 표적화 유닛을 포함한다. APC에는 수지상 세포(DC) 및 이의 서브세트가 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "표적화 유닛"은, CD4+ T 세포에 대한 MHC 클래스 II-제한된 제시를 위해 또는 MHC 클래스 I 제한에 의한 CD8+ T 세포에 대한 교차 제시를 제공하기 위해 폴리펩티드/이량체 단백질(위에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩됨)을 항원-제시 세포에 전달하는 유닛을 의미한다.
표적화 유닛으로 인해, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 DC, 호중구 및 기타 면역 세포를 유인한다. 따라서, 항암백신은 그 안에 포함된 항원 유닛을 특정 세포로 표적화 할 뿐만 아니라, 특정 면역세포를 항암 백신의 투여 부위에 모집함으로써 반응-증폭 효과(보조 효과)를 촉진하게 된다. 이 독특한 메커니즘은 임상 환경에서 매우 중요하다: 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은, 백신 자체가 보조 효과를 제공하므로 보조제(adjuvants) 없이 환자에게 투여될 수 있다.
표적화 유닛은 APC 상에서 발현되는 표면 분자, 예를 들어 DC의 서브세트에서만 발현되는 분자에 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신을 표적화하도록 설계된다.
APC 상의 이러한 표면 분자의 예로는 HLA, 분화 14 클러스터(CD14), 분화 40 클러스터(CD40), CLEC9A, 케모카인 수용체 및 Toll 유사 수용체(TLR)가 있다. 케모카인 수용체에는 C-C 모티프 케모카인 수용체 1(CCR1), C-C 모티프 케모카인 수용체 3(CCR3), C-C 모티프 케모카인 수용체 4(CCR4), C-C 모티프 케모카인 수용체 5(CCR5), C-C 모티프 케모카인 수용체 6(CCR6), C-C 모티프가 케모카인 수용체 7(CCR7), C-C 모티프 케모카인 수용체 8(CCR8) 및 XCR1이 포함된다. Toll-유사 수용체에는 TLR-2, TLR-4 및 TLR-5가 포함된다. 표적화 유닛은 이러한 표면 분자와 상호작용하는 모이어티이거나 이를 포함한다.
따라서, 한 실시양태에서, 표적화 유닛은 HLA, CD14, CD40, CLEC9A 또는 Toll-유사 수용체에 대한 특이성을 갖는, 항체 가변 도메인(VL 및 VH)과 같은 항체-결합 영역을 포함하거나 이로 구성된다. 다른 실시양태에서, 표적화 유닛은 합성 또는 천연 리간드를 포함하거나 이로 구성된다. 예로는 가용성 CD40 리간드, 그들의 인간형에서와 같은 케모카인과 같은 천연 리간드, 예를 들어 C-C 모티프 리간드 5(CCL5 또는 RANTES)라고도 불리는 케모카인 리간드 5, 대식세포 염증성 단백질 알파 및 그의 이소형, 예컨대 마우스 CCL3(또는 MIP-1α) 및 인간 이소형 hCCL3, hCCL3L1, hCCL3L2 및 hCCL3L3, 케모카인 리간드 4(CCL4) 및 이의 이소형 CCL4L, 케모카인 리간드 19(CCL19), 케모카인 리간드 20(CCL20), 케모카인 리간드 21(CCL21), 케모카인 모티프 리간드 1 또는 2(XCL1 또는 XCL2) 및 예컨대 플라젤린과 같은 박테리아 항원이 포함된다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛은 MHC 클래스 II 단백질에 대한 친화성을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 표적화 유닛은, MHC 클래스 II 단백질에 대한 특이성을 갖는, 항체-결합 영역, 예를 들어 항체 가변 도메인(VL 및 VH), 예컨대 항-HLA-DP, 항-HLA-DR 및 항-팬 HLA 클래스 II로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것들을 포함하거나 이로 구성된다.
다른 실시양태에서, 표적화 유닛은 CD14, CD40, TLR-2, TLR-4 및 TLR-5로 구성된 군으로부터 선택된 표면 분자에 대한 친화성을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서 표적화 유닛은 CD14, CD40, TLR-2, TLR4 또는 TLR-5에 대해 특이성을 갖는, 항체-결합 영역, 예를 들어 항체 가변 도메인(VL 및 VH), 예컨대 항-CD14, 항-CD40, 항-TLR-2, 항-TLR-4 또는 항-TLR-5을 포함하거나 이로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 표적화 유닛은 TLR-5에 친화성을 갖는 플라젤린을 포함하거나 이로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 표적화 유닛은 CLEC9A에 대한 특이성을 갖는 항체-결합 영역, 예컨대 항-CLEC9A 또는 그의 변이체, 예컨대 항-CLEC9A Fv를 포함하거나 이로 구성되거나, 또는 표적화 유닛은 CLEC9 리간드, 예컨대 SEQ ID NO: 115를 갖는 핵산 서열 또는 상기 핵산 서열에 의하여 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하거나 그로 구성되는 CLEC9 리간드를 포함하거나 이로 구성된다.
바람직하게는, 표적화 유닛은 CCR1, CCR3, CCR5 및 CCR7로부터 선택된 케모카인 수용체, 더욱 바람직하게는 CCR1, CCR3 및 CCR5로부터 선택된 케모카인 수용체에 대한 친화성을 갖는다. 한 실시양태에서, 표적화 유닛은 케모카인 수용체 CCR7에 대한 친화성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 표적화 유닛은 CCL19, 예컨대 SEQ ID NO: 121의 뉴클레오티드 서열 또는 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하거나 그로 구성되는 CCL19, 또는 CCL21, 예컨대 CCL19 또는 CCL21의 인간형을 포함하거나 이로 구성된다.
바람직하게는, 표적화 유닛은, 케모카인 인간 대식세포 염증성 단백질 알파(인간 MTP-1α(hMIP-1α) 변이체, LD78β 또는 CCL3L1이라고도 함)를 포함하거나 이로 구성되는데, 이는 APC의 세포 표면 상에서 발현되는 CCR1 및 CCR5를 비롯한 그의 동족 수용체에 결합한다. 표적화 유닛이 그의 동족 수용체에 결합하면 항암 백신이 APC 내로 내재화되고, 단백질이, MHC 분자 상에 로드되어 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 제시되는 작은 펩티드로 분해되어 암 특이적 면역 반응을 유도하는 결과를 낳는다. 일단 자극되면, 활성화된 CD4+ T 세포의 도움을 받아, CD8+ T 세포는 동일한 항원을 발현하는 암세포를 표적으로 삼고 살해할 것이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는데, 예컨대 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 26-93을 포함하거나, 또는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 28-93을 포함한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93에 대해 적어도 85% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 86% 또는 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93을 포함한다.
보다 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는데, 예컨대 SEQ ID NO:1의 아미노산 서열 26-93으로 구성되거나, 또는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 28-93으로 구성된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93과 적어도 85%의 서열 동일성, 예를 들어 적어도 86% 또는 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93으로 구성된다.
한 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은, 최대 6개의 아미노산, 예를 들어 최대 5개의 아미노산, 최대 4개의 아미노산, 최대 3개의 아미노산, 최대 2개의 아미노산 또는 최대 1개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된다는 것을 제외하고, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93을 포함한다. 이러한 표적화 유닛의 실시양태는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 26-93을 포함하는 것 또는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 28-93을 포함하는 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 최대 6개의 아미노산, 예를 들어 최대 5개의 아미노산, 최대 4개의 아미노산, 최대 3개의 아미노산, 최대 2개의 아미노산 또는 최대 1개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된다는 것을 제외하고, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93으로 구성된다. 이러한 표적화 유닛의 실시양태는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 26-93으로 구성되는 것 또는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 28-93으로 구성되는 것이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 5를 갖는 핵산 서열과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 5를 갖는 핵산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성, 예컨대 적어도 86% 또는 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 5의 핵산 서열을 포함한다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 5를 갖는 핵산 서열과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열로 구성된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 5의 핵산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성, 예컨대 적어도 86% 또는 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열로 구성된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 5의 핵산 서열을 갖는다.
다량체화 유닛/이량체화 유닛
본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 이량체화 유닛과 같은 다량체화 유닛을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "다량체화 유닛"은 항원 유닛과 표적화 유닛 사이의 뉴클레오티드 또는 아미노산의 서열을 의미한다. 항원 유닛과 표적화 유닛을 연결하는 것 외에도, 다량체화 유닛은 다수의 폴리펩티드, 예컨대 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 폴리펩티드를 다량체 단백질, 예컨대 이량체 단백질, 삼량체 단백질 또는 사량체 단백질로 다량체화/결합시키는 것을 촉진한다. 더욱이, 다량체화 유닛은 또한, APC가 가변 거리(variable distances)로 위치하더라도 표적화 유닛이 APC의 표면 분자에 최적으로 결합할 수 있도록 다량체 단백질에 유연성을 제공한다. 다량체화 유닛은 이러한 요건 중 하나 이상을 충족하는 임의의 유닛일 수 있다.
2개 이상의 폴리펩티드의 다량체화/결합을 촉진하는 다량체화 유닛
한 실시양태에서, 다량체화 유닛은 삼량체화 유닛, 예컨대 콜라겐-유래 삼량체화 유닛, 예컨대 인간 콜라겐-유래 삼량체화 도메인, 예컨대 인간 콜라겐 유래 XVIII 삼량체화 도메인(예를 들어, [A. Alvarez-Cienfuegos et al., Sci Rep 6, 28643 (2016)] 참조) 또는 인간 콜라겐 XV 삼량체화 도메인이다. 따라서, 한 실시양태에서, 다량체화 유닛은 SEQ ID NO: 116의 핵산 서열, 또는 상기 핵산 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 삼량체화 유닛이다. 다른 실시양태에서, 삼량체화 유닛은 T4 피브리틴의 C-말단 도메인이다. 따라서, 한 실시양태에서, 다량체화 유닛은 SEQ ID NO: 117의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 삼량체화 유닛이다.
다른 실시양태에서, 다량체화 유닛은 p53으로부터 유래된 도메인과 같은 사량체화 유닛이며, 선택적으로 아래에 기술되는 바와 같은 힌지 영역을 추가로 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 다량체화 유닛은 SEQ ID NO: 113의 핵산 서열, 또는 상기 핵산 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되고, 선택적으로 하기 기재된 바와 같은 힌지 영역을 추가로 포함하는 사량체화 유닛이다.
이량체화 유닛
본 명세서에 사용된 용어 "이량체화 유닛"은 항원 유닛과 표적화 유닛 사이의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열을 의미한다. 항원 유닛과 표적화 유닛을 연결하는 것 외에도, 이량체화 유닛은 두 개의 단량체 폴리펩티드의 이량체화를 촉진하거나 이량체 단백질로 결합시킨다. 더욱이, 이량체화 유닛은 또한 이량체 단백질에 유연성을 제공하여, APC가 가변 거리로 위치하더라도, APC의 표면 분자에 대한 표적화 유닛의 최적 결합을 허용한다. 이량체화 유닛은 이러한 요건 중 하나 이상을 충족하는 임의의 유닛일 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 힌지 영역을 포함하는 이량체화 유닛을 포함한다. 다른 실시양태에서, 이량체화 유닛은 힌지 영역 및 이량체화를 촉진하는 또 다른 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 이량체화 유닛은 힌지 영역, 이량체화 유닛 링커 및 이량체화를 촉진하는 또 다른 도메인을 포함하며, 여기서 이량체화 유닛 링커는 힌지 영역과 이량체화를 촉진하는 다른 도메인 사이에 위치한다. 한 실시양태에서, 이량체화 유닛 링커는 글리신-세린 풍부 링커, 바람직하게는 GGGSSGGGSG (SEQ ID NO: 118)이고, 즉, 이량체화 유닛은 글리신-세린 풍부 이량체화 유닛 링커, 바람직하게는 이량체화 유닛 링커 GGGSSGGGSG (SEQ ID NO: 118)를 포함한다.
용어 "힌지 영역"은 두 개의 폴리펩티드를 연결하는 데 기여하는, 즉 이량체 단백질의 형성에 기여하는 이량체화 유닛에 포함되는 아미노산 서열을 의미한다. 2개 이상의 폴리펩티드의 다량체화를 촉진하거나 연결하는 다량체화 유닛의 맥락에서, 용어 "힌지 영역"은, 2개 이상의 폴리펩티드, 예를 들어 3개 또는 4개 폴리펩티드를 결합시키고 및/또는 유연한 스페이서로서 기능하고, 심지어 그 표면 분자들이 가변 거리에 위치한다고 하더라도 다량체 단백질의 표적화 유닛이 APC 상의 다수의 표면 분자에 동시에 결합할 수 있도록 하는 데 기여하는, 그러한 다량체화 유닛에 포함되는 아미노산 서열을 의미한다.
또한, 힌지 영역은 유연한 스페이서 역할을 하여, 이량체 단백질의 두 표적화 유닛이, 비록 이들이 가변적인 거리에 위치하더라도 APC 상의 두 표면 분자에 동시에 결합할 수 있도록 한다. 힌지 영역은 Ig 유래, 예를 들어 IgG, 예를 들어 IgG2 또는 IgG3으로부터 유래될 수 있다. 한 실시양태에서, 힌지 영역은 IgM으로부터 유래되며, 예를 들어 SEQ ID NO: 119의 뉴클레오티드 서열 또는 상기 핵산 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된다. 힌지 영역은 공유 결합(들), 예를 들어 시스테인 잔기들 사이의 이황화 가교(들)의 형성을 통해, 이량체화에 기여할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 힌지 영역은 하나 이상의 공유 결합을 형성하는 능력을 갖는다. 바람직하게는, 공유 결합은 이황화 가교이다.
한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-120에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4(인간 힌지 영역 1 및 인간 힌지 영역 4)를 포함하거나 이로 이루어진다.
바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-120과 적어도 85% 서열 동일성, 예컨대 적어도 86%, 예컨대 적어도 87%, 예컨대 적어도 88%, 예컨대 적어도 89%, 예컨대 적어도 90%, 예컨대 적어도 91%, 예컨대 적어도 92%, 예컨대 적어도 93%, 예컨대 적어도 94%, 예컨대 적어도 95%, 예컨대 적어도 96%, 예컨대 적어도 97%, 예컨대 적어도 98% 또는 예컨대 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4를 포함하거나 이로 이루어진다.
바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-120을 갖는 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4를 포함하거나 이로 이루어진다.
한 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은, 최대 4개의 아미노산, 예를 들어 최대 3개의 아미노산, 예를 들어 최대 2개의 아미노산 또는 최대 1개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된 것을 제외하고는, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-120을 포함하거나 이로 구성된다.
한 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 8을 갖는 핵산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 8의 핵산 서열과 적어도 85%, 예를 들어 적어도 86% 또는 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 그로 구성된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 8의 핵산 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
다른 실시양태에서, 이량체화 유닛은 이량체화를 촉진하는 또 다른 도메인을 포함하는데; 바람직하게는, 상기 다른 도메인은 면역글로불린 도메인, 예를 들어 면역글로불린 불변 도메인(C 도메인), 예를 들어 CHI 도메인, CH2 도메인 또는 카르복시 말단 C 도메인(즉, CH3 도메인), 또는 그러한 C 도메인과 실질적으로 동일한 서열 또는 그 변이체이다. 바람직하게는, 이량체화를 촉진하는 상기 다른 도메인은 IgG로부터 유래된 카르복시말단 C 도메인이다. 더욱 바람직하게는, 이량체화를 촉진하는 상기 다른 도메인은 IgG3으로부터 유래된 카르복시말단 C 도메인이다.
한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 131-237과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, IgG3으로부터 유래된 카르복시말단 C 도메인을 포함하거나 이로 이루어진다.
바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 131-237과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열, 예를 들어 적어도 86%, 예를 들어 적어도 87%, 예를 들어 적어도 88%, 예를 들어 적어도 89%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 91%, 예를 들어 적어도 92%, 예를 들어 적어도 93 %, 예를 들어 적어도 94%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 96%, 예를 들어 적어도 97%, 예를 들어 적어도 98% 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, IgG3으로부터 유래된 카르복시말단 C 도메인을 포함하거나 이로 이루어진다.
바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 131-237을 갖는, IgG3으로부터 유래된 카르복시말단 C 도메인을 포함하거나 이로 이루어진다.
한 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은, 최대 16개, 예를 들어 최대 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입되는 것을 제외하고는, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 131-237을 포함하거나 이로 구성된다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 10의 핵산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 10의 핵산 서열과 적어도 85%, 예를 들어 적어도 86% 또는 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 10의 핵산 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
면역글로불린 도메인은 비-공유 상호작용, 예를 들어 소수성 상호작용을 통해 이량체화에 기여한다. 따라서, 한 실시양태에서, 면역글로불린 도메인은 비공유 상호작용을 통해 이량체를 형성하는 능력을 갖는다. 바람직하게는, 비공유 상호작용은 소수성 상호작용이다.
이량체화 유닛이 CH3 도메인을 포함하는 경우, CH2 도메인을 포함하지 않는 것이 바람직하고 그 반대도 마찬가지이다.
바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 힌지 엑손 h1, 힌지 엑손 h4, 이량체화 유닛 링커 및 인간 IgG3의 CH3 도메인을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 힌지 엑손 h1, 힌지 엑손 h4, 이량체화 유닛 링커 및 인간 IgG3의 CH3 도메인으로 구성된 폴리펩티드를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 힌지 엑손 h1, 힌지 엑손 h4, 이량체화 유닛 링커 및 인간 IgG3의 CH3 도메인으로 구성된 폴리펩티드로 구성된다.
한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237과 적어도 85%, 예를 들어 적어도 86%, 예를 들어 적어도 87%, 예를 들어 적어도 88%, 예를 들어 적어도 89%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 91%, 예를 들어 적어도 92%, 예를 들어 적어도 93%, 예를 들어 적어도 94%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 96%, 예를 들어 적어도 97%, 예를 들어 적어도 98% 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237에 대해 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 86%, 예를 들어 적어도 87%, 예를 들어 적어도 88%, 예를 들어 적어도 89%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 91%, 예를 들어 적어도 92%, 예를 들어 적어도 93%, 예를 들어 적어도 94%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 96%, 예를 들어 적어도 97%, 예를 들어 적어도 98% 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산으로 구성된다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237로 구성된다.
한 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 최대 22개, 예를 들어 최대 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된다는 것을 제외하고는, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237을 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 최대 22개, 예를 들어 최대 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입된다는 것을 제외하고는, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237로 구성된다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 12의 핵산 서열과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 12의 핵산 서열과 적어도 85%, 예를 들어 적어도 86% 또는 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 핵산을 포함한다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 12의 핵산 서열을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 12의 핵산 서열과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열로 구성된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 12의 핵산 서열에 대해 적어도 85%, 예를 들어 적어도 86% 또는 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열로 구성된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 12의 핵산 서열을 갖는다.
한 실시양태에서, 이량체화 유닛은 dHLX 단백질, 예를 들어 SEQ ID NO: 120의 핵산 서열 또는 상기 핵산 서열에 의해 인코딩되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 dHLX 단백질을 포함하거나 이로 구성된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 폴리펩티드에서, 이량체화 유닛과 같은 다량체화 유닛은, 항원 유닛 및 표적화 유닛에 대해 임의의 배향을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 항원 유닛은 다량체화/이량체화 유닛의 C-말단에 (예를 들어, 유닛 링커를 통해) 연결되고, 표적화 유닛은 다량체화/이량체화 유닛의 N-말단에 연결된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 유닛은 다량체화/이량체화 유닛의 N-말단에 (예를 들어, 유닛 링커를 통해) 연결되고, 표적화 유닛은 이량체화 유닛의 C-말단에 연결된다. 항원 유닛은, 바람직하게는 유닛 링커를 통해, 다량체화/이량체화 유닛의 C-말단에 연결되는 것이, 그리고 표적화 유닛은 다량체화/이량체화 유닛의 N-말단에 연결되는 것이 바람직하다.
신호 펩티드
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드이다. 신호 펩티드는, 폴리펩티드 내 표적화 유닛의 배향에 따라 표적화 유닛의 N-말단 또는 표적화 유닛의 C-말단에 위치한다. 신호 펩티드는, 폴리뉴클레오티드로 형질감염된 세포에서 상기 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드의 분비를 허용하도록 설계된다.
임의의 적합한 신호 펩티드가 사용될 수 있다. 적합한 펩티드의 예는 SEQ ID NO: 2와 같은 Ig VH 신호 펩티드; SEQ ID NO: 3과 같은 인간 TPA 신호 펩티드 및 인간 MIP-1α 신호 펩티드이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23과 적어도 85% 서열 동일성, 예를 들어 적어도 86%, 예를 들어 적어도 87%, 예를 들어 적어도 88%, 예를 들어 적어도 89%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 91%, 예를 들어 적어도 92%, 예를 들어 적어도 93%, 예를 들어 적어도 94%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 96%, 예를 들어 적어도 97%, 예를 들어 적어도 98% 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은, 최대 4개의 아미노산, 예컨대 최대 3개의 아미노산, 예컨대 최대 2개의 아미노산 또는 예컨대 최대 1개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입되는 것을 제외하고는, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23을 포함하는 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23을 포함하는 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23과 적어도 80% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 85%, 예를 들어 적어도 86%, 예를 들어 적어도 87%, 예를 들어 적어도 88%, 예를 들어 적어도 89%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 91%, 예를 들어 적어도 92%, 예를 들어 적어도 93%, 예를 들어 적어도 94%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 96%, 예를 들어 적어도 97%, 예를 들어 적어도 98% 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은, 최대 4개의 아미노산, 예컨대 최대 3개의 아미노산, 예컨대 최대 2개의 아미노산 또는 예컨대 최대 1개의 아미노산이 치환, 결실 또는 삽입되는 것을 제외하고는, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23로 구성되는 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23을 갖는 신호 펩티드를 ls코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 4를 갖는 핵산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이고, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 4의 핵산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성, 예를 들어 적어도 86% 또는 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드이고, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 4이다.
서열 동일성
서열 동일성은 다음과 같이 결정될 수 있다: 높은 수준의 서열 동일성은 제2 서열이 제1 서열로부터 유래될 가능성을 나타낸다. 아미노산 서열 동일성은 두 개의 정렬된 서열 사이에 동일한 아미노산 서열을 필요로 한다. 따라서, 참조 서열과 70% 아미노산 동일성을 공유하는 후보 서열은 정렬 후 후보 서열의 아미노산의 70%가 참조 서열의 상응하는 아미노산과 동일해야 할 것을 요구한다. 동일성(identity)은 비제한적인 예로서 ClustalW 컴퓨터 정렬 프로그램(Higgins D., Thompson J., Gibson T., Thompson J.D., Higgins D.G., Gibson T.J., 1994. CLUSTAL W: 개선 서열 가중, 위치-특정 갭 패널티 및 가중치 매트릭스 선택을 통한 점진적 다중 서열 정렬의 감도(Nucleic Acids Res. 22:4673-4680), 및 여기에 제안된 기본 매개변수와 같은 컴퓨터 분석의 도움으로 결정될 수 있다. 기본 설정으로 이 프로그램을 사용하면 쿼리의 성숙한(생체 활성) 부분과 참조 폴리펩티드가 정렬된다. 완전히 보존된 잔기의 수를 세고 이를 참조 폴리펩티드의 길이로 나눈다. 그렇게 할 때 쿼리 시퀀스의 일부를 형성하는 모든 태그 또는 융합 단백질 시퀀스는 정렬 및 시퀀스 동일성의 후속 결정에서 무시된다.
ClustalW 알고리즘이 뉴클레오티드 서열을 정렬하기 위해 유사하게 사용될 수 있다. 서열 동일성은 아미노산 서열에 대해 표시된 것과 유사한 방식으로 계산될 수 있다.
서열 비교에 사용되는 또 다른 선호되는 수학적 알고리즘은 Myers and Miller, CABIOS(1989)의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 FASTA 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된다(Pearson WR, Methods Mol Biol, 2000, 132:185-219). 정렬은 전역 정렬(global alignment)을 기반으로 시퀀스 ID를 계산한다. Align0은 서열 끝에 있는 간격에 불이익을 주지 않는다. 아미노산 서열을 비교하기 위해 ALIGN 및 Align0 프로그램을 사용할 때 -12/-2의 갭 개방/확장 페널티를 갖는 BLOSUM50 치환 매트릭스를 사용하는 것이 바람직하다.
아미노산 서열 변이체는 항암 백신을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 적절한 변화를 도입하거나 또는 펩티드 합성을 통해 제조될 수 있다.
이러한 변형에는 예를 들어 아미노산 서열 내 잔기로부터의 결실, 및/또는 그러한 잔기로의 삽입 및/또는 그러한 잔기의 치환이 포함된다. 아미노산 서열 및 서열 동일성과 관련하여 본원에 사용된 용어 치환된/치환, 결실된/결실 및 삽입된/삽입은 당업자에게 잘 알려져 있고 명백하다. 최종 컨스트럭트가 원하는 특성을 갖는다면, 최종 컨스트럭트에 도달하기 위하여 모든 조합의 결실, 삽입 및 치환이 이루어질 수 있다. 예를 들어, 아미노산 잔기의 결실, 삽입 또는 치환은 사일런트 변화를 일으키고, 기능적으로 동등한 펩티드/폴리펩티드를 결과할 수 있다.
물질의 2차 결합 활성이 유지되는 한, 극성, 전하, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 잔기의 양친매성 특성의 유사성을 기반으로 고의적 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 예를 들어, 음전하를 띤 아미노산에는 아스파르트산 및 글루탐산이 포함되며; 양전하를 띤 아미노산에는 리신과 아르기닌이 포함되며; 유사한 친수성 값을 갖는 비전하 극성 헤드 그룹을 갖는 아미노산에는 류신, 이소류신, 발린, 글리신, 알라닌, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌 및 티로신이 포함된다.
여기에서는, 보존적 치환, 즉 염기성을 염기성으로, 산성을 산성으로, 극성을 극성으로 하는 것과 같은 유사 치환(like-for-like substitution), 및 비-보존적 치환, 즉 잔기의 한 부류에서 다른 부류로, 또는 대안적으로 예컨대 오르니틴, 디아미노부티르산 오르니틴, 노르류신, 오르니틴, 피릴알라닌, 티에닐알라닌, 나프틸알라닌 및 페닐글리신과 같은 비천연 아미노산의 포함을 수반하는 비-보존적 치환이 포함된다. 이루어질 수 있는 보존적 치환은 예를 들어 염기성 아미노산(아르기닌, 리신 및 히스티딘), 산성 아미노산(글루탐산 및 아스파르트산), 지방족 아미노산(알라닌, 발린, 류신, 이소류신), 극성 아미노산(글루타민, 아스파라긴, 세린, 트레오닌), 방향족 아미노산(페닐알라닌, 트립토판, 티로신), 하이드록실 아미노산(세린, 트레오닌), 큰 아미노산(페닐알라닌, 트립토판) 및 작은 아미노산(글리신, 알라닌) 그룹 내에서 이루어질 수 있다.
치환은 또한 비천연 아미노산에 의해 이루어질 수 있으며 치환 잔기는 다음을 포함한다; 알파* 및 알파-이치환* 아미노산, N-알킬 아미노산*, 젖산*, 천연 아미노산의 할로겐화물 유도체, 예컨대 트리플루오로티로신*, p-CI-페닐알라닌*, p-Br-페닐알라닌*, pI-페닐알라닌*, L-알릴-글리신*, β-알라닌*, L-a-아미노부티르산*, L-y-아미노부티르산*, L-a-아미노이소부티르산*, L-e-아미노카프로산*, 7-아미노헵탄산*, L-메티오닌 술폰*, L-노르류신*, L-노르발린*, p-니트로-L-페닐알라닌*, L-히드록시프롤린*, L-티오프롤린*, 페닐알라닌(Phe)의 메틸 유도체, 예컨대 4-메틸-Phe*, 펜타메틸-Phe*, L-Phe(4-아미노)#, L-Tyr(메틸)*, L-Phe(4-이소프로필)*, L-Tic(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산)*, L-디아미노프로피온산* 및 L-Phe(4-벤질)*.
위 문단에서, *는 치환 잔기의 소수성을 나타내고, #은 치환 잔기의 친수성을 나타내고, #*는 치환 잔기의 양친매성을 나타낸다. 변이체 아미노산 서열은, 글리신 또는 β-알라닌 잔기와 같은 아미노산 스페이서 외에, 메틸, 에틸 또는 프로필기와 같은 알킬기를 포함하는 서열의 임의의 2개의 아미노산 잔기 사이에 삽입될 수 있는 적합한 스페이서 그룹을 포함할 수 있다. 변이체의 추가적인 형태는 펩토이드 형의 하나 이상의 아미노산 잔기의 존재를 포함한다.
폴리뉴클레오티드
본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 폴리뉴클레오티드, 예컨대 DNA 또는 RNA의 형태일 수 있는데, 예컨대 이중 가닥 또는 단일 가닥인, 게놈 DNA, cDNA 및 mRNA일 수 있다. 한 실시양태에서, 항암 백신은 DNA 백신이고, 즉 폴리뉴클레오티드는 DNA이다.
한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 그것이 투여되는 대상체의 종에 최적화된다. 인간에게 투여하기 위해, 한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드 서열은 인간 코돈 최적화된다.
VB10.NEO
한 실시양태에서, 항암 백신은 VB10.NEO를 포함하는 개별화된 DNA 항암 백신으로, VB10.NEO는, 신호 펩티드, 항원-제시 세포를 표적으로 하는 인간 MIP-1 알파 표적화 유닛, 인간 IgG3 이량체화 유닛, 글리신 풍부 링커 유닛, 및 하나 이상의 네오에피토프를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드를 포함하는 DNA 폴리뉴클레오티드이다. 항원 유닛이 하나 이상의 네오에피토프를 포함하는 경우, 상기 네오에피토프는 링커에 의해 분리된다. VB10.NEO에 대한 설명은, 예를 들어 2017년 1월 5일에 출원되고 WO 2017/118695 A1로 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2017/050206에서 찾을 수 있다. VB10.NEO는, 신호 펩티드, 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛, 및 유닛 링커를 포함하는 불변 부분, 및 항원 유닛을 포함하고, VB10.NEO가 투여되는 각 환자에 대해 특이적으로 설계되고, VB10.NEO로 치료될 예정인 환자의 종양에서 확인된 하나 이상의 네오에피토프를 포함하는 가변 부분으로 구성된다. 따라서 항원 유닛은 특이적으로 설계되고, 오로지 그 백신으로 치료를 받거나 치료를 받을 환자에 대한 것이며, 환자-특이적 항원 또는 이의 일부, 예컨대 네오항원 또는 환자-존재 공유 암 항원인 하나 이상의 암 항원을 포함한다. 환자 특이적, 종양 특이적 돌연변이가 확인된 후, 네오에피토프를 포함하는 항원성 펩티드가 선택되고, 그 네오에피토프를 인코딩하는 핵산이 VB10.NEO의 항원 유닛에 포함된다.
VB10.NEO는 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 신호 펩티드는 인간 MIP-1α 신호 펩티드이고 VB10.NEO는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. VB10.NEO는 SEQ ID NO: 4의 핵산 서열로 구성된 신호 펩티드를 포함한다.
VB10.NEO는 인간 MIP-1α(LD78β, CCL3L1), 즉 SEQ ID NO: 1의 아미노산 24-93을 포함하거나 이로 이루어진 표적화 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. VB10.NEO는 SEQ ID NO: 5의 핵산 서열로 구성되는 인간 MIP-1α 표적화 유닛을 포함한다.
VB10.NEO는 힌지 엑손 h1, 힌지 엑손 h4, 이량체화 유닛 링커 및 인간 IgG3의 CH3 도메인을 포함하는 이량체화 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. VB10.NEO는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237을 포함하거나 이로 이루어진 이량체화 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. VB10.NEO는 SEQ ID NO: 12의 핵산 서열을 갖는 이량체화 유닛을 포함한다.
VB10.NEO는, 본 명세서에 기술된, 예를 들어 "유닛 링커"라는 제목 하에 기술된, 유닛 링커를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. VB10.NEO는, GLGGL (SEQ ID NO: 52) (SEQ ID NO: 10을 갖는 뉴클레오티드 서열) 또는 GLSGL (SEQ ID NO: 109)을 포함하거나 이로 구성된 유닛 링커를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
VB10.NEO는, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-242로 구성된 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 즉, VB10.NEO의 불변 부분은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-242로 구성된 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열로 구성된다. VB10.NEO는 SEQ ID NO: 23의 핵산 서열을 포함한다, 즉, VB10.NEO의 불변 부분은 SEQ ID NO: 23의 핵산 서열로 구성된다.
한 실시양태에서, VB10.NEO는 폴리뉴클레오티드 또는 그 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 이량체 단백질의 발현에 적합한 벡터, 즉 DNA 플라스미드와 같은 발현 벡터에 포함된다. 용어 "VB10.NEO"는 전술한 DNA 폴리뉴클레오티드 용으로 사용될 수 있지만, 전술한 DNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 플라스미드와 같은 발현 벡터 용으로도 사용될 수 있다.
폴리펩티드 및 다량체/이량체 단백질
본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 상기 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드의 형태일 수 있다. 폴리펩티드는 항암 백신의 생산을 위해 시험관 내에서 발현될 수 있거나, 또는 폴리펩티드는 상기 기재된 바와 같이 폴리뉴클레오티드를 대상체에 투여한 결과로서 생체 내에서 발현될 수 있다.
다량체화/이량체화 유닛의 존재로 인해, 폴리펩티드가 발현될 때 다량체/이량체 단백질이 형성된다.
다량체/이량체 단백질은 동종다량체 또는 이종다량체일 수 있으며, 예를 들어 단백질이 이량체 단백질인 경우, 이량체 단백질은 동종이량체, 즉 2개의 폴리펩티드 사슬이 동일하고 결과적으로 동일한 유닛 및 이에 따른 항원 서열을 포함하는 이량체 단백질일 수 있거나, 또는 이량체 단백질은 2개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 이종이량체일 수 있으며, 여기서 폴리펩티드 사슬 1은 그의 항원 유닛에 폴리펩티드 2와는 다른 항원 서열을 포함한다. 후자는 항원 유닛에 포함될 항원의 수가 항원 유닛에서의 크기의 상한을 초과하는 경우와 관련될 수 있다. 이량체 단백질은 동종이량체 단백질인 것이 바람직하다.
벡터
항암 백신의 폴리뉴클레오티드 서열은 숙주 세포를 형질감염시키고 그 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드 또는 다량체/이량체 단백질의 발현에 적합한 벡터, 즉 DNA 플라스미드와 같은 발현 벡터에 포함된 DNA 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 다른 실시양태에서, 벡터는 숙주 세포를 형질감염시키고 폴리펩티드/다량체 단백질을 인코딩하는 mRNA의 발현에 적합하다.
한 실시양태에서, 벡터는 상기 기재된 다양한 유닛, 특히 개별화된 항암 백신의 경우 항원 유닛의 용이한 교환을 허용한다.
한 실시양태에서, 벡터는 pUMVC4a 벡터 또는 NTC9385R 벡터 백본을 포함하는 벡터이다. 항원 유닛은, 5' 부위가 GLGGL (SEQ ID NO: 52)/GLSGL (SEQ ID NO: 109) 유닛 링커를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 통합되고 3' 부위는 벡터의 정지 코돈 뒤에 포함된, SfiI 제한 효소 카세트에 의해 제한되는 항원 유닛 카세트로 교환될 수 있다.
따라서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체(예를 들어 환자)를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 항암 백신; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체(예를 들어 환자)를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 항암 백신; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체(예를 들어 환자)를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 항암 백신; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
바람직한 실시양태에서, 벡터는 DNA 플라스미드이고 폴리뉴클레오티드는 DNA이다.
백신
본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 예컨대 식염수, 완충 식염수, 예컨대 PBS, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 멸균 등장성 수성 완충액 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
한 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 수성 완충액이다. 다른 실시 형태에서, 수성 완충액은 Tyrode's 완충액, 예를 들어 140 mM NaCl, 6 mM KCl, 3 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산(Hepes) pH 7.4, 및 10 mM 글루코스를 포함하는 Tyrode's 완충액이다.
항암 백신은 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 특히 폴리펩티드/단백질을 포함하는 항암 백신의 경우, 약학적으로 허용되는 보조제는 폴리-ICLC, 1018 ISS, 알루미늄 염, Amplivax, AS 15, BCG, CP-870,893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, Imiquimod, ImuFact EV1 P321, IS 패치, ISS, ISCOMATRIX, Juvlmmune, LipoVac, MF59, 모노포스포릴 지질 A, Montanide IMS 1312, Montanide ISA 206, Montanide ISA 50V, Montanide ISA-51, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, ONTAK, PLGA 마이크로입자, 레시퀴모드, SRL172, 바이로좀 및 기타 바이러스 유사 입자, YF-17D, VEGF 트랩, R848, 베타-글루칸, Pam3Cys, Aquila's QS21 자극제, 바디메잔 및/또는 AsA404(DMXAA)을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 그러나 위에서 자세히 설명한 것처럼 표적화 유닛의 존재로 인해 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 추가적인 보조제 없이 투여될 수 있으며; 따라서 일부 실시양태에서 항암 백신은 보조제를 포함하지 않는다.
일부 특정 실시양태에서 항암 백신은, 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 블록을 포함하는, 약학적으로 허용되는 양친매성 블록 공중합체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "양친매성 블록 공중합체"는 폴리(에틸렌 옥사이드)("PEO") 블록 및 폴리(프로필렌 옥사이드)("PPO") 블록을 포함하거나 이로 구성된 선형 또는 분지형 공중합체이다. 유용한 PEO-PPO 양친매성 블록 공중합체의 전형적인 예는 일반 구조 PEO-PPO-PEO(폴록사머), PPO PEO PPO, (PEO PPO-)4ED(폴록사민) 및 (PPO PEO-)4ED(역방향 폴록사민)을 갖고, 여기서 "ED"는 에틸렌디아미닐 그룹이다.
"폴록사머"는 한 블록의 PEO에 커플링된 한 블록의 폴리(프로필렌 옥사이드)에 커플링된 한 블록의 폴리(에틸렌 옥사이드)로 구성된, 즉, 식 EOa-POb-EOa의 구조의 선형 양친매성 블록 공중합체로, 여기서 EO는 에틸렌 옥사이드, PO는 프로필렌 옥사이드, a는 2~130의 정수, b는 15~67의 정수이다. 폴록사머는 일반적으로 3자리 식별자를 사용하여 명명되며, 처음 2자리에 100을 곱하면 PPO 함량의 대략적인 분자 질량이고, 마지막 자리에 10을 곱한 값은 PEO 함량의 대략적인 백분율을 나타내다. 예를 들어, "폴록사머 188"은 분자량 약 1800의 PPO 블록(약 31 PPO인 b에 해당)과 약 80%(w/w)의 PEO(약 82인 a에 해당)를 포함하는 중합체를 의미한다. 그러나, 값은 어느 정도 달라지는 것으로 알려져 있으며, 연구 등급 Lutrol® F68 및 임상 등급 Kolliphor® P188과 같은 상용 제품은 - 생산자의 데이터 시트에 따르면 둘 다 Poloxamer 188임 - 분자량에 있어 큰 변화를 나타내고 (7,680에서 9,510 사이), 이들 특정 제품에 제공된 a와 b의 값은 각각 약 79와 28인 것으로 표시된다. 이는 블록 공중합체의 이질적인 특성을 반영하며, 이는 a와 b의 값이 최종 제제에서 발견되는 평균임을 의미한다.
"폴록사민" 또는 "순차적 폴록사민"(Tetronic®이라는 상표명으로 시판됨)은 PEO-PPO-아암(arm)에 포함된 유리 OH 그룹과 에틸렌디아민 모이어티 내 1차 아민 그룹 사이의 결합을 통해, 중앙의 에틸렌디아민 모이어티에 연결되는 4개의 PEO-PPO 아암을 보유하는 X자-형 블록 공중합체이다. 역 폴록사민도 마찬가지로, PPO-PEO 아암(arm)에 포함된 유리 OH 그룹과 에틸렌디아민 내 1차 아민 그룹 사이의 결합을 통해, 중앙의 에틸렌디아민 모이어티에 연결되는 4개의 PPO-PEO 아암을 보유하는 X자-형 블록 공중합체이다.
바람직한 양친매성 블록 공중합체는 폴록사머 또는 폴록사민이다. 바람직한 것은 폴록사머 407 및 188, 특히 폴록사머 188이다. 바람직한 폴록사민은 화학식 (PEO-PPO)4-ED의 순차적 폴록사민이다. 특히 바람직한 폴록사민은 각각 등록 상표 Tetronic® 904, 704 및 304로 시판되는 것들이다. 이들 폴록사민의 특성은 다음과 같다: Tetronic® 904는 총 평균 분자량이 6700이고 PPO 유닛의 총 평균 중량이 4020이며 PEO 비율이 약 40%이다. Tetronic® 704는 총 평균 분자량이 5500이고 PPO 유닛의 총 평균 중량이 3300이며 PEO 백분율이 약 40%이며; Tetronic® 304는 총 평균 분자량이 1650이고 PPO 유닛의 총 평균 중량이 990이며 PEO 백분율이 약 40%이다.
한 실시양태에서, 항암 백신은 양친매성 블록 공중합체를 0.2% w/v 내지 20% w/v, 예를 들어 0.2% w/v 내지 18% w/v, 0.2% w/v 내지 16% w/v, 0.2% w/v 내지 14% w/v, 0.2% w/v 내지 12% w/v, 0.2% w/v 내지 10% w/v, 0.2% w/v 내지 8% w/v, 0.2% w/v 내지 6% w/v, 0.2% w/v 내지 4% w/v, 0.4% w/v 내지 18% w/v, 0.6% w/v 내지 18% w/v, 0.8% w/v 내지 18% w/v, 1% w/v 내지 18% w/v, 2% w/v 내지 18% w/v, 1% w/v 내지 5% w/ v, 또는 2% w/v 내지 4% w/v의 양으로 포함한다. 0.5% w/v 내지 5% w/v 범위의 양이 특히 바람직하다. 다른 실시양태에서, 항암 백신은 양친매성 블록 공중합체를 2% w/v 내지 5% w/v, 예컨대 약 3% w/v의 양으로 포함한다.
폴리뉴클레오티드를 포함하는 항암 백신의 경우, 백신은 세포의 형질감염을 용이하게 하는 분자를 추가로 포함할 수 있다.
항암 백신은, 예를 들어 피내 또는 근육내 주사를 위한, 주사용 액체 제제와 같이 대상체, 예를 들어 환자에게 적합한 임의의 투여 방식으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은, 폴리펩티드/단백질 백신 또는 폴리뉴클레오티드 백신을, 대상체, 예를 들어 환자에게 투여하기에 적합한 임의의 방식으로 투여될 수 있는데, 예를 들어 피내, 근육내, 결절내 또는 피하 주사에 의해, 또는 비강내, 경구, 장내 또는 소포내(방광으로) 투여와 같은 점막 또는 상피 투여에 의해 투여된다.
바람직한 실시양태에서, 항암 백신은 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드, 바람직하게는 폴리뉴클레오티드 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 근육내 또는 피내 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신은 전형적으로 0.3 mg 내지 6 mg 범위, 예를 들어 약 2 mg으로 폴리뉴클레오티드를, 그리고 5 ㎍ 내지 5 mg 범위로 폴리펩티드/단백질을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신을 제조하는 방법
적합한 방법은, 참조로서 본원에 포함되는, WO 2004/076489A1, WO 2011/161244A1, WO 2013/092875 A1, WO 2017/118695 A1 및 WO 2021/205027 A1에 개시되어 있으며, 특히 WO 2004/076489A1의 15페이지, 10-13행 및 17페이지, "백체의 구성" 섹션; WO 2011/161244A1의 10페이지, 10-14행 및 실시예 1; WO 2013/092875A1의 15페이지 및 실시예 1; WO 2017/118695A1의 "백신 제조 방법" 섹션 및 실시예 1 및 WO 2021/205027 A1의 26페이지, 17행 내지 27페이지, 38행, 30페이지, 23행 내지 31페이지, 27행 및 실시예 4에 개시되어 있다.
체크포인트 억제제
본 발명의 방법은 하나 이상의 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 본원에 제공된 방법에 사용하기에 적합한 체크포인트 억제제에는 PD-1, PD-L1, CTLA-4 또는 TIGIT를 표적으로 하는 항체, 예를 들어 단일클론 항체가 포함된다.
예시적인 항-PD1 억제제, 예를 들어 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙 및 세미플리맙을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 항-PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체에는 예를 들어 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두르발루맙이 포함된다. 예시적인 항-CTLA-4 억제제, 예를 들어 항-CTLA4 항체에는 예를 들어 이필리무맙 또는 트레멜리무맙이 포함된다. 대표적인 항-TIGIT 억제제, 예를 들어 항-TIGIT 항체에는 예를 들어 티라골루맙, BMS-986207, 오시페리맙, COM902, AB154, EOS884448, IBI939, SGNTNT 및 에티질리맙이 포함된다.
바람직하게는, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT 항체, 항-CTLA-4-항체 및 항-PD1-항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙이다.
본원에 사용된 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은, 서열상 초가변적이고 항원 결합 특이성을 결정하는, 항체 가변 도메인의 각각의 영역, 예를 들어 "상보성 결정 영역"("CDR")을 의미한다. 일반적으로 항체는 6개의 CDR로 구성된다: 중쇄 가변 영역(VH)에 3개(CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3), 경쇄 가변 영역(VL)에 3개(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3).
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함하는 아테졸리주맙을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 13의 중쇄 아미노산 서열, 및
(b) SEQ ID NO: 14의 경쇄 아미노산 서열.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다:
(a) 각각 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 15), AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 16) 및 RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 17)의 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열, 및
(b) 각각 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 18), SASFLYS (SEQ ID NO: 19) 및 QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 20)의 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열.
아테졸리주맙의 HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열은 각각 SEQ ID NOs: 15-20이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다:
(a) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b) SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL).
아테졸리주맙의 VH는 SEQ ID NO: 21을 포함하고; 아테졸리주맙의 VL은 SEQ ID NO: 22를 포함한다.
아테졸리주맙은 많은 국가에서 특정 암 치료를 위한 단독요법으로 승인되었다. 예를 들어, 아테졸리주맙은 미국이나 유럽에서 다음 적응증에 대해 승인되었다: 이전의 백금-함유 화학요법 후 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암종(UC)이 있는 성인 환자의 치료, 또는 시스플라틴 부적합으로 간주되고 그의 종양이 PD-L1 발현 ≥5%인 성인 환자의 치료, 이전의 화학요법 이후 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC)이 있는 성인 환자의 치료; 시스플라틴-함유 화학요법에 적합하지 않고 그의 종양이 PD-L1을 발현하거나(종양 부위의 ≥5%를 덮는 PD-L1 염색 IC), 또는 종양 PD-L1 발현 수준에 관계없이 백금-함유 화학요법에 적합하지 않거나, 또는 백금-함유 화학요법 도중이나 이후에 또는 네오보조제 또는 보조제 화학요법 실시 후 12개월 이내에 질병이 진행된 경우인 국소 진행성 또는 전이성 UC 환자의 치료; 및 백금-함유 화학요법 도중이나 이후에 질병이 진행된 전이성 NSCLC 환자의 치료. 아테졸리주맙은 또한 폐암, 신장암, 대장암, 및 유방암을 포함한, 다수의 고형암 및 혈액암 환자 치료를 위해, 단독요법 및 기타 표적제 및 세포독성제와의 병용요법으로 개발이 진행 중이다.
현재 승인된 모든 아테졸리주맙 적응증은, 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지, 3주마다(Q3W) 정맥(IV) 주입으로 1200 mg의 용량으로 승인되고 있다.
다른 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항-TIGIT 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4-항체이다. 또 다른 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항-PD1-항체이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 2개의 체크포인트 억제제의 투여, 예를 들어 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체의 투여, 또는
항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4-항체의 투여, 또는
항-PD-1 항체 및 항-TIGIT 항체의 투여, 또는
항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4-항체의 투여, 또는
항-TIGIT 항체 및 항-CTLA-4-항체의 투여, 또는
항-PD-L1 항체 및 항-PD-1 항체의 투여를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 3개의 체크포인트 억제제의 투여, 예를 들어
항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4-항체 또는 항-TIGIT 항체 중 어느 하나의 투여 또는
항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4-항체 및 항-TIGIT 항체의 투여 또는
항-PD-1 항체, 항-CTLA-4-항체 및 항-TIGIT 항체의 투여를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 4개의 체크포인트 억제제의 투여, 예를 들어 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체, 항-CTLA-4-항체 및 항-TIGIT 항체의 투여를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 항-TIGIT 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 항-CTLA-4 항체의 투여를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 항-TIGIT 항체 및 항-PD-L1 항체의 투여 또는
항-CTLA-4 항체 및 항-PD-L1 항체의 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제, 예를 들어 각각의 체크포인트 억제제는 주사에 적합한 조성물에 포함된다. 이러한 조성물은 주사, 예컨대 주입 주사(infusion injection)에 적합한 액체 조성물일 수 있는데, 예를 들어, 멸균수, 식염수, 예컨대 등장성 식염수, 정맥 투여용 당 용액, 예컨대 덱스트로스 용액, 정맥 투여용 전해질 용액, 예컨대 Ringer's 락테이트 또는 Ringer's 아세테이트 또는 수성 완충액 액)을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 여러 체크포인트 억제제, 예를 들어 2개, 3개 또는 4개의 체크포인트 억제제가 주사에 적합한 조성물, 예컨대 주사에 적합한 액체 조성물에 포함된다.
조성물은 다음의 총량으로 체크포인트 억제제 또는 여러 체크포인트 억제제를 포함할 수 있다: 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 예를 들어 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 예를 들어 약 2 mg/kg 내지 약 900 mg/kg; 약 3 mg/kg 내지 약 800 mg/kg; 약 4 mg/kg 내지 약 700 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 600 mg/kg; 약 6 mg/kg 내지 약 550 mg/kg; 약 7 mg/kg 내지 약 500 mg/kg; 약 8 mg/kg 내지 약 450 mg/kg; 약 9 mg/kg 내지 약 400 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 2 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 및 약 10 mg/kg 내지 약 60 mg/kg.
암 치료에 있어서 체크포인트 억제제 투여에 대한 현재 표준 치료에 기초하여, 추가 지침이 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제를 포함하는 조성물(예를 들어 상기 기재된 조성물)은 주사를 통해 투여된다. 주사에는 피하주사, 정맥내 주사, 동맥내 주사, 종양내 주사, 림프내 주사, 복강내 주사, 심장내 주사, 척수강내 주사, 및 근육내 주사 뿐 아니라 주입 주사가 포함된다.
치료
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체는 본 발명의 방법에 따라 치료되기 전에 하나 이상의 항암 치료를 받았다. 이러한 항암 치료에는 수술, 방사선 요법, 화학 요법 및 면역 요법이 포함된다. 다른 실시양태에서, 대상체는 치료 경험이 없다(naive). 일부 실시양태에서, 암은 비-전이성이다. 다른 실시양태에서, 암은 전이성이다. 한 실시양태에서, 대상체는 암을 치료하기 위한 이전의 요법을 받았고, 본 발명의 방법에 의해 치료된 암은 상기 이전의 요법에 대해 재발성(recurrent), 재발된 것(relapsed) 또는 난치성이다.
본 발명의 방법에서 항암 백신 및 체크포인트 억제제를 투여하는 빈도 및 일정과 관련하여, 당업자는 이들 각각에 대한 적절한 빈도 및 일정을 결정할 수 있을 것이다.
예를 들어, 치료 주기에서 임상의는 항암 백신을 단일 용량으로 투여하거나 반복 용량으로, 즉 일련의 용량으로, 예를 들어 며칠, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 투여하기로 결정할 수 있다.
항암 백신은 각 투여에 대해 동일하거나, 다른 항암 백신이 투여될 수 있으며, 예를 들어 다른 치료 주기에 다른 항암 백신이 투여될 수 있습니다. 예로서, 20개의 네오에피토프(서열 1-20을 갖는 네오에피토프 1-20)를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하거나, 상기 20개의 네오에피토프를 포함하는 폴리펩티드/단백질을 포함하는 개별화된 항암 백신은, 일련의 용량으로, 예를 들어 며칠, 몇 주, 몇 달에 걸쳐 환자에게 투여된다. 네오에피토프 1-20은 상기 환자에서 식별된 총 60개의 서로 다른 네오에피토프의 서브그룹이며, 그 중 네오에피토프 1-20은 백신에 포함시키기 위해 본 출원에서 앞서 설명한 방법과 기준에 따라 선택되었다. 후속 치료 주기에서, 20개의 네오에피토프(서열 21-40을 갖는 네오에피토프 21-40)를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하거나, 상기 20개의 네오에피토프를 포함하는 폴리펩티드/단백질을 포함하는 또 다른 개별화된 항암 백신이 일련의 용량으로, 예를 들어 며칠, 몇 주, 몇 달에 걸쳐 동일한 환자에게 투여된다. 네오에피토프 21-40 또한 상기 환자에게서 식별된 총 60개의 서로 다른 네오에피토프의 서브그룹이다.
한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항암 백신과 동시에, 예를 들어 같은 날에 또는 같은 날의 같은 시간에, 단일 용량으로 또는 반복 용량으로, 즉 일련의 용량으로, 예를 들어 며칠, 몇 주, 몇 달에 걸쳐 투여된다. 따라서, 하나 이상의 체크포인트 억제제의 제1 투여와 항암 백신의 제1 투여는 동시에, 예를 들어 같은 날에 또는 같은 날의 같은 시간에 이루어진다.
다른 실시 형태에서, 체크포인트 억제제는 항암 백신 이전에, 단일 용량으로 또는 반복 용량으로, 즉 일련의 용량으로, 예를 들어 며칠, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 투여된다. 따라서, 하나 이상의 체크포인트 억제제의 제1 투여는 항암 백신의 제1 투여 이전에 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 항암 백신은, 하나 이상의 체크포인트 억제제 이전에, 단일 용량으로 또는 반복 용량으로, 즉 일련의 용량으로, 예를 들어 며칠, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 투여된다. 따라서, 항암 백신의 제1 투여는 하나 이상의 체크포인트 억제제의 제1 투여 이전에 이루어진다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 다음 단계 중 하나 이상을 추가로 포함한다: 환자에서 네오에피토프 및/또는 환자-존재 공유 항원을 식별하는 단계, 상기 환자에 대한 항원 유닛을 설계하는 단계, 및 상기 환자에 대한 개별화된 항암 백신을 제조하는 단계로, 이 모든 단계는 개별화된 항암백신을 투여하기 전에 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 항암 백신을 더 자주 및/또는 더 높은 용량으로 투여하는 백신접종 유도 기간, 및 항암 백신을 덜 자주 및/또는 더 낮은 용량으로 투여하는 백신접종 유지 기간을 포함한다.
본 발명에 따른 방법으로 투여되는 항암 백신 및 체크포인트 억제제 각각의 실제 투여량은 대상체의 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료되는 암의 중증도, 의료 전문가의 판단 및 각 항암 백신 및 체크포인트 억제제의 특정한 성질 및 특성에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 따른 치료 방법과 관련된 예시적인 기간은 약 1-24주, 또는 약 6 내지 12개월, 또는 약 1 내지 5년을 포함한다.
본 발명에 따른 치료 방법은 환자의 치료를 감독하는 임상의가 이 방법이 효과적이며 치료가 필요하다고 판단하는 한 계속될 수 있다. 이 방법이 효과적임을 나타내는 비제한적 매개변수는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 질병 진행의 감소 또는 안정된 질병, 즉 암이 더 느린 속도로 진행되거나 진행되지 않음. 여기에는 종양이 더 느린 속도로 성장하거나 성장하지 않거나 및/또는 더 느리게 퍼지거나 예컨대 림프절로 또는 전이를 형성하며 퍼지지 않는 것, 및/또는 더 공격적이지 않게 되는 것이 포함된다. 이 방법이 효과적임을 나타내는 다른 비제한적 매개변수에는 종양 수축(무게 및/또는 부피 측면에서); 개별 종양 콜로니 수의 감소; 종양 제거; 및 무진행 생존이 포함된다.
본 발명에 따른 치료 방법에 대한 반응은, 치료 중 임의의 적합한 시점, 예를 들어 단일회 치료 후, 2-3회 치료 주기 후 등에, 그리고 임의의 다수의 적합한 방법에 의해 평가될 수 있는데, 예컨대 종양 수축(부분 반응), 즉 종양 크기 또는 부피 평가, 종양 소멸, 질병 진행 감소 또는 안정된 질병, 및 적절한 경우 하나 이상의 종양 테스트 마커 분석이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 대상체에서 조절 T 세포의 축적을 억제하거나 대상체에서 T 세포 및/또는 NK 세포 활성 및/또는 이러한 세포의 증식을 자극하는 데 효과적이다.
환자가 본 발명의 방법에 반응했는지 여부를 결정하는 방법은 해당 분야에 알려져 있다. 종양 크기의 변화는 영상화와 같은 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 컴퓨터 단층 촬영(CT 스캔), 이중 에너지 CDT, 양전자 방출 단층 촬영 및 MRI와 같은 다양한 진단 영상 방식을 사용할 수 있다. 치료 성공을 위한 다른 2차 지표로는 적합한 종양 표지자(해당하는 경우)에 의한 적절한 반응, NK(자연 살해) 세포 수 증가, T 세포 수 증가 또는 조절 T 세포 수 감소 등이 있다.
본 발명에 따른 방법은 환자의 암을 치료하는 주요 방법일 수도 있고 보조적 방법일 수도 있다. 예를 들어, 주요 치료 방법은 종양을 제거하기 위한 수술일 수 있으며, 본 발명의 방법은 그러한 수술 전 및/또는 후에 보조 치료로서, 단독으로 또는 화학 요법이나 방사선 요법과 같은 다른 치료 방법과 조합하여 사용된다.
본 발명에 따른 방법은 암 환자를 치료하기 위한 것이다. 예를 들어, 환자는 항암 백신 단독 또는 관문 억제제 단독에 반응할 수 있지만, 병용 투여에 더 반응한다. 추가 예로서, 환자는 항암 백신에 대해 약간만 반응하거나 체크포인트 억제제에 대해 약간만 반응할 수 있지만, 조합물에 대해서는 반응하거나 더 반응한다.
본 발명에 따른 방법은 고형암 또는 액상의 암을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 고형암의 예는 고형 덩어리를 형성하는 암, 예를 들어 종양이다. 액상의 암의 예로는 림프종이나 혈액암과 같이 체액에 존재하는 암이 있다. 본 발명에 따른 방법으로 치료될 수 있는 암의 예는 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 골암, 결장직장암, 위암, 림프종, 악성 흑색종, 간암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 담관암, 뇌암, 자궁경부암, 방광암, 식도암, 호지킨병 및 부신피질암이다.
또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암을 앓는 대상체의 치료에 사용하기 위한, 항암 백신 및 하나 이상의 체크포인트 억제제로서,
항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예를 들어 이량체화 유닛, 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질을 포함하고,
여기서 항암 백신 및 하나 이상의 체크포인트 억제제는 상기 대상체에게 투여된다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암을 앓는 대상체의 치료에 사용하기 위한, 항암 백신 및 하나 이상의 체크포인트 억제제로서,
항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질을 포함하고,
여기서 항암 백신 및 하나 이상의 체크포인트 억제제는 상기 대상체에게 투여된다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암을 앓는 대상체의 치료에 사용하기 위한, 항암 백신 및 하나 이상의 체크포인트 억제제로서,
항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질을 포함하고,
여기서 항암 백신 및 하나 이상의 체크포인트 억제제는 상기 대상체에게 투여된다.
항암 백신, 하나 이상의 체크포인트 억제제 및 대상체에 대한 이들 각각의 투여는 본 출원의 앞부분에 자세히 설명되어 있다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 약제 제조를 위한 (a) 항암 백신; 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 억제제의 용도로서,
(a) 항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예를 들어 이량체화 유닛, 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질을 포함하고,
여기서 상기 약제는 상기 대상체에게 투여된다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 약제 제조를 위한 (a) 항암 백신; 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 억제제의 용도로서,
(a) 항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질을 포함하고,
여기서 상기 약제는 상기 대상체에게 투여된다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 약제 제조를 위한 (a) 항암 백신; 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 억제제의 용도로서,
(a) 항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질을 포함하고,
여기서 상기 약제는 상기 대상체에게 투여된다.
항암 백신, 하나 이상의 체크포인트 억제제 및 대상체에 대한 이들 각각의 투여는 본 출원의 앞부분에 자세히 설명되어 있다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 (a) 항암 백신; 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 억제제의 용도로서,
(a) 항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예를 들어 이량체화 유닛, 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질을 포함한다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 (a) 항암 백신; 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 억제제의 용도로서,
(a) 항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질을 포함한다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 (a) 항암 백신; 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 억제제의 용도로서,
(a) 항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질을 포함한다.
항암 백신, 하나 이상의 체크포인트 억제제 및 대상체에 대한 이들 각각의 투여는 본 출원의 앞부분에 자세히 설명되어 있다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암 치료에 사용되는 경우, 항암 백신; 및 하나 이상의 체크포인트 억제제로서,
항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암 치료에 사용되는 경우, 항암 백신; 및 하나 이상의 체크포인트 억제제로서,
항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암 치료에 사용되는 경우, 항암 백신; 및 하나 이상의 체크포인트 억제제로서,
항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질.
항암 백신, 하나 이상의 체크포인트 억제제 및 대상체에 대한 이들 각각의 투여는 본 출원의 앞부분에 자세히 설명되어 있다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암의 치료를 위한 (a) 항암 백신; 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 억제제의 용도로서,
(a) 항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드;
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질을 포함한다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암의 치료를 위한 (a) 항암 백신; 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 억제제의 용도로서,
(a) 항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드;
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질을 포함한다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
암의 치료를 위한 (a) 항암 백신; 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 억제제의 용도로서,
(a) 항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드;
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는 (iii) (ii)에 정의된 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질을 포함한다.
항암 백신, 하나 이상의 체크포인트 억제제 및 대상체에 대한 이들 각각의 투여는 본 출원의 앞부분에 자세히 설명되어 있다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
(a) 항암 백신; 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여함에 의한, 암을 앓고 있는 상기 대상체의 암의 치료를 위한 약제로서,
(a) 항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드;
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질을 포함한다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
(a) 항암 백신; 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여함에 의한, 암을 앓고 있는 상기 대상체의 암의 치료를 위한 약제로서,
(a) 항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드;
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질을 포함한다.
더하여, 또한 개시되는 것은 다음과 같다:
(a) 항암 백신; 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여함에 의한, 암을 앓고 있는 상기 대상체의 암의 치료를 위한 약제로서,
(a) 항암 백신은:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드;
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는 (iii) (ii)에 정의된 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질을 포함한다.
항암 백신, 하나 이상의 체크포인트 억제제 및 대상체에 대한 이들 각각의 투여는 본 출원의 앞부분에 자세히 설명되어 있다.
키트
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예를 들어 이량체화 유닛, 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
한 실시양태에서, 본 발명은다음을 포함하는 키트를 제공한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
다른 실시양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적으로 하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 두 개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
(a) 하나 이상의 용기에 포함된 항암 백신으로서, 상기 항암 백신은 다음을 포함한다:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛, 및 하나 이상의 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 제2 용기에 포함된 하나 이상의 체크포인트 억제제.
상기 키트는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 하나 이상의 제3 용기를 추가로 포함할 수 있는데, 예컨대 (a) 및/또는 (b)의 용량을 재구성하기 위한 담체 및 희석제이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
(a) 하나 이상의 제1 용기에 포함된 항암 백신으로서, 상기 항암 백신은 다음을 포함한다:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 및 하나 이상의 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드로 구성된 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 제2 용기에 포함된 하나 이상의 체크포인트 억제제.
상기 키트는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 하나 이상의 제3 용기를 추가로 포함할 수 있는데, 예컨대 (a) 및/또는 (b)의 용량을 재구성하기 위한 담체 및 희석제이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
(a) 하나 이상의 제1 용기에 포함된 항암 백신, 여기서 항암 백신은 다음을 포함한다:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛, 및 하나 이상의 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 두 개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 제2 용기에 포함된 하나 이상의 체크포인트 억제제.
상기 키트는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 하나 이상의 제3 용기를 추가로 포함할 수 있는데, 예컨대 (a) 및/또는 (b)의 용량을 재구성하기 위한 담체 및 희석제이다.
키트는 암을 앓는 대상체, 예를 들어 환자를 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 키트에 포함된 항암 백신의 투여 및 하나 이상의 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다.
키트는 사용 지침을 더 포함할 수 있는데, 예컨대 (a) 및 (b)의 용량을 재구성하기 위한 지침, 투여를 위한 지침, 및/또는 (a) 및 (b)의 적합한 용량을 결정하기 위한 지침, 및/또는 (a)와 (b)의 투여, 및/또는 (a)와 (b)의 투여 빈도와 일정에 대한 지침일 수 있다.
본 발명에 따른 키트에 포함되는 항암 백신
키트에 포함된 항암 백신은 본 출원의 앞부분에 자세히 설명되어 있다.
제1 실시양태의 키트에서, 키트에 포함된 항암 백신은 폴리뉴클레오티드/폴리펩티드/이량체 단백질을 포함하는 제1 용기에 제공되고, 키트에 포함된 제2 용기는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 예컨대 식염수, 완충 식염수, 예컨대 PBS, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 멸균 등장성 수성 완충액 및 이들의 조합를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 키트는, 투여 전에 투여를 위한 항암 백신의 용량을 재구성하기 위해 제1 용기와 제2 용기의 내용물을 조합하는 방법에 대한 지침을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 키트는 단일 용량의 항암 백신을 재구성하기 위한 하나의 이러한 제1 용기 및 하나의 이러한 제2 용기를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 키트는 반복 투여를 위해 여러 용량의 항암 백신을 재구성하기 위한 여러 개의 이러한 제1 용기 및 여러 개의 이러한 제2 용기를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 키트는 반복 투여를 위해 여러 용량의 항암 백신을 재구성하기 위한 여러 개의 이러한 제1 용기와 하나의 이러한 제2 용기를 포함하며, 이때 제2 용기는 여러 제1 용기에 포함되는 항암 백신의 재구성을 위한 충분한 내용물을 포함한다. 반복 용량은 예를 들어 며칠, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 사용하기 위한 일련의 용량일 수 있다.
제1 실시양태의 키트에 포함되는 용기는 항암 백신 또는 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는데 적합한 임의의 용기일 수 있다.
제2 실시양태의 키트에서, 키트에 포함된 항암 백신은, 폴리뉴클레오티드/폴리펩티드/이량체 단백질, 및 예컨대 식염수, 완충 식염수, 예컨대 PBS, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 멸균 등장성 수성 완충액 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 국한되지는 않는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 포함하는 용기, 즉 단일 용기에 제공된다. 따라서, 항암 백신은 즉시 투여할 수 있는 형태일 수 있거나, 예를 들어 투여 직전에 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로 추가로 희석될 필요가 있을 수 있으며, 이때 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 키트에서 추가 성분이 될 수 있다.
제2 실시양태의 키트는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있는데, 예를 들어 단일 용량을 위한 하나의 용기 또는 예를 들어 며칠, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 사용하기 위한 일련의 용량과 같은 반복적 용량을 위한 여러 용기를 포함할 수 있다.
제2 실시양태의 키트에 포함되는 용기는 항암 백신 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는데 적합한 임의의 용기일 수 있다.
제1 실시양태의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 또는 제2 실시양태의 항암 백신은 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 특히 폴리펩티드/단백질을 포함하는 항암 백신의 경우, 약학적으로 허용되는 보조제는 폴리-ICLC, 1018 ISS, 알루미늄 염, Amplivax, AS 15, BCG, CP-870, 893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, Imiquimod, ImuFactEV1 P321, IS 패치, ISS, ISCOMATRIX, Juvlmmune, LipoVac, MF59, 모노포스포릴 지질 A, Montanide IMS 1312, Montanide ISA 206, Montanide ISA 50V, Montanide ISA-51, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, ONTAK, PLGA 마이크로입자, 레시퀴모드, SRL172, 비로솜 및 기타 바이러스-유사 입자, YF-17D, VEGF 트랩, R848, 베타-글루칸, Pam3Cys, Aquila's QS21 자극제, 바디메잔 및/또는 AsA404(DMXAA)를 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
폴리뉴클레오티드를 포함하는 항암 백신의 경우, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 또는 항암 백신은 세포의 형질감염을 용이하게 하는 분자를 포함할 수 있다.
제1 및 제2 실시양태의 키트는 바람직하게는, 이를 필요로 하는 대상, 예를 들어 환자에게 항암 백신을 투여하기 위한 지침서를 포함한다.
일 실시양태에서, 제1 실시양태의 키트의 제1 용기 또는 제2 실시양태의 키트의 단일 용기는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 항암 백신을 포함하고, 제1 실시양태의 키트의 제2 용기 또는 제2 실시양태의 키트의 단일 용기는 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 및 제2 실시양태의 키트는 상기 항암 백신의 근육내 또는 피내 주사에 대한 지침서를 포함한다.
제1 실시양태의 키트의 제1 용기 또는 제2 실시양태의 키트의 단일 용기는 전형적으로, 항암 백신이 폴리뉴클레오티드인 경우 0.3 mg 내지 6 mg, 예를 들어 약 2 mg, 항암 백신이 폴리펩티드/이량체 단백질인 경우 5 ㎍ 내지 5 mg을 포함한다.
본 발명에 따른 키트에 포함되는 체크포인트 억제제
키트에 포함되는 하나 이상의 체크포인트 억제제는 본 출원의 앞부분에 자세히 설명되어 있다.
일 실시양태에서, 키트에 포함된 하나 이상의 체크포인트 억제제는 하나 이상의 용기, 예를 들어 각각의 용기가 하나의 체크포인트 억제제를 포함하거나 체크포인트 억제제 모두를 포함하는 하나의 용기에 제공된다. 키트는, 주사, 예컨대 주입 주사에 적합한 액체, 예컨대 멸균수, 식염수, 예컨대 등장성 식염수, 정맥 투여용 당 용액, 예컨대 덱스트로스 용액, 정맥 투여용 전해질 용액, 예컨대 Ringer's 락테이트 또는 Ringer's 아세테이트 또는 수성 완충액을 포함하는 하나 이상의 용기를 더 포함한다.
키트는 바람직하게는 체크포인트 억제제(들)를 포함하는 용기(들)의 내용물과 주입 주사를 포함하여 주사용에 적합한 액체를 포함하는 용기(들)의 내용물을 조합하여, 투여 준비 완료된, 체크포인트 억제제(들)을 포함하는 조성물을 얻는 방법에 대한 지침을 추가로 포함한다.
조성물은 체크포인트 억제제 또는 여러 체크포인트 억제제들을 다음의 총량으로 포함할 수 있다: 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 예컨대 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.3mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 예컨대 약 2 mg/kg 내지 약 900 mg/kg; 약 3 mg/kg 내지 약 800 mg/kg; 약 4 mg/kg 내지 약 700 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 600 mg/kg; 약 6 mg/kg 내지 약 550 mg/kg; 약 7 mg/kg 내지 약 500 mg/kg; 약 8 mg/kg 내지 약 450 mg/kg; 약 9 mg/kg 내지 약 400 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 2 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 및 약 10 mg/kg 내지 약 60 mg/kg.
키트는 하나 이상의 체크포인트 억제제의 단일 용량에 적합한 다수의 용기, 또는 하나 이상의 체크포인트 억제제의 반복 용량, 예를 들어 며칠, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 사용하기 위한 일련의 용량에 적합한 다수의 용기를 포함할 수 있다.
다른 실시 형태에서, 키트는, 주입 주사와 같은 주사에 적합한 조성물 내에, 하나 이상의 체크포인트 억제제를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는데, 예를 들어 각 용기는 주사에 적합한 조성물 내에 하나의 체크포인트 억제제를 포함하거나, 하나의 용기가 주사에 적합한 조성물 내에 모든 체크포인트 억제제를 포함한다. 주사에 적합한 조성물은 적합한 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 예를 들어 멸균수, 식염수, 예컨대 등장성 식염수, 정맥 투여용 당 용액, 예컨대 덱스트로스 용액, 정맥 투여용 전해질 용액, 예컨대 Ringer's 락테이트 또는 Ringer's 아세테이트 또는 수성 완충액을 포함한다.
조성물은 체크포인트 억제제 또는 여러 체크포인트 억제제들을 다음의 총량으로 포함할 수 있다: 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 예컨대 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.3mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 예컨대 약 2 mg/kg 내지 약 900 mg/kg; 약 3 mg/kg 내지 약 800 mg/kg; 약 4 mg/kg 내지 약 700 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 600 mg/kg; 약 6 mg/kg 내지 약 550 mg/kg; 약 7 mg/kg 내지 약 500 mg/kg; 약 8 mg/kg 내지 약 450 mg/kg; 약 9 mg/kg 내지 약 400 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 2 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 및 약 10 mg/kg 내지 약 60 mg/kg.
키트는 하나 이상의 체크포인트 억제제의 단일 용량에 적합한 다수의 용기, 또는 하나 이상의 체크포인트 억제제의 반복 용량, 예를 들어 며칠, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 사용하기 위한 일련의 용량에 적합한 다수의 용기를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 키트는 체크포인트 억제제(들)를 투여하기 위한 지침, 예를 들어 그들을 주사, 예를 들어 피하, 정맥내, 동맥내, 종양내, 림프내, 복강내, 심장내, 척수강내 또는 근육내 주사 또는 주입 주사를 통해 투여하기 위한 지침을 추가로 포함한다.
도 1 - 도 1a 및 도 1b는 N-말단 시작 및 C-말단 끝을 갖는 폴리펩티드로서 설명된, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항암 백신의 실시양태를 예시한다.
도 2는 실시예 2의 결과, 즉 CT26 종양 세포로 시험된(challenged) 마우스에게 체크포인트 억제제(들) 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT-항체, 또는 항-PD-Ll 및 항-TIGIT-항체 및 항암 백신 VB4085의 병용 치료를 투여한 시너지 효과를 예시한다. 병용 치료법의 치료 효능(종양 부피로 측정)을 단독요법의 치료 효능, 즉 항암 백신 VB4085 또는 항-PD-L1 항체 또는 항-TIGIT-항체 또는 항-PD-L1 및 항-TIGIT-항체의 치료 효능과, 그리고 음성 대조군인 VB1026과 비교하였다.
도 3은 실시예 2의 결과, 즉 CT26 종양 세포로 시험된 마우스에게 체크포인트 억제제(들) 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT-항체 또는 항-PD-Ll 및 항-TIGIT-항체 및 항암 백신 VB4085의 병용 치료를 투여한 시너지 효과를 예시한다. 병용 치료법의 치료 효능(종양 챌린지 후 생존 %일로 측정됨)을 단독요법의 치료 효능, 즉 항암 백신 VB4085 또는 항-PD-L1 항체 또는 항-TIGIT-항체 또는 항-PD-L1 및 항--TIGIT-항체의 치료 효능과, 그리고 음성 대조군인 VB1026과 비교하였다.
도 4는 실시예 3의 결과, 즉 CT26 종양 세포로 시험된 마우스에게 체크포인트 억제제 항-CTLA-4 항체와 항암 백신 VB4085의 병용 치료를 투여한 시너지 효과를 예시한다. 병용 치료법의 치료 효능(종양 부피로 측정)을 단독요법, 즉 항암 백신 VB4085 또는 항-CTLA-4 항체와, 그리고 음성 대조군인 VB1026과 비교하였다.
도 5는 실시예 3의 결과, 즉 CT26 종양 세포로 시험된 마우스에게 체크포인트 억제제 항-CTLA-4 항체와 항암 백신 VB4085의 병용 치료를 투여한 시너지 효과를 예시한다. 병용 치료법의 치료 효능(종양 챌린지 후 생존 %일로 측정됨)을 단독요법, 즉 항암 백신 VB4085 또는 항-CTLA-4 항체와, 그리고 음성 대조군인 VB1026과 비교하였다.
도 2는 실시예 2의 결과, 즉 CT26 종양 세포로 시험된(challenged) 마우스에게 체크포인트 억제제(들) 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT-항체, 또는 항-PD-Ll 및 항-TIGIT-항체 및 항암 백신 VB4085의 병용 치료를 투여한 시너지 효과를 예시한다. 병용 치료법의 치료 효능(종양 부피로 측정)을 단독요법의 치료 효능, 즉 항암 백신 VB4085 또는 항-PD-L1 항체 또는 항-TIGIT-항체 또는 항-PD-L1 및 항-TIGIT-항체의 치료 효능과, 그리고 음성 대조군인 VB1026과 비교하였다.
도 3은 실시예 2의 결과, 즉 CT26 종양 세포로 시험된 마우스에게 체크포인트 억제제(들) 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT-항체 또는 항-PD-Ll 및 항-TIGIT-항체 및 항암 백신 VB4085의 병용 치료를 투여한 시너지 효과를 예시한다. 병용 치료법의 치료 효능(종양 챌린지 후 생존 %일로 측정됨)을 단독요법의 치료 효능, 즉 항암 백신 VB4085 또는 항-PD-L1 항체 또는 항-TIGIT-항체 또는 항-PD-L1 및 항--TIGIT-항체의 치료 효능과, 그리고 음성 대조군인 VB1026과 비교하였다.
도 4는 실시예 3의 결과, 즉 CT26 종양 세포로 시험된 마우스에게 체크포인트 억제제 항-CTLA-4 항체와 항암 백신 VB4085의 병용 치료를 투여한 시너지 효과를 예시한다. 병용 치료법의 치료 효능(종양 부피로 측정)을 단독요법, 즉 항암 백신 VB4085 또는 항-CTLA-4 항체와, 그리고 음성 대조군인 VB1026과 비교하였다.
도 5는 실시예 3의 결과, 즉 CT26 종양 세포로 시험된 마우스에게 체크포인트 억제제 항-CTLA-4 항체와 항암 백신 VB4085의 병용 치료를 투여한 시너지 효과를 예시한다. 병용 치료법의 치료 효능(종양 챌린지 후 생존 %일로 측정됨)을 단독요법, 즉 항암 백신 VB4085 또는 항-CTLA-4 항체와, 그리고 음성 대조군인 VB1026과 비교하였다.
실시예
전술한 설명은 당업자가 본 발명을 실시하기에 충분한 것으로 간주된다. 다음 실시예는 단지 설명의 목적으로만 제공되며 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다. 실제로, 본 명세서에 도시되고 기술된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이며 첨부된 청구범위의 범위 내에 속할 것이다.
실시예 1: 항암 백신의 설계
다음 유닛/요소를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 두 개의 DNA 컨스트럭트를 설계하였다:
항암 백신 VB4085:
앞서 설명한 쥐 결장암 세포주 CT26의 엑솜 서열 분석과 RNA 서열 분석을 통해 수백에서 수천 개의 종양-특이적 비동의적 돌연변이가 밝혀졌다. 인 실리코-기반 방법을 사용하여 잠재적인 면역원성 에피토프, 즉 돌연변이를 포함하는 에피토프를 식별했으며, 그 중 20개(표 1)를 선택하여 VB4085의 항원 유닛에 포함시켰다. 각 에피토프는 27개의 아미노산으로 구성되어 있으며 에피토프들은 링커에 의해 서로 분리되어 있다. 따라서, 말단 에피토프를 제외한 모든 에피토프는 서브유닛으로 배열되었으며, 각 서브유닛은 하나의 에피토프와 하나의 유연한 글리신-세린 링커(GGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 29))로 구성되었다. VB4085는 (a) 여러 환자-특이적 에피토프, 예를 들어 여러 네오에피토프 및/또는 여러 환자-존재 공유 암 에피토프를 포함하는 개별화된 DAN 항암 백신 (돌연변이된 환자-존재 공유 암 항원인, 환자-존재 공유 암 항원을 가짐) 및 (b) 여러 공유 암 에피토프를 포함하는 기성품 DNA 항암 백신 (돌연변이된 공유 암 항원인, 공유 암 항원을 가짐)의 모델이다.
VB4085는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA 서열로 구성된다.
음성 대조군 VB1026:
이 컨스트럭트는 VB4085와 동일하지만 유닛 링커나 항원 유닛을 포함하지 않는다. 이는 음성 대조군 역할을 한다. VB1026은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-237을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA 서열로 구성된다.
모든 에피토프 유전자 서열은 Genescript(미국 뉴저지 소재)로부터 주문하였고, 위에서 설명한 표적화 유닛 및 이량체화 유닛에 대한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터 pUMVC4a에 클로닝하였다.
실시예 2: 항암 백신 또는 체크포인트 억제제(들) 단독을 이용한 치료와 비교한, CT26-종양 시험된 마우스에서 본 발명에 따른 항암 백신 및 체크포인트 억제제 항-TIGIT 및/또는 항-PD-L1을 사용한 치료 방법의 실시양태
본 연구의 치료 일정은 아래 표 2에 나와 있다:
항-PD-L1 항체(본 실시예 섹션에서는 항-PD-L1로도 지칭됨)는 미국 Bio X Cell에서 구입하였다. 이 단일클론 항체는 쥣과의 PD-L1과 반응한다(항-마우스 PD-L1 항체). 항-TIGIT 항체(본 실시예 섹션에서는 항-TIGIT로도 지칭됨)는 Absolute Antibody, USA에서 구입하였다. 이 단일클론 항체는 쥣과의 TIGIT와 반응한다(항-마우스 TIGIT 항체).
Balb/c 마우스의 치료:
각 그룹 A-H에는 10마리의 마우스가 포함되어 있으며, 이들은 왼쪽 다리에 5x104 개의 종양 세포의 주사로, (D) 0일에 CT26 종양 세포로 접종되었다. 0일, 7일, 13일 및 27일에 마우스들은 각 경골 전방 근육에 25 ㎍씩 총 50 ㎍의 컨스트럭트 VB4085 또는 음성 대조군 컨스트럭트 VB1026으로 근육내 백신접종 후, 전기천공법 적용되었다. 항-TIGIT 및/또는 항-PD-L1 항체의 투여는 200 ㎍의 각각의 체크포인트 억제제의 복막내 주사에 의해 10일, 17일, 24일 및 31일에 수행되었는데, 즉 각 의 항-TIGIT 또는 항-PD-L1 항체 중 어느 하나를 200 ㎍, 또는 각 200 ㎍씩 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체를 투여하였다(그룹 E 및 H의 경우). 종양 크기는 캘리퍼를 사용하여 측정되었다. 종양은 길이와 너비의 2차원으로 측정되었으며 높이는 너비와 동일하게 설정되었다. 종양 부피는 다음 공식으로 계산되었다: 종양 부피 = 길이(mm) x 너비(mm) x 높이(mm) / 2000. 치료는 43일째에 종료되었다.
치료 결과:
통계적 유의성은 Tukey's 다중 비교 테스트를 사용한 양방향 ANOVA 통계 테스트를 통해 결정되었다.
VB4085 항암백신으로 단독 투여된 그룹(B 그룹)의 종양은 VB1026 음성대조군 그룹(A그룹)에 비해 느리게 자라는 것으로 나타났다. 그러나 그룹 내 편차로 인해 종양 성장의 차이는 두 그룹 간에 통계적으로 다르지 않았다.
본 발명의 방법의 실시양태에 따라 치료된 그룹(F-H 그룹)과 VB1026 음성 대조군 그룹 사이의 치료 효능(종양 성장)의 차이는 26일째부터 실험 전반에 걸쳐 통계적으로 유의하였다(F: p = 0.01; G: p = 0.005; H: p = 0.003, p는 p-값임)(도 2).
항-TIGIT 항체와 병용하여 VB4085 항암 백신을 투여받은 그룹 F(본 발명의 방법의 실시양태)와 VB4085 항암 백신 단독요법 그룹 B 사이의 치료 효능(종양 성장)의 차이는 34일째부터 계속하여 통계적으로 유의하였다(p = 0.0004)(도 2).
항-PD-L1 항체와 병용하여 VB4085 항암 백신을 투여받은 그룹 G(본 발명의 방법의 실시양태)와 VB4085 항암 백신 단독요법 그룹 B 사이의 치료 효능(종양 성장)의 차이는 28일째부터 계속하여 통계적으로 유의하였다(p = 0.047)(도 2).
항-TIGIT 항체 및 항-PD-L1 항체와 병용하여 VB4085 항암 백신을 투여받은 그룹 H(본 발명의 방법의 실시양태)와 VB4085 단독요법 그룹 B 사이의 치료 효능(종양 성장)의 차이는 27일째부터 계속하여 통계적으로 유의하였다(p = 0.032)(도 2).
본 발명의 방법의 실시양태에 따라 치료된 그룹(F-H 그룹)에서의 치료 효능(종양 성장에 의해 결정됨)은 26일부터 각각의 항체 단일요법 그룹(C-E 그룹)에 비해 각 그룹에서 상당히 더 우수하였다(도 2).
그룹 H(본 발명의 방법의 실시양태)에서 마우스의 종양은 결코 큰 크기로 자라지 않았으며 종양 수용(tumor takes) 일부는 단일 시점에서만 관찰되었다.
더욱이, 본 발명의 방법의 실시양태에 따라 치료된 마우스(F-H 그룹)의 생존율(그룹당 사망 수/마우스 수로 측정)은 아래 표 3 및 도 3에 표시된 대로 항암 백신 또는 체크포인트 억제제(들) 단독(B-E 그룹)으로 치료된 것들과 비교하여 눈에 띄게 우수하였다.
결론:
단독요법으로 VB4085 항암 백신으로 백신접종된 마우스(그룹 B)의 종양 성장은 VB1026으로 치료된 음성 대조군 그룹(그룹 A)의 종양 성장에 비해 평균적으로 느렸다. 이는 VB4085로 백신접종된 마우스를 대상으로 한 이전 CT26 종양 유발 챌린지와 일치하며, 이 DNA 항암 백신이 종양 성장을 감소시키는 CT26 종양 세포에 대한 면역 반응을 유도한다는 것을 입증한다.
다른 연구자들은 PD-L1이 CT26 세포에 의해 발현되고 그 발현이 IFN-γ 노출에 반응하여 증가한다는 사실을 밝혔는데, 이는 CT26 세포가 PD-1/PD-L1 축을 통해 면역 감시를 회피할 수 있음을 시사한다(Lau et al, Nat.Commun 8, 2017, 1-11). 본 연구 결과, 항암 백신 VB4085와 병용하여 항-PD-L1 항체를 투여함으로써 PD-L1을 차단하면 VB4085 항암 백신 단독요법에 비해 종양 성장이 더욱 감소하면서 항-종양 효능은 증가하는 것으로 나타났다.
이전에는, CT26 종양 세포로 접종된 마우스를 항-TIGIT 항체로 치료하면 종양 성장이 감소하는 것으로 나타났다(Johnston et al., Cancer Cell 26(6), 2014, 923-937). 본 연구 결과, 항-TIGIT 항체를 항암 백신 VB4085와 병용 투여하여 TIGIT 신호 전달 경로를 차단하면 VB4085 항암 백신 단독 요법보다 종양 성장이 더 크게 감소하는 것으로 나타났다.
TIGIT 및 PD-1/PD-L1의 조합 표적화는 CT26 종양 마우스 모델에서 체크포인트 단백질을 개별적으로 표적화하는 것에 비해 유익한 것으로 나타났(Johnston et al., Cancer Cell 26(6), 2014, 923-937). 이러한 발견은 마우스 모델이 여러 경로를 통해 면역 감시를 회피한다는 것을 입증한다. 본 연구에서 우리는 항-TIGIT 항체와 항-PD-L1 항체의 조합을 사용할 때 항암 백신 VB4085를 이러한 치료에 포함시키면 종양 세포에 대한 면역 반응을 분명히 향상시킬 수 있음을 보여주었다. 본 발명의 방법의 실시양태에 따른 이러한 조합 치료는 3가지 치료 중 어느 것 단독에 비해 더 나은 치료 효능(종양 성장 및 생존에 의해 결정됨)을 보여주었다.
실시예 3: 항암 백신 또는 체크포인트 억제제 항-CTLA-4 단독을 이용한 치료와 비교하여, CT26-종양 시험된 마우스에서 본 발명에 따른 항암 백신 및 체크포인트 억제제 항-CTLA-4를 사용한 치료 방법의 실시양태
실시예 1에 기술된 컨스트럭트 VB4085 및 VB1026을 본 연구에 사용하였다. 본 연구의 치료 일정은 아래 표 4에 나와 있다.
항-CTLA-4(CD 152) 항체(이 실시예 섹션에서는 항-CTLA-4라고도 함)는 미국 Bio X Cell에서 구입했습니다. 이 단일클론 항체는 쥐 CTLA-4(항마우스 CTLA-4 항체)와 반응합니다.
항-CTLA-4(CD 152) 항체(본 실시예 섹션에서는 항-PCTLA-4로도 지칭됨)는 미국 Bio X Cell에서 구입하였다. 이 단일클론 항체는 쥣과의 PD-L1과 반응한다(항-마우스 CTLA-4 항체).
Balb/c 마우스의 치료:
각 그룹 A-D에는 10마리의 마우스가 포함되어 있으며, 이들은 왼쪽 허벅지에 5x104 개의 종양 세포의 피하 주사로, (D) 0일에 CT26 종양 세포로 접종되었다. 0일, 8일, 14일 및 추가접종 28일에 마우스들은 각 경골 전방 근육에 25 ㎍씩(추가접종: 오른쪽 경골 전방 근육에 25 ㎍) 총 50 ㎍(추가접종은 25 ㎍)의 컨스트럭트 VB4085 또는 음성 대조군 컨스트럭트 VB1026으로 근육내 백신접종 후, 전기천공법 적용되었다. 항-CTLA-4 항체의 투여는 11일, 18일, 26일 및 32일에 마우스당 200 ㎍을 복강내 주사에 의해 수행되었다. 종양 크기는 캘리퍼를 사용하여 측정되었다. 종양은 길이와 너비의 2차원으로 측정되었으며 높이는 너비와 동일하게 설정되었다. 종양 부피는 다음 공식으로 계산되었다. 종양 부피 = 길이(mm) x 너비(mm) x 높이(mm) / 2000. 실험은 39일째에 종료되었다.
치료 결과:
통계적 유의성은 Tukey's 다중 비교 테스트를 사용한 양방향 ANOVA 통계 테스트를 통해 결정되었다.
VB1026 음성 대조군(그룹 A)과 비교하여 VB4085 항암 백신 단독요법(그룹 B)의 치료 효능(종양 성장) 차이는 26일째부터 계속하여 통계적으로 유의하였다(p = 0.0067)(도 4).
VB1026 음성 대조군(그룹 A)과 비교하여 항-CTLA-4 항체 단독요법(그룹 C)의 치료 효능(종양 성장)의 차이는 32일째부터 계속하여 통계적으로 유의하였다(도 4).
항-CTLA-4 항체(본 발명의 방법의 실시양태)와 병용하여 VB4085 항암 백신을 투여받은 그룹 D와 VB1026 음성 대조군(그룹 A) 사이의 치료 효능(종양 성장)의 차이는 23일째부터 계속하여 통계적으로 유의하였다(p = 0.025)(도 4).
본 발명의 방법의 일 실시양태에 따라 치료된 그룹(그룹 D)과 VB4085 항암 백신 단독요법 그룹 B 사이의 치료 효능(종양 성장)의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p > 0.05)(도 4).
항-CTLA-4 항체(본 발명의 방법의 실시양태)와 병용하여 VB4085 항암 백신을 투여받은 그룹 D와 항-CTLA4 항체 단독요법 그룹 C 사이의 치료 효능(종양 성장)의 차이는 32일째부터 계속하여 통계적으로 유의하였다(p = 0.032)(도 4).
또한, 본 발명의 방법의 실시양태에 따라 치료된 마우스(그룹 D)의 생존율(그룹당 사망 수/마우스 수로 측정)은 아래 표 5 및 도 5에 나타난 바와 같이, 항암 백신 또는 체크포인트 억제제 단독(그룹 B 및 C)으로 치료받은 것들에 비해 현저히 더 우수하였다.
결론:
단독요법으로 VB4085 항암백신을 백신접종한 마우스(그룹 B)의 종양 성장은 VB1026을 투여한 음성대조군(그룹 A)에 비해 종양 성장이 현저히 느렸다. 이는 VB4085로 백신접종된 마우스를 대상으로 한 이전 CT26 종양 챌린지와 일치하며, 이 DNA 항암 백신이 종양 성장 감소를 결과하는 CT26 종양 세포에 대한 면역 반응을 유도한다는 것을 입증한다.
이전 보고서에서 다른 연구자들은 항-CTLA-4 항체 단독요법으로 치료된 CT26 종양 시험된 마우스에서의 항암 효능을 보여주었다(Pedersen et al, Cancer Lett 235(2), 2006, 229-238; Grosso et al, Cancer Immune 13(1), 2013, 5에서 리뷰됨).
본 연구 결과에 따르면 항-CTLA4 항체를 단독요법으로 투여해 CTLA-4 신호전달 경로를 차단하면 부분적인 항-종양 반응이 나타나는 반면, VB4085 항암 백신과 병용하여 항-CTLA4 항체로 치료된 마우스에서는, 연구 종료 시(39일) 마우스 10마리 중 9마리는 종양이 없는, 종양 세포에 대한 면역 반응이 뚜렷하게 강화된 것으로 나타났다.
본 발명의 방법의 실시양태에 따른 이러한 병용 치료는 2개의 서로 다른 단독요법에 비해 더 나은 치료 효능(종양 성장 및 생존에 의해 결정됨)을 나타내었다.
실시예 4: 아테졸리주맙과 조합하여 VB10.NEO를 포함하는 개별화된 DNA 항암 백신을 투여하는 것을 포함하는 본 발명에 따른 치료 방법의 실시양태
성인 환자가 아테졸리주맙과 병용하여 VB10.NEO를 포함하는 개별화된 DNA 항암 백신으로 치료된다. 환자는 최소 1가지 이용 가능한 표준 치료법 이후 진행된 국소 진행성 및 전이성 종양을 가진 환자; 또는 그에게 표준 치료가 효과가 없거나 불내성인 것으로 입증되었거나, 부적절하다고 간주되는 환자; 또는 그에게 연구 제제의 임상 시험이 치료의 표준으로 인정되는 환자이다.
한 실시양태에서, 환자는 다음 종양 중 적어도 하나를 갖는다: 흑색종, NSCLC, RCC, UC, HNSCC, TNBC, 위/GEJ 암, 자궁경부암, 항문암, 또는 MSI-하이 종양(MSI-high tumor).
한 실시양태에서, VB10.NEO(약학적으로 허용되는 담체 중 3 mg)는 유도 과정 Q3W(4회 용량)에 이어 유지 용량 Q6W(6회 용량) 및 Q12W(5회 용량) 동안 근육내 주사로 투여된다. 아테졸리주맙 1200 mg은 21일 주기 중 1일차에 정맥 주입으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, VB10.NEO(약학적으로 허용되는 담체 중 6 mg)는 유도 과정 Q3W(4회 용량)에 이어 유지 용량 Q6W(6회 용량) 및 Q12W(5회 용량) 동안 근육내 주사로 투여된다. 아테졸리주맙 1200 mg은 21일 주기 중 1일차에 정맥 주입으로 투여된다.
치료 도중 및 치료 후(기준 시점부터 최대 27개월까지), 주요 결과 측정치들은 다음과 같다:
● 부작용 발생률 및 심각도
● 다음 바이탈 사인에 대해 각 주기의 첫 번째 VB10.NEO 주사 전후에 수행된 측정치의 변화: 수축기 혈압(mmHg); 확장기 혈압(mmHg); 맥박수(bpm); 호흡수
(호흡/분); 체온(℃)
● 혈액학, 화학 패널, 응고, 갑상선 기능 테스트, C-반응성 단백질, 소변검사 및 혈청학을 포함하여, 각 주기의 첫 번째 VB10.NEO 주사 전후에 국소적으로 분석된 임상 실험실 매개변수의 변화
치료 도중 및 치료 후, 2차 결과 측정치들은 다음과 같다:
● 아테졸리주맙과 병용 투여된 VB10.NEO에 의해 유발된 항원-특이적 면역 반응 평가(기준 시점부터 최대 25개월까지): 치료 시작 전후의 항원-특이적 T 세포 반응의 수와 규모;
● 객관적 반응률(기준 시점부터 최대 27개월): 완전 반응 또는 부분 반응 결정;
● 반응 기간(기준 시점부터 최대 27개월): 문서화된 객관적 반응이 처음 발생한 때부터 질병 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망(둘 중 먼저 발생하는 것)까지의 시간;
● 무진행 생존(기준 시점부터 최대 27개월): 첫 번째 치료부터 질병 진행이 처음 발생하거나 모든 원인으로 인한 사망(둘 중 먼저 발생하는 것)까지의 시간;
● 전체 생존 기간(기준 시점부터 최대 27개월): 첫 번째 치료부터 어떤 원인으로든 사망할 때까지의 시간;
● 특정 시점(기준 시점부터 최대 25개월)에 아테졸리주맙의 혈청 농도를 측정;
● 기준 시점에서 아테졸리주맙에 대한 항약물 항체(ADAs)의 유병률 및 아테졸리주맙에 대한 ADAs 발생률(기준 시점부터 최대 25개월까지)
한 실시양태에서, 치료 방법은 아테졸리주맙과 조합하여 VB10.NEO를 포함하는 유효량의 개별화된 DNA 항암 백신을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 다음 종양 유형 중 적어도 하나이다: 흑색종, NSCLC, RCC, UC, HNSCC, TNBC, 위/GEJ 암, 자궁경부암, 항문암, 또는 MSI-하이 종양. 일부 실시양태에서, 환자는 최소 1가지 이용 가능한 표준 치료법 이후 진행된 국소 진행성 및 전이성 종양을 가진 환자; 및/또는 그에게 표준 치료가 효과가 없거나 불내성인 것으로 입증되었거나, 부적절하다고 간주되는 환자; 및/또는 그에게 연구 제제의 임상 시험이 치료의 표준으로 인정되는 환자이다.
일부 실시양태에서, 유효량은 유도 과정 Q3W(4회 용량)에 이어 유지 용량 Q6W(6회 용량) 및 Q12W(5회 용량) 동안 근육내 주사로 투여되는 VB10.NEO(약학적으로 허용되는 담체 중 3 mg) 및 21일 주기 중 1일차에 정맥 주입으로 투여되는 아테졸리주맙 1200 mg이다. 일부 실시양태에서, VB10.NEO(약학적으로 허용되는 담체 중 6 mg)는 유도 과정 Q3W(4회 용량)에 이어 유지 용량 Q6W(6회 용량) 및 Q12W(5회 용량) 동안 근육내 주사로 투여되고 아테졸리주맙 1200 mg은 21일 주기 중 1일차에 정맥 주입으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은, 레퍼런스 집단에 비해 개선된 전체 반응률(ORR) 및/또는 개선된 반응 기간(DOR) 및/또는 개선된 무진행 생존(PFS) 및/또는 개선된 전체 생존(OS)을 결과한다. 일부 실시양태에서, 레퍼런스 집단은 종양에 대한 표준 치료(SOC)로 치료받은 집단이다.
서열
실시양태
1. 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛, 및 하나 이상의 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
2. 실시양태 1에 있어서, 항암 백신은 개별화된 항암 백신인 방법.
3. 실시양태 2에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부를 포함하는 방법.
4. 실시양태 3에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원의 하나 이상의 부분을 포함하는 방법.
5. 실시양태 4에 있어서, 상기 부분이 네오에피토프인 방법.
6. 실시양태 5에 있어서, 항원 유닛이 여러 개의 네오에피토프, 예컨대 링커에 의해 서로 분리되어 있는 여러 개의 네오에피토프를 포함하는 방법.
7. 실시양태 5 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
항원 유닛은, 각각의 서브유닛이 네오에피토프 및 서브유닛 링커를 포함하는 n-1개의 항원 서브유닛, 및 말단 네오에피토프를 포함하고,
n은 상기 항원 유닛 내의 네오에피토프의 수이고 n은 1 내지 50의 정수인 방법.
8. 실시양태 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 네오에피토프는 7 내지 30개 아미노산, 예를 들어 7 내지 10개 아미노산(예컨대 7, 8, 9 또는 10개 아미노산) 또는 13 내지 30개의 아미노산(예컨대 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 아미노산), 예를 들어 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산의 길이를 갖는 방법.
9. 실시양태 3 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부를 더 포함하는 방법.
10. 실시양태 9에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 부분을 더 포함하는 방법.
11. 실시양태 10에 있어서, 상기 부분은 에피토프인 방법.
12. 실시양태 11에 있어서, 항원 유닛은 몇개의 에피토프를 더 포함하는 방법.
13. 실시양태 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 환자-존재 공유 암 항원은, 과발현되거나 비정상적으로 발현된 인간 세포 단백질, 암 고환 항원, 분화 항원, 바이러스 항원, 돌연변이된 종양유전자, 돌연변이된 종양 억제 유전자, 종양태아 항원, 공유 인트론 보유 항원, 프레임시프트 돌연변이로 인한 공유 항원, 암흑 물질 항원 및 스플라이소솜 돌연변이로 인한 공유 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
14. 실시양태 2에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부를 포함하는 방법.
15. 실시양태 14에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 부분을 포함하는 방법.
16. 실시양태 15에 있어서, 상기 부분이 에피토프인 방법.
17. 실시양태 16에 있어서, 항원 유닛은 몇개의 에피토프를 포함하는 방법.
18. 실시양태 14 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 환자-존재 공유 암 항원은, 과발현되거나 비정상적으로 발현된 인간 세포 단백질, 암 고환 항원, 분화 항원, 바이러스 항원, 돌연변이된 종양 유전자, 돌연변이된 종양 억제 유전자, 종양태아 항원, 공유 인트론 보유 항원, 프레임시프트 돌연변이로 인한 공유 항원, 암흑 물질 항원 및 스플라이소솜 돌연변이로 인한 공유 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
19. 실시양태 1에 있어서, 항암 백신은 비-개별화된 항암 백신인 방법.
20. 실시양태 19에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 공유 암 항원 또는 이의 일부를 포함하는 방법.
21. 실시양태 20에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 공유 암 항원의 하나 이상의 부분을 포함하는 방법.
22. 실시양태 21에 있어서, 상기 부분은 에피토프인 방법.
23. 실시양태 22에 있어서, 항원 유닛은 몇개의 에피토프를 포함하는 방법.
24. 실시양태 20 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 공유 암 항원은, 과발현되거나 비정상적으로 발현된 인간 세포 단백질, 암 고환 항원, 분화 항원, 바이러스 항원, 돌연변이된 종양 유전자, 돌연변이된 종양 억제 유전자, 종양태아 항원, 공유 인트론 보유 항원, 프레임시프트 돌연변이로 인한 공유 항원, 암흑 물질 항원 및 스플라이소솜 돌연변이로 인한 공유 항원, 골수종 또는 림프종에 의해 생성된 단일클론 Ig에서 유래된 scFv, 텔로머라제, HIV 항원, 티로시나제, 티로시나제 관련 단백질(TRP)-1, TRP-2, 흑색종 항원, 전립선 특이 항원 및 HPV 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
25. 실시양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 항원 유닛은 최대 3500개의 아미노산, 예를 들어 약 21 내지 약 2000개의 아미노산 또는 약 60 내지 3500개의 아미노산, 예를 들어 약 80 또는 약 100 또는 약 150 내지 약 3000개 아미노산, 예를 들어 약 200개 내지 약 2500개 아미노산, 예를 들어 약 300개 내지 약 2000개 아미노산 또는 약 400개 내지 약 1500개 아미노산 또는 약 500개 내지 약 1000개 아미노산을 포함하는 방법.
26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 표적화 유닛은 항원-제시 세포 상의 표면 분자와 상호작용하는 모이어티이거나 이를 포함하는 방법.
27. 실시양태 26에 있어서, 표면 분자는 HLA, CD14, CD40, CLEC9A, 케모카인 수용체, 예컨대 CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 또는 XCR1 및 Toll-유사 수용체, 예컨대 TLR-2, TLR-4 또는 TLR-5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
28. 실시양태 26 및 27 중 어느 하나에 있어서, 표적화 유닛은, 가용성 CD40 리간드, CCL4 및 이의 이소형, CCL5, CCL19, CCL20, CCL21, 그의 이소형을 포함하는 대식세포 염증성 단백질 알파, 예컨대 마우스 CCL3, 인간 CCL3, 인간 CCL3L1, 인간 CCL3L2 및 인간 CCL3L3, XCL1, XCL2, 플라젤린, 항-HLA-DP, 항-HLA-DR, 항-팬 HLA 클래스 II 항-CD40, 항-TLR-2, 항-TLR-4, 항-TLR-5 또는 항-CLEC9A를 포함하거나 이로 구성된 방법.
29. 실시양태 28에 있어서, 표적화 유닛은 인간 MIP-1α(LD78β, CCL3L1)을 포함하거나 이로 구성된 방법.
30. 실시양태 29에 있어서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는데, 예컨대 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 26-93을 포함하거나 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 28-93을 포함하는 방법.
31. 실시양태 30에 있어서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는데, 예컨대 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 26-93으로 구성되거나 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 28-93으로 구성되는 방법.
32. 실시양태 31에 있어서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93으로 구성되는 방법.
33. 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛과 같은 다량체화 유닛은, 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4와 같은 힌지 영역을 포함하는 방법.
34. 실시양태 33에 있어서, 힌지 영역은 하나 이상의 공유 결합을 형성하는 능력을 갖는 방법.
35. 실시양태 33 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 힌지 영역은 Ig 유래인 방법.
36. 실시양태 33 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신은 이량체화 유닛을 포함하고, 상기 이량체화 유닛은 이량체화를 촉진하는 또 다른 도메인을 더 포함하는 방법.
37. 실시양태 36에 있어서, 다른 도메인은 면역글로불린 도메인, 바람직하게는 면역글로불린 불변 도메인인 방법.
38. 실시양태 36 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 다른 도메인은 IgG, 바람직하게는 IgG3으로부터 유래된 카르복시말단 C 도메인인 방법.
39. 실시양태 36 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛은 GGGSSGGGSG(SEQ ID NO: 118)와 같은 글리신-세린 풍부 링커와 같은 이량체화 유닛 링커를 추가로 포함하는 방법.
40. 실시양태 39에 있어서, 이량체화 유닛 링커는 힌지 영역과 이량체화를 촉진하는 다른 도메인을 연결하는 방법.
41. 실시양태 36 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛은 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4, 이량체화 유닛 링커 및 인간 IgG3의 CH3 도메인을 포함하는 방법.
42. 실시양태 41에 있어서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 방법.
43. 실시양태 42에 있어서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는 방법.
44. 실시양태 43에 있어서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237로 구성되는 방법.
45. 실시양태 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신이 항원 유닛을 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛에 연결하는 유닛 링커를 더 포함하고, 상기 유닛 링커는 비-면역원성 링커 및/또는 유연한 또는 강성 링커인 방법.
46. 실시양태 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신이 폴리뉴클레오티드, 바람직하게는 RNA 또는 DNA인 방법.
47. 실시양태 46에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 더 포함하는 방법.
48. 실시양태 47에 있어서, 신호 펩티드는 Ig VH 신호 펩티드, 인간 TPA 신호 펩티드 및 인간 MIP-1α 신호 펩티드로 이루어진 목록으로부터 선택되는 방법.
49. 실시양태 47 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 신호 펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 방법.
50. 실시양태 49에 있어서, 신호 펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는 방법.
51. 실시양태 50에 있어서, 신호 펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23으로 구성되는 방법.
52. 실시양태 46 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 폴리뉴클레오티드는 DNA인 방법.
53. 실시양태 52에 있어서, 폴리뉴클레오티드는, 벡터에 포함된 DNA인 방법.
54. 실시양태 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신이 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 더 포함하는 방법.
55. 실시양태 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신이 폴리펩티드 또는 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질인 방법.
56. 실시양태 55에 있어서, 항암 백신이 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 더 포함하는 방법.
57. 실시양태 56에 있어서, 항암 백신이 보조제를 더 포함하는 방법.
58. 실시양태 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서,
하나 이상의 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT 항체, 항-CTLA-4-항체 및 항-PD1-항체 중에서 선택되고, 예컨대 상기 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 또는 항-TIGIT 항체 또는 항-CTLA-4-항체 또는 항-PD1-항체이거나, 또는
상기 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체, 또는 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4-항체, 또는 항-PD-1 항체 및 항-TIGIT 항체, 또는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4-항체, 또는 항-TIGIT 항체 및 항-CTLA-4-항체, 또는 항-PD-L1 항체 및 항-PD-1 항체이거나, 또는
상기 체크포인트 억제제는 항-PD-Ll 항체, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4-항체, 또는 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체 및 항-TIGIT 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체 및 항-TIGIT 항체, 또는 항-PD-1 항체, 항-CTLA-4 항체 및 항-TIGIT 항체이거나, 또는
상기 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT 항체, 항-CTLA-4-항체 및 항-PD1-항체인 방법.
59. 실시양태 58에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체인 방법.
60. 실시양태 58에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-TIGIT 항체인 방법.
61. 실시양태 58에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체인 방법.
62. 실시양태 58에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체인 방법.
63. 실시양태 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 체크포인트 억제제는 주입 주사와 같은 주사에 적합한 조성물에 포함되는 방법.
64. 실시양태 1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 체크포인트 억제제는 항암 백신과 동시에 투여되는 방법.
65. 실시양태 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 체크포인트 억제제는 항암 백신의 제1 투여 전에 투여되는 방법.
66. 실시양태 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신은 하나 이상의 체크포인트 억제제의 제1 투여 이전에 투여되는 방법.
67. 실시양태 1 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 각각의 항암 백신 및 하나 이상의 체크포인트 억제제는 반복 용량으로 투여되는 방법.
68. 실시양태 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 암은 고형암 또는 액상암인 방법.
69. 실시양태 1 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 암은 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 골암, 결장직장암, 위암, 림프종, 악성 흑색종, 간암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 담관암, 뇌암, 자궁경부암, 방광암, 식도암, 호지킨병 및 부신피질암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
70. 다음을 포함하는 키트:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예를 들어 이량체화 유닛, 및 하나 이상의 암 항원을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제.
71. 실시양태 70에 있어서, 항암 백신은 개별화된 항암 백신인 키트.
72. 실시양태 71에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원 또는 그의 부분을 포함하는 키트.
73. 실시양태 72에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원의 하나 이상의 부분을 포함하는 키트.
74. 실시양태 73에 있어서, 상기 부분이 네오에피토프인 키트.
75. 실시양태 74에 있어서, 항원 유닛은 몇 개의 네오에피토프, 예컨대 링커에 의해 서로 분리되어 있는 몇 개의 네오에피토프를 포함하는 키트.
76. 실시양태 74 및 75 중 어느 하나에 있어서,
항원 유닛은, 각각의 서브유닛이 네오에피토프 및 서브유닛 링커를 포함하는 n-1개의 항원 서브유닛, 및 말단 네오에피토프를 포함하고,
n은 상기 항원 유닛 내의 네오에피토프의 수이고 n은 1 내지 50의 정수인 키트.
77. 실시양태 74 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 네오에피토프는 7 내지 30개 아미노산, 예를 들어 7 내지 10개 아미노산(예컨대 7, 8, 9 또는 10개 아미노산) 또는 13 내지 30개의 아미노산(예컨대 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 아미노산), 예를 들어 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산의 길이를 갖는 키트.
78. 실시양태 72 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부를 더 포함하는 키트.
79. 실시양태 78에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 부분을 더 포함하는 키트.
80. 실시양태 79에 있어서, 상기 부분은 에피토프인 키트.
81. 실시양태 80에 있어서, 항원 유닛은 몇개의 에피토프를 더 포함하는 키트.
82. 실시양태 78 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 환자-존재 공유 암 항원은, 과발현되거나 비정상적으로 발현된 인간 세포 단백질, 암 고환 항원, 분화 항원, 바이러스 항원, 돌연변이된 종양유전자, 돌연변이된 종양 억제 유전자, 종양태아 항원, 공유 인트론 보유 항원, 프레임시프트 돌연변이로 인한 공유 항원, 암흑 물질 항원 및 스플라이소솜 돌연변이로 인한 공유 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
83. 실시양태 71에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부를 포함하는 키트.
84. 실시양태 83에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 부분을 포함하는 키트.
85. 실시양태 84에 있어서, 상기 부분이 에피토프인 키트.
86. 실시양태 85에 있어서, 항원 유닛은 몇개의 에피토프를 포함하는 키트.
87. 실시양태 83 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 환자-존재 공유 암 항원은, 과발현되거나 비정상적으로 발현된 인간 세포 단백질, 암 고환 항원, 분화 항원, 바이러스 항원, 돌연변이된 종양 유전자, 돌연변이된 종양 억제 유전자, 종양태아 항원, 공유 인트론 보유 항원, 프레임시프트 돌연변이로 인한 공유 항원, 암흑 물질 항원 및 스플라이소솜 돌연변이로 인한 공유 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
88. 실시양태 70에 있어서, 항암 백신은 비-개별화된 항암 백신인 키트.
89. 실시양태 88에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 공유 암 항원 또는 이의 일부를 포함하는 키트.
90. 실시양태 89에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 공유 암 항원의 하나 이상의 부분을 포함하는 키트.
91. 실시양태 90에 있어서, 상기 부분은 에피토프인 키트.
92. 실시양태 91에 있어서, 항원 유닛은 몇개의 에피토프를 포함하는 키트.
93. 실시양태 89 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 공유 암 항원은, 과발현되거나 비정상적으로 발현된 인간 세포 단백질, 암 고환 항원, 분화 항원, 바이러스 항원, 돌연변이된 종양 유전자, 돌연변이된 종양 억제 유전자, 종양태아 항원, 공유 인트론 보유 항원, 프레임시프트 돌연변이로 인한 공유 항원, 암흑 물질 항원 및 스플라이소솜 돌연변이로 인한 공유 항원, 골수종 또는 림프종에 의해 생성된 단일클론 Ig에서 유래된 scFv, 텔로머라제, HIV 항원, 티로시나제, 티로시나제 관련 단백질(TRP)-1, TRP-2, 흑색종 항원, 전립선 특이 항원 및 HPV 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
94. 실시양태 70 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 항원 유닛은 최대 3500개의 아미노산, 예를 들어 약 21 내지 약 2000개의 아미노산 또는 약 60 내지 3500개의 아미노산, 예를 들어 약 80 또는 약 100 또는 약 150 내지 약 3000개 아미노산, 예를 들어 약 200개 내지 약 2500개 아미노산, 예를 들어 약 300개 내지 약 2000개 아미노산 또는 약 400개 내지 약 1500개 아미노산 또는 약 500개 내지 약 1000개 아미노산을 포함하는 키트.
95. 실시양태 70 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 표적화 유닛은 항원-제시 세포 상의 표면 분자와 상호작용하는 모이어티이거나 이를 포함하는 키트.
96. 실시양태 95에 있어서, 표면 분자는 HLA, CD14, CD40, CLEC9A, 케모카인 수용체, 예컨대 CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 또는 XCR1 및 Toll-유사 수용체, 예컨대 TLR-2, TLR-4 또는 TLR-5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 키트.
97. 실시양태 95 및 96 중 어느 하나에 있어서, 표적화 유닛은, 가용성 CD40 리간드, CCL4 및 이의 이소형, CCL5, CCL19, CCL20, CCL21, 그의 이소형을 포함하는 대식세포 염증성 단백질 알파, 예컨대 마우스 CCL3, 인간 CCL3, 인간 CCL3L1, 인간 CCL3L2 및 인간 CCL3L3, XCL1, XCL2, 플라젤린, 항-HLA-DP, 항-HLA-DR, 항-팬 HLA 클래스 II 항-CD40, 항-TLR-2, 항-TLR-4, 항-TLR-5 또는 항-CLEC9A를 포함하거나 이로 구성된 키트.
98. 실시양태 97에 있어서, 표적화 유닛은 인간 MIP-1α(LD78β, CCL3L1)을 포함하거나 이로 구성된 키트.
99. 실시양태 98에 있어서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 키트.
100. 실시양태 99에 있어서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는 키트.
101. 실시양태 100에 있어서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93으로 구성되는 키트.
102. 실시양태 70 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛과 같은 다량체화 유닛은, 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4와 같은 힌지 영역을 포함하는 키트.
103. 실시양태 102에 있어서, 힌지 영역은 하나 이상의 공유 결합을 형성하는 능력을 갖는 키트.
104. 실시양태 102 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 힌지 영역은 Ig 유래인 키트.
105. 실시양태 102 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신은 이량체화 유닛을 포함하고, 상기 이량체화 유닛은 이량체화를 촉진하는 또 다른 도메인을 더 포함하는 키트.
106. 실시양태 105에 있어서, 다른 도메인은 면역글로불린 도메인, 바람직하게는 면역글로불린 불변 도메인인 키트.
107. 실시양태 105 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 다른 도메인은 IgG, 바람직하게는 IgG3으로부터 유래된 카르복시말단 C 도메인인 키트.
108. 실시양태 105 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛은 GGGSSGGGSG(SEQ ID NO: 118)와 같은 글리신-세린 풍부 링커와 같은 이량체화 유닛 링커를 추가로 포함하는 키트.
109. 실시양태 108에 있어서, 이량체화 유닛 링커는 힌지 영역과 이량체화를 촉진하는 다른 도메인을 연결하는 키트.
110. 실시양태 105 내지 109 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛은 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4, 이량체화 유닛 링커 및 인간 IgG3의 CH3 도메인을 포함하는 키트.
111. 실시양태 110에 있어서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 키트.
112. 실시양태 111에 있어서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는 키트.
113. 실시양태 112에 있어서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237로 구성되는 키트.
114. 실시양태 70 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신이 항원 유닛을 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛에 연결하는 유닛 링커를 더 포함하고, 상기 유닛 링커는 비-면역원성 링커 및/또는 유연한 또는 강성 링커인 키트.
115. 실시양태 70 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신이 폴리뉴클레오티드, 바람직하게는 RNA 또는 DNA인 키트.
116. 실시양태 115에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 더 포함하는 키트.
117. 실시양태 116에 있어서, 신호 펩티드는 Ig VH 신호 펩티드, 인간 TPA 신호 펩티드 및 인간 MIP-1α 신호 펩티드로 이루어진 목록으로부터 선택되는 키트.
118. 실시양태 116 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 신호 펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 키트.
119. 실시양태 118에 있어서, 신호 펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는 키트.
120. 실시양태 119에 있어서, 신호 펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23으로 구성되는 키트.
121. 실시양태 115 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 폴리뉴클레오티드는 DNA인 키트.
122. 실시양태 121에 있어서, 폴리뉴클레오티드는, 벡터에 포함된 DNA인 키트.
123. 실시양태 70 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신이 폴리펩티드 또는 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질인 키트.
124. 실시양태 70 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 키트는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 더 포함하는 키트.
125. 실시양태 124에 있어서, 항암 백신을 포함하는 제1 용기 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제2 용기를 포함하는 키트.
126. 실시양태 125에 있어서,
항암 백신은 폴리펩티드 또는 다량체 단백질, 예컨대 이량체 단백질이고,
약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 보조제를 더 포함하는 키트.
127. 실시양태 125 내지 126 중 어느 하나에 있어서, 키트는 몇 개의 이러한 제1 용기 및 하나 또는 몇 개의 이러한 제2 용기를 포함하는 키트.
128. 실시양태 124에 있어서, 항암 백신 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 용기를 포함하는 키트.
129. 실시양태 128에 있어서, 몇 개의 이러한 용기를 포함하는 키트.
130. 실시양태 70 내지 129 중 어느 하나에 있어서,
하나 이상의 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT 항체, 항-CTLA-4-항체 및 항-PD1-항체 중에서 선택되고, 예컨대 상기 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 또는 항-TIGIT 항체 또는 항-CTLA-4-항체 또는 항-PD1-항체이거나, 또는
상기 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체, 또는 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4-항체, 또는 항-PD-1 항체 및 항-TIGIT 항체, 또는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4-항체, 또는 항-TIGIT 항체 및 항-CTLA-4-항체, 또는 항-PD-L1 항체 및 항-PD-1 항체이거나, 또는
상기 체크포인트 억제제는 항-PD-Ll 항체, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4-항체, 또는 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체 및 항-TIGIT 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체 및 항-TIGIT 항체, 또는 항-PD-1 항체, 항-CTLA-4 항체 및 항-TIGIT 항체이거나, 또는
상기 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT 항체, 항-CTLA-4-항체 및 항-PD1-항체인 키트.
131. 실시양태 130에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체인 키트.
132. 실시양태 130에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-TIGIT 항체인 키트.
133. 실시양태 130에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체인 키트.
134. 실시양태 130에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체인 키트.
135. 실시양태 70 내지 134 중 어느 하나에 있어서,
체크포인트 억제제를 포함하는 용기, 및
대상체에 대한 주입 주사와 같은, 대상체에 대한 주사에 적합한 액체를 포함하는 용기
를 포함하는 키트.
136. 실시양태 135에 있어서,
각각이 체크포인트 억제제를 포함하는 몇 개의 용기, 및
대상체에 대한 주입 주사와 같은, 대상체에 대한 주사에 적합한 액체를 포함하는 용기를 포함하는 키트.
137. 실시양태 135에 있어서,
각각이 체크포인트 억제제를 포함하는 몇 개의 용기, 및
대상체에 대한 주입 주사와 같은, 대상체에 대한 주사에 적합한 액체를 포함하는 몇 개의 용기를 포함하는 키트.
138. 실시양태 70 내지 134 중 어느 하나에 있어서,
체크포인트 억제제 및
대상체에 대한 주입 주사와 같은 대상체에 대한 주사에 적합한 액체
를 포함하는 용기를 포함하는 키트.
139. 실시양태 138에 있어서, 몇 개의 용기를 포함하는 키트.
140. 실시양태 70 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 사용 지침을 더 포함하는 키트.
141. 실시양태 140에 있어서, 사용 지침은,
(a) 및 (b)의 재구성에 대한 지침 및/또는
(a) 및 (b)의 적합한 용량을 결정하기 위한 지침 및/또는
(a)와 (b)의 투여를 위한 지침 및/또는
(a)와 (b)의 투여 빈도와 일정에 대한 지침
을 포함하는 키트.
142. 실시양태 70 내지 141 중 어느 하나에 있어서,
암에 걸린 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고,
상기 방법은 상기 키트에 포함된 항암 백신 및 하나 이상의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 키트.
143. 다음을 포함하는 키트:
(a) 하나 이상의 제1 용기에 포함된 항암 백신으로서, 상기 항암 백신은 다음을 포함하고:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛, 및 하나 이상의 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 제2 용기에 포함된 하나 이상의 체크포인트 억제제.
144. 실시양태 143에 있어서, 항암 백신은 개별화된 항암 백신인 키트.
145. 실시양태 144에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부를 포함하는 키트.
146. 실시양태 145 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원의 하나 이상의 부분을 포함하는 키트.
147. 실시양태 146에 있어서, 상기 부분이 네오에피토프인 키트.
148. 실시양태 147에 있어서, 항원 유닛이 여러 개의 네오에피토프, 예컨대 링커에 의해 서로 분리되어 있는 여러 개의 네오에피토프를 포함하는 키트.
149. 실시양태 147 내지 148 중 어느 하나에 있어서,
항원 유닛은, 각각의 서브유닛이 네오에피토프 및 서브유닛 링커를 포함하는 n-1개의 항원 서브유닛, 및 말단 네오에피토프를 포함하고,
n은 상기 항원 유닛 내의 네오에피토프의 수이고 n은 1 내지 50의 정수인 키트.
150. 실시양태 147 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 네오에피토프는 7 내지 30개 아미노산, 예를 들어 7 내지 10개 아미노산(예컨대 7, 8, 9 또는 10개 아미노산) 또는 13 내지 30개의 아미노산(예컨대 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 아미노산), 예를 들어 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산의 길이를 갖는 키트.
151. 실시양태 145 내지 150 중 어느 하나에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부를 더 포함하는 키트.
152. 실시양태 151에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 부분을 더 포함하는 키트.
153. 실시양태 152에 있어서, 상기 부분은 에피토프인 키트.
154. 실시양태 153에 있어서, 항원 유닛은 몇개의 에피토프를 더 포함하는 키트.
155. 실시양태 151 내지 154 중 어느 하나에 있어서, 환자-존재 공유 암 항원은, 과발현되거나 비정상적으로 발현된 인간 세포 단백질, 암 고환 항원, 분화 항원, 바이러스 항원, 돌연변이된 종양유전자, 돌연변이된 종양 억제 유전자, 종양태아 항원, 공유 인트론 보유 항원, 프레임시프트 돌연변이로 인한 공유 항원, 암흑 물질 항원 및 스플라이소솜 돌연변이로 인한 공유 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
156. 실시양태 144에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부를 포함하는 키트.
157. 실시양태 156에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원의 하나 이상의 부분을 포함하는 키트.
158. 실시양태 157에 있어서, 상기 부분이 에피토프인 키트.
159. 실시양태 158에 있어서, 항원 유닛은 몇개의 에피토프를 포함하는 키트.
160. 실시양태 156 내지 159 중 어느 하나에 있어서, 환자-존재 공유 암 항원은, 과발현되거나 비정상적으로 발현된 인간 세포 단백질, 암 고환 항원, 분화 항원, 바이러스 항원, 돌연변이된 종양 유전자, 돌연변이된 종양 억제 유전자, 종양태아 항원, 공유 인트론 보유 항원, 프레임시프트 돌연변이로 인한 공유 항원, 암흑 물질 항원 및 스플라이소솜 돌연변이로 인한 공유 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
161. 실시양태 143에 있어서, 항암 백신은 비-개별화된 항암 백신인 키트.
162. 실시양태 161에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 공유 암 항원 또는 이의 일부를 포함하는 키트.
163. 실시양태 162에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 공유 암 항원의 하나 이상의 부분을 포함하는 키트.
164. 실시양태 163에 있어서, 상기 부분은 에피토프인 키트.
165. 실시양태 164에 있어서, 항원 유닛은 몇개의 에피토프를 포함하는 키트.
166. 실시양태 162 내지 165 중 어느 하나에 있어서, 공유 암 항원은, 과발현되거나 비정상적으로 발현된 인간 세포 단백질, 암 고환 항원, 분화 항원, 바이러스 항원, 돌연변이된 종양 유전자, 돌연변이된 종양 억제 유전자, 종양태아 항원, 공유 인트론 보유 항원, 프레임시프트 돌연변이로 인한 공유 항원, 암흑 물질 항원 및 스플라이소솜 돌연변이로 인한 공유 항원, 골수종 또는 림프종에 의해 생성된 단일클론 Ig에서 유래된 scFv, 텔로머라제, HIV 항원, 티로시나제, 티로시나제 관련 단백질(TRP)-1, TRP-2, 흑색종 항원, 전립선 특이 항원 및 HPV 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
167. 실시양태 143 내지 166 중 어느 하나에 있어서, 항원 유닛은 최대 3500개의 아미노산, 예를 들어 약 21 내지 약 2000개의 아미노산 또는 약 60 내지 3500개의 아미노산, 예를 들어 약 80 또는 약 100 또는 약 150 내지 약 3000개 아미노산, 예를 들어 약 200개 내지 약 2500개 아미노산, 예를 들어 약 300개 내지 약 2000개 아미노산 또는 약 400개 내지 약 1500개 아미노산 또는 약 500개 내지 약 1000개 아미노산을 포함하는 키트.
168. 실시양태 143 내지 167 중 어느 하나에 있어서, 표적화 유닛은 항원-제시 세포 상의 표면 분자와 상호작용하는 모이어티이거나 이를 포함하는 키트.
169. 실시양태 168에 있어서, 표면 분자는 HLA, CD14, CD40, CLEC9A, 케모카인 수용체, 예컨대 CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 또는 XCR1 및 Toll-유사 수용체, 예컨대 TLR-2, TLR-4 또는 TLR-5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 키트.
170. 실시양태 168 및 169 중 어느 하나에 있어서, 표적화 유닛은, 가용성 CD40 리간드, CCL4 및 이의 이소형, CCL5, CCL19, CCL20, CCL21, 그의 이소형을 포함하는 대식세포 염증성 단백질 알파, 예컨대 마우스 CCL3, 인간 CCL3, 인간 CCL3L1, 인간 CCL3L2 및 인간 CCL3L3, XCL1, XCL2, 플라젤린, 항-HLA-DP, 항-HLA-DR, 항-팬 HLA 클래스 II 항-CD40, 항-TLR-2, 항-TLR-4, 항-TLR-5 또는 항-CLEC9A를 포함하거나 이로 구성된 키트.
171. 실시양태 170에 있어서, 표적화 유닛은 인간 MIP-1α(LD78β, CCL3L1)을 포함하거나 이로 구성된 키트.
172. 실시양태 171에 있어서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 키트.
173. 실시양태 172에 있어서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는 키트.
174. 실시양태 173에 있어서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93으로 구성되는 키트.
175. 실시양태 143 내지 174 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛과 같은 다량체화 유닛은, 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4와 같은 힌지 영역을 포함하는 키트.
176. 실시양태 175에 있어서, 힌지 영역은 하나 이상의 공유 결합을 형성하는 능력을 갖는 키트.
177. 실시양태 175 내지 176 중 어느 하나에 있어서, 힌지 영역은 Ig 유래인 키트.
178. 실시양태 175 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신은 이량체화 유닛을 포함하고, 상기 이량체화 유닛은 이량체화를 촉진하는 또 다른 도메인을 더 포함하는 키트.
179. 실시양태 178에 있어서, 다른 도메인은 면역글로불린 도메인, 바람직하게는 면역글로불린 불변 도메인인 키트.
180. 실시양태 178 내지 179 중 어느 하나에 있어서, 다른 도메인은 IgG, 바람직하게는 IgG3으로부터 유래된 카르복시말단 C 도메인인 키트.
181. 실시양태 178 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛은 GGGSSGGGSG(SEQ ID NO: 118)와 같은 글리신-세린 풍부 링커와 같은 이량체화 유닛 링커를 추가로 포함하는 키트.
182. 실시양태 181에 있어서, 이량체화 유닛 링커는 힌지 영역과 이량체화를 촉진하는 다른 도메인을 연결하는 키트.
183. 실시양태 178 내지 182 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛은 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4, 이량체화 유닛 링커 및 인간 IgG3의 CH3 도메인을 포함하는 키트.
184. 실시양태 183에 있어서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 키트.
185. 실시양태 184에 있어서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는 키트.
186. 실시양태 185에 있어서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237로 구성되는 키트.
187. 실시양태 143 내지 186 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신이 항원 유닛을 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛에 연결하는 유닛 링커를 더 포함하고, 상기 유닛 링커는 비-면역원성 링커 및/또는 유연한 또는 강성 링커인 키트.
188. 실시양태 143 내지 187 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신이 폴리뉴클레오티드, 바람직하게는 RNA 또는 DNA인 키트.
189. 실시양태 188에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 더 포함하는 키트.
190. 실시양태 189에 있어서, 신호 펩티드는 Ig VH 신호 펩티드, 인간 TPA 신호 펩티드 및 인간 MIP-1α 신호 펩티드로 이루어진 목록으로부터 선택되는 키트.
191. 실시양태 189 내지 190 중 어느 하나에 있어서, 신호 펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 키트.
192. 실시양태 191에 있어서, 신호 펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는 키트.
193. 실시양태 192에 있어서, 신호 펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23으로 구성되는 키트.
194. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 폴리뉴클레오티드는 DNA인 키트.
195. 실시양태 194에 있어서, 폴리뉴클레오티드는, 벡터에 포함된 DNA인 키트.
196. 실시양태 143 내지 195 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신이 폴리펩티드 또는 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질인 키트.
197. 실시양태 146 내지 196 중 어느 하나에 있어서,
하나 이상의 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT 항체, 항-CTLA-4-항체 및 항-PD1-항체 중에서 선택되고, 예컨대 상기 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 또는 항-TIGIT 항체 또는 항-CTLA-4-항체 또는 항-PD1-항체이거나, 또는
상기 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체, 또는 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4-항체, 또는 항-PD-1 항체 및 항-TIGIT 항체, 또는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4-항체, 또는 항-TIGIT 항체 및 항-CTLA-4-항체, 또는 항-PD-L1 항체 및 항-PD-1 항체이거나, 또는
상기 체크포인트 억제제는 항-PD-Ll 항체, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4-항체, 또는 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체 및 항-TIGIT 항체, 또는 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체 및 항-TIGIT 항체, 또는 항-PD-1 항체, 항-CTLA-4 항체 및 항-TIGIT 항체이거나, 또는
상기 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT 항체, 항-CTLA-4-항체 및 항-PD1-항체인 키트.
198. 실시양태 197에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체인 키트.
199. 실시양태 197에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-TIGIT 항체인 키트.
200. 실시양태 197에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체인 키트.
201. 실시양태 197에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체인 키트.
202. 실시양태 143 내지 201 중 어느 하나에 있어서,
항암 백신은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 더 포함하고,
하나 이상의 체크포인트 억제제는, 주입 주사와 같은, 주사에 적합한 조성물에 포함되는 키트.
203. 실시양태 143 내지 202 중 어느 하나에 있어서, 상기 키트는 약학적으로 허용되는 담체 및 희석제를 포함하는 하나 이상의 제3 용기를 더 포함하는 키트.
204. 실시양태 143 내지 203 중 어느 하나에 있어서,
상기 키트는 사용 지침, 예컨대
(a) 및 (b)의 용량의 재구성에 대한 지침 및/또는
(a) 및 (b)의 적합한 용량을 결정하기 위한 지침 및/또는
(a)와 (b)의 투여를 위한 지침 및/또는
(a)와 (b)의 투여 빈도와 일정에 대한 지침
을 더 포함하는 키트.
205. 실시양태 143 내지 204 중 어느 하나에 있어서,
암에 걸린 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고,
상기 방법은 키트에 포함된 항암 백신 및 하나 이상의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 키트.
205. 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 다음을 포함하는 개별화된 DNA 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 이량체화 유닛, 및 하나 이상의 네오에피토프를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, VB10.NEO와 같은 DNA 폴리뉴클레오티드; 및
(b) 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙.
206. 실시양태 205에 있어서, 표적화 유닛은 항원-제시 세포 상의 표면 분자와 상호작용하는 모이어티이거나 이를 포함하는 방법.
207. 실시양태 206에 있어서, 표면 분자는 HLA, CD14, CD40, CLEC9A, 케모카인 수용체, 예컨대 CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 또는 XCR1 및 Toll-유사 수용체, 예컨대 TLR-2, TLR-4 또는 TLR-5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
208. 실시양태 206 및 207 중 어느 하나에 있어서, 표적화 유닛은, 가용성 CD40 리간드, CCL4 및 이의 이소형, CCL5, CCL19, CCL20, CCL21, 그의 이소형을 포함하는 대식세포 염증성 단백질 알파, 예컨대 마우스 CCL3, 인간 CCL3, 인간 CCL3L1, 인간 CCL3L2 및 인간 CCL3L3, XCL1, XCL2, 플라젤린, 항-HLA-DP, 항-HLA-DR, 항-팬 HLA 클래스 II 항-CD40, 항-TLR-2, 항-TLR-4, 항-TLR-5 또는 항-CLEC9A를 포함하거나 이로 구성된 방법.
209. 실시양태 208에 있어서, 표적화 유닛은 인간 MIP-1α(LD78β, CCL3L1)을 포함하거나 이로 구성된 방법.
210. 실시양태 209에 있어서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는데, 예컨대 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 26-93을 포함하거나 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 28-93을 포함하는 방법.
211. 실시양태 210에 있어서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는데, 예컨대 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 26-93으로 구성되거나 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 28-93으로 구성되는 방법.
212. 실시양태 211에 있어서, 표적화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 24-93으로 구성되는 방법.
213. 실시양태 205 내지 212 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛은 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4와 같은 힌지 영역을 포함하는 방법.
214. 실시양태 213에 있어서, 힌지 영역은 하나 이상의 공유 결합을 형성하는 능력을 갖는 방법.
215. 실시양태 213 내지 214 중 어느 하나에 있어서, 힌지 영역은 Ig 유래인 방법.
216. 실시양태 213 내지 215 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛은 이량체화를 촉진하는 또 다른 도메인을 더 포함하는 방법.
217. 실시양태 216에 있어서, 다른 도메인은 면역글로불린 도메인, 바람직하게는 면역글로불린 불변 도메인인 방법.
218. 실시양태 216 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 다른 도메인은 IgG, 바람직하게는 IgG3으로부터 유래된 카르복시말단 C 도메인인 방법.
219. 실시양태 216 내지 218 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛은 GGGSSGGGSG(SEQ ID NO: 118)와 같은 글리신-세린 풍부 링커와 같은 이량체화 유닛 링커를 추가로 포함하는 방법.
220. 실시양태 219에 있어서, 이량체화 유닛 링커는 힌지 영역과 이량체화를 촉진하는 다른 도메인을 연결하는 방법.
221. 실시양태 216 내지 220 중 어느 하나에 있어서, 이량체화 유닛은 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4, 이량체화 유닛 링커 및 인간 IgG3의 CH3 도메인을 포함하는 방법.
222. 실시양태 221에 있어서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 방법.
223. 실시양태 222에 있어서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는 방법.
224. 실시양태 223에 있어서, 이량체화 유닛은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 94-237로 구성되는 방법.
225. 실시양태 205 내지 224 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신이 항원 유닛을 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛에 연결하는 유닛 링커를 더 포함하고, 상기 유닛 링커는 비-면역원성 링커 및/또는 유연한 또는 강성 링커인 방법.
226. 실시양태 205 내지 225 중 어느 하나에 있어서, DNA는 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 더 포함하는 방법.
227. 실시양태 226에 있어서, 신호 펩티드는 Ig VH 신호 펩티드, 인간 TPA 신호 펩티드 및 인간 MIP-1α 신호 펩티드로 이루어진 목록으로부터 선택되는 방법.
228. 실시양태 226 내지 227 중 어느 하나에 있어서, 신호 펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 방법.
229. 실시양태 228에 있어서, 신호 펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성되는 방법.
230. 실시양태 229에 있어서, 신호 펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-23으로 구성되는 방법.
231. 실시양태 205 내지 230에 있어서, DNA 폴리뉴클레오티드가, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-242와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 예를 들어 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-242를 포함하는 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
232. 실시양태 231에 있어서, DNA 폴리뉴클레오티드가, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-242와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성된 폴리펩티드, 예컨대 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-242로 구성된 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
233. 실시양태 205 내지 232 중 어느 하나에 있어서,
DNA 폴리뉴클레오티드는 불변 부분 및 가변 부분을 포함하고,
상기 불변 부분은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-242로 구성된 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열로 구성되는 방법.
234. 실시양태 205 내지 233 중 어느 하나에 있어서, DNA 폴리뉴클레오티드가 벡터에 포함되는 방법.
235. 실시양태 205 내지 234 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 더 포함하는 방법.
236. 실시양태 205 내지 235 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-L1 항체가 주입 주사와 같은 주사용 수성 액체 조성물에 포함되는 방법.
237. 실시양태 205 내지 236 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-L1 항체는 주입 주사에 의해 투여되는 방법.
238. 실시양태 205 내지 237 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신은 근육내로 투여되는 방법.
239. 실시양태 205 내지 237 중 어느 하나에 있어서, 암은 고형암인 방법.
240. 고형암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 근육내 투여에 의하는, 약학적으로 허용되는 담체 및 DNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 개별화된 DNA 항암 백신, 예컨대 VB10.NEO로서,
여기서 DNA 폴리뉴클레오티드는, 링커에 의해 분리되는, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열 1-242로 구성되는 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열로 구성되는 불변 부분, 및 하나 이상의 네오에피토프로 구성되는 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열로 구성되는 가변 부분을 포함하고; 및
(b) 주입 주사에 의하는, 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙.
241. 암을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 아테졸리주맙과 조합하여 VB10.NEO를 포함하는 유효량의 개별화된 DNA 항암 백신을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
환자는 다음 종양 유형 중 적어도 하나를 앓고 있으며: 흑색종, NSCLC, RCC, UC, HNSCC, TNBC, 위암/GEJ 암, 자궁경부암, 항문암 또는 MSI-하이 종양; 및
환자는 최소 1가지 이용 가능한 표준 치료법 이후 진행된 국소 진행성 또는 전이성 종양을 갖고; 및/또는 그에게 표준 치료법이 효과가 없거나 불내성인 것으로 입증되었거나 부적절하다고 간주되거나; 및/또는 그에게 연구 제제의 임상 시험이 치료의 표준으로 인정되는 환자이고; 및
유효량은 a) 유도 과정 Q3W(4회 용량)에 이어 유지 용량 Q6W(6회 용량) 및 Q12W(5회 용량) 동안 근육내 주사로 투여되는 VB10.NEO(약학적으로 허용되는 담체 중 3 mg)이고, 아테졸리주맙 1200 mg을 21일 주기 중 1일차에 정맥내 주입으로 투여되거나; 또는
b) 유도 과정 Q3W(4회 용량)에 이어 유지 용량 Q6W(6회 용량) 및 Q12W(5회 용량) 동안 근육내 주사로 투여되는 VB10.NEO(약학적으로 허용되는 담체 중 6 mg)이고, 아테졸리주맙 1200 mg을 21일 주기 중 1일차에 정맥내 주입으로 투여하고; 및/또는
상기 치료 방법은 레퍼런스 집단에 비해 개선된 전체 반응률(ORR) 및/또는 개선된 반응 기간(DOR) 및/또는 개선된 무진행 생존(PFS) 및/또는 개선된 전체 생존(OS)을 결과하고, 및 선택적으로, 상기 레퍼런스 집단은 종양에 대한 표준 치료(SOC)로 치료받은 집단인 방법.
SEQUENCE LISTING
<110> Nykode Therapeutics AS
<120> Therapeutic combination for treating cancer
<130> P5966PC00
<160> 141
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 972
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VB4085 / VB1026
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(972)
<223> VB4085 (amino acids 1-972) / VB1026 (amino acids 1-237)
<400> 1
Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala
1 5 10 15
Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr
20 25 30
Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile
35 40 45
Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile
50 55 60
Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu
65 70 75 80
Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys
85 90 95
Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr
100 105 110
Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
130 135 140
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
145 150 155 160
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
210 215 220
Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly
225 230 235 240
Gly Leu Ser Thr Met Leu Tyr Ile Arg Ala Leu Lys Asn Pro Ser Leu
245 250 255
Tyr Gly Phe Ser Ser Gly Leu Asn Lys Asp Gly Ile Glu Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ala Leu Lys Lys Leu Ile Tyr Ala
275 280 285
Ala Lys Leu Asn Thr Ser Leu Lys Ala Leu Glu Gly Glu Arg Asn Gln
290 295 300
Val Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Leu Val Cys
305 310 315 320
Asp Phe Gln Ser Phe Lys Tyr Tyr Ala His Ala Thr Ser Leu Ala Gly
325 330 335
His Leu Val Ser Cys Pro Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
340 345 350
Ser Glu Lys Leu Arg Asn Pro Cys Pro Asn Lys Glu Lys Ala Tyr Gln
355 360 365
Pro Pro Phe Ala Phe Arg His Val Leu Lys Leu Thr Gly Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Thr Leu Ser Ala Met Ser Asn Pro Arg
385 390 395 400
Ala Met Gln Val Leu Leu Gln Ile Gln Gln Gly Leu Gln Thr Leu Ala
405 410 415
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Val Lys Ile
420 425 430
His Ala His Lys Val Val Leu Ala Asn Ile Ser Pro Tyr Phe Lys Ala
435 440 445
Met Phe Thr Gly Asn Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
450 455 460
Glu Val Ile Gln Thr Ser Lys Tyr Tyr Met Arg Asp Val Ile Ala Ile
465 470 475 480
Glu Ser Ala Trp Leu Leu Glu Leu Ala Pro His Gly Gly Gly Gly Ser
485 490 495
Gly Gly Gly Gly Ser Phe Phe Ser Phe Phe Thr His Arg Phe Gly His
500 505 510
His Val Ser Pro Gln Val His Ile Ile Leu Ala Asn Leu Tyr Leu Leu
515 520 525
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Ile Leu Pro Gln Ala
530 535 540
Pro Ser Gly Pro Ser Tyr Ala Thr Tyr Leu Gln Pro Ala Gln Ala Gln
545 550 555 560
Met Leu Thr Pro Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu
565 570 575
Trp Val Tyr Leu Arg Pro Val Pro Arg Pro Ala Thr Ile Tyr Leu Gln
580 585 590
Ile Leu Arg Leu Lys Pro Leu Thr Gly Glu Gly Gly Gly Gly Ser Gly
595 600 605
Gly Gly Gly Ser Phe Val Ser Pro Met Ala His Tyr Val Pro Gly Ile
610 615 620
Met Ala Ile Glu Ser Val Val Ala Arg Phe Gln Phe Ile Val Pro Gly
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Leu Ala Phe Leu Val Leu
645 650 655
Ser Thr Pro Ala Met Phe Asn Arg Ala Leu Lys Pro Phe Leu Lys Ser
660 665 670
Cys His Phe Gln Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Phe Leu
675 680 685
Glu Arg Pro Met Asp Met Pro Tyr Met Ile Phe Tyr Pro Asn Asn Pro
690 695 700
Leu Met Thr Gly Gln Leu Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
705 710 715 720
Gly Gly Ser Ile Pro Arg Glu Val Gly Asp Gly Thr Arg Val Asp Pro
725 730 735
Phe Pro Pro Val Gln Thr Trp Met Arg Leu Pro Lys Leu Val Gly Gly
740 745 750
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Leu Phe Gly Ser Ser Arg
755 760 765
Val Gln Tyr Val Val Asn Pro Ala Val Lys Ile Val Phe Leu Asn Ile
770 775 780
Asp Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Asn Leu
785 790 795 800
Gln Lys Tyr Ile Glu Ile Tyr Val Gln Lys Ile Asn Pro Ser Arg Leu
805 810 815
Pro Val Val Ile Gly Gly Leu Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
820 825 830
Gly Ser Ala Glu Tyr Gly Asp Tyr Gln Pro Glu Val His Gly Val Pro
835 840 845
Tyr Phe Arg Leu Glu His Tyr Leu Pro Ala Arg Val Met Gly Gly Gly
850 855 860
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Pro Leu Arg Lys His Thr Val His
865 870 875 880
Ala Ile Arg Lys Phe Tyr Leu Glu Phe Lys Gly Ser Ser Pro Pro Pro
885 890 895
Arg Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Ile Tyr Glu
900 905 910
Phe Asp Tyr His Leu Tyr Gly Gln Asn Ile Thr Met Ile Met Thr Ser
915 920 925
Val Ser Gly His Leu Leu Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
930 935 940
Ser Lys Ser Trp Ile His Cys Trp Lys Tyr Leu Ser Val Gln Ser Gln
945 950 955 960
Leu Phe Arg Gly Ser Ser Leu Leu Phe Arg Arg Val
965 970
<210> 2
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(19)
<223> Signal peptide
<400> 2
Met Asn Phe Gly Leu Arg Leu Ile Phe Leu Val Leu Thr Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 3
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(22)
<223> Signal peptide
<400> 3
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro
20
<210> 4
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(69)
<223> Nucleotide sequence encoding amino acids 1-23 of SEQ ID NO: 1
<400> 4
atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60
gtcctctct 69
<210> 5
<211> 210
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(210)
<223> Nucleotide sequence encoding amino acids 24-93 of SEQ ID NO: 1
<400> 5
gcaccacttg ctgctgacac gccgaccgcc tgctgcttca gctacacctc ccgacagatt 60
ccacagaatt tcatagctga ctactttgag acgagcagcc agtgctccaa gcccagtgtc 120
atcttcctaa ccaagagagg ccggcaggtc tgtgctgacc ccagtgagga gtgggtccag 180
aaatacgtca gtgacctgga gctgagtgcc 210
<210> 6
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(36)
<223> Nucleotide sequence encoding amino acids 94-105 of SEQ ID NO: 1
<400> 6
gagctcaaaa ccccacttgg tgacacaact cacaca 36
<210> 7
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(45)
<223> Nucleotide sequence encoding amino acids 106-120 of SEQ ID NO: 1
<400> 7
gagcccaaat cttgtgacac acctcccccg tgcccaaggt gccca 45
<210> 8
<211> 81
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(81)
<223> Nucleotide sequence encoding amino acids 94-120 of SEQ ID NO: 1
<400> 8
gagctcaaaa ccccacttgg tgacacaact cacacagagc ccaaatcttg tgacacacct 60
cccccgtgcc caaggtgccc a 81
<210> 9
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(30)
<223> Nucleotide sequence encoding amino acids 121-130 of SEQ ID NO: 1
<400> 9
ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga 30
<210> 10
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(321)
<223> Nucleotide sequence encoding amino acids 131-237 of SEQ ID NO: 1
<400> 10
ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 60
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 120
tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac tacaacacca cgcctcccat gctggactcc 180
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 240
aacatcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc 300
ctctccctgt ctccgggtaa a 321
<210> 11
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(15)
<223> Nucleotide sequence encoding amino acids 238-242 of SEQ ID NO: 1
<400> 11
ggcctcggtg gcctg 15
<210> 12
<211> 432
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleotide sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(432)
<223> Nucleotide sequence encoding amino acids 94-237 of SEQ ID NO: 1
<400> 12
gagctcaaaa ccccacttgg tgacacaact cacacagagc ccaaatcttg tgacacacct 60
cccccgtgcc caaggtgccc aggcggtgga agcagcggag gtggaagtgg aggacagccc 120
cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc 180
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 240
agcgggcagc cggagaacaa ctacaacacc acgcctccca tgctggactc cgacggctcc 300
ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacatcttc 360
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccgcttca cgcagaagag cctctccctg 420
tctccgggta aa 432
<210> 13
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(447)
<223> Heavy chain amino acid sequence of atezolizumab
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 14
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(214)
<223> Light chain amino acid sequence of atezolizumab
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 15
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> HVR-H1 of atezolizumab
<400> 15
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His
1 5 10
<210> 16
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(18)
<223> HVR-H21 of atezolizumab
<400> 16
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(9)
<223> HVR-H3 of atezolizumab
<400> 17
Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 18
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(11)
<223> HVR-L1 of atezolizumab
<400> 18
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(7)
<223> HVR-L2 of atezolizumab
<400> 19
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(9)
<223> HVR-L3 of atezolizumab
<400> 20
Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr
1 5
<210> 21
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HV
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(118)
<223> HV of atezolizumab
<400> 21
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HL
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(108)
<223> HL of atezolizumab
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 23
<211> 726
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VB10.NEO
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(726)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(726)
<400> 23
atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60
gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120
cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180
cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240
tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300
gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360
ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420
ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480
ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540
tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600
accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660
gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720
ggcctg 726
<210> 24
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 24
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 25
Gly Gly Gly Ser Ser
1 5
<210> 26
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 26
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 27
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 27
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 28
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(6)
<223> subunit linker
<400> 28
Ser Gly Ser Ser Gly Ser
1 5
<210> 29
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 29
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 30
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> the sequence can be repeated m times, where m is an integer from
1 to 5, e.g., 1, 2, 3, 4, or 5
<400> 30
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 31
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> the sequence can be repeated m times, where m is an integer from
1 to 5, e.g., 1, 2, 3, 4, or 5
<400> 31
Gly Gly Gly Ser Ser
1 5
<210> 32
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> the sequence can be repeated m times, where m is an integer from
1 to 5, e.g., 1, 2, 3, 4, or 5
<400> 32
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 33
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> the sequence can be repeated m times, where m is an integer from
1 to 5, e.g., 1, 2, 3, 4, or 5
<400> 33
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 34
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(6)
<223> subunit linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(6)
<223> the sequence can be repeated m times, where m is an integer from
1 to 5, e.g., 1, 2, 3, 4, or 5
<400> 34
Ser Gly Ser Ser Gly Ser
1 5
<210> 35
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 35
Leu Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 36
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 36
Gly Leu Gly Gly Ser
1 5
<210> 37
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 37
Gly Gly Leu Gly Ser
1 5
<210> 38
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 38
Gly Gly Gly Leu Ser
1 5
<210> 39
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 39
Gly Gly Gly Gly Leu
1 5
<210> 40
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 40
Leu Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 41
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 41
Gly Leu Gly Ser Gly
1 5
<210> 42
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 42
Gly Gly Leu Ser Gly
1 5
<210> 43
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 43
Gly Gly Gly Leu Gly
1 5
<210> 44
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 44
Gly Gly Gly Ser Leu
1 5
<210> 45
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 45
Leu Gly Gly Ser Ser
1 5
<210> 46
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 46
Gly Leu Gly Ser Ser
1 5
<210> 47
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 47
Gly Gly Leu Ser Ser
1 5
<210> 48
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 48
Leu Gly Leu Gly Ser
1 5
<210> 49
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 49
Gly Leu Gly Leu Ser
1 5
<210> 50
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 50
Gly Leu Leu Gly Ser
1 5
<210> 51
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 51
Leu Gly Gly Leu Ser
1 5
<210> 52
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 52
Gly Leu Gly Gly Leu
1 5
<210> 53
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 53
Leu Gly Leu Ser Gly
1 5
<210> 54
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 54
Gly Leu Leu Ser Gly
1 5
<210> 55
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 55
Gly Gly Leu Ser Leu
1 5
<210> 56
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 56
Gly Gly Leu Leu Gly
1 5
<210> 57
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 57
Gly Leu Gly Ser Leu
1 5
<210> 58
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 58
Leu Gly Leu Ser Ser
1 5
<210> 59
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 59
Gly Gly Leu Leu Ser
1 5
<210> 60
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 60
Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 61
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 61
Gly Leu Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 62
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 62
Gly Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 63
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 63
Gly Gly Gly Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 64
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 64
Gly Gly Gly Gly Leu Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 65
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 65
Leu Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 66
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 66
Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 67
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 67
Gly Gly Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 68
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 68
Gly Gly Gly Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 69
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 69
Gly Gly Gly Ser Leu Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 70
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 70
Leu Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser
1 5 10
<210> 71
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 71
Gly Leu Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser
1 5 10
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 72
Gly Gly Leu Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser
1 5 10
<210> 73
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 73
Gly Gly Gly Leu Ser Gly Gly Gly Ser Ser
1 5 10
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 74
Gly Gly Gly Ser Leu Gly Gly Gly Ser Ser
1 5 10
<210> 75
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> subunit linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 75
Leu Gly Gly Gly Ser Leu Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 76
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 76
Gly Leu Gly Gly Ser Gly Leu Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 77
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 77
Gly Gly Leu Gly Ser Gly Gly Leu Gly Ser
1 5 10
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 78
Gly Gly Gly Leu Ser Gly Gly Gly Leu Ser
1 5 10
<210> 79
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 79
Gly Gly Gly Gly Leu Gly Gly Gly Gly Leu
1 5 10
<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 80
Leu Gly Gly Ser Gly Leu Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 81
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 81
Gly Leu Gly Ser Gly Gly Leu Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 82
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 82
Gly Gly Leu Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly
1 5 10
<210> 83
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 83
Gly Gly Gly Leu Gly Gly Gly Gly Leu Gly
1 5 10
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 84
Gly Gly Gly Ser Leu Gly Gly Gly Ser Leu
1 5 10
<210> 85
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 85
Leu Gly Gly Ser Ser Leu Gly Gly Ser Ser
1 5 10
<210> 86
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 86
Gly Leu Gly Ser Ser Gly Leu Gly Ser Ser
1 5 10
<210> 87
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 87
Gly Gly Leu Ser Ser Gly Gly Leu Ser Ser
1 5 10
<210> 88
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(6)
<223> subunit linker
<400> 88
Gly Ser Gly Gly Gly Ala
1 5
<210> 89
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(12)
<223> subunit linker
<400> 89
Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gly Ser Gly Gly Gly Ala
1 5 10
<210> 90
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(18)
<223> subunit linker
<400> 90
Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ala
<210> 91
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(24)
<223> subunit linker
<400> 91
Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gly Ser Gly Gly Gly Ala Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ala Gly Ser Gly Gly Gly Ala
20
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 92
Gly Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser Gly Gly
1 5 10
<210> 93
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 93
Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 94
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 94
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
1 5 10
<210> 95
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 95
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10
<210> 96
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> subunit linker
<400> 96
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10
<210> 97
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(6)
<223> subunit linker
<400> 97
Gly Gly Gly Ser Ser Ser
1 5
<210> 98
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(15)
<223> subunit linker
<400> 98
Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Ser
1 5 10 15
<210> 99
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(8)
<223> subunit linker
<400> 99
Gly Leu Gly Gly Leu Ala Ala Ala
1 5
<210> 100
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(12)
<223> subunit linker
<400> 100
Lys Pro Glu Pro Lys Pro Ala Pro Ala Pro Lys Pro
1 5 10
<210> 101
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(12)
<223> subunit linker
<400> 101
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala
1 5 10
<210> 102
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> the sequence can be repeated m times, where m is an integer from
1 to 5, e.g., 1, 2, 3, 4, or 5
<400> 102
Glu Ala Ala Ala Lys
1 5
<210> 103
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(15)
<223> subunit linker
<400> 103
Pro Ser Arg Leu Glu Glu Glu Leu Arg Arg Arg Leu Thr Glu Pro
1 5 10 15
<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(8)
<223> subunit linker
<400> 104
Ser Ala Cys Tyr Cys Glu Leu Ser
1 5
<210> 105
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(16)
<223> subunit linker
<400> 105
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu
1 5 10 15
<210> 106
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(13)
<223> subunit linker
<400> 106
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu
1 5 10
<210> 107
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(36)
<223> subunit linker
<400> 107
Gly Gly Ser Ala Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ser
1 5 10 15
Gly Ala Ser Gly Thr Gly Thr Ala Gly Gly Thr Gly Ser Gly Ser Gly
20 25 30
Thr Gly Ser Gly
35
<210> 108
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(36)
<223> subunit linker
<400> 108
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser
35
<210> 109
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 109
Gly Leu Ser Gly Leu
1 5
<210> 110
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> subunit linker
<400> 110
Glu Ala Ala Ala Lys
1 5
<210> 111
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(6)
<223> subunit linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(5)
<223> the sequence can be repeated m times, where m is an integer from
1 to 5, e.g., 1, 2, 3, 4, or 5
<400> 111
Glu Ala Ala Lys Gly Ser
1 5
<210> 112
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(17)
<223> subunit linker
<400> 112
Gly Pro Ser Arg Leu Glu Glu Glu Leu Arg Arg Arg Leu Thr Glu Pro
1 5 10 15
Gly
<210> 113
<211> 117
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> multimerisation unit derived from p53
<400> 113
aagcctctgg acggagagta tttcactctc cagatccggg gccccgaaag gttcgaaatg 60
ttccgggagc ttaacgaggc cttggagctg aaagacgcac aggccggaaa ggaaccg 117
<210> 114
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(12)
<223> subunit linker
<400> 114
His Glu Tyr Gly Ala Glu Ala Leu Glu Arg Ala Gly
1 5 10
<210> 115
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ligand
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(36)
<223> CLEC9 ligand
<400> 115
tggcccaggt tccacagcag cgtgttccac acccac 36
<210> 116
<211> 180
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> trimerization unit
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(180)
<223> human collagen XV trimerization domain
<400> 116
gctgggcagg tgaggatctg ggccacatac cagaccatgc tggacaagat ccgggaggtg 60
ccggagggct ggctcatctt tgtggccgag agggaagagc tctatgtacg cgttagaaat 120
ggcttccgga aggtgctgct ggaggcccgg acagccctcc cgagaggcac gggcaatgag 180
<210> 117
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> subunit linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> human collagen XV trimerization domain
<400> 117
Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln Ala Tyr Val Arg Lys
1 5 10 15
Asp Gly Glu Trp Val Leu Leu Ser Thr Phe Leu
20 25
<210> 118
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> dimerization unit linker
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> dimerization unit linker
<400> 118
Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 119
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hinge region
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(333)
<223> hinge region derived from IgM
<400> 119
gccgaactcc cgcccaaggt gtccgtgttc gtccctcccc gcgatgggtt cttcggcaat 60
ccacgaaaat ccaaactgat ttgtcaggcc accggcttct ccccccgaca gatccaggtg 120
agttggctac gagagggtaa acaggtgggg agcggagtga ccactgacca ggtgcaggcc 180
gaggccaagg aaagcggacc cacaacatac aaagtgacaa gcactctgac gattaaggag 240
tcagactggc tcggccaatc catgtttaca tgccgggttg atcacagagg gttgaccttc 300
caacagaacg catccagtat gtgcgttcca gat 333
<210> 120
<211> 105
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> dHLX protein
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(105)
<223> dHLX protein
<400> 120
ggagaactgg aggaattact taaacatctc aaggagttgc tcaaaggccc taggaaggga 60
gaactggagg aactcctcaa acatctcaag gagttactaa aggga 105
<210> 121
<211> 324
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 121
atggcccccc gtgtgacccc actcctggcc ttcagcctgc tggttctctg gaccttccca 60
gccccaactc tggggggtgc taatgatgcg gaagactgct gcctgtctgt gacccagcgc 120
cccatccctg ggaacatcgt gaaagccttc cgctaccttc ttaatgaaga tggctgcagg 180
gtgcctgctg ttgtgttcac cacactaagg ggctatcagc tctgtgcacc tcctgaccag 240
ccctgggtgg atcgcatcat ccgaagactg aagaagtctt ctgccaagaa caaaggcaac 300
agcaccagaa ggagccctgt gtct 324
<210> 122
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 122
Ser Thr Met Leu Tyr Ile Arg Ala Leu Lys Asn Pro Ser Leu Tyr Gly
1 5 10 15
Phe Ser Ser Gly Leu Asn Lys Asp Gly Ile Glu
20 25
<210> 123
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 123
Gly Ala Leu Lys Lys Leu Ile Tyr Ala Ala Lys Leu Asn Thr Ser Leu
1 5 10 15
Lys Ala Leu Glu Gly Glu Arg Asn Gln Val Tyr
20 25
<210> 124
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 124
Asp Leu Val Cys Asp Phe Gln Ser Phe Lys Tyr Tyr Ala His Ala Thr
1 5 10 15
Ser Leu Ala Gly His Leu Val Ser Cys Pro Leu
20 25
<210> 125
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 125
Glu Lys Leu Arg Asn Pro Cys Pro Asn Lys Glu Lys Ala Tyr Gln Pro
1 5 10 15
Pro Phe Ala Phe Arg His Val Leu Lys Leu Thr
20 25
<210> 126
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 126
Asp Thr Leu Ser Ala Met Ser Asn Pro Arg Ala Met Gln Val Leu Leu
1 5 10 15
Gln Ile Gln Gln Gly Leu Gln Thr Leu Ala Thr
20 25
<210> 127
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 127
Gly Asp Val Lys Ile His Ala His Lys Val Val Leu Ala Asn Ile Ser
1 5 10 15
Pro Tyr Phe Lys Ala Met Phe Thr Gly Asn Leu
20 25
<210> 128
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<400> 128
Glu Val Ile Gln Thr Ser Lys Tyr Tyr Met Arg Asp Val Ile Ala Ile
1 5 10 15
Glu Ser Ala Trp Leu Leu Glu Leu Ala Pro His
20 25
<210> 129
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 129
Phe Phe Ser Phe Phe Thr His Arg Phe Gly His His Val Ser Pro Gln
1 5 10 15
Val His Ile Ile Leu Ala Asn Leu Tyr Leu Leu
20 25
<210> 130
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 130
Val Ile Leu Pro Gln Ala Pro Ser Gly Pro Ser Tyr Ala Thr Tyr Leu
1 5 10 15
Gln Pro Ala Gln Ala Gln Met Leu Thr Pro Pro
20 25
<210> 131
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 131
Leu Trp Val Tyr Leu Arg Pro Val Pro Arg Pro Ala Thr Ile Tyr Leu
1 5 10 15
Gln Ile Leu Arg Leu Lys Pro Leu Thr Gly Glu
20 25
<210> 132
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 132
Phe Val Ser Pro Met Ala His Tyr Val Pro Gly Ile Met Ala Ile Glu
1 5 10 15
Ser Val Val Ala Arg Phe Gln Phe Ile Val Pro
20 25
<210> 133
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 133
Thr Leu Ala Phe Leu Val Leu Ser Thr Pro Ala Met Phe Asn Arg Ala
1 5 10 15
Leu Lys Pro Phe Leu Lys Ser Cys His Phe Gln
20 25
<210> 134
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 134
Phe Leu Glu Arg Pro Met Asp Met Pro Tyr Met Ile Phe Tyr Pro Asn
1 5 10 15
Asn Pro Leu Met Thr Gly Gln Leu Leu Gly Ser
20 25
<210> 135
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 135
Ile Pro Arg Glu Val Gly Asp Gly Thr Arg Val Asp Pro Phe Pro Pro
1 5 10 15
Val Gln Thr Trp Met Arg Leu Pro Lys Leu Val
20 25
<210> 136
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 136
Gly Ser Leu Phe Gly Ser Ser Arg Val Gln Tyr Val Val Asn Pro Ala
1 5 10 15
Val Lys Ile Val Phe Leu Asn Ile Asp Pro Ser
20 25
<210> 137
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 137
Asn Asn Leu Gln Lys Tyr Ile Glu Ile Tyr Val Gln Lys Ile Asn Pro
1 5 10 15
Ser Arg Leu Pro Val Val Ile Gly Gly Leu Leu
20 25
<210> 138
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 138
Ala Glu Tyr Gly Asp Tyr Gln Pro Glu Val His Gly Val Pro Tyr Phe
1 5 10 15
Arg Leu Glu His Tyr Leu Pro Ala Arg Val Met
20 25
<210> 139
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 139
Thr Pro Leu Arg Lys His Thr Val His Ala Ile Arg Lys Phe Tyr Leu
1 5 10 15
Glu Phe Lys Gly Ser Ser Pro Pro Pro Arg Leu
20 25
<210> 140
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 140
Lys Ile Tyr Glu Phe Asp Tyr His Leu Tyr Gly Gln Asn Ile Thr Met
1 5 10 15
Ile Met Thr Ser Val Ser Gly His Leu Leu Ala
20 25
<210> 141
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neoantigen table 1
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(27)
<223> Neoantigen
<400> 141
Lys Ser Trp Ile His Cys Trp Lys Tyr Leu Ser Val Gln Ser Gln Leu
1 5 10 15
Phe Arg Gly Ser Ser Leu Leu Phe Arg Arg Val
20 25
Claims (47)
- 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
(a) 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛, 및 하나 이상의 암 항원 또는 그의 일부를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 체크포인트 억제제. - 제1항에 있어서, 항암 백신은 개별화된 항암 백신인 방법.
- 제2항에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원 또는 이의 일부, 예컨대 하나 이상의 네오에피토프를 포함하는 방법.
- 제3항에 있어서, 항원 유닛이 링커에 의해 서로 분리되어 있는 여러 개의 네오에피토프를 포함하는 방법.
- 제3항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부, 예컨대 에피토프, 예컨대 몇 개의 에피토프를 더 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부, 예컨대 에피토프, 예컨대 몇 개의 에피토프를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 항암 백신은 비-개별화된 항암 백신인 방법.
- 제7항에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 공유 암 항원 또는 이의 일부, 예컨대 에피토프, 예컨대 몇 개의 에피토프를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT 항체, 및 항-CTLA-4-항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제9항에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4-항체인 방법.
- 제9항에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 표적화 유닛은 항원-제시 세포 상의 표면 분자, 예컨대 HLA, CD14, CD40, CLEC9A, 케모카인 수용체, 예컨대 CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 또는 XCR1 및 Toll-유사 수용체, 예컨대 TLR-2, TLR-4 또는 TLR-5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 표면 분자와 상호작용하는 모이어티이거나 이를 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 표적화 유닛은, 가용성 CD40 리간드, CCL4 및 이의 이소형, CCL5, CCL19, CCL20, CCL21, 그의 이소형을 포함하는 대식세포 염증성 단백질 알파, 예컨대 마우스 CCL3, 인간 CCL3, 인간 CCL3L1, 인간 CCL3L2 및 인간 CCL3L3, XCL1, XCL2, 플라젤린, 항-HLA-DP, 항-HLA-DR, 항-팬 HLA 클래스 II 항-CD40, 항-TLR-2, 항-TLR-4, 항-TLR-5 또는 항-CLEC9A를 포함하거나 이로 구성되는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다량체화 유닛은 삼량체화 유닛, 예컨대 T4 피브리틴의 C-말단 도메인 또는 예컨대 콜라겐-유래 삼량체화 유닛, 예컨대 인간 콜라겐 유래 XVIII 삼량체화 도메인 또는 인간 콜라겐 XV 삼량체화 도메인, 또는 사량체화 유닛, 예컨대 p53으로부터 유래된 도메인인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다량체화 유닛은 이량체화 유닛, 예컨대 힌지 영역 및 면역글로불린 도메인, 예컨대 면역글로불린 불변 도메인을 포함하는 이량체화 유닛, 또는 dHLX 단백질을 포함하는 이량체화 유닛인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항암 백신이 항원 유닛을 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛에 연결하는 유닛 링커를 더 포함하고, 상기 유닛 링커는 비-면역원성 링커 및/또는 유연한 또는 강성 링커인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항암 백신이 폴리뉴클레오티드, 바람직하게는 RNA 또는 DNA, 예컨대 벡터에 포함된 RNA 또는 DNA인 방법.
- 제17항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 더 포함하는 방법.
- 제18항에 있어서, 항암 백신은 인간 MIP-1α 신호 펩티드, 인간 MIP-1α 표적화 유닛, 힌지 엑손 h1, 힌지 엑손 h4, 이량체화 유닛 링커 및 인간 IgG3의 Ch3 도메인을 포함하는 이량체화 유닛, 유닛 링커 및 하나 이상의 네오에피토프를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 DNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 또는 항-TIGIT 항체 또는 항-CTLA-4 항체이거나, 또는 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 더 포함하고, 하나 이상의 체크포인트 억제제는 주입 주사와 같은 주사에 적합한 조성물에 포함되는 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 하나에 있어서,
하나 이상의 체크포인트 억제제가 항암 백신과 동시에 또는 항암 백신의 제1 투여 이전에 투여되거나, 또는
항암 백신이 하나 이상의 체크포인트 억제제의 투여 이전에 투여되는 방법. - 제68항에 있어서, 암은 고형암 또는 액상암, 예컨대 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 골암, 결장직장암, 위암, 림프종, 악성 흑색종, 간암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 담관암, 뇌암, 자궁경부암, 방광암, 식도암, 호지킨병 및 부신피질암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암인 방법.
- 다음을 포함하는 키트:
(a) 하나 이상의 제1 용기에 포함되는 항암 백신으로서, 다음을 포함하는 항암 백신:
(i) 항원-제시 세포를 표적화하는 표적화 유닛, 다량체화 유닛, 예를 들어 이량체화 유닛, 및 하나 이상의 암 항원 또는 그의 일부을 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(ii) (i)에 정의된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드; 또는
(iii) (ii)에 정의된 다중 폴리펩티드, 예를 들어 2개의 폴리펩티드로 구성된 이량체 단백질과 같은 다량체 단백질; 및
(b) 하나 이상의 제2 용기에 포함되는 하나 이상의 체크포인트 억제제. - 제24항에 있어서, 항암 백신은 개별화된 항암 백신인 키트.
- 제25항에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 네오항원 또는 그의 부분, 예컨대 하나 이상의 네오에피토프를 포함하는 키트.
- 제26항에 있어서, 항원 유닛은 링커에 의해 서로 분리되어 있는 몇 개의 네오에피토프를 포함하는 키트.
- 제26항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부, 예컨대 에피토프, 예컨대 몇 개의 에피토프를 더 포함하는 키트.
- 제28항에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 환자-존재 공유 암 항원 또는 이의 일부, 예컨대 에피토프, 예컨대 몇 개의 에피토프를 포함하는 키트.
- 제24항에 있어서, 항암 백신은 비-개별화된 항암 백신인 키트.
- 제30항에 있어서, 항원 유닛은 하나 이상의 공유 암 항원 또는 이의 일부, 예컨대 에피토프, 예컨대 몇 개의 에피토프를 포함하는 키트.
- 제24항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체, 항-TIGIT 항체, 및 항-CTLA-4-항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
- 제32항에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4-항체인 키트.
- 제32항에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체인 키트.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 표적화 유닛은 항원-제시 세포 상의 표면 분자, 예컨대 HLA, CD14, CD40, CLEC9A, 케모카인 수용체, 예컨대 CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 또는 XCR1 및 Toll-유사 수용체, 예컨대 TLR-2, TLR-4 또는 TLR-5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 표면 분자와 상호작용하는 모이어티이거나 이를 포함하는 키트.
- 제35항에 있어서, 표적화 유닛은, 가용성 CD40 리간드, CCL4 및 이의 이소형, CCL5, CCL19, CCL20, CCL21, 그의 이소형을 포함하는 대식세포 염증성 단백질 알파, 예컨대 마우스 CCL3, 인간 CCL3, 인간 CCL3L1, 인간 CCL3L2 및 인간 CCL3L3, XCL1, XCL2, 플라젤린, 항-HLA-DP, 항-HLA-DR, 항-팬 HLA 클래스 II 항-CD40, 항-TLR-2, 항-TLR-4, 항-TLR-5 또는 항-CLEC9A를 포함하거나 이로 구성된 키트.
- 제24항 내지 제36항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다량체화 유닛은 삼량체화 유닛, 예컨대 T4 피브리틴의 C-말단 도메인 또는 예컨대 콜라겐-유래 삼량체화 유닛, 예컨대 인간 콜라겐 유래 XVIII 삼량체화 도메인 또는 인간 콜라겐 XV 삼량체화 도메인, 또는 사량체화 유닛, 예컨대 p53으로부터 유래된 도메인인 키트.
- 제24항 내지 제36항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다량체화 유닛은 이량체화 유닛, 예컨대 힌지 영역 및 면역글로불린 도메인, 예컨대 면역글로불린 불변 도메인을 포함하는 이량체화 유닛, 또는 dHLX 단백질을 포함하는 이량체화 유닛인 키트.
- 제24항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항암 백신이 항원 유닛을 다량체화 유닛, 예컨대 이량체화 유닛에 연결하는 유닛 링커를 더 포함하고, 상기 유닛 링커는 비-면역원성 링커 및/또는 유연한 또는 강성 링커인 키트.
- 제24항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항암 백신이 폴리뉴클레오티드, 바람직하게는 RNA 또는 DNA, 예컨대 벡터에 포함된 RNA 또는 DNA인 키트.
- 제40항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 더 포함하는 키트.
- 제41항에 있어서, 항암 백신은 인간 MIP-1α 신호 펩티드, 인간 MIP-1α 표적화 유닛, 힌지 엑손 h1, 힌지 엑손 h4, 이량체화 유닛 링커 및 인간 IgG3의 Ch3 도메인을 포함하는 이량체화 유닛, 유닛 링커 및 하나 이상의 네오에피토프를 포함하는 항원 유닛을 인코딩하는 DNA 폴리뉴클레오티드를 포함하는 키트.
- 제42항에 있어서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 또는 항-TIGIT 항체 또는 항-CTLA-4 항체이거나, 또는 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체인 키트.
- 제24항 내지 제43항 중 어느 하나에 있어서, 항암 백신은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 더 포함하고, 하나 이상의 체크포인트 억제제는 주입 주사와 같은 주사에 적합한 조성물에 포함되는 키트.
- 제24항 내지 제43항 중 어느 하나에 있어서, 상기 키트는 약학적으로 허용되는 담체 및 희석제를 포함하는 하나 이상의 제3 용기를 더 포함하는 키트.
- 제24항 내지 제45항 중 어느 하나에 있어서,
상기 키트는 사용 지침, 예컨대
(a) 및 (b)의 용량의 재구성에 대한 지침 및/또는
(a) 및 (b)의 적합한 용량을 결정하기 위한 지침 및/또는
(a)와 (b)의 투여를 위한 지침 및/또는
(a)와 (b)의 투여 빈도와 일정에 대한 지침
을 더 포함하는 키트. - 제24항 내지 제46항 중 어느 하나에 있어서,
암에 걸린 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고,
상기 방법은 키트에 포함된 항암 백신 및 하나 이상의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 키트.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA202100317 | 2021-03-26 | ||
DKPA202100317 | 2021-03-26 | ||
DKPA202170182 | 2021-04-21 | ||
DKPA202170182 | 2021-04-21 | ||
PCT/EP2022/057955 WO2022200590A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-03-25 | Therapeutic combination for treating cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230164118A true KR20230164118A (ko) | 2023-12-01 |
Family
ID=81388984
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237037017A KR20230164118A (ko) | 2021-03-26 | 2022-03-25 | 암 치료를 위한 치료 조합 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4313124A1 (ko) |
JP (1) | JP2024511139A (ko) |
KR (1) | KR20230164118A (ko) |
AU (1) | AU2022244191A1 (ko) |
BR (1) | BR112023019610A2 (ko) |
CA (1) | CA3212592A1 (ko) |
IL (1) | IL305777A (ko) |
WO (1) | WO2022200590A1 (ko) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2004215489B2 (en) | 2003-02-25 | 2010-07-15 | Nykode Therapeutics ASA | Modified antibody |
EP2585107B1 (en) | 2010-06-25 | 2018-10-24 | Vaccibody AS | Homodimeric protein constructs |
DK2793937T3 (da) | 2011-12-21 | 2019-07-01 | Vaccibody As | Vacciner mod HPV |
EP3400004A1 (en) | 2016-01-08 | 2018-11-14 | Vaccibody AS | Therapeutic anticancer neoepitope vaccine |
WO2019165434A1 (en) * | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
EP3856957A1 (en) | 2018-09-27 | 2021-08-04 | Vaccibody AS | Method for selecting neoepitopes |
EP3930747A4 (en) | 2019-02-27 | 2023-04-05 | Nektar Therapeutics | IMMUNOTHERAPEUTIC COMBINATION FOR THE TREATMENT OF CANCER |
WO2020221783A1 (en) | 2019-04-29 | 2020-11-05 | Vaccibody As | Methods for pre-selection of neoepitopes |
MX2022012671A (es) | 2020-04-09 | 2023-01-05 | Nykode Therapeutics ASA | Vacuna terapeutica individualizada contra el cancer. |
-
2022
- 2022-03-25 AU AU2022244191A patent/AU2022244191A1/en active Pending
- 2022-03-25 BR BR112023019610A patent/BR112023019610A2/pt unknown
- 2022-03-25 CA CA3212592A patent/CA3212592A1/en active Pending
- 2022-03-25 WO PCT/EP2022/057955 patent/WO2022200590A1/en active Application Filing
- 2022-03-25 JP JP2023558583A patent/JP2024511139A/ja active Pending
- 2022-03-25 KR KR1020237037017A patent/KR20230164118A/ko unknown
- 2022-03-25 IL IL305777A patent/IL305777A/en unknown
- 2022-03-25 EP EP22719226.7A patent/EP4313124A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4313124A1 (en) | 2024-02-07 |
AU2022244191A9 (en) | 2024-01-25 |
WO2022200590A1 (en) | 2022-09-29 |
AU2022244191A1 (en) | 2023-09-28 |
BR112023019610A2 (pt) | 2023-12-12 |
IL305777A (en) | 2023-11-01 |
CA3212592A1 (en) | 2022-09-29 |
JP2024511139A (ja) | 2024-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102392142B1 (ko) | 다량체 il-15 기반 분자 | |
KR102089072B1 (ko) | 항-인간 4-1bb 항체 및 그의 용도 | |
AU2020232691B2 (en) | CD19-directed chimeric antigen receptors and uses thereof in immunotherapy | |
KR20190109574A (ko) | 암 치료를 위한 항-fam19a5 항체의 용도 | |
KR20230042222A (ko) | 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(sars-cov-2) 폴리펩티드 및 백신 목적을 위한 이의 용도 | |
KR20230146491A (ko) | 신규한 융합 단백질 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR20200011377A (ko) | 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
EP3292139B1 (en) | H3.3 ctl peptides and uses thereof | |
KR20240032732A (ko) | 암 면역요법을 위한 투약 요법 | |
KR20230164118A (ko) | 암 치료를 위한 치료 조합 | |
CN117320744A (zh) | 用于治疗癌症的治疗组合 | |
WO2021151001A1 (en) | Chimeric polypeptides | |
KR20240019135A (ko) | 작제물과 면역자극 화합물의 공동발현 | |
KR20220131895A (ko) | 항-pd-1/il-15 면역사이토카인을 이용하여 pd-1을 표적으로 하는 신규한 면역요법 | |
KR20210017449A (ko) | 신규한 융합 단백질 및 이의 용도 |