KR20240032732A - 암 면역요법을 위한 투약 요법 - Google Patents
암 면역요법을 위한 투약 요법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240032732A KR20240032732A KR1020237043009A KR20237043009A KR20240032732A KR 20240032732 A KR20240032732 A KR 20240032732A KR 1020237043009 A KR1020237043009 A KR 1020237043009A KR 20237043009 A KR20237043009 A KR 20237043009A KR 20240032732 A KR20240032732 A KR 20240032732A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cells
- administered
- dose
- subject
- fludarabine
- Prior art date
Links
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 159
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 149
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 136
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 claims abstract description 96
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 80
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 63
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 47
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 320
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 124
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 124
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 73
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 59
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 37
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 37
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 37
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 28
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 28
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 22
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 claims description 18
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 18
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 16
- 108010001657 NK Cell Lectin-Like Receptor Subfamily K Proteins 0.000 claims description 11
- 102000000812 NK Cell Lectin-Like Receptor Subfamily K Human genes 0.000 claims description 11
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 8
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 7
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 7
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 238000004820 blood count Methods 0.000 claims description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 102000004632 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Human genes 0.000 claims 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 65
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 31
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 15
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 abstract description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 2
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 abstract 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 66
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 66
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 54
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 54
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 54
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 51
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 50
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 41
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 41
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 35
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 34
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 33
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 33
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 31
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 29
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 27
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 27
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 22
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 22
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 22
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 22
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 21
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 21
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 20
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 17
- -1 autoantigen Proteins 0.000 description 17
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 17
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 16
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 16
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 15
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 14
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 14
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 13
- 101100101727 Homo sapiens RAET1L gene Proteins 0.000 description 13
- 101001132524 Homo sapiens Retinoic acid early transcript 1E Proteins 0.000 description 13
- 101000607316 Homo sapiens UL-16 binding protein 5 Proteins 0.000 description 13
- 101000607306 Homo sapiens UL16-binding protein 1 Proteins 0.000 description 13
- 101000607320 Homo sapiens UL16-binding protein 2 Proteins 0.000 description 13
- 101000607318 Homo sapiens UL16-binding protein 3 Proteins 0.000 description 13
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 13
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 13
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 13
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 13
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 13
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 13
- 102100033964 Retinoic acid early transcript 1E Human genes 0.000 description 13
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 13
- 102100040010 UL-16 binding protein 5 Human genes 0.000 description 13
- 102100040012 UL16-binding protein 1 Human genes 0.000 description 13
- 102100039989 UL16-binding protein 2 Human genes 0.000 description 13
- 102100040011 UL16-binding protein 3 Human genes 0.000 description 13
- 102100040013 UL16-binding protein 6 Human genes 0.000 description 13
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 13
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 13
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 13
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 13
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 13
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 9
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 8
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 7
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 7
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 6
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 108090000229 Claudin-6 Proteins 0.000 description 5
- 102100038449 Claudin-6 Human genes 0.000 description 5
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 5
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 5
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 5
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 5
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 5
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N Ala-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 4
- 102100026094 C-type lectin domain family 12 member A Human genes 0.000 description 4
- 101710188619 C-type lectin domain family 12 member A Proteins 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 4
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 4
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 4
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 4
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 4
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 4
- 101710102690 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 4
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N Pro-Thr-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 4
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 4
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 4
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N Asp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 3
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 3
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 description 3
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- 102100021197 G-protein coupled receptor family C group 5 member D Human genes 0.000 description 3
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N His-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 3
- 101001040713 Homo sapiens G-protein coupled receptor family C group 5 member D Proteins 0.000 description 3
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 3
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 3
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 3
- QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N Met-Ala-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 3
- VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N Trp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N 0.000 description 3
- DLMNFMXSNGTSNJ-PYJNHQTQSA-N Val-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DLMNFMXSNGTSNJ-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 3
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 3
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 3
- 102000044042 human KLRK1 Human genes 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- RJBDSRWGVYNDHL-XNJNKMBASA-N (2S,4R,5S,6S)-2-[(2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(E,2R,3S)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-5-amino-6-[(1S,2R)-2-[(2S,4R,5S,6S)-5-amino-2-carboxy-4-hydroxy-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxan-2-yl]oxy-1,3-dihydroxypropyl]-4-hydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]3NC(C)=O)[C@H](O[C@@]3(C[C@@H](O)[C@H](N)[C@H](O3)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]3(C[C@@H](O)[C@H](N)[C@H](O3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC RJBDSRWGVYNDHL-XNJNKMBASA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical group COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTHJXDSHSVNJKG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOCCOCCOCCOC(=O)C(C)=C LTHJXDSHSVNJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710109924 A-kinase anchor protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029824 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100022907 Acrosin-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 101710107749 Acrosin-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100026402 Adhesion G protein-coupled receptor E2 Human genes 0.000 description 2
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- 102100037982 Alpha-1,6-mannosylglycoprotein 6-beta-N-acetylglucosaminyltransferase A Human genes 0.000 description 2
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 2
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N Arg-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FQHBAQLBIXLWAG-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N FQHBAQLBIXLWAG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010051118 Bone Marrow Stromal Antigen 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100037086 Bone marrow stromal antigen 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 2
- UDPSLLFHOLGXBY-FXQIFTODSA-N Cys-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDPSLLFHOLGXBY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N Cys-Lys-Glu Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000000820 Enterotoxin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001687 Enterotoxin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 2
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710116743 Ephrin type-A receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010060374 FSH Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100031507 Fc receptor-like protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 102000010449 Folate receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 108050001930 Folate receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 102100027627 Follicle-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100036939 G-protein coupled receptor 20 Human genes 0.000 description 2
- 101710108873 G-protein coupled receptor 20 Proteins 0.000 description 2
- 102000027583 GPCRs class C Human genes 0.000 description 2
- 108091008882 GPCRs class C Proteins 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N Gln-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- DFRYZTUPVZNRLG-KKUMJFAQSA-N Gln-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DFRYZTUPVZNRLG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZGHMRONFHDVXEF-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZGHMRONFHDVXEF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)O ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 description 2
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 2
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 description 2
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 2
- YOSQCYUFZGPIPC-PBCZWWQYSA-N His-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YOSQCYUFZGPIPC-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 2
- FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N His-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000794082 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000884275 Homo sapiens Endosialin Proteins 0.000 description 2
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000608769 Homo sapiens Galectin-8 Proteins 0.000 description 2
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 description 2
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 2
- 101000878602 Homo sapiens Immunoglobulin alpha Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000971605 Homo sapiens Kita-kyushu lung cancer antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000604886 Homo sapiens Kremen protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 2
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001136981 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-9 Proteins 0.000 description 2
- 101000824971 Homo sapiens Sperm surface protein Sp17 Proteins 0.000 description 2
- 101000894428 Homo sapiens Transcriptional repressor CTCFL Proteins 0.000 description 2
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N Ile-Asn-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- JTBFQNHKNRZJDS-SYWGBEHUSA-N Ile-Trp-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N JTBFQNHKNRZJDS-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 2
- REXAUQBGSGDEJY-IGISWZIWSA-N Ile-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N REXAUQBGSGDEJY-IGISWZIWSA-N 0.000 description 2
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 2
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 2
- 102100038005 Immunoglobulin alpha Fc receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100029616 Immunoglobulin lambda-like polypeptide 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710107067 Immunoglobulin lambda-like polypeptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 101710112634 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102100021533 Kita-kyushu lung cancer antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038224 Kremen protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 2
- CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N Leu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 2
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025586 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710196509 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 2
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 2
- 102100040788 Lutropin-choriogonadotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100032129 Lymphocyte antigen 6K Human genes 0.000 description 2
- 102100033486 Lymphocyte antigen 75 Human genes 0.000 description 2
- 101710157884 Lymphocyte antigen 75 Proteins 0.000 description 2
- NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N Lys-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N Lys-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- RATXDYWHIYNZLE-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RATXDYWHIYNZLE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101100351020 Mus musculus Pax5 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 2
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010069196 Neural Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 102100023616 Neural cell adhesion molecule L1-like protein Human genes 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100026181 Placenta-specific protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050005093 Placenta-specific protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 101710164680 Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 2
- LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 102100035764 Proteasome subunit beta type-9 Human genes 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 2
- 101710149284 Protein SSX2 Proteins 0.000 description 2
- 102100038098 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 5 Human genes 0.000 description 2
- 108010024221 Proto-Oncogene Proteins c-bcr Proteins 0.000 description 2
- 102000015690 Proto-Oncogene Proteins c-bcr Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102100027610 Rho-related GTP-binding protein RhoC Human genes 0.000 description 2
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FOOZNBRFRWGBNU-DCAQKATOSA-N Ser-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N FOOZNBRFRWGBNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N Ser-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 2
- 102100036494 Testisin Human genes 0.000 description 2
- LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N Thr-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N Thr-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- 108090000253 Thyrotropin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100029337 Thyrotropin receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100021393 Transcriptional repressor CTCFL Human genes 0.000 description 2
- 102100031989 Transmembrane protease serine 2 Human genes 0.000 description 2
- XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N Trp-Val-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N 0.000 description 2
- QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000013532 Uroplakin II Human genes 0.000 description 2
- 108010065940 Uroplakin II Proteins 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N Val-Glu-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- YTUABZMPYKCWCQ-XQQFMLRXSA-N Val-His-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N YTUABZMPYKCWCQ-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 2
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 description 2
- 101710127857 Wilms tumor protein Proteins 0.000 description 2
- 101100351021 Xenopus laevis pax5 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 2
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010034034 alpha-1,6-mannosylglycoprotein beta 1,6-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010036999 aspartyl-alanyl-histidyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 108010051081 dopachrome isomerase Proteins 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010072257 fibroblast activation protein alpha Proteins 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- PFJKOHUKELZMLE-VEUXDRLPSA-N ganglioside GM3 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]([C@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)NC(=O)CCCCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 PFJKOHUKELZMLE-VEUXDRLPSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 108010025001 leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000008203 medulloepithelioma Diseases 0.000 description 2
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 108010073531 rhoC GTP-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- 125000005630 sialyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 108010058721 transglutaminase 5 Proteins 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010000998 wheylin-2 peptide Proteins 0.000 description 2
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 1
- CEHZCZCQHUNAJF-AVGNSLFASA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 CEHZCZCQHUNAJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-(1-methyl-2-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)C=CC(C1=CC=CN=C1N1C)=C1C1=CC=CC=C1 CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 241000714175 Abelson murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101710096292 Adhesion G protein-coupled receptor E2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026423 Adhesion G protein-coupled receptor E5 Human genes 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YEELWQSXYBJVSV-UWJYBYFXSA-N Ala-Cys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YEELWQSXYBJVSV-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N Ala-Leu-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N Ala-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N Ala-Met-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AUFACLFHBAGZEN-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O AUFACLFHBAGZEN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MTDDMSUUXNQMKK-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N MTDDMSUUXNQMKK-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- 102100025677 Alkaline phosphatase, germ cell type Human genes 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 102100023003 Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Human genes 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- DXQIQUIQYAGRCC-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Gln Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N DXQIQUIQYAGRCC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N Arg-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108010051330 Arg-Pro-Gly-Pro Proteins 0.000 description 1
- NGYHSXDNNOFHNE-AVGNSLFASA-N Arg-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NGYHSXDNNOFHNE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 108010014223 Armadillo Domain Proteins Proteins 0.000 description 1
- XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KXFCBAHYSLJCCY-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KXFCBAHYSLJCCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CZIXHXIJJZLYRJ-SRVKXCTJSA-N Asn-Cys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CZIXHXIJJZLYRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BZWRLDPIWKOVKB-ZPFDUUQYSA-N Asn-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BZWRLDPIWKOVKB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- UPAGTDJAORYMEC-VHWLVUOQSA-N Asn-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UPAGTDJAORYMEC-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N Asn-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- JNCRAQVYJZGIOW-QSFUFRPTSA-N Asn-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNCRAQVYJZGIOW-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- SLHOOKXYTYAJGQ-XVYDVKMFSA-N Asp-Ala-His Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 SLHOOKXYTYAJGQ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- RSMIHCFQDCVVBR-CIUDSAMLSA-N Asp-Gln-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N RSMIHCFQDCVVBR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BKXPJCBEHWFSTF-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BKXPJCBEHWFSTF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DGKCOYGQLNWNCJ-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGKCOYGQLNWNCJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)O BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- 241000713836 Avian myelocytomatosis virus Species 0.000 description 1
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100023458 C-type lectin-like domain family 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000024905 CD99 Human genes 0.000 description 1
- 108060001253 CD99 Proteins 0.000 description 1
- 102100021786 CMP-N-acetylneuraminate-poly-alpha-2,8-sialyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108091008048 CMVpp65 Proteins 0.000 description 1
- 102100024152 Cadherin-17 Human genes 0.000 description 1
- 102100022529 Cadherin-19 Human genes 0.000 description 1
- 102100029756 Cadherin-6 Human genes 0.000 description 1
- 101100518995 Caenorhabditis elegans pax-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710120600 Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710120595 Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021396 Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710181340 Chaperone protein DnaK2 Proteins 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 description 1
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 description 1
- 102100038447 Claudin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000601 Claudin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035167 Coiled-coil domain-containing protein 54 Human genes 0.000 description 1
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 1
- NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N Cys-Ala-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UKVGHFORADMBEN-GUBZILKMSA-N Cys-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UKVGHFORADMBEN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QLCPDGRAEJSYQM-LPEHRKFASA-N Cys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O QLCPDGRAEJSYQM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- SKSJPIBFNFPTJB-NKWVEPMBSA-N Cys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O SKSJPIBFNFPTJB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- UXIYYUMGFNSGBK-XPUUQOCRSA-N Cys-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UXIYYUMGFNSGBK-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N Cys-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RESAHOSBQHMOKH-KKUMJFAQSA-N Cys-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CS)N RESAHOSBQHMOKH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HMWBPUDETPKSSS-DCAQKATOSA-N Cys-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O HMWBPUDETPKSSS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DQGIAOGALAQBGK-BWBBJGPYSA-N Cys-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N)O DQGIAOGALAQBGK-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- IRDBEBCCTCNXGZ-AVGNSLFASA-N Cys-Tyr-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O IRDBEBCCTCNXGZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LLUXQOVDMQZMPJ-KKUMJFAQSA-N Cys-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)CC1=CC=C(O)C=C1 LLUXQOVDMQZMPJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 102000012466 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 1
- 108050002014 Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025287 Cytochrome b Human genes 0.000 description 1
- 108010075028 Cytochromes b Proteins 0.000 description 1
- 102000004594 DNA Polymerase I Human genes 0.000 description 1
- 108010017826 DNA Polymerase I Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000289632 Dasypodidae Species 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 108010045579 Desmoglein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007577 Desmoglein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010032035 Desmoglein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100034579 Desmoglein-1 Human genes 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100031334 Elongation factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101710144543 Endosialin Proteins 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102100023721 Ephrin-B2 Human genes 0.000 description 1
- 108010044090 Ephrin-B2 Proteins 0.000 description 1
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 1
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 1
- 241000079420 Fluda Species 0.000 description 1
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003817 Fos-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000123 Fos-related antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010084795 Fusion Oncogene Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005668 Fusion Oncogene Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 1
- 102000044445 Galectin-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100039554 Galectin-8 Human genes 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N Gln-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- INFBPLSHYFALDE-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O INFBPLSHYFALDE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N Gln-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KKCJHBXMYYVWMX-KQXIARHKSA-N Gln-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KKCJHBXMYYVWMX-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N Gln-Lys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FTTHLXOMDMLKKW-FHWLQOOXSA-N Gln-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FTTHLXOMDMLKKW-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Phe Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OKQLXOYFUPVEHI-CIUDSAMLSA-N Gln-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OKQLXOYFUPVEHI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N Gln-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- NKSGKPWXSWBRRX-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NKSGKPWXSWBRRX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LXAUHIRMWXQRKI-XHNCKOQMSA-N Glu-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O LXAUHIRMWXQRKI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- VAIWPXWHWAPYDF-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VAIWPXWHWAPYDF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PKYAVRMYTBBRLS-FXQIFTODSA-N Glu-Cys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PKYAVRMYTBBRLS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OXEMJGCAJFFREE-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXEMJGCAJFFREE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100035902 Glutamate decarboxylase 1 Human genes 0.000 description 1
- UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KQDMENMTYNBWMR-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KQDMENMTYNBWMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SUDUYJOBLHQAMI-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SUDUYJOBLHQAMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N Gly-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N Gly-Cys-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)C(O)=O LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 101150112082 Gpnmb gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100028113 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028971 HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031546 HLA class II histocompatibility antigen, DO beta chain Human genes 0.000 description 1
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010052199 HLA-C Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010010378 HLA-DP Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000015789 HLA-DP Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010062347 HLA-DQ Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010024164 HLA-G Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101000691214 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 50S ribosomal protein L44e Proteins 0.000 description 1
- 101710178419 Heat shock protein 70 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- VTZYMXGGXOFBMX-DJFWLOJKSA-N His-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VTZYMXGGXOFBMX-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- SWTSERYNZQMPBI-WDSOQIARSA-N His-Trp-Met Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C1=CN=CN1 SWTSERYNZQMPBI-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- WSWAUVHXQREQQG-JYJNAYRXSA-N His-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WSWAUVHXQREQQG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 101000718211 Homo sapiens Adhesion G protein-coupled receptor E2 Proteins 0.000 description 1
- 101000718243 Homo sapiens Adhesion G protein-coupled receptor E5 Proteins 0.000 description 1
- 101000574440 Homo sapiens Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 1
- 101000757191 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Proteins 0.000 description 1
- 101000934359 Homo sapiens B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000906643 Homo sapiens C-type lectin-like domain family 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000616698 Homo sapiens CMP-N-acetylneuraminate-poly-alpha-2,8-sialyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000762247 Homo sapiens Cadherin-17 Proteins 0.000 description 1
- 101000899410 Homo sapiens Cadherin-19 Proteins 0.000 description 1
- 101000794604 Homo sapiens Cadherin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000969553 Homo sapiens Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000737052 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 54 Proteins 0.000 description 1
- 101000837994 Homo sapiens Dynactin-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101001099051 Homo sapiens GPI inositol-deacylase Proteins 0.000 description 1
- 101000916625 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000866281 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO beta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000998953 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001008255 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1D-8 Proteins 0.000 description 1
- 101001047628 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2-29 Proteins 0.000 description 1
- 101001008321 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2D-26 Proteins 0.000 description 1
- 101001047619 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3-20 Proteins 0.000 description 1
- 101001008263 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3D-15 Proteins 0.000 description 1
- 101000606465 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101001065550 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6K Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101001109508 Homo sapiens NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000589301 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000721757 Homo sapiens Olfactory receptor 51E2 Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 101000873927 Homo sapiens Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000714168 Homo sapiens Testisin Proteins 0.000 description 1
- 101000638154 Homo sapiens Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710123134 Ice-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710082837 Ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 1
- SRGRINJFBHKHAC-NAKRPEOUSA-N Ile-Cys-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N SRGRINJFBHKHAC-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- VCYVLFAWCJRXFT-HJPIBITLSA-N Ile-Cys-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N VCYVLFAWCJRXFT-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N Ile-Gln-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- BEWFWZRGBDVXRP-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BEWFWZRGBDVXRP-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- TVSPLSZTKTUYLV-ZPFDUUQYSA-N Ile-Glu-Met Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O TVSPLSZTKTUYLV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LWWILHPVAKKLQS-QXEWZRGKSA-N Ile-Gly-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N LWWILHPVAKKLQS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- SJLVSMMIFYTSGY-GRLWGSQLSA-N Ile-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N SJLVSMMIFYTSGY-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N Ile-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 1
- KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N Ile-Pro-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- DRCKHKZYDLJYFQ-YWIQKCBGSA-N Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DRCKHKZYDLJYFQ-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 1
- AUIYHFRUOOKTGX-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N AUIYHFRUOOKTGX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100036887 Immunoglobulin heavy variable 1-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022964 Immunoglobulin kappa variable 3-20 Human genes 0.000 description 1
- 102100039813 Inactive tyrosine-protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000004553 Interleukin-11 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017521 Interleukin-11 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150074862 KLRC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034872 Kallikrein-4 Human genes 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BIZNDKMFQHDOIE-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIZNDKMFQHDOIE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-His Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 108091036060 Linker DNA Proteins 0.000 description 1
- 101710158212 Lymphocyte antigen 6K Proteins 0.000 description 1
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NQCJGQHHYZNUDK-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CCCN=C(N)N NQCJGQHHYZNUDK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ABHIXYDMILIUKV-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ABHIXYDMILIUKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Glu Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC([O-])=O LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N Lys-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YRNRVKTYDSLKMD-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YRNRVKTYDSLKMD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010009254 Lysosomal-Associated Membrane Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000016200 MART-1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000008840 Melanoma-associated antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050000731 Melanoma-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- DBOMZJOESVYERT-GUBZILKMSA-N Met-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N DBOMZJOESVYERT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NCVJJAJVWILAGI-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N NCVJJAJVWILAGI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N Met-Gly-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N Met-Gly-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RSOMVHWMIAZNLE-HJWJTTGWSA-N Met-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSOMVHWMIAZNLE-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- ZDJICAUBMUKVEJ-CIUDSAMLSA-N Met-Ser-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O ZDJICAUBMUKVEJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025748 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 101100518997 Mus musculus Pax3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100369076 Mus musculus Tdgf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022701 NKG2-E type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 102000010648 Natural Killer Cell Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010077854 Natural Killer Cell Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035486 Nectin-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710043865 Nectin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N O-(N-acetyl-alpha-D-galactosaminyl)-L-threonine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O KUIFHYPNNRVEKZ-VIJRYAKMSA-N 0.000 description 1
- 102100025128 Olfactory receptor 51E2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100040891 Paired box protein Pax-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149060 Paired box protein Pax-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010077519 Peptide Elongation Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- ZWJKVFAYPLPCQB-UNQGMJICSA-N Phe-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O ZWJKVFAYPLPCQB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- MRNRMSDVVSKPGM-AVGNSLFASA-N Phe-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MRNRMSDVVSKPGM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DDYIRGBOZVKRFR-AVGNSLFASA-N Phe-Asp-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N DDYIRGBOZVKRFR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BTAIJUBAGLVFKQ-BVSLBCMMSA-N Phe-Trp-Val Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BTAIJUBAGLVFKQ-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- FXEKNHAJIMHRFJ-ULQDDVLXSA-N Phe-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N FXEKNHAJIMHRFJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- LCRSGSIRKLXZMZ-BPNCWPANSA-N Pro-Ala-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LCRSGSIRKLXZMZ-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- AMBLXEMWFARNNQ-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AMBLXEMWFARNNQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SWXSLPHTJVAWDF-VEVYYDQMSA-N Pro-Asn-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWXSLPHTJVAWDF-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PTLOFJZJADCNCD-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 PTLOFJZJADCNCD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BWCZJGJKOFUUCN-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BWCZJGJKOFUUCN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DLZBBDSPTJBOOD-BPNCWPANSA-N Pro-Tyr-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DLZBBDSPTJBOOD-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108010006700 Receptor Tyrosine Kinase-like Orphan Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UCOYFSCEIWQYNL-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O UCOYFSCEIWQYNL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BEAFYHFQTOTVFS-VGDYDELISA-N Ser-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BEAFYHFQTOTVFS-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GVMUJUPXFQFBBZ-GUBZILKMSA-N Ser-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GVMUJUPXFQFBBZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- FZNNGIHSIPKFRE-QEJZJMRPSA-N Ser-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZNNGIHSIPKFRE-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- PZHJLTWGMYERRJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PZHJLTWGMYERRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 1
- 102100037253 Solute carrier family 45 member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022441 Sperm surface protein Sp17 Human genes 0.000 description 1
- 101710185775 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- 101150117918 Tacstd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108050003829 Testisin Proteins 0.000 description 1
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- NAXBBCLCEOTAIG-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Lys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NAXBBCLCEOTAIG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N Thr-Asn-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N Thr-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- NYQIZWROIMIQSL-VEVYYDQMSA-N Thr-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NYQIZWROIMIQSL-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N Thr-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 101710081844 Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 description 1
- LJCLHMPCYYXVPR-VJBMBRPKSA-N Trp-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N LJCLHMPCYYXVPR-VJBMBRPKSA-N 0.000 description 1
- DVIIYMVCSUQOJG-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DVIIYMVCSUQOJG-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- CRCHQCUINSOGFD-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N CRCHQCUINSOGFD-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710107540 Type-2 ice-structuring protein Proteins 0.000 description 1
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- PEVVXUGSAKEPEN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PEVVXUGSAKEPEN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ZRPLVTZTKPPSBT-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZRPLVTZTKPPSBT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SFSZDJHNAICYSD-PMVMPFDFSA-N Tyr-His-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)NC(=O)[C@H](CC4=CC=C(C=C4)O)N SFSZDJHNAICYSD-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- LVFZXRQQQDTBQH-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LVFZXRQQQDTBQH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- JFAWZADYPRMRCO-UBHSHLNASA-N Val-Ala-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JFAWZADYPRMRCO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N Val-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 101710101493 Viral myc transforming protein Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 102000011778 gamma-delta T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010062214 gamma-delta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 108010024383 kallikrein 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033064 perforin production Effects 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010079891 prostein Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 102200006531 rs121913529 Human genes 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229950001790 tendamistat Drugs 0.000 description 1
- 108010037401 tendamistate Proteins 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4613—Natural-killer cells [NK or NK-T]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464429—Molecules with a "CD" designation not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/26—Universal/off- the- shelf cellular immunotherapy; Allogenic cells or means to avoid rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/50—Colon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/53—Liver
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본원에 개시된 방법 및 조성물의 몇몇 구현예는 세포독성 키메라 수용체를 발현하도록 조작된 면역 세포 및 그러한 세포를 투여하기 위한 다양한 투약 요법(dosing regimens)에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, 상기 면역 세포는 종양 세포 상의 NKG2D의 리간드를 표적화하는 키메라 수용체를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 암은 혈액암, 예를 들어 급성 골수성 백혈병(예를 들어 재발된/불응성 급성 골수성 백혈병) 또는 골수이형성 증후군이다. 몇몇 구현예에서, 종양은 고형 종양, 예를 들어 간내 담관암종 또는 다른 간 종양, 예를 들어 대장암으로부터의 이차 전이이다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본원은 2021년 5월 13일자로 출원된 미국 가특허출원 제63/201,792호 및 2022년 3월 14일자로 출원된 미국 가특허출원 제63/269,316호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 내용은 전체가 본원에 포함된다.
분야
본원에 개시된 몇몇 구현예는 암 면역요법을 위한 유전자 조작된 세포를 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, 본 개시는 성공적인 암 면역요법을 달성하기 위해 세포독성 수용체 복합체를 발현하도록 조작된 세포 및 특정 투약 요법에 따른 이러한 세포의 투여에 관한 것이다.
다양한 암들, 그리고 암 세포(cancerous cell)를 건강한 세포로부터 특이적으로 구별하기 위해 사용될 수 있는 암 세포의 특성들에 관한 지식이 추가적으로 얻어짐에 따라, 암 세포의 구별되는 특징을 활용하는 치료제가 개발 중에 있다. 조작된 면역 세포를 사용하는 면역요법은 암을 치료하는 한 가지 접근법이다.
ASCII 텍스트 파일의 자료 참조에 의한 통합
본원은 본원과 동시에 제출되는 하기 ASCII 텍스트 파일에 포함된 서열 목록을 참고로 포함한다: 파일 이름: NKT.078WO_ST25.txt; 2022년 5월 7일에 생성됨; 및 크기는 27,762 바이트이다.
면역요법은 질환의 치료에서 새로운 기술적 진보를 제시하며, 상기 면역 세포는 질환에 걸린 또는 손상된 세포를 특이적으로 식별하고 반응하는 특정 표적화 및/또는 이펙터(effector) 분자를 발현하도록 조작된다. 이는 모든 세포가 영향을 받는 화학요법과 같은 보다 전통적인 접근법과는 대조적으로, 질환에 걸린 또는 손상된 세포를 특이적으로 표적화하는 잠재력으로 인해, 적어도 부분적으로, 유망한 진보를 나타내며, 원하는 결과는 충분한 건강한 세포가 생존하여 환자가 생존할 수 있게 하는 것이다. 하나의 면역요법 접근법은 관심있는 이상 세포의 표적화된 인식 및 파괴를 달성하기 위해 면역 세포에서 키메라 수용체의 재조합 발현이다.
몇몇 구현예에서, 본원에서는 배양액 중에서 증폭된 복수의 자연 살해(natural killer; NK) 세포를 포함하는 암 면역요법을 위한 유전자 조작된 자연 살해(NK) 세포의 집단이 제공되되, 상기 복수의 NK 세포는 NKG2D 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포독성 신호전달 복합체(cytotoxic signaling complex)를 포함하는 세포독성 수용체 복합체(cytotoxic receptor complexes)를 발현하도록 조작된다.
몇몇 구현예에서, 적어도 제 1 투약 주기를 포함하는 암 면역요법을 위한 투약 요법(dosing regimen)이 제공되되, 상기 제 1 투약 주기는 제 1 투여량의 유전자 조작된 자연 살해(NK) 세포, 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포 및 제 3 투여량의 유전자 조작된 NK 세포를 포함하고, 상기 제 1 투여량은 제 1 시점에서 암 면역요법을 필요로 하는 대상체에게 투여되며, 상기 제 2 투여량은 상기 제 1 시점 후 5일 내지 10일 사이에 상기 대상체에게 투여되고, 상기 제 3 투여량은 상기 제 2 투여량 후 5일 내지 10일 사이에 상기 대상체에게 투여되며, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.0×109 NK 세포를 포함하고, 상기 조작된 NK 세포의 적어도 일부는 자연 살해 세포군 2D(NKG2D)의 리간드에 결합하는 키메라 수용체를 발현하도록 조작된다. 몇몇 구현예에서, 추가 투여량, 예를 들어 제 4, 제 5 또는 그 이상의 투여량이 투약 주기에 추가될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 적어도 제 1, 제 2 및 제 3 투여량의 유전자 조작된 NK 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법이 제공되되, 상기 제 2 투여량은 상기 제 1 투여량 후 6일 내지 8일 사이에 상기 대상체에게 투여되며, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.0×109 NK 세포를 포함하고, 상기 조작된 NK 세포는 상기 대상체에 대해 동종이계(allogeneic)이며 자연 살해 세포군 2D(NKG2D)의 리간드에 결합하는 키메라 수용체를 발현하도록 조작된다.
몇몇 구현예에서, 적어도 제 1, 제 2 및 제 3 투여량의 유전자 조작된 NK 세포의 투여에 의해, 암을 치료하기 위한 NKG2D 수용체의 리간드를 표적화하는 키메라 수용체를 발현하는 조작된 NK 세포 집단의 용도가 제공되되, 상기 제 2 투여량은 상기 제 1 투여량 후 6일 내지 8일에 대상체에게 투여되고, 상기 제 3 투여량은 상기 제 2 투여량 후 6일 내지 8일에 대상체에게 투여되며, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.0×109 조작된 NK 세포를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 약 1.5×109 NK 세포를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.5×109 NK 세포를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 더 큰 세포 수, 예를 들어 2×109 NK 세포, 3×109 NK 세포, 4×109 NK 세포, 5×109 NK 세포, 또는 그 이상, 예를 들어 1 또는 1.5×109 NK 세포를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 상기 투약 주기는 약 14일 내지 약 35일, 예를 들어 약 21일 또는 약 28일이다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량의 조작된 NK 세포는 제 1 시점의 약 21일 이내에 대상체에게 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량의 조작된 NK 세포는 제 1 시점 후 약 14일 이내에 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에 따르면, 상기 제 1 투약 주기는 상기 대상체가 자연 면역 세포(native immune cell) 수를 감소시키기 위해 림프구고갈 과정을 거친 후에 개시된다. 일부 구현예에 따라, 제 1 투약 주기 다음에 선택적으로 1회 이상의 추가 투약 주기, 예를 들어 2회, 3회, 4회 이상의 추가 투약 주기가 뒤따른다. 상기 추가 주기는 대상체의 암의 상태에 따라, 예를 들어 추가 암의 진행 또는 발달 시에 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체가 완전 반응을 나타내는 경우(예를 들어 암이 없는 경우) 추가 주기가 필요하지 않다.
몇몇 구현예에서, 상기 투약 요법 및 관련 방법 및 용도는 암을 갖는 대상체에게 적어도 2회 투여량의 플루다라빈(fludarabine)을 포함하는 림프구고갈 요법(lymphodepletion regimen)를 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 적어도 2회 투여량의 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 적어도 2회 투여량의 플루다라빈을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 3회 투여량의 사이클로포스파미드 및 3회 투여량의 플루다라빈을 포함하되, 여기서 제 1 투여량의 사이클로포스파미드 및 플루다라빈은 투약 주기 개시 5일 전에 투여되고, 제 2 투여량의 사이클로포스파미드 및 플루다라빈은 투약 주기 개시 4일 전에 투여되며, 제 3 투여량의 사이클로포스파미드 및 플루다라빈은 투약 주기 개시 3일 전에 투여된다. 몇몇 구현예에서, 제 3 투여량의 사이클로포스파미드 및 플루다라빈과 투약 주기의 개시 사이에 약 2일이 경과하도록 허용된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 50 내지 약 1000 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 5 내지 약 100 mg/m2의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 100 내지 약 600 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 10 내지 약 60 mg/m2의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 200 내지 약 400 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 20 내지 약 40 mg/m2의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 300 mg/m2(예를 들어 약 250 내지 350 mg/m2)의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2(예를 들어 약 25 내지 25 mg/m2)의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 적어도 2회 투여량의 사이토신 아라비노시드(Ara-C) 및 적어도 2회 투여량의 플루다라빈을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 1일 5회 투여량(5 daily doses)의 Ara-C 및 1일 5회 투여량의 플루다라빈을 포함하되, 상기 Ara-C 및 플루다라빈의 제 1 투여량은 투약 주기의 개시 7일 전에 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 Ara-C 및 플루다라빈의 최종 투여량과 투약 주기의 개시 사이에 약 2일이 경과하도록 허용된다. 몇몇 구현예에서, 상기 Ara-C는 약 0.1 내지 약 20 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 5 내지 약 100 mg/m2/일의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 Ara-C는 약 0.5 내지 약 10 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 10 내지 약 60 mg/m2/일의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 Ara-C는 약 1 내지 약 5 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 20 내지 약 40 mg/m2/일의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 Ara-C는 약 2 g/m2/일(예를 들어 약 1.5 내지 2.5 g/m2/일)의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2/일(예를 들어 약 25 내지 35 mg/m2/일)의 양으로 투여된다.
몇몇 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 투여량의 조작된 NK 세포는 림프구고갈 과정으로부터 회복되는 대상체의 자연 면역 세포 집단 전에 대상체에게 투여된다. 상기 구현예에 따르면, 사이클로포스파미드, Ara-C 및/또는 플루다라빈, 예를 들어 다우노루비신(daunorubicin)(다우노마이신(daunomycin)) 또는 이다루비신(idarubicin), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 및/또는 벤다무스틴(bendamustine)에 더하여 또는 이를 대신하여 다른 림프구고갈제가 사용될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 투약 요법 및 관련 방법 및 용도는 암이 혈액암인 대상체를 치료하도록 구성된다. 몇몇 구현예에서, 상기 암은 재발된/불응성(Relapsed/Refractory; R/R) 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 고위험 골수이형성 증후군(MDS)이다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 R/R AML을 가지며, 상기 투약 요법 전에 1 라인 이상 2 라인 이하의 사전 표준 항-백혈병 요법(previous standard anti-leukemia therapy)을 받았다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 fms-유사 티로신 키나제 3(fms-like tyrosine kinase 3; FLT3)-돌연변이된 및/또는 이소시트레이트 탈수소효소(isocitrate dehydrogenase; IDH)1/2-돌연변이된 질환을 갖고, 상기 투약 요법 전에 1 라인 이상 3 라인 이하의 선행 요법(prior therapy)을 받았다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 중간, 높은 또는 매우 높은 위험의 MDS로 분류되고, 재발된 및/또는 불응성 MDS를 갖는다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 투약 요법 전에 1 라인 이상 2 라인 이하의 사전 표준 항-MDS 요법을 받았다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 투약 요법 이전에 혈액 샘플에서 약 5% 내지 10% 미만, 약 5% 내지 8% 미만, 또는 약 5% 미만의 블라스트(blasts)를 갖는다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 투약 요법 이전에 30×109 WBC/L 이하, 28×109 WBC/L 이하, 또는 약 25×109 WBC/L 이하의 백혈구 수(white blood cell count)를 갖는다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 백혈병성 뇌수막염 또는 공지의 활성 중추 신경계 질환의 증거를 나타내지 않고/않거나 20,000개의 블라스트(blast)/μL 이상의 말초 백혈구 증가증(peripheral leukocytosis)을 갖지 않는다.
몇몇 구현예에서, 상기 투약 요법 및 관련 방법 및 용도는 암이 고형 종양인 대상체를 치료하도록 구성된다. 몇몇 구현예에서, 상기 암은 간내 담관암종(intrahepatic cholangiocarcinoma)을 포함한 간 종양, 및 대장암으로부터의 이차 전이인 간 종양이다.
몇몇 구현예에서, 상기 조작된 NK 세포는 서열번호 33에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화되는 키메라 수용체를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 상기 조작된 NK 세포는 서열번호 34에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 키메라 수용체를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 상기 조작된 NK 세포는 또한 막-결합된 인터류킨 15(mbIL15)를 발현하도록 조작된다. 몇몇 구현예에서, 상기 mbIL15는 서열번호 36 및/또는 38에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는다. 몇몇 구현예에서, 상기 조작된 NK 세포는 대상체에 대해 동종이계이다. 몇몇 구현예에서, 상기 투약 요법, 관련 방법 및/또는 용도는 블라스트 세포(blast cell) 수의 감소, 혈소판 수의 증가, 및 호중구 수의 증가 중 하나 이상을 초래한다.
몇몇 구현예에서, 적어도 3회의 순차적 투여량의 유전자 조작된 NK 세포의 정맥내 투여에 의해, 대상체에서 암을 치료하기 위한 NKG2D 수용체의 리간드를 표적화하는 키메라 수용체를 발현하는 조작된 NK 세포의 집단의 용도가 제공되되, 제 1 투여량의 유전자 조작된 NK 세포는 제 1 시점에서 상기 대상체에게 투여되고 적어도 1.0×109 조작된 NK 세포를 포함하며, 제 2 투여량은 상기 제 1 투여량 후 6일 내지 8일에 상기 대상체에게 투여되고 적어도 1.0×109 조작된 NK 세포를 포함하고, 제 3 투여량을 상기 제 2 투여량 후 6일 내지 8일에 상기 대상체에게 투여되고 적어도 1.0×109 조작된 NK 세포를 포함하며, 상기 제 1 시점은, (i) 3회 투여량의 사이클로포스파미드 및 3회 투여량의 플루다라빈, 상기 사이클로포스파미드는 약 300 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2의 양으로 투여됨, 또는 (ii) 5회 1일 투여량의 Ara-C 및 5회 1일 투여량의 플루다라빈, 상기 Ara-C는 약 2 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2/일의 양으로 투여됨,을 포함하는 림프구고갈 과정의 종료 후 약 2일이되, 상기 조작된 NK 세포는 서열번호 34에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 키메라 수용체를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 각각의 제 1, 제 2 및 제 3 투여량은 적어도 1.5×109 NK 세포를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 적어도 제 1 투약 주기를 포함하는 암 면역요법을 위한 투약 요법이 제공되되, 상기 제 1 투약 주기는 제 1 투여량의 유전자 조작된 자연 살해(NK) 세포, 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포 및 제 3 투여량의 유전자 조작된 NK 세포를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 투여량은 제 1 시점에서 암 면역요법을 필요로 하는 대상체에게 투여되고, 상기 제 2 투여량은 상기 대상체에게 상기 제 1 시점 후 5일 내지 10일 사이에 투여되고, 상기 제 3 투여량은 상기 대상체에게 상기 제 2 투여량 후 5일 내지 10일에 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.5×109 NK 세포(또는 50 kg 미만의 대상체에 대해 적어도 3×107/kg)를 포함하고 상기 조작된 NK 세포의 적어도 일부는 자연 살해 세포군 2D(NKG2D)의 리간드에 결합하는 도메인, 막관통 도메인, 및 세포독성 신호전달 복합체를 포함하는 키메라 수용체를 발현하도록 조작된다. 몇몇 구현예에서, 상기 세포독성 신호전달 복합체는 OX40 서브도메인 및 CD3제타 서브도메인을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 유전자 조작된 NK 세포는 또한 막-결합 인터루킨 15(mbIL15)를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 투약 주기는 상기 대상체가 자연 면역 세포 수를 감소시키기 위해 림프구고갈 과정을 거친 후에 개시되고, 그 다음에 선택적으로 하나 이상의 추가 투약 주기가 뒤따른다.
또한, 적어도 제 1 투약 주기를 포함하는 암 면역요법을 위한 투약 요법이 본원에서 제공되되, 상기 제 1 투약 주기는 제 1 투여량의 유전자 조작된 NK 세포, 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포, 및 제 3 투여량의 유전자 조작된 NK 세포를 포함하고, 상기 제 1 투여량은 제 1 시점에서 대상체에게 투여되고, 상기 제 2 투여량은 상기 대상체에게 상기 제 1 시점 후 5일 내지 10일 사이에 투여되며, 상기 제 3 투여량은 상기 대상체에게 상기 제 2 투여량 후 5일 내지 10일에 투여되고, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.5×109 NK 세포를 포함하고, 그의 적어도 일부는 자연 살해 세포군 2D(NKG2D)의 리간드에 결합하는 도메인을 포함하는 키메라 수용체를 발현하도록 조작된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 투약 주기는 상기 대상체가 림프구고갈 과정을 거친 후에 개시되고, 그 다음에 선택적으로 하나 이상의 추가 투약 주기가 뒤따른다.
몇몇 구현예에서, 상기 투약 주기는 약 14일 내지 약 35일이다. 몇몇 구현예에서, 상기 투약 주기는 약 21일 또는 약 28일(21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일 또는 28일을 포함)이다. 몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 적어도 2회 투여량의 사이토신 아라비노시드(Ara-C) 및 적어도 2회 투여량의 플루다라빈을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 3회, 4회, 또는 5회 1일 투여량의 Ara-C 및 3회, 4회, 또는 5회 1일 투여량의 플루다라빈을 포함하되, 상기 Ara-C 및 플루다라빈의 제 1 투여량은 상기 투약 주기의 개시 전 5일 내지 7일에 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 Ara-C 및 플루다라빈의 최종 투여량과 상기 투약 주기의 개시 사이에 1일, 2일 또는 3일이 경과하도록 허용된다. 몇몇 구현예에서, 상기 Ara-C는 약 0.2 내지 20 g/m2/일(예를 들어 0.5 내지 10 g/m2/일)의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 5 내지 75 mg/m2/일(예를 들어 10 내지 60 mg/m2/일)의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 Ara-C는 약 1 내지 5 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 20 내지 40 mg/m2/일의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 Ara-C는 약 2 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2/일의 양으로 투여된다.
몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 적어도 2회 투여량의 사이클로포스파미드 및 적어도 2회 투여량의 플루다라빈을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 3회 투여량의 사이클로포스파미드 및 3회 투여량의 플루다라빈을 포함하되, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 1 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 5일에 투여되고, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 2 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 4일에 투여되고, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 3 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 3일에 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 3 투여량과 상기 투약 주기의 개시 사이에 1일, 2일 또는 3일이 경과하도록 허용된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 10 내지 1000 mg/m2(예를 들어 100 내지 600 mg/m2)의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 5 내지 100 mg/m2(예를 들어 10 내지 60 mg/m2)의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 200 내지 400 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 20 내지 40 mg/m2의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 500 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2의 양으로 투여된다.
몇몇 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 투여량의 조작된 NK 세포는 상기 대상체의 자연 면역 세포 집단이 상기 림프구고갈 과정으로부터 회복되기 전에 상기 대상체에게 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량의 조작된 NK 세포는 상기 제 1 시점의 약 21일 이내에 상기 대상체에게 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량의 조작된 NK 세포는 상기 제 1 시점 후 약 14일 이내에 상기 대상체에게 투여된다.
추가로, 적어도 제 1 투약 주기를 포함하는 투약 요법이 제공되되, 상기 제 1 투약 주기는 제 1, 제 2, 및 제 3 투여량의 유전자 조작된 NK 세포로 구성되되, 상기 조작된 NK 세포의 적어도 일부는 자연 살해 세포군 2D(NKG2D)의 리간드에 결합하는 도메인, 막관통 도메인, 및 세포독성 신호전달 복합체를 포함하는 키메라 수용체를 발현하도록 조작되며, 상기 주기의 제 1 투여량은 상기 제 1 시점에서 암 면역요법을 필요로 하는 대상체에게 투여되고, 상기 제 2 투여량은 상기 제 1 시점 후 5일 내지 10일 사이에 상기 대상체에게 투여되고, 상기 제 3 투여량은 상기 제 1 시점 후 11일 내지 16일 사이에 상기 대상체에게 투여되어, 상기 제 1, 제 2, 및 제 3 투여량이 조합되어 약 40억개의 상기 조작된 NK 세포의 투여를 결과한다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 약 1.5×109 NK 세포를 포함한다.
본원에 제공된 투약 요법의 몇몇 구현예에서, 상기 조작된 NK 세포는 서열번호 33에 대해 약 90%, 95%, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 키메라 수용체를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 상기 조작된 NK 세포는 서열번호 34에 대해 약 90%, 95%, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 키메라 수용체를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 상기 NK 세포에 의해 발현된 mbIL15는 서열번호 36에 대해 적어도 약 90%, 95%, 또는 98%의 서열 동일성을 갖는다. 대안적 구현예는 서열번호 38에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 mbIL15를 이용한다.
몇몇 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 6일 내지 8일 간격으로 투여되고 상기 제 2 및 제 3 투여량은 6일 내지 8일 간격으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 각각의 투여량은 1.5×109 NK 세포를 포함하고 상기 제 2 투여량은 상기 제 1 투여량 후 약 7일에 투여되고 상기 제 3 투여량은 상기 제 2 투여량 후 약 7일에 투여된다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 상기 투약 요법은 암, 예를 들어 혈액암의 치료를 위한 것이다. 몇몇 구현예에서, 상기 암은 재발된/불응성(R/R) 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 고위험 골수이형성 증후군(MDS)이다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 R/R AML을 갖고 1 라인 이상 및 2 라인 이하의 사전 표준 항-백혈병 요법을 받았다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3)-돌연변이된 및/또는 이소시트레이트 탈수소효소(IDH)1/2-돌연변이된 질환을 갖고 1 라인 이상 및 3 라인 이하의 선행 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 중간, 높은 또는 매우 높은 위험의 MDS로 분류될 자격이 있고, 재발된 및/또는 불응성 MDS를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 1 라인 이상 및 2 라인 이하의 사전 표준 항-MDS 요법을 받았다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 혈액 샘플에서 약 5% 미만의 블라스트를 갖는다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 25×109 WBC/L 이하의 백혈구 수를 갖는다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 백혈병성 뇌수막염 또는 공지된 활성 중추 신경계 질환의 증거를 나타내지 않고/않거나 20,000개의 블라스트(blast)/μL 이상의 말초 백혈구증가증을 갖지 않는다.
몇몇 구현예에서, 본원에 제공된 상기 투약 요법은 암, 예를 들어 고형 종양의 치료를 위한 것이다. 몇몇 구현예에서, 상기 암은 간내 담관암종을 포함한 간 종양, 및 대장암으로부터의 이차 전이인 간 종양이다.
본원에 제공된 상기 투약 요법의 몇몇 구현예에서, 상기 조작된 NK 세포는 상기 대상체에 대해 동종이계이다. 몇몇 구현예에서, 상기 투약 요법은 블라스트 세포(blast cell) 수의 감소, 혈소판 수의 증가, 및 호중구 수의 증가 중의 하나 이상을 초래한다.
몇몇 구현예에서, 재발된/불응성(R/R) 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 고위험 골수이형성 증후군(MDS)의 치료를 위한 투약 요법이 제공되고, 적어도 제 1 투약 주기를 포함하거나, 그로 구성되거나, 또는 필수적으로 그로 구성되되, 상기 제 1 투약 주기는 제 1 투여량의 유전자 조작된 자연 살해(NK) 세포, 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포, 및 제 3 투여량의 유전자 조작된 NK 세포를 포함하고, 상기 제 1 투여량은 제 1 시점에서 암 면역요법을 필요로 하는 대상체에게 투여되고, 상기 제 2 투여량은 상기 제 1 시점 후 5일 내지 10일 사이에 상기 대상체에게 투여되고, 상기 제 3 투여량은 상기 제 2 투여량 후 5일 내지 10일 사이에 상기 대상체에게 투여되고, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.5×109 NK 세포를 포함하고, 상기 조작된 NK 세포는 상기 대상체에 대해 동종이계이고, 상기 자연 살해 세포군 2D(NKG2D)의 리간드에 결합하고 서열번호 34에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성을 갖는 키메라 수용체로 조작되고, 상기 제 1 투약 주기는 상기 대상체가 적어도 3회 투여량의 사이토신 아라비노시드(Ara-C) 및 적어도 3회 투여량의 플루다라빈을 투여받은 후에 개시되고, 상기 제 1 투약 주기 다음에 선택적으로 하나 이상의 추가 투약 주기가 뒤따른다.
몇몇 구현예에서, 재발된/불응성(R/R) 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 갖는 대상체에게 적어도 3회 투여량의 사이토신 아라비노시드(Ara-C) 및 적어도 3회 투여량의 플루다라빈을 투여하는 단계를 포함하는 재발된/불응성(R/R) 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 고위험 골수이형성 증후군(MDS)의 치료 방법이 제공되되, 투여된 Ara-C의 양은 약 1 내지 5 g/m2/일의 범위이고 투여된 플루다라빈의 양은 약 20 내지 40 mg/m2/일의 범위이며, 상기 대상체에게 적어도 제 1, 제 2 및 제 3 투여량의 유전자 조작된 NK 세포를 투여하되, 상기 제 1 투여량은 Ara-C 및 플루다라빈의 최종 투여량 이후에 상기 대상체에게 투여되고, 상기 제 2 투여량은 상기 제 1 시점 후 6일 내지 8일 사이에 상기 대상체에게 투여되고, 상기 제 3 투여량은 상기 제 2 투여량 후 6일 내지 8일 사이에 상기 대상체에게 투여되며, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.5×109 NK 세포를 포함하고, 상기 조작된 NK 세포는 상기 대상체에 대해 동종이계이고, 상기 자연 살해 세포군 2D(NKG2D)의 리간드에 결합하고 서열번호 34에 대해 적어도 약 80%의 서열 동일성을 갖는 키메라 수용체로 조작되며, 상기 제 1 투약 주기 다음에 선택적으로 하나 이상의 추가 투약 주기가 뒤따른다.
몇몇 구현예에서, 상기 방법은 상기 R/R AML 또는 MDS의 상태의 진행 또는 퇴행과 관련된 적어도 하나의 메트릭(metric)을 평가하여 추가 투약 주기를 투여할지 여부를 결정하는 단계를 더 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 재발된 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병을 갖고 1 라인 이상 2 라인 이하의 사전 표준 항-백혈병 요법을 받았다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3)-돌연변이된 및/또는 이소시트레이트 탈수소효(IDH)1/2-돌연변이된 질환을 갖고 1 라인 이상 3 라인 이하의 선행 요법을 받았다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 중간, 높은 또는 매우 높은 위험의 MDS로 분류될 자격이 있고, 재발된 및/또는 불응성 MDS를 갖는다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 1 라인 이상 2 라인 이하의 사전 표준 항-MDS 요법을 받았다. 몇몇 구현예에서, 상기 대상체는 혈액 샘플에서 약 5% 미만의 블라스트를 갖고 25×109 WBC/L 이하의 백혈구 수를 갖고/갖거나 백혈병성 뇌수막염 또는 공지된 활성 중추신경계 질환의 증거를 나타내지 않고/않거나 20,000개의 블라스트/μL 이상의 말초 백혈구증가증을 갖지 않는다.
몇몇 구현예에서, 적어도 제 1 투약 주기를 포함하는 암 면역요법을 위한 투약 요법이 본원에서 제공되되, 상기 제 1 투약 주기는 본원에 제공된 제 1 투여량의 유전자 조작된 자연 살해(NK) 세포 및 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포로 구성되며, 상기 제 1 투여량은 제 1 시점에서 암 면역요법을 필요로 하는 대상체에게 투여되고, 상기 제 2 투여량은 상기 제 1 시점 후 5일 내지 10일 사이에 상기 대상체에게 투여되며, 상기 제 1 및 제 2 투여량 각각은 적어도 1.5×108 NK 세포(또는 50 kg 미만의 대상체에 대해 적어도 3×106/kg)를 포함하고, 상기 제 1 투약 주기는 자연 면역 세포 수를 감소시키기 위해 상기 대상체가 림프구고갈 과정을 거친 후에 개시되며, 상기 제 1 투약 주기 다음에 선택적으로 제 2 또는 그 이상의 투약 주기가 뒤따른다.
추가 구현예는 적어도 제 1 투약 주기를 포함하는 암 면역요법을 위한 투약 요법이 제공하되, 상기 제 1 투약 주기는 제 1 투여량의 유전자 조작된 자연 살해(NK) 세포 및 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포로 구성되며, 상기 제 1 투여량은 제 1 시점에서 암 면역요법을 필요로 하는 대상체에게 투여되고, 상기 제 2 투여량은 상기 제 1 시점 후 5일 내지 10일 사이에 상기 대상체에게 투여되며, 상기 제 1 및 제 2 투여량 각각은 적어도 1.5×108 NK 세포를 포함하고, 상기 제 1 투약 주기는 자연 면역 세포 수를 감소시키기 위해 상기 대상체가 림프구고갈 과정을 거친 후에 개시되며, 상기 제 1 투약 주기 다음에 선택적으로 제 2 또는 그 이상의 투약 주기가 뒤따른다.
몇몇 구현예에 따르면, 상기 투약 주기는 약 14일 내지 약 35일 또는 그 이상이며, 상기 대상체는 선택적으로 상기 투약 주기의 종료 시점 또는 더 먼 시점(예를 들어 진행 중인 기준)에서 상기 암의 적어도 하나의 메트릭에 대해 평가되어 추가 투약 주기가 개시되어야 하는지를 결정한다. 몇몇 구현예에서, 상기 투약 주기는 약 21일이다. 몇몇 구현예에서, 상기 투약 주기는 약 28일이다.
몇몇 구현예에 따르면, 상기 제 1 및 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포는 상기 대상체의 자연 면역 세포 집단이 림프구고갈 과정으로부터 회복되기 전에 상기 대상체에게 투여된다. 이는 유리하게는 상기 대상체의 자연 면역 세포 수가 회복되지 않은 것을 기준으로 더 큰 이펙터 : 표적 세포 비를 가능하게 하고 유전자 조작된 NK 세포의 상기 집단 수를 희석시킨다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포는 상기 제 1 시점 후 약 14일 내지 21일 내에 상기 대상체에게 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포는 상기 제 1 시점 후 약 14일 내에 상기 대상체에게 투여된다.
몇몇 구현예에서, 적어도 제 1 투약 주기를 포함하는 암 면역요법을 위한 투약 요법이 제공되되, 상기 제 1 투약 주기는 제 1 투여량의 유전자 조작된 자연 살해(NK) 세포 및 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포로 구성되며, 상기 주기의 제 1 투여량은 제 1 시점에서 암 면역요법을 필요로 하는 대상체에게 투여되고, 상기 제 2 투여량은 상기 제 1 시점 후 5일 내지 10일 사이에 상기 대상체에게 투여되며, 상기 제 1 및 제 2 투여량 각각은 50 kg 미만의 대상체에 대해 적어도 1.5×108 NK 세포 또는 적어도 3×106/kg을 포함하고, 상기 제 1 투약 주기는 자연 면역 세포 수를 감소시키기 위해 상기 대상체가 림프구고갈 과정을 거친 후에 개시되며, 상기 제 1 투약 주기의 제 2 투여량은 상기 대상체의 자연 면역 세포 집단이 림프구고갈 과정으로부터 회복되기 전에 투여된다.
또한, 적어도 제 1 투약 주기를 포함하는 암 면역요법을 위한 투약 요법이 본원에서 제공되되, 상기 제 1 투약 주기는 제 1 투여량의 유전자 조작된 자연 살해(NK) 세포 및 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포로 구성되며, 상기 주기의 제 1 투여량은 제 1 시점에서 암 면역요법을 필요로 하는 대상체에게 투여되고, 상기 제 2 투여량은 상기 제 1 시점 후 5일 내지 10일 사이에 상기 대상체에게 투여되어, 상기 제 1 및 제 2 투여량이 조합되어 약 3억개 내지 30억개의 상기 조작된 NK 세포의 투여를 결과하며, 상기 제 1 투약 주기는 자연 면역 세포 수를 감소시키기 위해 상기 대상체가 림프구고갈 과정을 거친 후에 개시되고, 상기 제 1 투약 주기의 제 2 투여량은 상기 제 1 시점에서 약 14 내지 21일 이내에 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 투여량 및 제 2 투여량 각각은 약 1.5×108 NK 세포를 포함하거나, 상기 제 1 투여량 및 제 2 투여량 각각은 약 4.5×108 NK 세포를 포함하거나, 또는 상기 제 1 투여량 및 제 2 투여량 각각은 약 1.5×109 NK 세포를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 상기 림프고갈 과정은 표준 화학요법 림프고갈 과정이다. 몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 적어도 2회 투여량의 사이클로포스파미드 및 적어도 2회 투여량의 플루다라빈을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 3회 투여량의 사이클로포스파미드 및 3회 투여량의 플루다라빈을 포함하되, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 1 투여량은L투약 주기 개시 전 5일에 투여되고, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 2 투여량은 투약 주기 개시 전 4일에 투여되고, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 3 투여량은 투약 주기 개시 전 3일에 투여된다. 몇몇 구현예에서, 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 3 투여량과 투약 주기의 개시 사이에 약 2일이 경과하도록 허용된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 100 내지 600 mg/m2의 양으로 투여되고, 플루다라빈은 약 10 내지 60 mg/m2의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 200 내지 400 mg/m2의 양으로 투여되고, 상기 플루다라빈은 약 20 내지 40 mg/m2의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 300 mg/m2의 양으로 투여되고, 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2의 양으로 투여된다.
본원에 제공된 구현예에 따르면, 상기 투약 요법은 조작된 NK 세포의 적어도 일부가 자연 살해 세포군 2D(NKG2D)의 리간드에 결합하는 도메인, 막관통 도메인 및 세포독성 신호전달 복합체를 포함하는 키메라 수용체를 발현하도록 조작되는 것을 제공한다. 몇몇 구현예에서, 상기 세포독성 신호전달 복합체는 OX40 서브도메인 및 CD3제타 서브도메인을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 유전자 조작된 NK 세포는 또한 막-결합 인터류킨 15(mbIL15)를 발현한다.
몇몇 구현예에서, 상기 조작된 NK 세포는 서열번호 33에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 키메라 수용체를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 상기 조작된 NK 세포는 서열번호 34에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 키메라 수용체를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 상기 mbIL15는 서열번호 36 및/또는 38에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는다.
몇몇 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 적어도 1.5×108 NK 세포를 포함하되, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 6일 내지 8일 간격으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 1.5×108 NK 세포를 포함하되, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 약 7일 간격으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 적어도 4.5×108 NK 세포를 포함하되, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 6일 내지 8일 간격으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 4.5×108 NK 세포를 포함하되, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 약 7일 간격으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 적어도 1.5×109 NK 세포를 포함하되, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 6일 내지 8일 간격으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 1.5×109 NK 세포를 포함하되, 상기 제 1 및 제 2 투여량은 약 7일 간격으로 투여된다.
몇몇 구현예에서, 상기 투약 요법은 혈액암의 치료를 위해 구성된다. 몇몇 구현예에서, 상기 혈액암은 재발된/불응성(R/R) 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 고위험 골수이형성 증후군(MDS)이다.
몇몇 구현예에서, 상기 투약 요법은 고형 종양의 치료를 위해 구성된다. 몇몇 구현예에서, 상기 암은 간 종양이다. 몇몇 구현예에서, 상기 간 종양은 간내 담관암종이다. 몇몇 구현예에서, 상기 간 종양은 대장암으로부터의 하나 이상의 이차 전이이다.
몇몇 구현예에서, 상기 조작된 NK 세포는 대상체에 대해 동종이계이다. 몇몇 구현예에서, 상기 투약 요법은 블라스트 세포 수의 감소, 혈소판 수의 증가, 및 호중구 수의 증가 중의 하나 이상을 초래한다.
몇몇 구현예에서, 적어도 제 1 투약 주기를 포함하는 암 면역요법을 위한 투약 요법이 제공되되, 상기 제 1 투약 주기는 적어도 1회 투여량의 유전자 조작된 자연 살해(NK) 세포로 구성되고, 제 1 투여량은 제 1 시점에서 암 면역요법을 필요로 하는 대상체에게 투여되며, 상기 제 1 투여량은 50 kg 미만의 대상체에 대해 적어도 1×108 NK 세포, 또는 2×106/kg을 포함하고, 상기 조작된 NK 세포의 적어도 일부는 자연 살해 세포군 2D(NKG2D)의 리간드에 결합하는 도메인, 막관통 도메인, 및 세포독성 신호전달 복합체를 포함하는 키메라 수용체를 발현하도록 조작되고, 상기 세포독성 신호전달 복합체는 OX40 서브도메인 및 CD3제타 서브도메인을 포함하고, 상기 유전자 조작된 NK 세포는 또한 막-결합 인터류킨 15(mbIL15)를 발현하며, 상기 제 1 투약 주기는 상기 대상체가 림프구고갈 과정을 거친 후에 개시되어 자연 면역 세포 수를 감소시키고, 상기 제 1 투약 주기 다음에 선택적으로 후속 투약 주기가 뒤따른다.
또한, 적어도 제 1 투약 주기를 포함하는 암 면역요법을 위한 투약 요법이 본원에서 제공되되, 상기 제 1 투약 주기는 적어도 제 1 투여량의 유전자 조작된 자연 살해(NK) 세포, 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포, 및 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포로 구성되되, 상기 제 1 투여량은 제 1 시점에 암 면역요법을 필요로 하는 상기 대상체에게 투여되며, 상기 제 2 투여량은 제 1 시점 후 5일 내지 10일 동안 상기 대상체에게 투여되고, 제 3 투여량은 제 2 시점 후 5일 내지 10일 동안 상기 대상체에게 투여되며, 상기 제 1, 제 2, 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1×108 NK 세포, 또는 적어도 2×106/kg을 포함하고, 상기 조작된 NK 세포의 적어도 일부는 자연 살해 세포군 2D(NKG2D)의 리간드에 결합하는 도메인, 막관통 도메인, 및 세포독성 신호전달 복합체를 포함하는 키메라 수용체를 발현하도록 조작되며, 상기 세포독성 신호전달 복합체는 OX40 서브도메인 및 CD3제타 서브도메인을 포함하고, 상기 유전자 조작된 NK 세포는 또한 막-결합 인터류킨 15(mbIL15)를 발현하며, 상기 제 1 투약 주기는 대상체가 림프구고갈 과정을 거친 후에 개시되어 자연 면역 세포 수를 감소시키고, 상기 제 1 투약 주기 다음에 선택적으로 2회 이상의 투약 주기가 뒤따른다.
몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 표준 화학요법 림프구고갈 과정이다. 몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 적어도 2회 투여량의 사이클로포스파미드 및 적어도 2회 투여량의 플루다라빈을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 림프구고갈 과정은 3회 투여량의 사이클로포스파미드 및 3회 투여량의 플루다라빈을 포함하되, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 1 투여량은 투약 주기 개시 전 5일에 투여되며, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 2 투여량은 투약 주기 개시 전 4일에 투여되며, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 3 투여량은 투약 주기 개시 전 3일에 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드와 플루다라빈의 제 3 투여량과 상기 투약 주기의 개시 사이에 약 2일이 경과하도록 허용된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 100 내지 600 mg/m2의 양으로 투여되고, 상기 플루다라빈은 약 10 내지 60 mg/m2의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 200 내지 400 mg/m2의 양으로 투여되고, 상기 플루다라빈은 약 20 내지 40 mg/m2의 양으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 사이클로포스파미드는 약 300 mg/m2의 양으로 투여되고, 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2의 양으로 투여된다.
몇몇 구현예에서, 상기 투약 주기는 약 14일 내지 약 28일의 범위이고, 상기 대상체는 추가 투약 주기가 보장되는지를 결정하기 위해 투약 주기의 종료시 또는 종료 후에 상기 암의 적어도 하나의 척도에 대해 선택적으로 평가된다.
몇몇 구현예에서, 상기 조작된 NK 세포는 서열번호 33에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 키메라 수용체를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 상기 조작된 NK 세포는 서열번호 34에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 키메라 수용체를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 상기 mbIL15는 서열번호 36 및/또는 38에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는다.
몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2, 및 제 3 투여량은 1.0×108 NK 세포이며, 6일 내지 8일 간격으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2, 및 제 3 투여량은 약 1.0×108 NK 세포로 약 7일 간격으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량은 약 3×108 NK 세포이며, 6일 내지 8일 간격으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량은 약 3×108 NK 세포이며, 약 7일 간격으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량은 약 1×109 NK 세포이며, 6일 내지 8일 간격으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량은 약 1×109 NK 세포이며, 약 7일 간격으로 투여된다.
몇몇 구현예에서, 상기 투약 요법은 혈액암의 치료를 위한 것이다. 몇몇 구현예에서, 상기 혈액암은 재발된/불응성(R/R) 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 고위험 골수이형성 증후군(MDS)이다.
몇몇 구현예에서, 상기 투약 요법은 고형 종양의 치료를 위한 것이다. 몇몇 구현예에서, 상기 암은 간 종양이다. 몇몇 구현예에서, 상기 간 종양은 간내 담관암종이다. 몇몇 구현예에서, 상기 간 종양은 대장암으로부터 이차 전이이다.
도 1은 NKG2D의 리간드에 대한 결합 모이어티를 포함하고 mbIL15(수용체 B) 또는 그렇지 않은 것(수용체 A)을 암호화하는 세포독성 수용체 구조체(cytotoxic receptor constructs)를 암호화하는 폴리뉴클레오티드의 비제한적 개략도를 도시한다.
도 2는 NKG2D 수용체 도메인(예를 들어 단편)을 포함하고 mbIL15(수용체 B) 또는 그렇지 않은 것(수용체 A)을 암호화하는 세포독성 수용체 구조체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드의 비제한적 개략도를 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 본원에 개시된 구현예에 따른 투약 주기의 비제한적 개략도를 도시한다. 도 3a는 3회 투약 사건을 포함하는 28일 주기를 도시한다. 도 3b는 2회 투약 사건을 포함하는 28일 주기를 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 초기 환자 반응 데이터를 도시한다. 도 4a는 치료 전 및 3회-투여 요법 후 대상체의 블라스트(blast) 수의 변화를 도시한다. 도 4b는 3회-투여 요법 동안 및 3회-투여 요법 후 예시 대상체의 NK 세포 수의 흔적을 도시한다.
도 2는 NKG2D 수용체 도메인(예를 들어 단편)을 포함하고 mbIL15(수용체 B) 또는 그렇지 않은 것(수용체 A)을 암호화하는 세포독성 수용체 구조체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드의 비제한적 개략도를 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 본원에 개시된 구현예에 따른 투약 주기의 비제한적 개략도를 도시한다. 도 3a는 3회 투약 사건을 포함하는 28일 주기를 도시한다. 도 3b는 2회 투약 사건을 포함하는 28일 주기를 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 초기 환자 반응 데이터를 도시한다. 도 4a는 치료 전 및 3회-투여 요법 후 대상체의 블라스트(blast) 수의 변화를 도시한다. 도 4b는 3회-투여 요법 동안 및 3회-투여 요법 후 예시 대상체의 NK 세포 수의 흔적을 도시한다.
본원에 제공된 방법 및 조성물의 일부 구현예는 면역요법에 사용하기 위한 조작된 면역 세포 및 이의 조합에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, 조작된 세포는 예를 들어 세포독성-유도 수용체 복합체를 발현하도록 다수의 방식으로 조작된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "세포독성 수용체 복합체"는 이의 통상적인 의미로 제공될 것이고, 또한 (달리 표시하지 않는 한) 키메라 항원 수용체(CAR), 키메라 수용체(또한, NKG2D 키메라 수용체의 경우에 활성화 키메라 수용체로 지칭됨)를 지칭할 것이다. 몇몇 구현예에서, 세포는 비-종양 조직 및/또는 다른 치료 세포에 대한 세포의 반응성의 변형을 달성하도록 추가로 조작된다.
용어 "항암 효과"는 종양 부피의 감소, 암 세포의 수의 감소, 전이의 수의 감소, 기대 수명의 증가, 암 세포 증식의 감소, 암 세포 생존의 감소, 및/또는 암성 상태와 연관된 다양한 생리학적 증상의 개선을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 수단에 의해 나타날 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다.
세포 유형
본원에 제공된 방법 및 조성물의 일부 구현예는 세포, 예를 들어 면역 세포에 관한 것이다. 예를 들어 면역 세포, 예를 들어 NK 세포 또는 T 세포는 키메라 수용체, 예를 들어 NKG2D-리간드-지향된 키메라 수용체(NKG2D-ligand-directed chimeric receptor)를 포함하도록 조작될 수 있거나, 또는 본원에 기재된 바와 같은 상기 키메라 수용체를 암호화하는 핵산을 포함하도록 조작될 수 있다. 추가적인 구현예는 본원에 개시된 바와 같은 또 다른 세포독성 수용체 복합체, 예를 들어 NKG2D 키메라 수용체 복합체를 발현하도록 제 2 세트의 세포를 조작하는 것에 관한 것이다.
전통적인 항암 요법은 외과적 접근법, 방사선 요법, 화학요법, 또는 이들 방법의 조합에 의존하였다. 연구가 특정 암의 일부 메카니즘에 대한 더 큰 이해를 유도함에 따라, 이러한 지식은 표적화된 암 요법을 개발하는데 활용되었다. 표적화된 요법은 암 세포 성장을 감소 또는 정지시키기 위해 암 세포 또는 암 성장을 지지하는 세포(예를 들어 혈관 세포)에서 발견되는 특이적 유전자 또는 단백질을 표적화하는 특정 약물을 사용하는 암 치료이다. 보다 최근에, 유전자 조작은 암에 대항하기 위해 면역계의 특정 측면을 활용하는 접근법이 개발될 수 있게 하였다. 일부 경우에, 환자 자신의 면역 세포는 그 환자의 유형의 암을 특이적으로 근절시키기 위해 변형된다. 다양한 유형의 면역 세포, 예를 들어 T 세포, 자연 살해(NK 세포), 또는 이의 조합이 하기 보다 상세히 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
암 면역요법을 용이하게 하기 위해, 표적 결합 모이어티(예를 들어 암 세포에 의해 발현되는 리간드의 세포외 결합제) 및 세포독성 신호전달 복합체를 포함하는 키메라 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 벡터가 또한 본원에 제공된다. 예를 들어 일부 구현예는, 예를 들어 종양 마커, 예를 들어 특히 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및 ULBP6에 대해 특이적인 NKG2D 세포외 도메인을 포함하는 활성화 키메라 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 또는 벡터를 포함하여, 암에 대한 면역 세포의 표적화를 용이하게 하고 암 세포에 대해 세포독성 효과를 발휘한다. 또한, 이러한 키메라 수용체를 발현하는 조작된 면역 세포(예를 들어 NK 세포 및/또는 T 세포)가 제공된다. 또한, 본원에는 몇몇 구현예에서, 2개 이상의 서브도메인, 예를 들어 제 1 및 제 2 리간드 결합 수용체 및 세포독성 신호전달 복합체를 포함하는 세포외 도메인을 포함하는 구조체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 및 벡터가 제공된다. 또한, 이러한 이중-특이적 구조체를 발현하는 조작된 면역 세포(예를 들어 NK 세포 및/또는 T 세포)(일부 구현예에서 제 1 및 제 2 리간드 결합 도메인은 동일한 리간드를 표적화함)가 제공된다. 암을 치료하는 방법 및 암 면역요법을 위한 이러한 세포의 다른 용도가 또한 본원에 제공된다.
면역요법을 위해 조작된 세포
몇몇 구현예에서, 면역 시스템의 세포는 표적 세포, 예를 들어 종양 세포에 대해 향상된 세포독성 효과를 갖도록 조작된다. 예를 들어 면역 시스템의 세포는 본원에 기재된 바와 같은 종양-특이적 키메라 수용체 및/또는 종양-특이적 CAR을 포함하도록 조작될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 백혈구 세포 또는 백혈구가 사용되는데, 이의 자연 기능이 비정상적인 세포 및 감염성 질환의 성장에 대해 신체를 방어하기 때문이다. 인간 면역 시스템에서 특이적인 역할을 하는 다양한 유형의 백혈구 세포가 존재하고, 따라서 본원에 개시된 세포의 조작을 위한 바람직한 출발점이다. 백혈구는 과립구 및 과립구(각각 세포질 내의 과립의 존재 또는 부재)를 포함한다. 과립구는 호염기구, 호산구, 호중구, 및 비만 세포를 포함한다. 과립구는 림프구 및 단핵구를 포함한다. 세포, 예를 들어 하기 또는 다른 본원에 기재된 것들은 키메라 항원 수용체, 예를 들어 NKG2D-리간드-지향된 키메라 수용체, 또는 키메라 수용체를 암호화하는 핵산을 포함하도록 조작될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 세포는 선택적으로 막-결합된 인터루킨 15(membrane-bound interleukin 15; mbIL15) 도메인을 공동-발현하도록 조작된다. 하기 보다 상세히 논의된 바와 같이, 몇몇 구현예에서, 치료 세포는 추가로 유전자 변형되어 세포의 세포독성 및/또는 지속성을 향상시킨다. 몇몇 구현예에서, 유전자 변형은 종양 미세환경으로부터 발산되는 신호에 저항하는 세포의 능력을 향상시키고, 이는 그렇지 않으면 치료 세포의 감소된 효능 또는 단축된 수명을 유발할 것이다.
면역요법을 위한 단핵구
단핵구는 백혈구의 하위유형(subtype)이다. 단핵구는 대식세포 및 골수 계통 수지상 세포로 분화될 수 있다. 단핵구는 적응 면역 시스템과 연관되고, 식세포작용, 항원 제시, 및 사이토카인 생산의 주요 기능을 제공한다. 식세포작용은 세포 물질, 또는 전체 세포를 흡수한 후, 포식된 세포 물질의 소화 및 파괴의 과정이다. 몇몇 구현예에서, 단핵구는 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 추가적인 조작된 세포와 관련하여 사용된다. 본원에 개시된 방법 및 조성물의 몇몇 구현예는 종양 세포 상의 리간드, 예를 들어 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및 ULBP6 (특히) 및 선택적으로 막-결합된 인터루킨 15(mbIL15) 도메인을 표적화하는 활성화 키메라 수용체를 발현하도록 조작된 단핵구에 관한 것이다.
면역요법을 위한 림프구
림프구, 다른 1차 하위유형의 백혈구는 T 세포(세포-매개됨, 세포독성 적응 면역), 자연 살해 세포(세포-매개, 세포독성 선천 면역), 및 B 세포(체액성, 항체-중심의(antibody-driven) 적응 면역)를 포함한다. B 세포가 몇몇 구현예에 따라 조작되지만, 본원에 개시된 몇몇 구현예는 또한 조작된 T 세포 또는 조작된 NK 세포(동일한 공여체, 또는 상이한 공여체로부터의 T 세포 및 NK 세포의 혼합물이 일부 구현예에서 사용됨)에 관한 것이다. 본원에 개시된 방법 및 조성물의 몇몇 구현예는 종양 세포 상의 리간드, 예를 들어 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및 ULBP6 (특히) 및 선택적으로 막-결합된 인터루킨 15(mbIL15) 도메인을 표적화하는 활성화 키메라 수용체를 발현하도록 조작된 림프구에 관한 것이다.
면역요법을 위한 T 세포
T 세포는 세포 표면 상의 T-세포 수용체의 존재에 기초하여 다른 림프구 하위유형(예를 들어 B 세포 또는 NK 세포)과 구별가능하다. T 세포는 이펙터 T 세포, 헬퍼 T 세포, 세포독성 T 세포, 기억 T 세포, 조절 T 세포, 자연 살해 T 세포, 점막 연관된 불변성 T 세포 및 감마 델타 T 세포를 비롯한 다양한 상이한 하위유형으로 분할될 수 있다. 일부 구현예에서, T 세포의 특정 하위유형이 조작된다. 일부 구현예에서, T 세포 하위유형의 혼합 풀(pool)이 조작된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 세포독성 수용체 복합체를 발현하도록 조작될 T 세포의 유형의 특이적 선택은 없다. 몇몇 구현예에서, 사이토카인 자극의 사용과 같은 특이적 기술은 특이적 마커 프로파일을 갖는 T 세포의 증폭/수집을 향상시키기 위해 사용된다. 예를 들어 몇몇 구현예에서, 특정 인간 T 세포, 예를 들어 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포의 활성화는 자극 분자로서 CD3 및/또는 CD28의 사용을 통해 달성된다. 몇몇 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 세포독성 수용체 복합체 및/또는 호밍 모이어티(homing moiety)를 발현하는 T 세포의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 조작된 T 세포는 자가(autologous) 세포인 반면, 일부 구현예에서, T 세포는 동종이계(allogeneic) 세포이다. 본원에 개시된 방법 및 조성물의 몇몇 구현예는 종양 세포 상의 리간드를 표적화하는 활성화 키메라 수용체, 예를 들어 특히 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및 ULBP6 및 선택적으로 막-결합된 인터루킨 15(mbIL15) 공동-자극 도메인을 발현하도록 조작된 T 세포에 관한 것이다.
면역요법을 위한
NK
세포
몇몇 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 세포독성 수용체 복합체 및/또는 호밍 모이어티를 발현하는 자연 살해(NK) 세포의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 조작된 NK 세포는 자가 세포인 반면, 몇몇 구현예에서, NK 세포는 동종이계 세포이다. 일부 구현예에서, NK 세포의 자연 세포독성 가능성이 비교적 높기 때문에 NK 세포가 바람직하다. 몇몇 구현예에서, 본원에 개시된 조작된 세포는 NK 세포의 세포독성 활성을 추가로 상향조절할 수 있어서, 표적 세포(예를 들어 종양 또는 다른 병든 세포)에 대해 훨씬 더 효과적인 활성을 유도하는 것이 예기치 않게 유익하다. 본원에 개시된 방법 및 조성물의 몇몇 구현예는 종양 세포 상의 리간드를 표적화하는 활성화 키메라 수용체, 예를 들어 특히 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및 ULBP6 및 선택적으로 막-결합된 인터루킨 15(mbIL15) 도메인을 발현하도록 조작된 NK 세포에 관한 것이다. 몇몇 구현예에서, 불멸화된 NK 세포가 사용되고, 본원에 개시된 바와 같이 조작의 대상이 된다. 일부 구현예에서, NK 세포는 세포주 NK-92로부터 유래된다. NK-92 세포는 NK 세포로부터 유래되지만, 활성화 수용체의 대부분을 유지하면서, 정상 NK 세포에 의해 나타나는 주요 억제 수용체는 결여되어 있다. 특정의 추가적인 억제 수용체, 예를 들어 SMAD3를 침묵시키도록 조작된 NK-92 세포와 관련된 본원에 기재된 NK-92 세포의 일부 구현예는 인터페론-γ(IFN-γ), 그랜자임(granzyme) B 및/또는 퍼포린(perforin) 생산의 상향조절을 허용한다. NK-92 세포주에 관한 추가적인 정보는 WO 1998/49268 및 미국 특허 출원 공개 번호 2002/0068044에 개시되어 있고, 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. NK-92 세포는, 몇몇 구현예에서, 본원에 개시된 다른 세포 유형 중의 하나 이상과 조합하여 사용된다. 예를 들어 한 구현예에서, NK-92 세포는 본원에 개시된 바와 같이 NK 세포와 조합하여 사용된다. 추가적인 구현예에서, NK-92 세포는 본원에 개시된 바와 같이 T 세포와 조합하여 사용된다.
암 면역요법을 위한 조혈
줄기 세포
일부 구현예에서, 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell, HSC)가 본원에 개시된 면역요법의 방법에 사용된다. 몇몇 구현예에서, 세포는 호밍 모이어티 및/또는 세포독성 수용체 복합체를 발현하도록 조작된다. 몇몇 구현예에서, HSC는, 예를 들어 암 관해(remission)를 방지(combat)하기 위해 표적화된 항암 이펙터 세포의 지속된 공급원을 초래할 수 있는, 장기 혈액 세포 생산을 위해 생착하는 이의 능력을 활용하기(leverage) 위해 사용된다. 몇몇 구현예에서, 이러한 진행성 생산은 예를 들어 종양 미세환경으로 인해 다른 세포 유형의 결핍(anergy) 또는 고갈을 상쇄하는 것을 돕는다. 몇몇 구현예에서, 동종이계 HSC가 사용되지만, 일부 구현예에서, 자가 HSC가 사용된다. 몇몇 구현예에서, HSC는 본원에 개시된 하나 이상의 추가적인 조작된 세포 유형과 조합되어 사용된다. 본원에 개시된 방법 및 조성물의 몇몇 구현예는 종양 세포, 예를 들어 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및 ULBP6(특히) 상의 리간드를 표적화하는 활성화 키메라 수용체를 발현하도록 조작된 조혈 줄기 세포에 관한 것이고, 선택적으로 막-결합된 인터루킨 15(mbIL15) 도메인을 포함한다.
유도 만능
줄기 세포
일부 구현예에서, 유도 만능 줄기 세포(induced pluripotent stem cell, iPSC)는 본원에 개시된 면역요법의 방법에서 사용된다. iPSC는, 몇몇 구현예에서, CD34 세포, 조혈 내피 세포(hemogenic endothelium cell), HSC(조혈 줄기 및 전구 세포), 조혈 다능성 전구 세포, T 세포 전구, NK 세포 전구, T 세포, NKT 세포, NK 세포, 및 B 세포를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 비-만능 세포로 분화하고 유도하는 이들의 능력을, 동일한 선택된 부위에서 동일한 유전자 변형을 포함하는 덜 분화된 세포 또는 iPSC를 분화시키는 것을 통해 레버리지하기 위해 사용된다. 몇몇 구현예에서, iPSC는 iPSC-유도된 NK 또는 T 세포를 생성하기 위해 사용된다. 몇몇 구현예에서, 세포는 호밍 모이어티 및/또는 세포독성 수용체 복합체를 발현하도록 조작된다. 몇몇 구현예에서, iPSC는 본원에 개시된 하나 이상의 추가적인 조작된 세포 유형과 조합하여 사용된다. 본원에 개시된 방법 및 조성물의 몇몇 구현예는 종양 세포, 예를 들어 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및 ULBP6(특히) 상의 리간드를 표적화하는 활성화 키메라 수용체를 발현하도록 조작된 유도 만능 줄기 세포, 및 선택적으로 막-결합된 인터루킨 15(mbIL15) 공동-자극 도메인에 관한 것이다.
세포외
도메인(종양 바인더)
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 종양-결합 도메인(또한 항원-결합 단백질 또는 항원-결합 도메인으로 지칭됨)을 포함하는 세포외 도메인을 포함하는 키메라 수용체에 관한 것이다. 본원에 기재된 조성물 및 방법의 몇몇 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 종양 세포에 의해 발현된 리간드 (또한 활성화 키메라 수용체로 지칭됨)에 결합하는 리간드 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인을 포함하는 키메라 수용체에 관한 것이다. 리간드 결합 도메인은 구현예에 따라, 예를 들어 (특히) MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및 ULBP6을 표적화한다.
일부 구현예에서, 항원-결합 도메인은 항체, 항체 단편, scFv, Fv, Fab, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), vH 또는 vL 도메인, 낙타과 VHH 도메인, 또는 비-면역글로불린 스캐폴드, 예를 들어 DARPIN, 아피바디(affibody), 아필린(affilin), 아드넥틴(adnectin), 아피틴(affitin), 리피바디(repebody), 피노머(fynomer), 알파바디(alphabody), 아비머(avimer), 아트리머(atrimer), 센티린(centyrin), 프로넥틴(pronectin), 안티칼린(anticalin), 쿠니츠(kunitz) 도메인, 아르마딜로(armadillo) 반복 단백질, 자가항원, 수용체 또는 리간드의 야생형 또는 비야생형 서열로부터 유래되거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 종양-결합 도메인은 1개 초과의 항원 결합 도메인을 포함한다.
항원-결합 단백질
몇몇 구현예에서, 항원-결합 단백질이 제공된다. 본원에 사용된 용어 "항원-결합 단백질"은 이의 통상적인 의미로 제공될 것이고, 또한 항원에 결합하는 항원-결합 단편, 및 선택적으로 항원-결합 단편이 항원에 대한 항원-결합 단백질의 결합을 촉진하는 입체형태를 채택하게 하는 스캐폴드 또는 프레임워크(framework) 부분을 포함하는 단백질을 지칭할 것이다. 일부 구현예에서, 항원은 암 항원 또는 이의 단편이다. 일부 구현예에서, 항원-결합 단편은 항원에 결합하는 항체로부터의 적어도 하나의 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원-결합 단편은 항원에 결합하는 항체의 중쇄로부터의 또는 항원에 결합하는 항체의 경쇄로부터의 모든 3개의 CDR을 포함한다. 여전히 일부 구현예에서, 항원-결합 단편은 항원에 결합하는 항체로부터의 모든 6개의 CDR (중쇄로부터의 3개 및 경쇄로부터의 3개)을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 항원-결합 단편은 항원에 결합하는 항체로부터의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR을 포함하고, 몇몇 구현예에서, CDR은 중쇄 및/또는 경쇄 CDR의 임의의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서 항원-결합 단편은 항체 단편이다.
항원-결합 단백질의 비제한적인 예는 항체, 항체 단편(예를 들어 항체의 항원-결합 단편), 항체 유도체, 및 항체 유사체를 포함한다. 추가적인 구체적인 예는, 비제한적으로, 단일-쇄 가변 단편(single-chain variable fragment, scFv), 나노바디(nanobody)(예를 들어 낙타과(camelid) 중쇄 항체의 VH 도메인; VHH 단편), Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, Fd 단편, 및 상보성 결정 영역(complementarity determining region, CDR) 단편을 포함한다. 이들 분자는 임의의 포유동물 공급원, 예를 들어 인간, 마우스, 래트, 토끼, 또는 돼지, 개, 또는 낙타로부터 유래될 수 있다. 항체 단편은 표적 항원의 결합을 위해 무손상(예를 들어 자연) 항체와 경쟁할 수 있고, 단편은 무손상 항체의 변형(예를 들어 효소적 또는 화학적 절단)에 의해 생산될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 기술 또는 펩티드 합성을 사용하여 신생 합성될 수 있다. 항원-결합 단백질은, 예를 들어 이식된 CDR 또는 CDR 유도체를 갖는 대안적 단백질 스캐폴드 또는 인공 스캐폴드를 포함할 수 있다. 이러한 스캐폴드는, 비제한적으로, 예를 들어 항원-결합 단백질의 3차원 구조를 안정화시키기 위해 도입된 돌연변이를 포함하는 항체-유래 스캐폴드, 뿐만 아니라, 예를 들어 생체적합성 중합체를 포함하는 완전 합성 스캐폴드를 포함한다. 또한, 펩티드 항체 모방체 (peptide antibody mimetics, "PAM"), 뿐만 아니라 스캐폴드로서 피브로넥틴(fibronectin) 성분을 이용하는 항체 모방체에 기초한 스캐폴드가 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 항원-결합 단백질은 단일 폴리펩티드 쇄 내로 또는 다중 폴리펩티드 쇄 내로 혼입된 하나 이상의 항체 단편을 포함한다. 예를 들어 항원-결합 단백질은 디아바디(diabody); 인트라바디(intrabody); 도메인 항체(펩티드 링커에 의해 연결된 단일 VL 또는 VH 도메인 또는 2개 이상의 VH 도메인); 맥시바디(maxibody)(Fc 영역에 융합된 2개의 scFv); 트리아바디(triabody); 테트라바디(tetrabody); 미니바디(minibody)(CH3 도메인에 융합된 scFv); 펩티바디(peptibody)(Fc 영역에 부착된 하나 이상의 펩티드); 선형 항체(상보성 경쇄 폴리펩티드와 함께 한 쌍의 항원 결합 영역을 형성하는 탠덤(tandem) Fd 부분(segment) 쌍(VH-CH1-VH-CH1); 소형 모듈 면역약제; 및 면역글로불린 융합 단백질(예를 들어 IgG-scFv, IgG-Fab, 2scFv-IgG, 4scFv-IgG, VH-IgG, IgG-VH, 및 Fab-scFv-Fc)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 항원-결합 단백질은 면역글로불린의 구조를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "면역글로불린"은 이의 통상적인 의미로 제공될 것이고, 또한 각각의 테트라머(tetramer)가 2개의 동일한 쌍의 폴리펩티드 사슬을 포함하고, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25 kDa) 및 하나의 "중쇄"(약 50-70 kDa)를 갖는 테트라머 분자(tetrameric molecule)를 지칭할 것이다. 각각의 사슬의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 사슬의 카복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의한다.
경쇄 및 중쇄 내에서, 가변(V) 및 불변 영역(C)은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성하여, 온전한 면역글로불린은 2개의 결합 부위를 갖는다.
면역글로불린 사슬은 상보성 결정 영역 또는 CDR로도 불리는 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 비교적 보존된 프레임워크 영역(framework region, FR)의 동일한 일반 구조를 나타낸다. N-말단에서 C-말단으로, 경쇄 및 중쇄 둘 모두는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다.
인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 항체 "경쇄"는 자연 발생 입체형태로 항체 분자에 존재하는 2개의 유형의 폴리펩티드 사슬 중 더 작은 것을 지칭한다. 카파(K) 및 람다(λ) 경쇄는 2개의 주요 항체 경쇄 이소유형(isotype)을 지칭한다. 경쇄는 아미노 말단에서 카복실 말단으로, 단일 면역글로불린 경쇄 가변 영역(VL) 및 단일 면역글로불린 경쇄 불변 도메인(CL)을 포함하는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
중쇄는 뮤(μ), 델타(Δ), 감마(γ), 알파(α), 및 엡실론(ε)으로 분류되고, 항체의 이소유형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로 정의한다. 항체 "중쇄"는 자연 발생 형태로 항체 분자에 존재하는 2개의 유형의 폴리펩티드 쇄 중 더 큰 것을 지칭하며, 이는 일반적으로 항체가 속하는 부류를 결정한다. 중쇄는 아미노 말단에서 카르복실 말단까지, 단일 면역글로불린 중쇄 가변 영역(VH), 면역글로불린 중쇄 불변 도메인 1 (CH1), 면역글로불린 힌지 영역, 면역글로불린 중쇄 불변 도메인 2 (CH2), 면역글로불린 중쇄 불변 도메인 3 (CH3), 및 선택적으로 면역글로불린 중쇄 불변 도메인 4 (CH4)를 포함하는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
IgG-부류는 추가로 하위부류(subclass), 즉 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 분류된다. IgA-부류는 추가로 하위부류, 즉 IgA1 및 IgA2로 분류된다. IgM은 IgM1 및 IgM2를 포함하나 이에 제한되지는 않는 하위부류를 갖는다. IgG, IgA, 및 IgD 항체에서의 중쇄는 3개의 도메인 (CH1, CH2, 및 CH3)을 갖는 반면, IgM 및 IgE 항체에서의 중쇄는 4개의 도메인 (CH1, CH2, CH3, 및 CH4)을 갖는다. 면역글로불린 중쇄 불변 도메인은 하위유형을 포함한 임의의 면역글로불린 이소형으로부터 유래될 수 있다. 항체 쇄는 CL 도메인과 CH1 도메인 사이의(예를 들어 경쇄와 중쇄 사이의) 및 항체 중쇄의 힌지 영역 사이의 폴리펩티드간 디설파이드 결합을 통해 함께 연결된다.
일부 구현예에서, 항원-결합 단백질은 항체이다. 본원에 사용된 용어 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자로부터 유래된 단백질 또는 폴리펩티드 서열을 지칭한다. 항체는 모노클로날(monoclonal), 또는 폴리클로날(polyclonal), 다중 또는 단일 사슬, 또는 무손상 면역글로불린일 수 있고, 자연 공급원으로부터 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 항체는 면역글로불린 분자의 사량체일 수 있다. 항체는 "인간화", "키메라" 또는 비-인간일 수 있다. 항체는 임의의 이소형의 무손상 면역글로불린을 포함할 수 있고, 예를 들어 키메라, 인간화, 인간, 및 이중특이적 항체를 포함한다. 무손상 항체는 일반적으로 적어도 2개의 전장(full length) 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함할 것이다. 항체 서열은 단일 종으로부터 단독으로 유래될 수 있거나, 또는 "키메라"일 수 있으며, 즉 항체의 상이한 부분은 하기 추가로 기재된 바와 같은 2개의 상이한 종으로부터 유래될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 2개의 실질적으로 전장 중쇄 및 2개의 실질적으로 전장 경쇄를 포함하는 항체를 포함하며, 단 항체는 2개의 전장 경쇄 및 중쇄로 이루어진 항체와 동일하거나 또는 유사한 결합 및/또는 기능을 보유한다. 예를 들어 중쇄 및/또는 경쇄의 N-말단 및/또는 C-말단에서 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 잔기 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 항체는, 항체가 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함하는 항체와 동일하거나 또는 유사한 결합 및/또는 기능을 유지하는 경우 그 정의에 포함된다. 항체의 예는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 이중특이적 항체, 및 합성 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 모노클로날 및 폴리클로날 항체가 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "폴리클로날 항체"는 이의 통상적인 의미로 제공될 것이고, 또한 조성물 및 결합 특이성에서 전형적으로 광범위하게 다양한 항체 집단을 지칭할 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "모노클로날 항체" ("mAb")는 이의 통상적인 의미로 제공될 것이고, 또한 동일한 서열을 갖는 항체 집단 중의 하나 이상을 지칭할 것이다. 모노클로날 항체는 항원 상의 특정 에피토프(epitope)에서 항원에 결합한다.
일부 구현예에서, 항원-결합 단백질은 항체의 단편 또는 항원-결합 단편이다. 용어 "항체 단편"은 항원의 에피토프와(예를 들어 결합, 입체 장애, 안정화/탈안정화, 공간 분포에 의해) 특이적으로 상호작용하는 능력을 보유하는 항체의 적어도 하나의 부분을 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, scFv 항체 단편, 디설파이드-연결된 Fv(disulfide-linked Fv, sdFv), VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, 선형 항체, 단일 도메인 항체, 예를 들어 sdAb (vL 또는 vH), 낙타과 vHH 도메인, 항체 단편, 예를 들어 힌지 영역에서 디설파이드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편으로부터 형성된 다중-특이적 항체, 및 항체의 단리된 CDR 또는 다른 에피토프 결합 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항원 결합 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 나노바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 bis-scFv에 혼입될 수 있다(예를 들어 문헌 「Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23: 1126-1136, 2005」 참조). 항원 결합 단편은 또한 폴리펩티드, 예를 들어 피브로넥틴 유형 III(fibronectin type III, Fn3)에 기초한 스캐폴드에 접목될(grafted) 수 있다 (피브로넥틴 폴리펩티드 미니바디를 기재하는 미국 특허 번호 6,703,199 참조). 항체 단편은 암 항원(예를 들어 CD19)에 대한 특이적 항원 결합을 부여하기 충분한 면역글로불린의 적어도 하나의 CDR을 포함하는 Fab, Fab', F(ab')2, 및/또는 Fv 단편을 포함할 수 있다. 항체 단편은 재조합 DNA 기술에 의해 또는 무손상 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.
일부 구현예에서, Fab 단편이 제공된다. Fab 단편은 VL, VH, CL 및 CH1 도메인을 갖는 1가 단편이고; F(ab')2 단편은 힌지 영역에서 디설파이드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 갖는 2가 단편이고; Fd 단편은 VH 및 CH1 도메인을 갖고; Fv 단편은 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인을 갖고; dAb 단편은 VH 도메인, VL 도메인, 또는 VH 또는 VL 도메인의 항원-결합 단편을 갖는다. 일부 구현예에서, 이들 항체 단편은 단일 도메인 항체, 단일-쇄 항체, 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv에 혼입될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 기재된 바와 같은 적어도 1개의 CDR을 포함한다.
또한, 몇몇 구현예에서, 단일-쇄 가변 단편이 본원에 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단일-쇄 가변 단편"("scFv")은 이의 통상적인 의미로 제공될 것이며, 또한 VL 및 VH 영역이 링커(예를 들어 아미노산 잔기의 합성 서열)를 통해 연결되어 연속적인 단백질 쇄를 형성하는 융합 단백질을 지칭할 것이며, 상기 링커는 단백질 쇄가 그 자체 상에서 다시 접히고 1가 항원 결합 부위를 형성할 수 있게 하기 충분히 길다. 명확화를 위해, 달리 나타내지 않는 한, "단일-쇄 가변 단편"은 본원에 정의된 바와 같은 항체 또는 항체 단편이 아니다. 디아바디는 2개의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 2가 항체이며, 상기 각각의 폴리펩티드 쇄는 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이의 페어링을 감소시키거나 허용하지 않도록 구성된 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 도메인을 포함하고, 따라서 각각의 도메인이 또 다른 폴리펩티드 쇄 상의 상보성 도메인과 페어링되게 한다. 몇몇 구현예에 따르면, 디아바디의 2개의 폴리펩티드 쇄가 동일한 경우에, 이의 페어링으로부터 생성된 디아바디는 2개의 동일한 항원 결합 부위를 가질 것이다. 상이한 서열을 갖는 폴리펩티드 쇄를 사용하여 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 디아바디를 제조할 수 있다. 유사하게, 트리바디 및 테트라바디는 각각 3개 및 4개의 폴리펩티드 쇄를 포함하고, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 3개 및 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 항체이다.
몇몇 구현예에서, 항원-결합 단백질은 하나 이상의 CDR을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "CDR"은 이의 통상적인 의미로 제공될 것이며, 또한 항체 가변 서열 내의 상보성 결정 영역("최소 인식 단위" 또는 "초가변 영역"으로도 지칭됨)을 지칭할 것이다. CDR은 항원-결합 단백질이 관심의 특정한 항원에 특이적으로 결합할 수 있게 한다. 3개의 중쇄 가변 영역 CDR (CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3) 및 3개의 경쇄 가변 영역 CDR (CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)이 존재한다. 2개의 쇄 각각의 CDR은 전형적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어 표적 단백질 상의 특정한 에피토프 또는 도메인에 특이적으로 결합하는 구조를 형성한다. N-말단에서 C-말단으로, 자연 발생 경쇄 및 중쇄 가변 영역 둘 다는 전형적으로 이들 요소의 하기 순서에 따른다: FW1, CDR1, FW2, CDR2, FW3, CDR3, FW4. 중쇄 가변 영역에 대해, 순서는 전형적으로 N-말단에서 C-말단으로의 FW-H1, CDR-H1, FW-H2, CDR-H2, FW-H3, CDR-H3, 및 FW-H4이다. 경쇄 가변 영역에 대해, 순서는 전형적으로 N-말단에서 C-말단으로의 FW-L1, CDR-L1, FW-L2, CDR-L2, FW-L3, CDR-L3, FW-L4. 넘버링 시스템(numbering system)은 이들 도메인 각각의 위치를 점유하는 아미노산에 번호를 할당하기 위해 고안되었다. 이 넘버링 시스템은 문헌 「Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, MD)」, 또는 「Chothia & Lesk, 1987, J Mol Biol 196:901-917」; Chothia 등의 문헌 「1989, Nature 342:878-883」에 정의되어 있다. 주어진 항체의 상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 영역(FR)은 이 시스템을 사용하여 확인될 수 있다. 면역글로불린 쇄 내의 아미노산에 대한 다른 넘버링 시스템은 IMGT®(문헌 「the international ImMunoGeneTics information system」; Lefranc 등의 문헌 「Dev Comp Immunol 29:185-203; 2005」 및 AHo(Honegger 및 Pluckthun의 문헌 「J Mol Biol 309(3):657-670; 2001」를 포함한다. 본원에 개시된 결합 도메인은 이들 시스템 중 임의의 것에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있다. 1개 초과의 CDR을 포함하는 임의의 주어진 구현예에 대해, CDR은 임의의 Kabat, Chothia, extended, IMGT, Paratome, AbM, 및/또는 입체형태적 정의, 또는 상기 중 임의의 것의 조합에 따라 정의될 수 있다. 별개로 또는 가변 도메인의 맥락 내에서의 임의의 CDR은 적절한 경우 이들 넘버링 시스템 중 임의의 것 하에 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 해석될 수 있다. 하나 이상의 CDR은 공유적으로 또는 비공유적으로 분자 내로 혼입되어 항원-결합 단백질을 제조할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항원-결합 단백질은 보다 큰 폴리펩티드 쇄의 일부로서 하나 이상의 CDR(들)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원-결합 단백질은 하나 이상의 CDR(들)을 또 다른 폴리펩티드 쇄에 공유적으로 연결한다. 일부 구현예에서, 항원-결합 단백질은 하나 이상의 CDR(들)을 비공유적으로 혼입한다. 일부 구현예에서, 항원-결합 단백질은 생체적합성 프레임워크 구조 내로 혼입된 본원에 기재된 CDR 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 생체적합성 프레임워크 구조는 입체형태적으로 안정한 구조적 지지체, 또는 프레임워크, 또는 스캐폴드를 형성하기 충분한 폴리펩티드 또는 이의 부분을 포함하며, 이는 국소화된 표면 영역에서 항원(예를 들어 CDR, 가변 영역 등)에 결합하는 아미노산의 하나 이상의 서열을 진열(display)할 수 있다. 이러한 구조는 자연 발생 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 "접힘"(구조적 모티프)일 수 있거나, 또는 자연 발생 폴리펩티드 또는 접힘에 비해 아미노산의 부가, 결실 및/또는 치환과 같은 하나 이상의 변형을 가질 수 있다. 구현예에 따라, 스캐폴드는 다양한 상이한 종 (또는 1개 초과의 종)의 폴리펩티드, 예를 들어 인간, 비-인간 영장류 또는 다른 포유동물, 다른 척추동물, 무척추동물, 식물, 박테리아 또는 바이러스로부터 유래될 수 있다.
구현예에 따라, 생체적합성 프레임워크 구조는 면역글로불린 도메인 이외의 단백질 스캐폴드 또는 골격을 기반으로 한다. 일부 이러한 구현예에서, 이러한 프레임워크 구조는 피브로넥틴(fibronectin), 안키린(ankyrin), 리포칼린(lipocalin0), 네오카르지노스타인(neocarzinostain), 시토크롬(cytochrome) b, CP1 아연 핑거, PST1, 이중 나선 (coiled coil), LACI-D1, Z 도메인 및/또는 텐다미스타트(tendamistat) 도메인을 기반으로 한다.
또한, 일부 구현예에서, 1개 초과의 결합 부위를 갖는 항원-결합 단백질이 제공된다. 몇몇 구현예에서, 결합 부위는 서로 동일한 반면, 일부 구현예에서 결합 부위는 서로 상이하다. 예를 들어 항체는 전형적으로 2개의 동일한 결합 부위를 갖는 반면, "이중특이적" 또는 "이작용성" 항체는 2개의 상이한 결합 부위를 갖는다. 이중특이적 항원-결합 단백질 또는 항체의 2개의 결합 부위는 동일한 또는 상이한 단백질 표적 상에 존재할 수 있는 2개의 상이한 에피토프에 결합할 것이다. 일부 구현예에서, 이는 이중특이적 키메라 항원 수용체가 다수의 종양 마커를 표적화하는 능력을 조작된 세포에 부여할 수 있기 때문에 특히 유리하다. 예를 들어 특히 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및 ULBP6, 및 추가 종양 마커, 예를 들어 CD70, CD123, CD19, Her2, 메소텔린, 클라우딘 6, BCMA, EGFR 또는 본원에 개시되거나 종양 특이 항원 또는 종양 관련 항원으로서 당업자에게 인정되는 다른 마커는 이중 특이 항체에 의해 결합될 수 있다.
종양 리간드에 결합하는 자연 살해 그룹 도메인
몇몇 구현예에서, 조작된 면역 세포, 예를 들어 NK 세포는 종양 세포를 인식하고 파괴하는 이의 능력에 영향을 받는다. NK 세포는 세포 표면 상에서 억제성 수용체 및 활성화 수용체 둘 모두를 발현한다. 억제성 수용체는 건강한 세포의 표면 상에서 발현된 자기-분자에 결합하는 반면 (따라서 "자기" 세포에 대한 면역 반응을 방지함), 활성화 수용체는 비정상 세포, 예를 들어 종양 세포 상에서 발현된 리간드에 결합한다. 억제성 수용체 활성화와 활성화 수용체 활성화 사이의 균형이 활성화 수용체에 유리할 때, NK 세포 활성화가 발생하고, 표적(예를 들어 종양) 세포가 용해된다.
자연 살해 그룹 2 멤버 D (NKG2D)는 세포 상에서 발현된 다양한 리간드를 인식하는 NK 세포 활성화 수용체이다. 다양한 NKG2D 리간드의 표면 발현은 일반적으로 건강한 세포에서 낮지만, 예를 들어 악성 형질전환 시에 상향조절된다. NKG2D에 의해 인식된 리간드의 비제한적인 예는 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및 ULBP6, 뿐만 아니라 NK 세포의 세포용해성 또는 세포독성 기능을 제어하는 표적 세포 상에서 발현된 다른 분자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 구현예에서, T 세포는 하나 이상의 종양 리간드에 결합하고 T 세포를 활성화시키기 위해 세포외 도메인을 발현하도록 조작된다. 예를 들어 몇몇 구현예에서, T 세포는 결합제/활성화 모이어티로서 NKG2D 수용체를 발현하도록 조작된다. 몇몇 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 조작된 세포는 NKG2 패밀리의 또 다른 멤버, 예를 들어 NKG2A, NKG2C, 및/또는 NKG2E를 발현하도록 조작된다. 이러한 수용체의 조합은 일부 구현예에서 조작된다. 또한, 몇몇 구현예에서, 다른 수용체, 예를 들어 살해-세포 면역글로불린-유사 수용체 (killer-cell immunoglobulin-like receptor, KIR)가 발현된다.
몇몇 구현예에서, 세포는 종양 세포(예를 들어 간 세포)의 표면 상에서 리간드를 인식하기 위한 세포외 성분으로서 전장 NKG2D를 포함하는 세포독성 수용체 복합체를 발현하도록 조작된다. 한 구현예에서, 전장 NKG2D는 서열번호 27의 핵산 서열을 갖는다. 몇몇 구현예에서, 전장 NKG2D, 또는 이의 기능적 단편은 인간 NKG2D이다. 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 키메라 수용체에 대한 추가적인 정보는 PCT 특허 공개 번호 WO/2018/183385에서 발견될 수 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
몇몇 구현예에서, 세포는 종양 세포 또는 다른 병든 세포의 표면 상에서 리간드를 인식하기 위한 세포외 성분으로서 NKG2D의 기능적 단편을 포함하는 세포독성 수용체 복합체를 발현하도록 조작된다. 한 구현예에서, NKG2D의 기능적 단편은 서열번호 25의 핵산 서열을 갖는다. 몇몇 구현예에서, NKG2D의 단편은 전장 야생형 NKG2D에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 몇몇 구현예에서, 단편은 서열번호 25로부터의 하나 이상의 추가적인 돌연변이를 가질 수 있지만, 리간드-결합 기능을 보유하거나, 일부 구현예에서 향상시킨다. 몇몇 구현예에서, NKG2D의 기능성 단편은 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, NKG2D 단편은 이량체, 삼량체, 또는 다른 연쇄체 포맷(concatemeric format)으로서 제공되고, 이러한 구현예는 향상된 리간드-결합 활성을 제공한다. 몇몇 구현예에서, NKG2D 단편을 암호화하는 서열은 선택적으로 완전히 또는 부분적으로 코돈 최적화된다. 한 구현예에서, 코돈 최적화된 NKG2D 단편을 암호화하는 서열은 서열번호 28의 서열을 포함한다. 유리하게는, 몇몇 구현예에 따르면, 기능성 단편은 이의 자연 막관통 또는 세포내 도메인이 결여되어 있지만, NKG2D의 리간드에 결합하는 이의 능력뿐만 아니라 리간드 결합 시 활성화 신호를 형질도입하는 이의 능력을 보유한다. 이러한 단편의 추가적인 이점은 세포 막에 NKG2D를 국소화하기 위한 DAP10의 발현이 요구되지 않는다는 것이다. 따라서, 몇몇 구현예에서, 본원에 개시된 폴리펩티드에 의해 암호화된 세포독성 수용체 복합체는 DAP10을 포함하지 않는다. 몇몇 구현예에서, 면역 세포, 예를 들어 NK 또는 T 세포(예를 들어 본원에 개시된 구현예에 따라 조작된 비-동종반응성(non-alloreactive) T 세포)는, 예를 들어 CD70, CD19, CD123, Her2, 메소텔린, 클라우딘 6, BCMA, EGFR, 및 NKG2D 리간드, 예를 들어 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및/또는 ULBP6을 표적화하는 하나 이상의 키메라 수용체를 발현하도록 조작된다. 이러한 세포는, 몇몇 구현예에서, 또한 mbIL15를 공동-발현한다.
몇몇 구현예에서, 세포독성 수용체 복합체는 이량체화하도록 구성된다. 이량체화는 구현예에 따라 동종이량체 또는 이종이량체를 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 이량체화는 세포독성 수용체 복합체(및 이에 따라 수용체를 발현하는 NK 세포)에 의한 개선된 리간드 인식을 초래하여, 유해 독성 효과의 감소(또는 결여)를 초래한다. 몇몇 구현예에서, 세포독성 수용체 복합체는 내부 이량체, 또는 하나 이상의 성분 서브유닛의 반복체를 이용한다. 예를 들어 몇몇 구현예에서, 세포독성 수용체 복합체는 선택적으로 제 2 NKG2D 세포외 도메인에 커플링된 제 1 NKG2D 세포외 도메인, 및 막관통/신호전달 영역(또는 별개의 신호전달 영역과 함께 별개의 막관통 영역)을 포함할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 다양한 도메인/서브도메인은 링커, 예를 들어 GS3 링커(각각 서열번호 15 및 16, 뉴클레오티드 및 단백질)에 의해 분리된다. 본원에 개시된 다양한 구현예에 따라 사용되는 다른 링커는 서열번호 17, 19, 21 또는 23에 의해 암호화된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 몇몇 구현예에서, 다른 링커는 서열번호 18, 20, 22, 24 중의 하나의 펩티드 서열을 포함한다. 이는 폴리뉴클레오티드를 따라 수용체 복합체의 다양한 성분 부분을 분리할 가능성을 제공하고, 이는 수용체 복합체의 발현, 안정성, 및/또는 기능성을 향상시킬 수 있다.
세포독성 신호전달 복합체
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 구현예는 세포독성 신호전달 복합체를 포함하는 키메라 수용체, 예를 들어 NKG2D 리간드에 대해 지향된 키메라 수용체, 예를 들어 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및/또는 ULBP6)에 관한 것이다. 본원에 개시된 바와 같이, 몇몇 구현예에 따르면, 제공된 세포독성 수용체 복합체는 표적 세포의 표면 상의 리간드에 결합하는 세포외 도메인(들) 상에서 세포독성 신호전달 캐스케이드(cascade)를 개시하는 하나 이상의 막관통 및/또는 세포내 도메인을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 세포독성 신호전달 복합체는 적어도 1개의 막관통 도메인, 적어도 1개의 공동-자극 도메인, 및/또는 적어도 1개의 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 초과의 성분 부분은 주어진 도메인을 구성한다 - 예를 들어 공동-자극 도메인은 2개의 서브도메인을 포함할 수 있다. 더욱이, 일부 구현예에서, 도메인은 다수의 기능을 제공할 수 있고, 예를 들어 막관통 도메인은 또한 신호전달 기능을 제공하는 역할을 할 수 있다.
막관통
도메인
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 구현예는 막관통 도메인을 포함하는 키메라 수용체(예를 들어 종양 항원-특이적 CAR 및/또는 리간드-특이적 키메라 수용체)에 관한 것이다. 일부 구현예는 NKG2D로부터의 막관통 도메인 또는 또 다른 막관통 단백질을 포함한다. 막관통 도메인이 사용되는 몇몇 구현예에서, 사용되는 막관통 단백질의 부분은 이의 정상 막관통 도메인의 적어도 일부를 보유한다.
그러나, 몇몇 구현예에서, 막관통 도메인은 CD8의 적어도 일부, T 세포 및 NK 세포 둘 다에서 정상적으로 발현되는 막관통 당단백질을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 막관통 도메인은 CD8α를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 막관통 도메인은 "힌지"로 지칭된다. 몇몇 구현예에서, CD8α의 "힌지"는 서열번호 1의 핵산 서열을 갖는다. 몇몇 구현예에서, CD8α 힌지는 절단되거나 변형되고, 서열번호 1의 서열을 갖는 CD8α에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 몇몇 구현예에서, CD8α의 "힌지"는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, CD8α는 서열번호 2의 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 서열 동일성을 갖도록 절단되거나 변형될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 막관통 도메인은 CD8α 막관통 영역을 포함한다. 몇몇 구현예에서, CD8α 막관통 도메인은 서열번호 3의 핵산 서열을 갖는다. 몇몇 구현예에서, CD8α 힌지는 절단되거나 변형되고, 서열번호 3의 서열을 갖는 CD8α에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 몇몇 구현예에서, CD8α 막관통 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, CD8α 힌지는 절단되거나 변형되고, 서열번호 4의 서열을 갖는 CD8α에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다.
몇몇 구현예에서 종합하면, CD8 힌지/막관통 복합체는 서열번호 13의 핵산 서열에 의해 암호화된다. 몇몇 구현예에서, CD8 힌지/막관통 복합체는 절단되거나 변형되고, 서열번호 13의 서열을 갖는 CD8 힌지/막관통 복합체에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 몇몇 구현예에서, CD8 힌지/막관통 복합체는 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, CD8 힌지/막관통 복합체 힌지는 절단되거나 변형되고, 서열번호 14의 서열을 갖는 CD8 힌지/막관통 복합체에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 구현예에서, 막관통 도메인은 CD28 막관통 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 몇몇 구현예에서, CD28 막관통 도메인은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, CD28 막관통 도메인 복합체 힌지는 절단되거나 변형되고, 서열번호 30의 서열을 갖는 CD28 막관통 도메인에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다.
공동-자극 도메인
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 구현예는 공동-자극 도메인을 포함하는 키메라 수용체(예를 들어 종양 항원-특이적 CAR 및/또는 종양 리간드-특이적 키메라 수용체)에 관한 것이다. 또한, 다양한 막관통 도메인 및 신호전달 도메인 (및 조합 막관통/신호전달 도메인), 추가적인 공동-활성화 분자가 몇몇 구현예에서 제공될 수 있다. 이들은 예를 들어 면역 세포의 활성을 추가로 향상시키는 특정 분자일 수 있다. 사이토카인은 일부 구현예에서 사용될 수 있다. 예를 들어 비제한적인 예로서 IL-2 및/또는 IL-15와 같은 특정 인터루킨이 사용된다. 일부 구현예에서, 치료를 위한 면역 세포는 이러한 분자를 분비된 형태로 발현하도록 조작된다. 추가적인 구현예에서, 이러한 공동 자극 도메인은 막 결합되고, 자가분비 자극 분자로서 (또는 심지어 이웃하는 세포에 대한 주변분비 자극제로서) 작용하도록 조작된다.
몇몇 구현예에서, 본원에 개시된 NK 세포는 인터루킨 15(IL15, IL-15)를 발현하도록 조작된다. 일부 구현예에서, IL15는 본원에 개시된 CAR 중의 하나를 포함하는 구조체 상의 별개의 카세트(cassette)로부터 발현된다. 일부 구현예에서, IL15는, 선택적으로 절단 부위, 예를 들어 단백질분해 절단 부위 또는 T2A, P2A, E2A, 또는 F2A 자가-절단 펩티드 절단 부위에 의해 분리된, 본원에 개시된 CAR 중 임의의 하나와 동일한 카세트에서 발현된다. 일부 구현예에서, IL15는 막-결합된 IL15(mbIL15)이다. 일부 구현예에서, mbIL15는 자연 IL15 서열, 예를 들어 인간 자연 IL15 서열, 및 적어도 1개의 막관통 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 자연 IL15 서열은 서열번호 11에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, 자연 IL15 서열은 서열번호 12에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 펩티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 1개의 막관통 도메인은 CD8 막관통 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, mbIL15는 추가적인 성분, 예를 들어 리더 서열 및/또는 힌지 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 리더 서열은 CD8 리더 서열이다. 몇몇 구현예에서, 힌지 서열은 CD8 힌지 서열이다.
일부 구현예에서, 종양 항원-특이적 CAR 및/또는 종양 리간드-특이적 키메라 수용체는 하나 이상의 시토졸 프로테아제(cytosolic protease) 절단 부위를 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된다. 이러한 부위는 시토졸 프로테아제에 의해 인식되고 절단되며, 이는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 수용체의 다양한 성분 부분의 분리 (및 별개의 발현)를 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 항원-특이적 CAR 및/또는 종양 리간드-특이적 키메라 수용체는 하나 이상의 자기-절단 펩티드, 예를 들어 T2A 절단 부위, P2A 절단 부위, E2A 절단 부위, 및/또는 F2A 절단 부위를 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된다. 그 결과, 구현예에 따라, 조작된 세포독성 수용체 복합체의 다양한 구성 부분은 단일 벡터 또는 다중 벡터에서 NK 세포 또는 T 세포에 전달될 수 있다. 따라서, 도면에 개략적으로 도시된 바와 같이, 구조체는 단일 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화될 수 있지만, 또한 구조체의 하류 요소가 별개의 단백질로서 세포에 의해 발현되도록 하는 절단 부위를 포함한다 (일부 구현예에서는 IL-15가 있는 경우임). 몇몇 구현예에서, T2A 절단 부위가 사용된다. 몇몇 구현예에서, T2A 절단 부위는 서열번호 9의 핵산 서열을 갖는다. 몇몇 구현예에서, T2A 절단 부위는 서열번호 9의 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 서열 동일성을 갖도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇 구현예에서, T2A 절단 부위는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, T2A 절단 부위는 서열번호 10의 서열을 갖는 T2A 절단 부위에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 서열 동일성을 갖도록 절단되거나 변형된다.
몇몇 구현예에서, NK 세포는 막-결합된 인터루킨 15(mbIL15)를 발현하도록 조작된다. 이러한 구현예에서, NK 상의 mbIL15 발현은 NK 세포의 증식 및/또는 수명을 향상시킴으로써 조작된 NK 세포의 세포독성 효과를 향상시킨다. 몇몇 구현예에서, mbIL15는 CAR과 동일한 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, mbIL15는 서열번호 11의 서열 및 막관통 도메인을 암호화하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, mbIL15는 막관통 도메인의 아미노산 서열에 기능적으로 커플링된 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, mbIL15는 서열번호 1188의 핵산 서열을 갖는다. 몇몇 구현예에서, mbIL15는 서열번호 1188의 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖도록 절단 또는 변형될 수 있다. 몇몇 구현예에서, mbIL15는 서열번호 1189의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, mbIL15는 서열번호 1189의 서열을 갖는 mbIL15에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖도록 절단 또는 변형된다. 막-결합된 IL15 서열은 PCT 공개 WO 2018/183385 및 WO 2020/056045에서 탐구되며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 명백하게 포함되고 막-결합된 IL15 서열과 관련된다.
신호전달 도메인
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 구현예는 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 수용체(예를 들어 종양 항원-특이적 CAR 및/또는 종양 리간드-특이적 키메라 수용체)에 관한 것이다. 예를 들어 본원에 개시된 몇몇 구현예에 따라 조작된 면역 세포는 CD3 T 세포 수용체 복합체 (또는 이의 단편)의 적어도 하나의 서브유닛을 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 신호전달 도메인은 CD3제타 서브유닛을 포함한다. 몇몇 구현예에서, CD3제타는 서열번호 7의 핵산 서열에 의해 암호화된다. 몇몇 구현예에서, CD3제타는 서열번호 7의 서열을 갖는 CD3제타에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖도록 절단 또는 변형될 수 있다. 몇몇 구현예에서, CD3제타 도메인은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, CD3제타 도메인은 서열번호 8의 서열을 갖는 CD3제타 도메인에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖도록 절단 또는 변형된다.
몇몇 구현예에서, 예상치 못하게 향상된 신호전달은 이의 활성이 상승작용적으로 작용하는 다중 신호전달 도메인의 사용을 통해 달성된다. 예를 들어 몇몇 구현예에서, 신호전달 도메인은 OX40 도메인을 더 포함한다. 몇몇 구현예에서, OX40 도메인은 세포내 신호전달 도메인이다. 몇몇 구현예에서, OX40 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 5의 핵산 서열을 갖는다. 몇몇 구현예에서, OX40 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 5의 서열을 갖는 OX40에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇 구현예에서, OX40 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, OX40 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 6의 서열을 갖는 OX40 세포내 신호전달 도메인에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖도록 절단되거나 변형된다. 몇몇 구현예에서, OX40은 구조체에서 유일한 막관통/신호전달 도메인으로서 사용되지만, 일부 구현예에서, OX40은 하나 이상의 다른 도메인과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어 OX40 및 CD3제타의 조합은 몇몇 구현예에서 사용된다. 추가적인 예로서, CD28, OX40, 4-1BB, 및/또는 CD3제타의 조합은 일부 구현예에서 사용된다.
몇몇 구현예에서, 신호전달 도메인은 4-1BB 도메인을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 4-1BB 도메인은 세포내 신호전달 도메인이다. 몇몇 구현예에서, 4-1BB 도메인은 서열번호 29의 핵산 서열에 의해 암호화된다. 몇몇 구현예에서, 4-1BB 도메인은 서열번호 29의 서열을 갖는 4-1-BB 도메인에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 4-1BB 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 4-1BB 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 30의 서열을 갖는 4-1BB 세포내 신호전달 도메인에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖도록 절단되거나 변형된다. 몇몇 구현예에서, 4-1BB는 구조체에서 유일한 막관통/신호전달 도메인으로서 사용되지만, 일부 구현예에서, 4-1BB는 하나 이상의 다른 도메인과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어 4-1BB 및 CD3제타의 조합은 몇몇 구현예에서 사용된다. 추가적인 예로서, CD28, OX40, 4-1BB, 및/또는 CD3제타의 조합은 일부 구현예에서 사용된다.
몇몇 구현예에서, 신호전달 도메인은 CD28 도메인을 포함한다. 몇몇 구현예에서, CD28 도메인은 세포내 신호전달 도메인이다. 몇몇 구현예에서, CD28 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 31의 핵산 서열에 의해 암호화된다. 몇몇 구현예에서, CD28 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 32의 서열을 갖는 CD28 세포내 신호전달 도메인에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖도록 절단되거나 변형될 수 있다. 몇몇 구현예에서, CD28 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, CD28 세포내 신호전달 도메인은 절단되거나 변형되고 서열번호 32의 서열을 갖는 CD28 세포내 신호전달 도메인에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 몇몇 구현예에서, CD28은 구조체에서 유일한 막관통/신호전달 도메인으로서 사용되지만, 일부 구현예에서, CD28은 하나 이상의 다른 도메인과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어 CD28 및 CD3제타의 조합은 몇몇 구현예에서 사용된다. 추가적인 예로서, CD28, OX40, 4-1BB, 및/또는 CD3제타의 조합이 일부 구현예에서 사용된다.
세포독성 수용체 복합체 구조체
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 구현예는 키메라 수용체, 예를 들어 NKG2D의 리간드를 표적화하는 활성화 키메라 수용체(ACR)에 관한 것이다. 면역 세포, 예를 들어 유전적으로 변형된 비-동종반응성(non-alloreactive) T 세포 및/또는 NK 세포에서 이들 세포독성 수용체 복합체의 발현은 특정 표적 세포, 예를 들어 암 세포의 표적화 및 파괴를 가능하게 한다. 이러한 세포독성 수용체 복합체의 비제한적 예는 하기에서 보다 상세히 논의된다.
몇몇 구현예에서, 종양 바인더/CD8힌지-CD8TM/OX40/CD3제타 키메라 항원 수용체 복합체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다 (도 1, 키메라 수용체 A 참조). 상기 폴리뉴클레오티드는 NKG2D 리간드 결합 모이아티드, CD8a 힌지, CD8a 막관통 도메인, OX40 도메인, CD3제타 도메인을 포함하거나 그로 구성된다. 몇몇 구현예에서, 상기 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 바와 같이 2A 절단 부위 및 mbIL-15 도메인을 더 암호화합니다(도 1, 단일 폴리뉴클레오티드가 수용체 및 mbIL15를 모두 암호화하는 폴리뉴클레오티드 구조를 나타내는 키메릭 수용체 B 참조). 몇몇 구현예에서, 이러한 수용체 복합체는 본원에 개시된 서열의 조합으로부터 수득된 서열을 포함하는 핵산 분자에 의해 암호화되거나, 또는 본원에 개시된 서열의 조합으로부터 수득된 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 암호화 핵산 서열, 또는 아미노산 서열은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 서열식별번호에 따른 서열, 예를 들어 구성 부분의 예로서 본원에 포함된 서열을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 암호화 핵산 서열, 또는 아미노산 서열은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 서열식별번호의 조합으로부터 생성되는 서열에 대해 적어도 약 90%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성, 상동성 및/또는 기능적 동등성을 공유하는 서열을 포함한다. 개시된 서열의 특정 서열 가변성, 연장 및/또는 절단은, 예를 들어 클로닝의 용이성 또는 효율의 결과로서(예를 들어 제한 부위의 생성을 위해) 서열을 조합할 때 생성될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 몇몇 구현예에서, 키메라 수용체는 본원에서 제공된 서열, 또는 그의 일부(예를 들어 mbIL15 서열 및/또는 자기-절단 펩티드 서열을 제외한 부분)의 하나 이상의 서열에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과, 또는 상기 언급된 백분율 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위로 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 구현예에서, NKG2D/CD8a 힌지/CD8a 막관통 도메인/OX40/CD3제타 활성화 키메라 수용체 복합체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다(도 2, NKG2D ACR A 참조). 상기 폴리뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같은 NKG2D 수용체의 리간드에 결합할 수 있는 NKG2D 수용체의 단편, CD8알파 힌지, CD8a 막관통 도메인, OX40 도메인, 및 CD3제타 도메인을 포함하거나 또는 그로 구성된다. 몇몇 구현예에서, 이러한 수용체 복합체는 서열번호 33의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자에 의해 암호화된다. 또 다른 구현예에서, 이러한 키메라 수용체는 서열번호 34의 아미노산 서열에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, 키메라 수용체의 서열은 서열번호 32 또는 33으로부터 달라질 수 있지만, 구현예에 따라 서열번호 33 또는 34에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 서열을 유지한다. 몇몇 구현예에서, 키메라 수용체는 서열번호 33 또는 34로부터 달라질 수 있지만, 키메라 수용체는 NK 세포 활성화 및/또는 세포독성 기능을 보유하거나, 또는 일부 구현예에서 증진된 기능을 갖는다. 추가로, 몇몇 구현예에서, 이러한 구조체는 임의로 mbIL15, 예를 들어 서열번호 35 또는 37에 의해 암호화된 mbIL15와 공동-발현될 수 있다(도 2, 단일 폴리뉴클레오티드가 상기 수용체와 상기 mbIL15 사이에서 암호화하는 폴리뉴클레오티드 구조체를 나타내는, NKG2D ACR B 참조). 몇몇 구현예에서, 상기 mbIL15는 서열번호 36 또는 38의 아미노산 서열이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 mbIL15이 서열은 서열번호 36 또는 38에서 변할 수 있지만, 구현예에 따라 서열번호 36 또는 38에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 서열을 유지한다.
현재 개시된 방법 및 조성물에 사용되는 키메라 수용체에 대한 추가 정보는 2018년 3월 27일자로 출원된 국제공개공보 WO 2018/183385에서 확인할 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에서 참조로 전부 포함된다.
치료 방법
일부 구현예는 본원에 개시된 바와 같은 키메라 항원 수용체 및/또는 활성화 키메라 수용체를 포함하는 세포 또는 면역 세포를 사용하여 암을 치료, 호전, 억제 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 암을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 종양-특이적 키메라 항원 수용체 및/또는 종양-특이적 키메라 수용체를 발현하는 면역 세포의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 이와 같이 치료될 수 있는 암의 유형의 예는 본원에 기재되어 있다.
대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 NKG2D 리간드 결합 도메인 중의 하나, 본원에 개시된 키메라 수용체 중의 하나, 또는 본원에 개시된 세포 중의 하나, 또는 이의 임의의 조합을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 유전자 조작된 세포(들)를 사용한 대상체의 치료는 예를 들어 (i) 질환 또는 그와 연관된 증상의 중증도의 감소 또는 호전; (ii) 질환과 연관된 증상의 지속기간의 감소; (iii) 질환 또는 그와 연관된 증상의 진행에 대한 보호; (iv) 질환 또는 그와 연관된 증상의 퇴행; (v) 질환과 연관된 증상의 발생 또는 개시에 대한 보호; (vi) 질환과 연관된 증상의 재발에 대한 보호; (vii) 대상체의 입원의 감소; (viii) 입원 기간의 감소; (ix) 질환을 갖는 대상체의 생존의 증가; (x) 질환과 연관된 증상의 수의 감소; (xi) 또 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)의 향상, 개선, 보충, 보완 또는 증대를 비롯한 하기 효과 중 1, 2, 3, 4개 이상을 달성한다. 유리하게는, 본원에 개시된 비-동종반응성 조작된 T 세포는 상기 중의 하나 이상을 추가로 향상시킨다. 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 간내, 복강내 및/또는 병에 걸린 조직으로의 국소 전달을 비제한적으로 포함하는 다양한 경로에 의할 수 있다.
또한, 암의 치료를 위한, 본원에 개시된 NKG2D 리간드 결합 도메인 중의 하나, 본원에 개시된 키메라 수용체 중의 하나, 본원에 개시된 세포 중의 하나, 또는 이들의 임의의 조합의 용도가 본원에 개시된다.
또한, 암 치료용 의약의 제조에서의, 본원에 개시된 NKG2D 리간드 결합 도메인 중의 하나, 본원에 개시된 키메라 수용체 중의 하나, 본원에 개시된 세포 중의 하나, 또는 이의 임의의 조합의 용도가 본원에 개시된다.
투여 및 투여량
본원에 개시된 바와 같은 세포독성 수용체 복합체를 발현하도록 조작된 면역 세포(예를 들어 NK 및/또는 T 세포)를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 예를 들어 본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 구현예는 암 환자를 치료하기 위한 종양-특이적 키메라 항원 수용체 및/또는 종양-특이적 키메라 수용체의 용도, 또는 종양-특이적 키메라 항원 수용체 및/또는 종양-특이적 키메라 수용체를 발현하는 세포의 용도에 관한 것이다. 암을 치료하기 위한 이러한 조작된 면역 세포의 용도가 또한 제공된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 유전자 조작된 세포(들)를 사용한 대상체의 치료는 예를 들어 (i) 질환 또는 그와 연관된 증상의 중증도의 감소 또는 호전; (ii) 질환과 연관된 증상의 지속기간의 감소; (iii) 질환 또는 그와 연관된 증상의 진행에 대한 보호; (iv) 질환 또는 그와 연관된 증상의 퇴행; (v) 질환과 연관된 증상의 발생 또는 개시에 대한 보호; (vi) 질환과 연관된 증상의 재발에 대한 보호; (vii) 대상체의 입원의 감소; (viii) 입원 기간의 감소; (ix) 질환을 갖는 대상체의 생존의 증가; (x) 질환과 연관된 증상의 수의 감소; (xi) 또 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)의 향상, 개선, 보충, 보완 또는 증대를 비롯한 하기 효과 중 1, 2, 3, 4개 이상을 달성한다. 이들 각각의 비교는 예를 들어 본원에 개시된 구성을 발현하지 않는 세포를 사용하는 질환에 대한 세포 기반 면역요법을 포함하는 질환에 대한 상이한 치료법과 비교된다. 유리하게는, 본원에 개시된 비-동종반응성 조작된 T 세포는 상기 중의 하나 이상을 추가로 증진시킨다.
투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 간내, 복강내 및/또는 영향을 받은 조직으로의 국소 전달을 비제한적으로 포함하는 다양한 경로에 의해 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 키메라 수용체 복합체를 발현하도록 조작된 세포(특히, NK 세포 및/또는 T 세포)는 주사, 예를 들어 볼러스 주사 또는 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다.
몇몇 구현예에서, 면역 세포, 예를 들어 NK 및/또는 T 세포의 투여량은 이의 체질량, 질환 유형 및 상태, 및 치료의 목적하는 공격성을 기준으로 하여 주어진 대상체에 대해 용이하게 결정될 수 있지만, 구현예에 따라, kg 당 약 105개 세포 내지 kg 당 약 1012개 세포(예를 들어 105-107, 107-1010, 1010-1012 및 그 안의 중복 범위)의 범위이다. 한 구현예에서, 투여량 상승 요법이 사용된다. 몇몇 구현예에서, 면역 세포, 예를 들어 NK 및/또는 T 세포의 범위는 예를 들어 약 1 x 106개 세포/kg 내지 약 1 x 108개 세포/kg으로 투여된다.
몇몇 구현예에서, 1×108 NK 세포를 28일 주기에 걸쳐 3회 투여한다(50 kg 미만의 대상체에 대해 2×106/kg). 몇몇 구현예에서, 3×108 NK 세포를 28일 주기에 걸쳐 3회 투여한다. 몇몇 구현예에서, 1×109 NK 세포를 28일 주기에 걸쳐 3회 투여한다.
몇몇 구현예에서, 1.5×108 NK 세포를 28일 주기에 걸쳐 2회 투여한다(50 kg 미만의 대상체에 대해 3×106/kg). 몇몇 구현예에서, 4.5×108 NK 세포는 28일 주기에 걸쳐 2회 투여된다. 몇몇 구현예에서, 1.5×109 NK 세포는 28일 주기에 걸쳐 2회 투여된다.
몇몇 구현예에서, 1.5×109 NK 세포를 28일 주기에 걸쳐 3회 투여한다(50 kg 미만의 대상체에 대해 3×107/kg). 몇몇 구현예에서, 3×109 NK 세포를 28일 주기에 걸쳐 3회 투여한다. 몇몇 구현예에서, 1.5×1010 NK 세포를 28일 주기에 걸쳐 3회 투여한다. 몇몇 구현예에서, 적어도 4.5×109 NK 세포가 주기에 걸쳐 투여된다.
몇몇 구현예에서, 조작된 NK 세포의 투여는 하나 이상의 예비 처리에 선행된다. 몇몇 구현예에서, 조작된 NK 세포의 투여는 림프구고갈이 선행된다. 몇몇 구현예에서, 화학요법제의 조합이 림프구고갈에 사용된다. 몇몇 구현예에서, 단일 화학요법제가 림프구고갈에 사용된다. 화학요법제의 조합이 사용되는 몇몇 구현예에서, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 제제가 선택적으로 사용된다. 몇몇 구현예에서, 상이한 부류의 제제가 선택적으로 사용된다. 몇몇 구현예에서, 항대사제(antimetabolic agent)가 사용된다. 몇몇 구현예에서, 항대사제는 세포 복제를 억제 및/또는 예방한다. 몇몇 구현예에서, 항대사제는 DNA 복제를 방해하는 변경된 뉴클레오티드로서, 급속 분할 종양 세포(예를 들어 AML 또는 골수이형성 증후군(MDS)의 종양 세포)를 표적화하는 데 효과적이다. 몇몇 구현예에서, 사이토신 아라비노시드 (Ara-C)가 사용된다. 몇몇 구현예에서, 약 0.2 g/m2, 약 0.5 g/m2, 약 1.0 g/m2, 약 1.5 g/m2, 약 2.0 g/m2, 약 2.5 g/m2, 약 3.0 g/m2, 약 3.5 g/m2, 약 4.0 g/m2, 약 5.0 g/m2, 약 6.0 g/m2, 약 7.0 g/m2, 약 8.0 g/m2, 약 9.0 g/m2, 약 10.0 g/m2, 약 1.5 g/m2의 투여량, 또는 기재된 것들 사이의 임의의 투여량을 포함한, 약 0.2 내지 약 10 g/m2 Ara-C의 투여량이 투여된다. 몇몇 구현예에서, Ara-C의 투여량은 적어도 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 동안 매일 투여된다. 몇몇 구현예에서, 필요한 경우, 투여량은 나누어서 투여될 수 있으며, 예를 들어 1일 2회 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 추가 제제는 Ara-C와 조합하여 사용된다. 몇몇 구현예에서, 추가 제제는 항대사제도 포함한다. 몇몇 구현예에서, 추가 제제는 DNA 중합효소 알파, 리보뉴클레오티드 환원효소 및/또는 DNA 영장류 중의 하나 이상을 억제하여 DNA 합성을 억제한다. 몇몇 구현예에서, 추가 제제는 플루다라빈이다. 몇몇 구현예에서, 약 5.0 mg/m2, 약 10.0 mg/m2, 약 15.0 mg/m2, 약 20.0 mg/m2, 약 25.0 mg/m2, 약 30.0 mg/m2, 약 35.0 mg/m2, 약 40.0 mg/m2, 약 45.0 mg/m2, 약 50.0 mg/m2, 약 60.0 mg/m2, 약 70.0 mg/m2, 약 80.0 mg/m2, 약 90.0 mg/m2, 약 100.0 mg/m2, 약 125.0 mg/m2, 약 150.0 mg/m2, 약 175.0 mg/m2, 약 200.0 mg/m2, 또는 또는 기재된 것들 사이의 임의의 투여량을 포함한, 약 5.0 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 플루다라빈의 투여량이 투여된다. 몇몇 구현예에서, 플루다라빈의 투여량은 적어도 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 동안 매일 투여된다. 몇몇 구현예에서, 필요한 경우, 투여량은 분할하여 투여될 수 있으며, 예를 들어 1일 2회 투여될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 플루다라빈과 Ara-C의 조합은 플루다라빈 1일 투여량이 약 20 mg/m2 내지 약 40 mg/m2의 플루다라빈 1일 투여량 및 약 1.5 g/m2 내지 약 2.5 g/m2의 Ara-C 1일 투여량으로 사용된다. 몇몇 구현예에서, 플루다라빈과 Ara-C(또는 본원에 개시된 임의의 다른 제제 또는 제제)의 조합은 적어도 약 5일 동안 투여되며, 투여는 조작된 NK 세포의 1차 투여 전 약 7일(예를 들어 7일 내지 3일)에 시작된다. 몇몇 구현예에서, 림프구고갈은 조작된 NK 세포의 투여 -5일 전에 시작된다. 몇몇 구현예에서, 이러한 조합은 림프구고갈 요법 뿐만 아니라 (조작된 NK 세포 이외에) 항암제로서도 유리하게 작용한다. 몇몇 구현예에서, 림프구고갈 요법은 조작된 NK 세포와 상승적으로 작용하여 암성 세포의 감소 및/또는 제거 효과를 제공한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 유전자 조작된 세포(들) 또는 그의 조성물의 투여량은 매일, 격일, 수일마다, 3일마다, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 또는 2주 1회 대상체에게 투여된다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 유전자 조작된 세포(들) 또는 그의 조성물의 2, 3 또는 4회 투여량은 매일, 수일마다, 3일마다, 1주 1회 또는 2주 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 유전자 조작된 세포(들) 또는 그의 조성물의 투여량(들)은 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 또는 21일 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 유전자 조작된 세포(들) 또는 그의 조성물의 투여량은 1개월, 1.5개월, 2개월, 2.5개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 이상 동안 투여된다.
몇몇 구현예에서, 대상체는 본원에 개시된 유전자 조작된 세포를 적어도 1회 투여하기 전에 림프구고갈을 거친 대상체이다. 몇몇 구현예에서, 림프구고갈은 조작된 세포의 하나 이상의 추가 투여량이 투여되기 전에 수행된다. 몇몇 구현예에서, 림프구고갈 후 본원에 개시된 조작된 세포의 적어도 2회 투여량을 포함하는 투약 주기가 사용되며, 2회 투여량은 시간 간격으로 분할 투여된다. 몇몇 구현예에서 시간 간격은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21일 이상(최종 투여 이후 가격 간격(price interval)을 표시하는 시간 사이에 이격된 간격, 예를 들어 84시간 또는 3.5일 포함)이다. 몇몇 구현예에서, 투약 주기 자체는 대략 14일, 21일, 28일, 35일, 42일 이상이다. 몇몇 구현예에서, 서로 약 1주 이하의 간격으로 3회 투여된다. 몇몇 구현예에서, 2회 투여량은 서로 약 1주 이하의 간격으로 투여된다. 몇몇 구현예에서, 대상체는 주기 0일째에 제 1 투여량, 주기 7일째에 제 2 투여량 및 주기 14일째에 제 3 투여량을 투여 받는다. 이러한 몇몇 구현예에서, 28일 주기는 28일에 평가된 1차 결과 척도와 함께 사용된다(예를 들어 도 3a 참조). 몇몇 구현예에서, 대상체는 주기 0일째에 제 1 투여량을 투여받고 주기 7일째에 제 2 투여량을 투여받는다. 이와 같은 몇몇 구현예에서는 28일에 평가된 1차 결과 측정과 함께 28일 주기를 사용한다(예를 들어 도 3b 참조). 몇몇 구현예에서, 림프구고갈은 후속 투약 주기가 필요한 경우(예를 들어 대상체가 추가 치료를 필요로 하는 경우), 각각의 투약 주기를 시작하기 전에 수행된다. 예를 들어 몇몇 구현예에서, 대상체가 림프구고갈을 거치고 주기에 따라 복수 투여량의 조작된 세포를 투여받는 것을 주기 말기에 평가하고, 필요하다고 간주되면 제 2 림프구고갈을 거친 다음 제 2 투약 주기를 수행한다. 몇몇 구현예에서, 플루다라빈/사이클로포스파미드를 사용하여 림프구고갈을 달성한다. 몇몇 구현예에서, 사이클로포스파미드(300 mg/m2) 및 플루다라빈(30 mg/m2)을 3일 동안 매일 투여한다. 구현예에 따라 상이한 농도를 사용할 수 있다. 예를 들어 몇몇 구현예에서, 플루다라빈과 함께 500 mg/m2의 사이클로포스파미드를 사용한다. 이러한 여러 투약 주기를 사용하는 구현예에서, 제 1 투약 주기와 제 2 투약 주기는 동일할 필요가 없다(예를 들어 제 1 주기는 2회 투약을 가질 수 있고, 제 2 주기는 3회 투여를 사용한다). 대상체에 따라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 이상의 투약 주기를 수행한다.
구현예에 따라, 다양한 유형의 암이 치료될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 치료되는 암은 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 몇몇 구현예에서, 치료되는 암은 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)이다. 몇몇 구현예에서, 간세포 암종이 치료된다. 몇몇 구현예에서, 간내 담관암 또는 다른 간 종양(예를 들어 대장암의 이차 전이)이 치료된다. 본원에 제공된 추가의 구현예는 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL), 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 림프종, 위장암, 충수암, 중추 신경계암, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌 종양 (별아교세포종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 교모세포종, 머리인두종(craniopharyngioma), 뇌실막모세포종(ependymoblastoma), 상의세포종(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 수질상피종(medulloepithelioma)을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 자궁경부암, 결장암, 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML), 만성 골수증식성 장애, 관 암종, 자궁내막암, 식도암, 위암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 백혈병, 신세포암, 백혈병, 구강암, 비인두암, 간암, 폐암(비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 및 소세포 폐암을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 췌장암, 장암, 림프종, 흑색종, 안구암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 뇌하수체암, 자궁암, 및 질암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 하기 비-제한적 예의 치료 또는 예방을 포함한다.
일부 구현예에서, 서열번호 1-38 (또는 서열번호 1-38 중 2개 이상의 조합)의 각각의 핵산 또는 아미노산 서열과 비교하여 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% (및 그 안의 범위)의 서열 동일성 및/또는 상동성을 갖고, 또한 (i) 향상된 증식, (ii) 향상된 활성화, (iii) 핵산 및 아미노산 서열에 의해 암호화되는 수용체를 보유하는 NK 세포가 결합하는 리간드를 제시하는 세포에 대한 향상된 세포독성 활성, (iv) 종양 또는 감염된 부위에 대한 향상된 호밍, (v) 감소된 오프 표적 세포독성 효과, (vi) 향상된 면역자극성 사이토카인 및 케모카인 (IFNg, TNFa, IL-22, CCL3, CCL4, 및 CCL5를 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 분비, (vii) 추가의 선천성 및 적응성 면역 반응을 자극하는 향상된 능력, 및 (viii) 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 각각의 서열번호 1-38 (또는 서열번호 1-38 중 2개 이상의 조합)과 비교하여 하나 이상의 기능을 나타내는 핵산 및 아미노산 서열이 본원에 또한 제공된다.
추가로, 몇몇 구현예에서, 핵산 코드의 축퇴성을 고려하면서 본원에 개시된 핵산 중 임의의 것에 상응하는 아미노산 서열이 제공된다. 추가로, 본원에 명시적으로 개시된 서열과는 상이하지만 기능적 유사성 또는 등가성을 갖는 이들 서열(핵산 또는 아미노산인지 여부)이 또한 본 개시내용의 범주 내에서 고려된다. 상기는 돌연변이체, 말단절단물, 치환, 또는 다른 유형의 변형을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 개시된 세포독성 수용체 복합체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 mRNA이다. 일부 구현예에서, 상기 폴리뉴클레오티드는 DNA이다. 일부 구현예에서, 상기 폴리뉴클레오티드는 세포독성 수용체 복합체의 발현을 위한 적어도 하나의 조절 요소에 작동 가능하게 연결된다.
추가로, 몇몇 구현예에 따라, 본원에 제공된 임의의 폴리뉴클레오티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공되며, 상기 폴리뉴클레오티드는 세포독성 수용체 복합체의 발현을 위한 적어도 하나의 조절 요소에 임의로 작동가능하게 연결된다. 몇몇 구현예에서, 상기 벡터는 레트로바이러스이다.
본원에는 본원에 개시된 바와 같은 폴리뉴클레오티드, 벡터, 또는 세포독성 수용체 복합체를 포함하는 조작된 면역 세포(예를 들어 NK 및/또는 T 세포)가 추가로 제공된다. 조작된 면역 세포(예를 들어 NK 세포 및/또는 조작된 T 세포)의 혼합물을 포함하는 조성물이 본원에 추가로 제공되며, 각각의 집단은 본원에 개시된 바와 같은 폴리뉴클레오티드, 벡터, 또는 세포독성 수용체 복합체를 포함한다.
암 유형
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 구현예는 종양-특이적 키메라 항원 수용체 및/또는 종양-특이적 키메라 수용체를 포함하는 면역 세포를 암을 갖는 대상체에게 투여하는 것에 관한 것이다. 본원에 제공된 다양한 구현예는 하기 비제한적인 암의 치료 또는 예방을 포함한다. 암의 예는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 부신피질 암종, 카포시 육종, 림프종, 위장암, 충수암, 중추 신경계암, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌 종양(별아교세포종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 교모세포종, 머리인두종, 뇌실막모세포종, 상의세포종, 수모세포종, 수질상피종을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 자궁경부암, 결장암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 장애, 관 암종, 자궁내막암, 식도암, 위암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 백혈병, 신세포암, 백혈병, 구강암, 비인두암, 간암, 폐암 (비-소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 췌장암, 장암, 림프종, 흑색종, 안구암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 뇌하수체암, 자궁암, 및 질암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
암 표적
본원에 기재된 조성물 및 방법의 일부 구현예는 암 항원을 표적화하는 키메라 수용체, 예를 들어 MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3, ULBP4, ULBP5, 및/또는 ULBP6를 포함하는 면역 세포에 관한 것이다. 표적 항원의 비제한적 추가 예는 다음을 포함한다: CD70, CD5, CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS1(CD2 서브세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319, 및 19A24로도 지칭됨); TNF 수용체 패밀리 멤버 B 세포 성숙(BCMA); CD38; DLL3; G 단백질 결합 수용체 클래스 C 군 5, 멤버 D(GPRC5D); 상피 성장 인자 수용체(EGFR) CD138; 전립선-특이적 막 항원(PSMA); fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3); KREMEN2(막관통 단백질을 함유하는 크링글(Kringle Containing Transmembrane Protein) 2), ALPPL2, 클라우딘 4(Claudin 4), 클라우딘 6(Claudin 6), C-유형 렉틴-유사 분자-1(CLL-1 또는 CLECL1); CD33; 상피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRviii); 강글리오시드 G2(GD2); 강글리오시드 GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-l)Cer); Tn 항원((Tn Ag) 또는 (GalNAca-Ser/Thr)); 전립선-특이적 막 항원(PSMA); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1(ROR1); fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3); 종양-연관 당단백질 72(TAG72); CD38; CD44v6; 급성 백혈병 또는 림프종에서 발현되지만 조혈 전구에서는 발현되지 않는 글리코실화된 CD43 에피토프, 비-조혈 암에서 발현되는 글리코실화된 CD43 에피토프, 암배아 항원(Carcinoembryonic antigen, CEA); 상피 세포 부착 분자(EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2(IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린(Mesothelin); 인터류킨 11 수용체 알파(IL-11Ra); 전립선 줄기 세포 항원(PSCA); 프로테아제 세린 21(테스티신(Testisin) 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2); 루이스(Y) 항원; CD24; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFR-베타); 단계-특이적 배아 항원-4(SSEA-4); CD20; 폴레이트 수용체 알파(FRa 또는 FR1); 폴레이트 수용체 베타(FRb); 수용체 티로신-단백질 키나제 ERBB2(Her2/neu); 뮤신 1, 세포 표면 관련(MUC1); 상피 성장 인자 수용체(EGFR); 신경 세포 부착 분자(NCAM); 프로스타제; 전립선 산 포스파타제(PAP); 돌연변이된 연장 인자 2(elongation factor 2 mutated ELF2M); 에프린 B2(Ephrin B2); 섬유모세포 활성화 단백질 알파(FAP); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-I 수용체), 탄산 탈수효소 IX(CAIX); 프로테아솜(프로솜, 마크로페인) 서브유닛, 베타 유형, 9 (LMP2); 당단백질 100(gp100); 절단점 클러스터 영역(BCR) 및 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 1(Ab1)(bcr-ab1)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질; 티로시나제; 에프린 유형-A 수용체 2 (EphA2); 시알릴 루이스 부착 분자 (sLe); 강글리오시드 GM3(GM3)(aNeu5Ac(2-3)bDC1alp(1-4)bDG1cp(1-1)Cer); 트랜스글루타미나제 5(TGS5); 고분자량-흑색종 관련 항원(HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드 (OAcGD2); 종양 내피 마커 1(TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7-관련(TEM7R); 클라우딘 6 (CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR); G 단백질 결합 수용체 클래스 C 군 5, 멤버 D(GPRC5D); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61(CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제(ALK); 폴리시알산; 태반-특이적 1(PLAC1); 글로보H 글리코세라미드의 육당류 부분(GloboH); 유선 분화 항원(NY-BR-1); 유로플라킨 2(UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1(HAVCR1); 아드레날린 수용체 베타 3(ADRB3); 파넥신 3(PANX3); G 단백질-결합 수용체 20(GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9(LY6K); 난백인자 수용체 51E2(OR51E2); TCR 감마 교대 리딩 프레임 단백질(TARP); 윌름스 종양 단백질(WT1); 암/고환 항원 1(NY-ES0-1); 암/고환 항원 2(LAGE-1a); 흑색종-연관 항원 1(MAGE-A1); 염색체 12p 상에 위치한 ETS 전위-변이체 유전자 6(ETV6-AML); 정자 단백질 17(SPA17); X 항원 패밀리; 멤버 1A(XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2(Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1(MAD-CT-1); 흑색종 암 고환 항원-2(MAD-CT-2); Fos-관련 항원 1; 종양 단백질 p53 (p53); p53 돌연변이체; 프로스테인; 서바이빈; 텔로머라제; 전립선 암종 종양 항원-1(PCT A-1 또는 Galectin 8), T 세포 1에 의해 인식되는 흑색종 항원(MelanA 또는 MARTI); Rat 육종(Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라제; 역전사효소 (hTERT); 육종 전위 절단점; 흑색종 세포자멸사 억제제(ML-IAP); ERG(막관통 단백질 분해효소, 세린 2(TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라제 V(NA17); 쌍형성 박스 단백질 Pax-3(쌍형성 박스 단백질(paired box protein) Pax-3, PAX3); 안드로겐 수용체; 사이클린 B1; v-myc 조류 골수세포종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래 상동체(MYCN); Ras Homolog 패밀리 멤버 C(RhoC); 티로시나제-관련 단백질 2(티로시나아제-관련 단백질 2, TRP-2); 시토크롬 P450 1B 1(CYPIB 1); CCCTC-결합 인자(아연 핑거 단백질)-유사(BORIS 또는 또는 각인된 부위의 조절자 형제), T 세포 3에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원(SART3); 쌍형성 박스 단백질 Pax-5(PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32(프로아크로신 결합 단백질 sp32, OY-TES1); 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제(LCK); A 키나제 앵커 단백질 4(AKAP-4); 활액 육종(synovial sarcoma), X 절단점 2(SSX2); 향상된 Gly 양이온 최종 산물에 대한 수용체(RAGE-1); 신장 유비쿼터스 1(RU1); 신장 유비쿼터스 2(RU2); 레구마인; 인간 유두종 바이러스 E6(HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7 (HPV E7); 장 카르복실 에스테라제; 돌연변이된 열 충격 단백질 70-2(mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구-연관 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIR1); IgA 수용체의 Fc 단편 (FCAR 또는 CD89); 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 서브패밀리 A 멤버 2(LILRA2); CD300 분자-유사 패밀리 멤버 f(CD300LF); C-유형 렉틴 도메인 패밀리 12 멤버 A(CLEC12A); 골수 기질 세포 항원 2(BST2); EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 2(EMR2); 림프구 항원 75 (LY75); 글리피칸-3(GPC3); Fc 수용체-유사 5(FCRL5); 및 면역글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1(IGLL1), MPL, 비오틴, c-MYC 에피토프 태그 ,CD34, LAMP1 TROP2, GFR알파4, CDH17, CDH6, NYBR1, CDH19, CD200R, Slea(CA19.9; 시알릴 루이스 항원); 푸코실-GM1, PTK7, gpNMB, CDH1-CD324, DLL3, CD276/B7H3, IL11Rα, IL13Rα2; CD179b-IGLII, TCR감마-델타, NKG2D, CD32(FCGR2A), Tn ag, Timl-/HVCR1, CSF2RA(GM-CSFR-알파), TGF베타R2, Lews Ag, TCR-베타 사슬, TCR-베타2 사슬, TCR-감마 사슬, TCR-델타 사슬, FITC, 황체형성 호르몬 수용체 (LHR), 여포 자극 호르몬 수용체(FSHR), 고나도트로핀 호르몬 수용체(CGHR 또는 GR), CCR4, GD3, SLAMF6, SLAMF4, HIV1 외피 당단백질, HTLV1-Tax, CMV pp65. ,EBV-EBNA3c, KSHV K8.1, KSHV-gH, 인플루엔자 A 헤마글루티닌(HA), GAD, PDL1, 구아닐릴 사이클라제 C(GCC), 데스모글레인 3(Dsg3)에 대한 자가 항체, 데스모글린(desmoglein) 1(Dsgl), HLA, HLA-A, HLA-A2, HLA-B, HLA-C, HLA-DP, HLA-DM에 대한 자가 항체 ,HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQ, HLA-DR, HLA-G, IgE, CD99, Ras G12V, 조직 인자 1(TF1), AFP, GPRC5D, 클라우딘 8.2(CLD18A2 또는 CLDN18A2), P-당단백질, STEAP1, Livl, 넥틴-4, 크립토(Cripto), gpA33, BST1/CD157, 낮은 전도도 클로라이드 채널, TNT 항체에 의해 인식되는 항원 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예
하기는 하기 개시된 실시예에서 사용된 실험 방법 및 물질의 비제한적인 설명이다.
실시예 1 - NK 세포 면역요법을 위한 제 1 투약 요법
본원에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 특정 암 유형은 상승된 방식으로 선택된 마커를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 세포독성 수용체 구조체는 주어진 암을 특이적으로 표적화하기 위해 본원에 개시된 서열에 따라 생성된다. 예를 들어 많은 암은 NKG2D 수용체에 대한 리간드를 상승된 수준으로 발현한다. 따라서 몇몇 구현예에서, NKG2D-리간드-지향된 세포독성 수용체 구조체가 제공된다. 몇몇 구현예에서, 이들 구조체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 mbIL15를 바이-시스트론적으로(bi-cistronically) 발현하도록 조작된다. 몇몇 구현예에서, 이러한 구조체를 발현하는 세포의 효능을 평가하기 위해 투약 요법을 시험한다. 몇몇 구현예에서, 구조체를 발현하도록 조작된 세포는 NK 세포이다. 몇몇 구현예에서, NK 세포는 동종이계 조작된 NK 세포(관련되지 않은 공여체로부터 유래됨)의 재고품(off the shelf)이며, 일배체-매칭된(haplo-matched) 관련 공여체-유래 조작된 NK 세포의 매칭된 투여량과 비교될 것이다. 몇몇 구현예에서, 조작된 NK 세포는 서열번호 33에 의해 암호화된 세포독성 수용체(서열번호 33의 축퇴 또는 코돈-최적화 버전 포함)를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 조작된 NK 세포는 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 세포독성 수용체 및 서열번호 36 또는 38의 아미노산 서열을 포함하는 mbIL15를 발현한다.
투약 요법은 28일 투약 주기로 3회 투여되는 조작된 NK 세포의 3회 투여량을 평가하도록 설계될 것이다. 투약 주기는 대상체가 림프구고갈을 경험한 컨디셔닝 단계(사이클로포스파미드(300 mg/m2) 및 플루다라빈(플루다라빈(30 mg/m2)을 -5일, -4일 및 -3일에 사용함)가 선행하게 된다. 0일에 대상체는 처음 3회 투여량 중 하나를 투여받을 것이다: 1×108 NK 세포(50 kg 미만의 대상체의 경우 2×106 /kg), 3×108 NK 세포, 또는 1×109 NK 세포). 투여량 2는 7일에 투여되고, 투여량 3은 14일에 투여된다. 28일에 결과 척도를 평가한다.
1차 결과 척도는 하기를 포함한다: (1) 치료 관련 유해 사례의 발생률, 성질 및 중증도가 평가될 것이다. 유해 사례는 임상적으로 유의미한 비정상적인 실험실 소견, 증상 또는 질환을 포함하는 바람직하지 못하고 의도하지 않은 임의의 징후이다. 이는 NK 세포의 최종 투여량 후 30일에 측정된다; 및 (2) NK 세포의 투여량-제한 독성(DLT)을 경험한 대상체의 비율(DLT는 주기 1 동안 발생하고 프로토콜에 지정된 기준을 충족하는 치료로 인한 부작용으로 정의됨). 이는 NK 세포의 제 1 투여량으로부터 28일에 측정된다.
2차 결과 척도는 하기를 포함한다: (1) 순환하는 조작된 NK 세포의 최대량으로부터 50% 감소에 필요한 시간으로 측정되는 NK 세포 반감기의 평가. 이는 NK 세포의 제 1 투여량으로부터 28일에 측정된다; (2) 지속성을 결정하기 위해 투약 후 3개월마다 말초 혈액 중의 조작된 NK 세포의 양을 측정하는 것에 의한 NK 세포의 지속 기간. 이는 NK 세포의 최종 투여량 후 최대 2년까지 측정된다; (3) 조작된 NK 세포에 대한 항체에 대해 측정되는 혈청 샘플을 통해 조작된 NK 세포에 대한 숙주 면역 반응의 평가. 이는 NK 세포의 마지막 투여 후 최대 2년까지 측정된다; (4) 완전 반응 및 부분 반응을 갖는 대상체의 비율을 측정하는 것에 의한 조작된 NK 세포에 대한 객관적 반응률. AML 대상체는 업데이트된 ELN 기준(Dohner 2017)을 기반으로 조작된 NK 세포의 항종양 활성을 평가한다. MDS를 갖는 대상체는 MDS를 갖는 IWG 기준(Cheson 2006)을 기반으로 조작된 NK 세포의 항종양 활성을 평가하게 된다. 이는 조작된 NK 세포의 1차 투여 후 최대 2년까지 측정된다.
연구는 최저 투여량으로 시작되며, 투여량이 33% 미만의 독성을 갖는 요법을 명확히 하는 경우, 다음으로 더 높은 투여량이 연구될 것이다.
NKG2D 리간드를 표적화하는 키메라 수용체 구조체를 발현하고 mbIL15를 발현하는 3회 투여량의 조작된 NK 세포를 투여하면 좋은 내성이 있으며 제한된 부작용을 보일 것으로 여겨진다. 또한, NKG2D 리간드를 표적화하는 키메라 수용체 구조체를 발현하고 mbIL15를 발현하는 3회 투여량의 조작된 NK 세포를 투여하면 제한된 DLT를 보일 것으로 여겨진다. NK 세포는 연장된 반감기뿐만 아니라 증진된 지속 기간을 보일 것으로 여겨진다. NK 세포는 제한된 숙주 면역 반응 및 임상적으로 유의한 객관적 반응률(예를 들어 종양 부담 감소)를 유도할 것으로 여겨진다.
실시예 2 - NK 세포 면역요법을 위한 제 2 투약 요법
본원에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 특정 암 유형은 상승된 방식으로 선택된 마커를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 세포독성 수용체 구조체는 주어진 암을 특이적으로 표적화하기 위해 본원에 개시된 서열에 따라 생성된다. 예를 들어 많은 암은 NKG2D 수용체에 대한 리간드를 상승된 수준으로 발현한다. 따라서 몇몇 구현예에서, NKG2D-리간드-지향된 세포독성 수용체 구조체가 제공된다. 몇몇 구현예에서, 이들 구조체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 mbIL15를 바이-시스트론적으로 발현하도록 조작된다. 몇몇 구현예에서, 이러한 구조체를 발현하는 세포의 효능을 평가하기 위해 투약 요법을 시험한다. 몇몇 구현예에서, 구조체를 발현하도록 조작된 세포는 NK 세포이다. 몇몇 구현예에서, NK 세포는 동종이계 조작된 NK 세포(관련되지 않은 공여체로부터 유래됨)의 재고품이며, 일배체-매칭된 관련 공여체-유래 조작된 NK 세포의 매칭된 투여량과 비교될 것이다. 몇몇 구현예에서, 조작된 NK 세포는 서열번호 33에 의해 암호화된 세포독성 수용체(서열번호 33의 축퇴 또는 코돈-최적화 버전 포함)를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 조작된 NK 세포는 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 세포독성 수용체 및 서열번호 36 또는 38의 아미노산 서열을 포함하는 mbIL15를 발현한다.
투약 요법은 28일 투약 주기로 2회 투여되는 조작된 NK 세포의 3회의 상이한 투여량을 평가하도록 설계될 것이다. 투약 주기는 대상체가 림프구고갈을 경험한 컨디셔닝 단계(사이클로포스파미드(300 mg/m2) 및 플루다라빈(플루다라빈(30 mg/m2)을 -5일, -4일 및 -3일에 사용함)가 선행하게 된다. 0일에 대상체는 처음 3회 투여량 중 하나를 투여받을 것이다: 1.5×108 NK 세포(50 kg 미만의 대상체의 경우 3×106 /kg), 4.5×108 NK 세포, 또는 1.5×109 NK 세포). 투여량 2는 7일에 투여된다. 28일에 결과 척도를 평가한다.
1차 결과 척도는 하기를 포함한다: (1) 치료 관련 유해 사례의 발생률, 성질 및 중증도가 평가될 것이다. 유해 사례는 임상적으로 유의미한 비정상적인 실험실 소견, 증상 또는 질환을 포함하는 바람직하지 못하고 의도하지 않은 임의의 징후이다. 이는 NK 세포의 최종 투여량 후 30일에 측정된다; 및 (2) NK 세포의 투여량-제한 독성(DLT)을 경험한 대상체의 비율(DLT는 주기 1 동안 발생하고 프로토콜에 지정된 기준을 충족하는 치료로 인한 부작용으로 정의됨). 이는 NK 세포의 제 1 투여량으로부터 28일에 측정된다.
2차 결과 척도는 하기를 포함한다: (1) 순환하는 조작된 NK 세포의 최대량으로부터 50% 감소에 필요한 시간으로 측정되는 NK 세포 반감기의 평가. 이는 NK 세포의 제 1 투여량으로부터 28일에 측정된다; (2) 지속성을 결정하기 위해 투약 후 3개월마다 말초 혈액 중의 조작된 NK 세포의 양을 측정하는 것에 의한 NK 세포의 지속 기간. 이는 NK 세포의 최종 투여량 후 최대 2년까지 측정된다; (3) 조작된 NK 세포에 대한 항체에 대해 측정되는 혈청 샘플을 통해 조작된 NK 세포에 대한 숙주 면역 반응의 평가. 이는 NK 세포의 마지막 투여 후 최대 2년까지 측정된다; (4) 완전 반응 및 부분 반응을 갖는 대상체의 비율을 측정하는 것에 의한 조작된 NK 세포에 대한 객관적 반응률. AML 대상체는 업데이트된 ELN 기준(Dohner 2017)을 기반으로 조작된 NK 세포의 항종양 활성을 평가한다. MDS를 갖는 대상체는 MDS를 갖는 IWG 기준(Cheson 2006)을 기반으로 조작된 NK 세포의 항종양 활성을 평가하게 된다. 이는 조작된 NK 세포의 1차 투여 후 최대 2년까지 측정된다.
연구는 최저 투여량으로 시작되며, 투여량이 33% 미만의 독성을 갖는 요법을 명확히 하는 경우, 다음으로 더 높은 투여량이 연구될 것이다.
NKG2D 리간드를 표적화하는 키메라 수용체 구조체를 발현하고 mbIL15를 발현하는 3회 투여량의 조작된 NK 세포를 투여하면 좋은 내성이 있으며 제한된 부작용을 보일 것으로 여겨진다. 또한, NKG2D 리간드를 표적화하는 키메라 수용체 구조체를 발현하고 mbIL15를 발현하는 3회 투여량의 조작된 NK 세포를 투여하면 제한된 DLT를 보일 것으로 여겨진다. NK 세포는 연장된 반감기뿐만 아니라 증진된 지속 기간을 보일 것으로 여겨진다. NK 세포는 제한된 숙주 면역 반응 및 임상적으로 유의한 객관적 반응률(예를 들어 종양 부담 감소)를 유도할 것으로 여겨진다.
또한, 2회 투약 주기는 3회 투약 주기에 비해 증진된 결과를 얻을 것으로 여겨진다. 이론에 구속되지 않으면서, 2회 투약 주기에서 조작된 NK 세포의 초기 부하가 클수록 이펙터 : 표적 세포 비가 커질 수 있다. 연구 결과 숙주 NK 세포 집단은 Flu/Cy 림프구고갈 후 약 14일 내지 21일에 회복되기 시작하는 것으로 나타났다. 이는 주입된 동종이계 세포의 동시적 명확화를 초래할 수 있다. 따라서, 2회 투약 주기는 포스트-림프구고갈 창에서 투여되는 조작된 세포의 최대 수를 전달할 수 있게 하여 치료 결과를 증진시킬 수 있다.
실시예 3 - NK 세포 면역요법을 위한 제 3 투약 요법
본원에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 특정 암 유형은 상승된 방식으로 선택된 마커, 예를 들어 NKG2D 수용체에 대한 리간드를 발현한다. 따라서 몇몇 구현예에서, NKG2D-리간드-지향된 세포독성 수용체 구조체가 제공된다. 몇몇 구현예에서, 이러한 구조체를 발현하는 세포의 효능을 평가하기 위해 투약 요법을 시험한다. 몇몇 구현예에서, 구조체를 발현하도록 조작된 세포는 NK 세포이다. 몇몇 구현예에서, NK 세포는 동종이계 조작된 NK 세포(관련되지 않은 공여체로부터 유래됨)의 재고품이며, 일배체-매칭된 관련 공여체-유래 조작된 NK 세포의 매칭된 투여량과 선택적으로 비교될 것이다. 몇몇 구현예에서, 조작된 NK 세포는 서열번호 33에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 세포독성 수용체(서열번호 33의 축퇴 또는 코돈-최적화 버전 포함)를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 조작된 NK 세포는 서열번호 34에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 세포독성 수용체를 발현한다. 몇몇 구현예에서, 면역 세포(예를 들어 NK 세포)는 서열번호 36 또는 38에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 mbIL15를 발현하도록 조작된다.
몇몇 구현예에서, NK 세포 면역치료 요법(NK cell immunotherapy regimen)을 받는 환자는 재발된 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병(표준 유럽 백혈병넷(European LeukemiaNet; ELN) 기준을 가졌다. 몇몇 구현예에서, 환자는 1 라인 이상 3 라인 이하, 바람직하게는 2 라인의 사전 표준 항-백혈병 요법을 받았을 것이다. 몇몇 구현예에서, 최소 잔류 질환(예를 들어 약 5% 미만의 블라스트)을 갖는 완전 관해에서 대상체는 NK 세포 면역치료 요법을 받을 수 있다. 몇몇 구현예에서, 환자는 fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3)-돌연변이된 및/또는 이소시트레이트 탈수소효소(IDH)1/2-돌연변이된 질환을 가질 수 있으며, 1 라인 이상 4 라인 이하의 각각의 선행 표적 요법, 바람직하게는 3 라인의 선행 요법를 받았을 것이다. 몇몇 구현예에서, 환자는 25×109 WBC/L 이하의 백혈구 수를 가질 것이다. 몇몇 구현예에서, 환자는 백혈병성 뇌수막염 또는 공지된 활성 중추 신경계 질환의 증거를 나타내고/나타내거나 20,000개의 블라스트/μL 이상의 말초 백혈구증가증(또는 환자가 적어도 1 주기의 치료를 완료하는 것을 배제하는 급속 진행성 질환의 다른 증거)을 갖는 경우 NK 세포 면역치료 요법을 받지 않을 것이다.
몇몇 구현예에서, NK 세포 면역치료 요법을 받는 환자는 세계보건기구 분류별 중간, 높은 또는 매우 높은 위험의 MDS, 국제 예후 점수 시스템 개정, 재발된 및/또는 불응성 MDS로 분류된다. 몇몇 구현예에서, 환자는 1 라인 이상 3 라인 이하, 바람직하게는 2 라인의 사전 표준 항-MDS 요법을 받았을 것이다.
28-일 투약 주기 내에 투여되는 3회 투여량의 조작된 NK 세포를 포함하는 투약 요법이 설계될 것이다. 투약 주기는 대상체가 -7일, -6일, -5일, -4일, -3일에 림프구고갈(사이토신 아라비노시드(Ara-C)(2.0 g/m2/일) 및 플루다라빈(30 mg/m2/일)을 사용함)을 경험한 조건부 단계가 선행할 것이다. 0일에, 대상체는 NKG2D 및 또한 mbIL15의 키메라 수용체 표적화 리간드를 발현하도록 조작된 NK 세포의 3회 투여량 중 제 1 투여를 받을 것이다. 각각의 투여량은 1.5×109 NK 세포일 것이다. 7일에 2회 투여하고, 14일에 3회 투여한다. 28일에 결과 척도를 평가한다.
1차 결과 척도는 하기를 포함한다: (1) 치료 관련 유해 사례의 발생률, 성질 및 중증도가 평가될 것이다. 유해 사례는 임상적으로 유의미한 비정상적인 실험실 소견, 증상 또는 질환을 포함하는 바람직하지 못하고 의도하지 않은 임의의 징후이다. 이는 NK 세포의 최종 투여량 후 30일에 측정된다; 및 (2) NK 세포의 투여량-제한 독성(DLT)을 경험한 대상체의 비율(DLT는 주기 1 동안 발생하고 프로토콜에 지정된 기준을 충족하는 치료로 인한 부작용으로 정의됨). 이는 NK 세포의 제 1 투여량으로부터 28일에 측정된다.
2차 결과 척도는 하기를 포함한다: (1) 순환하는 조작된 NK 세포의 최대량으로부터 50% 감소에 필요한 시간으로 측정되는 NK 세포 반감기의 평가. 이는 NK 세포의 제 1 투여량으로부터 28일에 측정된다; (2) 지속성을 결정하기 위해 투약 후 3개월마다 말초 혈액 중의 조작된 NK 세포의 양을 측정하는 것에 의한 NK 세포의 지속 기간. 이는 NK 세포의 최종 투여량 후 최대 2년까지 측정된다; (3) 조작된 NK 세포에 대한 항체에 대해 측정되는 혈청 샘플을 통해 조작된 NK 세포에 대한 숙주 면역 반응의 평가. 이는 NK 세포의 마지막 투여 후 최대 2년까지 측정된다; (4) 완전 반응 및 부분 반응을 갖는 대상체의 비율을 측정하는 것에 의한 조작된 NK 세포에 대한 객관적 반응률. AML 대상체는 업데이트된 ELN 기준(Dohner 2017)을 기반으로 조작된 NK 세포의 항종양 활성을 평가한다. MDS를 갖는 대상체는 MDS를 갖는 IWG 기준(Cheson 2006)을 기반으로 조작된 NK 세포의 항종양 활성을 평가하게 된다. 이는 조작된 NK 세포의 1차 투여 후 최대 2년까지 측정된다.
NKG2D 리간드를 표적화하는 키메라 수용체 구조체를 발현하고 mbIL15를 발현하는 3회 투여량의 조작된 NK 세포를 투여하면 좋은 내성이 있으며 제한된 부작용을 보일 것으로 여겨진다. 또한, NKG2D 리간드를 표적화하는 키메라 수용체 구조체를 발현하고 mbIL15를 발현하는 3회 투여량의 조작된 NK 세포를 투여하면 제한된 DLT를 보일 것으로 여겨진다. NK 세포는 연장된 반감기뿐만 아니라 증진된 지속 기간을 보일 것으로 여겨진다. NK 세포는 제한된 숙주 면역 반응 및 임상적으로 유의한 객관적 반응률(예를 들어 종양 부담 감소)를 유도할 것으로 여겨진다.
Ara-C 및 플루다라빈을 이용한 림프구고갈의 조합은 림프구고갈 및 항-종양 효과의 병용 효과로 인해 조작된 NK 세포의 항암 효과를 더욱 증진시킬 것으로 여겨진다.
실시예 4 - 3회 투여량 치료 요법의 예비 결과
앞서 논의한 실시예 1 또는 실시예 3 중 어느 하나에 따라 치료하였다. 추가 대상자는 0일, 7일 및 14일에 각각 1억 또는 3억개의 조작된 NK 세포의 3회 투여량을 투여받았다(이러한 투약 주기는 실시예 1 또는 3에서와는 다르게 개시되어 있지만). 상기 구현예에 따라 대안적 투약/시기를 사용할 수 있다. 대상자의 연령 중앙값은 60세였고, AML로 진단받은 대상자 17명과 MDS로 진단받은 대상자 4명 중 17명이었다. 진단 후 시간 중앙값은 13개월이었다. 기준 블라스트 중앙값(%)은 27%이었고, 대상자 15명은 호중구 수(ANC)가 1×109 세포/L 미만이었다. 실시예 1 또는 실시예 3 중 어느 하나에 따라 치료받은 대상자 중 다수는 하나 이상의 상이한 치료법으로 사전-치료받았고/았거나 AML 또는 MDS 중 어느 하나의 다수의 재발을 가졌다. 치료받은 대상자 중 선행 치료법을 받은 대상자의 수 중앙값은 3가지 선행 치료법이었다. AML을 가진 대상자 중 각 대상자는 BCL-2 억제제 화합물로 사전에 치료받은 적이 있었다. 환자 중 4명의 경우 동종이계 세포 이식을 받은 적이 있었다(MDS의 AML 여부).
이와 같이 대상자들은 림프구고갈에 적용되었다(사이클로포스파미드(300 mg/m2) 및 플루다라빈(30 mg/m2)을 사용함, -5일, -4일, -3일). 대상자는 NKG2D 리간드를 표적화하는 키메라 수용체 구조체를 발현하고 또한 mbIL15를 발현하는 조작된 NK 세포를 3회 투여받았다. 결과는 28일에 측정하였다. 투약된 대상자들 전반에 걸쳐, NKG2D 리간드를 표적화하는 키메라 수용체 구조체를 발현하고 또한 mbIL15를 발현하는 조작된 NK 세포의 3회 투여량은 시험된 각 투여량 수준에서 좋은 내성이 있었다. 투여량-제한 독성은 관찰되지 않았다. 골수억제(myelosuppression) 및 림프구 고갈 및 기저질환과 일치하는 감염이 검출되었으며, 가장 흔한 고등급 반응을 나타내었다. 유리하게는, 어떤 투여량에서도 CAR T-유사 독성은 관찰되지 않았다. 어떤 대상자도 사이토카인 방출 증후군, 면역 이펙터 세포-관련 신경독성 증후군(ICANS) 또는 기타 신경독성, 이식편 대 숙주 질환을 경험하지 않았다. 4회 투여량의 NK 세포 중 어느 것을 투여받은 대상자의 전체 반응률은 60% 이상이었다. 3회 투여량 각각에서 1억 또는 3억개의 세포를 투여받은 대상자는 거의 70%의 전체 반응률(완전 반응; 불완전한 혈액학적 회복을 통한 완전 반응; 형태학적 백혈병-부재 상태; 또는 부분 반응)을 나타냈다. 각 투약 지점에서 3회 투여량의 1×109 또는 1.5×109 세포를 투여받은 환자에서 60%는 완전 반응을 보였고, 3명의 완전 반응 대상 중 2명은 최소 잔류 질환 음성으로 관찰되었다(예를 들어 치료 후 질환이 감지되지 않음). 도 4a는 기준치(제 1 투여 전 대상자의 가장 최근의 블라스트 수)로부터의 블라스트 수의 변화를 나타낸다. 그로부터 알 수 있듯이, 투여량과 무관하게, 블라스트 수의 감소 경향이 뚜렷하였다. 위에서 언급한 바와 같이, 1.0/1.5×109 세포를 투여받은 대상자 중 3명은 완전 반응을 보였고, 관찰된 대상자 중 1명은 최소 잔류 질환 양성으로 관찰되었고, 2명은 최소 잔류 질환 음성으로 관찰되었다. AML(IDH1 돌연변이)으로 진단받은 한 피험자(68세 남성)는 8% 블라스트(형태학적 기준), 25%(FISH 기준)의 기준치를 갖는 4 선행 라인의 치료에 불응하였다. 그의 투약 주기(비-제한적인 예로 0일, 7일 및 14일에 1.0×109 조작된 NK 세포이었다). 도 4b는 이 대상자에 대한 시간 경과에 따른 조작된 NK 세포(조작된 NK 세포의 DNA 측정에 의한) 검출 그래프를 나타낸다. 조작된 NK 세포는 각각의 3회 투여량(점선) 후에 혈액에서 검출되었다. 투여된 세포는 20일까지 약동학적 프로파일 및 클리어런스와 같은 예상 NK-세포를 나타냈다. 제 1 주기 후, 대상자는 완전 반응을 보였고 최소 잔여 질환 음성으로 관찰되었다. 그의 골수를 관찰한 결과 정상 세포 표현형이 관찰되었다. 조작된 NK 세포는 경미한 혈액학적 효과로서 빈혈, 호중구 감소 및 혈소판 수 감소에 우수한 내성이 있었다. 6개월 추적 관찰에서, 대상자는 통합 조혈 세포 이식(consolidative hematopoietic cell transplant)을 받았고 대상자는 완전 반응을 유지하였다. 이러한 초기 데이터는 NKG2D-표적화 키메라 수용체를 발현하고 mbIL15를 발현하는 조작된 NK 세포가, 특히 환자가 본원의 실시예에 제공된 3회 투여량 요법으로 투여될 때, 안전하고 효과적인 암 면역치료제임을 입증하였다.
상기 개시된 구현예의 특정 특징 및 측면의 다양한 조합 또는 하위조합이 이루어질 수 있고 여전히 본 발명 중의 하나 이상 내에 포함될 수 있는 것으로 고려된다. 추가로, 구현예와 관련하여 임의의 특정 특색, 측면, 방법, 특성, 특징, 품질, 속성, 요소 등의 본원의 개시내용은 본원에 제시된 모든 다른 구현예에 있어서 사용될 수 있다. 따라서, 개시된 구현예의 다양한 특색 및 측면은 개시된 발명의 다양한 방식을 형성하기 위해 서로 조합되거나 또는 대체될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 개시된 본 발명의 범위는 상기 기재된 특정 개시된 구현예에 의해 제한되지 않아야 하는 것으로 의도된다. 더욱이, 본 발명은 다양한 변형 및 대체 형태가 가능하지만, 그 구체적인 예가 도면에 도시되어 있고 여기에서 상세히 설명된다. 그러나, 본 발명은 개시된 특정 형태 또는 방법에 제한되지 않고, 반대로, 본 발명은 기재된 다양한 구현예 및 첨부된 청구범위의 사상 및 범주 내에 포함되는 모든 변형, 등가물, 및 대안을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 개시된 임의의 방법은 언급된 순서로 수행될 필요는 없다. 본원에 개시된 방법은 실무자에 의해 취해진 특정 조치를 포함하지만; 그러나 이러한 작업에 대한 명시적 또는 암시적 제 3자 명령을 포함할 수 있다. 추가로, 개시내용의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 그룹에 관하여 기재되는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 그에 의해 개시내용이 또한 마쿠쉬 그룹의 멤버의 임의의 개별 구성 또는 하위그룹에 관하여 기재된다는 것을 인식할 것이다.
본원에 개시된 범위는 또한 임의의 그리고 모든 중첩, 하위 범위, 및 이들의 조합을 포함한다. "위(up to)", "적어도(at least)", "보다 큰(greater than)", "보다 적은(less than)", "사이(between)" 등과 같은 언어는 열거된 번호를 포함한다. "약" 또는 "대략"과 같은 용어 앞에 있는 숫자들은 인용된 숫자들을 포함한다. 예를 들어 "약 90%"는 "90%"를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 95% 서열 동일성 또는 상동성은 참조 서열에 대한 96%, 97%, 98%, 99%, 및 100% 서열 동일성 또는 상동성을 포함한다. 또한, 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열을 "포함하는" 것으로 기재되는 경우, 이러한 언급은 또한 달리 명시되지 않는 한, 인용된 서열을 "포함하다", "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진" 서열을 포함할 것이다. 본원에 사용되는 임의의 제목 또는 부문은 조직화 목적을 위한 것이며, 본원에 개시된 실시예의 범위를 제한하는 데 사용되지 않아야 한다.
서 열
몇몇 구현예에서, 핵산 코드의 축퇴성(degeneracy)을 고려하면서, 본 명세서에 개시된 핵산 중 임의의 것에 상응하는 (및/또는 수반되는 서열 목록에 포함된) 아미노산 서열이 제공된다. 더욱이, 본원에 명시적으로 개시된 것들(및/또는 수반되는 서열 목록에 포함됨)과 상이하지만 기능적 유사성 또는 등가성을 갖는 그러한 서열(핵산 또는 아미노산)이 또한 본 개시내용의 범주 내에서 고려된다. 전술한 것은 돌연변이, 절단, 치환, 코돈 최적화, 또는 다른 유형의 변형을 포함한다.
본원에 기재된 일부 구현예에 따라, 임의의 서열이 사용될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 임의의 서열의 절단된 또는 돌연변이 된 형태 (및/또는 수반되는 서열 목록에 포함됨)가 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
전자 형식의 서열 목록이 여기에 제출될 수 있다. 서열 목록에 제공된 서열 중 일부는 자연적으로 발생하는 서열을 포함하여 자연적으로 발생하지 않는 단편 또는 다른 서열의 일부라는 이유로 인공 서열로 지칭될 수 있다. 서열 목록에 제공된 일부 서열은 인간화 항체 서열과 같이 서로 다른 기원의 서열들의 조합이라는 이유로 인공 서열로 지칭될 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Nkarta, Inc.
<120> DOSING REGIMENS FOR CANCER IMMUNOTHERAPY
<130> NKT.078WO
<150> 63/201792
<151> 2021-05-13
<150> 63/269316
<151> 2022-03-14
<160> 38
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 135
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens CD8alpha hinge - DNA
<400> 1
accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 60
tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120
gacttcgcct gtgat 135
<210> 2
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens CD8a hinge - protein
<400> 2
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 3
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens CD8 TM - DNA
<400> 3
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc 60
acc 63
<210> 4
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens CD8 TM - protein
<400> 4
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr
20
<210> 5
<211> 111
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens OX40 - DNA
<400> 5
cggagggacc agaggctgcc ccccgatgcc cacaagcccc ctgggggagg cagtttccgg 60
acccccatcc aagaggagca ggccgacgcc cactccaccc tggccaagat c 111
<210> 6
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens OX40 - protein
<400> 6
Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys Pro Pro Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala Asp Ala His Ser
20 25 30
Thr Leu Ala Lys Ile
35
<210> 7
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens CD3zeta - DNA
<400> 7
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120
cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180
gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240
cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300
tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 336
<210> 8
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens CD3zeta - protein
<400> 8
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 9
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens T2A - DNA
<400> 9
ggctctggcg agggaagggg ttccctgctt acttgcggcg acgtcgaaga gaatcccggt 60
ccg 63
<210> 10
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens T2A - Protein
<400> 10
Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 11
<211> 342
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens native IL15 - DNA
<400> 11
aactgggtca acgtgattag cgatttgaag aaaatcgagg accttataca gtctatgcat 60
attgacgcta cactgtatac tgagagtgat gtacacccgt cctgtaaggt aacggccatg 120
aaatgctttc ttctggagct ccaggtcatc agcttggagt ctggggacgc aagcatccac 180
gatacggttg aaaacctcat catccttgcg aacaactctc tctcatctaa tggaaacgtt 240
acagagagtg ggtgtaagga gtgcgaagag ttggaagaaa aaaacatcaa agaatttctt 300
caatccttcg ttcacatagt gcaaatgttc attaacacgt cc 342
<210> 12
<211> 114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens native IL15 - protein
<400> 12
Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
1 5 10 15
Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His
20 25 30
Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln
35 40 45
Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu
50 55 60
Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
65 70 75 80
Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile
85 90 95
Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
100 105 110
Thr Ser
<210> 13
<211> 207
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens CD8hinge/TM - DNA
<400> 13
actaccacac ccgccccgag gccacctacg ccggcaccga ctatcgccag tcaacccctc 60
tctctgcgcc ccgaggcttg ccggcctgcg gctggtgggg cggtccacac ccggggcctg 120
gattttgcgt gcgatatata catctgggca cctcttgccg gcacctgcgg agtgctgctt 180
ctctcactcg ttattacgct gtactgc 207
<210> 14
<211> 66
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens CD8hinge/TM - protein
<400> 14
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile
35 40 45
Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val
50 55 60
Ile Thr
65
<210> 15
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens Linker 1 (used after FLAG tag) DNA
<400> 15
ggcggtggtg gctctggtgg tggcggcagc 30
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens Linker 1 (used after FLAG tag) Protein
<400> 16
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 17
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens Linker 2 - after neg. control binding domain - DNA
<400> 17
ggccaggccg gctccggagg aggaggatcc 30
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens Linker 2 - after neg. control binding domain -
protein
<400> 18
Gly Gln Ala Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 19
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens Linker post scFv - DNA
<400> 19
ggccaggccg gc 12
<210> 20
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens Linker post scFv - protein
<400> 20
Gly Gln Ala Gly
1
<210> 21
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens Misc Linker - DNA
<400> 21
ggcggcggcg gtagcggtgg tggcggctcc gga 33
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens Misc Linker - Protein
<400> 22
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 23
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens Linker after 09 Homing moiety - DNA
<400> 23
ggccaggccg gctccgga 18
<210> 24
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens Linker after 09 Homing moiety - Protein
<400> 24
Gly Gln Ala Gly Ser Gly
1 5
<210> 25
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens NKG2D Extracellular Fragment - DNA
<400> 25
ttattcaacc aagaagttca aattcccttg accgaaagtt actgtggccc atgtcctaaa 60
aactggatat gttacaaaaa taactgctac caattttttg atgagagtaa aaactggtat 120
gagagccagg cttcttgtat gtctcaaaat gccagccttc tgaaagtata cagcaaagag 180
gaccaggatt tacttaaact ggtgaagtca tatcattgga tgggactagt acacattcca 240
acaaatggat cttggcagtg ggaagatggc tccattctct cacccaacct actaacaata 300
attgaaatgc agaagggaga ctgtgcactc tatgcctcga gctttaaagg ctatatagaa 360
aactgttcaa ctccaaatac gtacatctgc atgcaaagga ctgtg 405
<210> 26
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens NKG2D Extracellular Fragment - Protein
<400> 26
Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr Glu Ser Tyr Cys Gly
1 5 10 15
Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn Asn Cys Tyr Gln Phe
20 25 30
Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln Ala Ser Cys Met Ser
35 40 45
Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys Glu Asp Gln Asp Leu
50 55 60
Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly Leu Val His Ile Pro
65 70 75 80
Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser Ile Leu Ser Pro Asn
85 90 95
Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp Cys Ala Leu Tyr Ala
100 105 110
Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser Thr Pro Asn Thr Tyr
115 120 125
Ile Cys Met Gln Arg Thr Val
130 135
<210> 27
<211> 645
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens Full Human NKG2D - DNA
<400> 27
gggtggattc gtggtcggag gtctcgacac agctgggaga tgagtgaatt tcataattat 60
aacttggatc tgaagaagag tgatttttca acacgatggc aaaagcaaag atgtccagta 120
gtcaaaagca aatgtagaga aaatgcatct ccattttttt tctgctgctt catcgctgta 180
gccatgggaa tccgtttcat tattatggta acaatatgga gtgctgtatt cctaaactca 240
ttattcaacc aagaagttca aattcccttg accgaaagtt actgtggccc atgtcctaaa 300
aactggatat gttacaaaaa taactgctac caattttttg atgagagtaa aaactggtat 360
gagagccagg cttcttgtat gtctcaaaat gccagccttc tgaaagtata cagcaaagag 420
gaccaggatt tacttaaact ggtgaagtca tatcattgga tgggactagt acacattcca 480
acaaatggat cttggcagtg ggaagatggc tccattctct cacccaacct actaacaata 540
attgaaatgc agaagggaga ctgtgcactc tatgcctcga gctttaaagg ctatatagaa 600
aactgttcaa ctccaaatac gtacatctgc atgcaaagga ctgtg 645
<210> 28
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Codon optimized human NKG2D fragment - DNA
<400> 28
ctgttcaatc aggaagtcca gatccccctg acagagtctt actgcggccc atgtcccaag 60
aactggatct gctacaagaa caattgttat cagttctttg acgagagcaa gaactggtat 120
gagtcccagg cctcttgcat gagccagaat gcctctctgc tgaaggtgta cagcaaggag 180
gaccaggatc tgctgaagct ggtgaagtcc tatcactgga tgggcctggt gcacatccct 240
acaaacggct cttggcagtg ggaggacggc tccatcctgt ctccaaatct gctgaccatc 300
atcgagatgc agaagggcga ttgcgccctg tacgccagct ccttcaaggg ctatatcgag 360
aactgctcca cacccaatac ctacatctgt atgcagagga ccgtg 405
<210> 29
<211> 126
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> Homo sapiens 4-1BB - DNA
<400> 29
aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 60
actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt 120
gaactg 126
<210> 30
<211> 42
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens 4-1BB - Protein
<400> 30
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 31
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens Amino Acid Sequence CD28 Transmembrane domain
<400> 31
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser
20 25
<210> 32
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Homo sapiens Amino Acid Sequence CD28 IC domain
<400> 32
Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg
1 5 10 15
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg
20 25 30
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35
<210> 33
<211> 1122
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> NKG2D-Ox40-CD3z - DNA
<400> 33
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttattca accaagaagt tcaaattccc ttgaccgaaa gttactgtgg cccatgtcct 120
aaaaactgga tatgttacaa aaataactgc taccaatttt ttgatgagag taaaaactgg 180
tatgagagcc aggcttcttg tatgtctcaa aatgccagcc ttctgaaagt atacagcaaa 240
gaggaccagg atttacttaa actggtgaag tcatatcatt ggatgggact agtacacatt 300
ccaacaaatg gatcttggca gtgggaagat ggctccattc tctcacccaa cctactaaca 360
ataattgaaa tgcagaaggg agactgtgca ctctatgcct cgagctttaa aggctatata 420
gaaaactgtt caactccaaa tacgtacatc tgcatgcaaa ggactgtgac cacgacgcca 480
gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc atcgcgtcgc agcccctgtc cctgcgccca 540
gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt 600
gatatctaca tctgggcgcc cttggccggg acttgtgggg tccttctcct gtcactggtt 660
atcacccttt actgccggag ggaccagagg ctgccccccg atgcccacaa gccccctggg 720
ggaggcagtt tccggacccc catccaagag gagcaggccg acgcccactc caccctggcc 780
aagatcagag tgaagttcag caggagcgca gacgcccccg cgtaccagca gggccagaac 840
cagctctata acgagctcaa tctaggacga agagaggagt acgatgtttt ggacaagaga 900
cgtggccggg accctgagat ggggggaaag ccgagaagga agaaccctca ggaaggcctg 960
tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg gaggcctaca gtgagattgg gatgaaaggc 1020
gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatggc ctttaccagg gtctcagtac agccaccaag 1080
gacacctacg acgcccttca catgcaggcc ctgccccctc gc 1122
<210> 34
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> NKG2D-Ox40-CD3z - Protein
<400> 34
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Leu Phe Asn Gln Glu Val Gln Ile Pro Leu Thr
20 25 30
Glu Ser Tyr Cys Gly Pro Cys Pro Lys Asn Trp Ile Cys Tyr Lys Asn
35 40 45
Asn Cys Tyr Gln Phe Phe Asp Glu Ser Lys Asn Trp Tyr Glu Ser Gln
50 55 60
Ala Ser Cys Met Ser Gln Asn Ala Ser Leu Leu Lys Val Tyr Ser Lys
65 70 75 80
Glu Asp Gln Asp Leu Leu Lys Leu Val Lys Ser Tyr His Trp Met Gly
85 90 95
Leu Val His Ile Pro Thr Asn Gly Ser Trp Gln Trp Glu Asp Gly Ser
100 105 110
Ile Leu Ser Pro Asn Leu Leu Thr Ile Ile Glu Met Gln Lys Gly Asp
115 120 125
Cys Ala Leu Tyr Ala Ser Ser Phe Lys Gly Tyr Ile Glu Asn Cys Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Thr Tyr Ile Cys Met Gln Arg Thr Val Thr Thr Thr Pro
145 150 155 160
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
165 170 175
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
180 185 190
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
195 200 205
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
210 215 220
Cys Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys Pro Pro Gly
225 230 235 240
Gly Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala Asp Ala His
245 250 255
Ser Thr Leu Ala Lys Ile Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
260 265 270
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
275 280 285
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
290 295 300
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
305 310 315 320
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
325 330 335
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
340 345 350
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
355 360 365
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
370
<210> 35
<211> 612
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> mbIL15 - DNA
<400> 35
atggccctcc cagtaactgc cctccttttg cccctcgcac tccttcttca tgccgctcgc 60
cccaactggg tcaacgtgat tagcgatttg aagaaaatcg aggaccttat acagtctatg 120
catattgacg ctacactgta tactgagagt gatgtacacc cgtcctgtaa ggtaacggcc 180
atgaaatgct ttcttctgga gctccaggtc atcagcttgg agtctgggga cgcaagcatc 240
cacgatacgg ttgaaaacct catcatcctt gcgaacaact ctctctcatc taatggaaac 300
gttacagaga gtgggtgtaa ggagtgcgaa gagttggaag aaaaaaacat caaagaattt 360
cttcaatcct tcgttcacat agtgcaaatg ttcattaaca cgtccactac cacacccgcc 420
ccgaggccac ctacgccggc accgactatc gccagtcaac ccctctctct gcgccccgag 480
gcttgccggc ctgcggctgg tggggcggtc cacacccggg gcctggattt tgcgtgcgat 540
atatacatct gggcacctct tgccggcacc tgcggagtgc tgcttctctc actcgttatt 600
acgctgtact gc 612
<210> 36
<211> 204
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> mbIL15 - Protein
<400> 36
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys
20 25 30
Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr
35 40 45
Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe
50 55 60
Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile
65 70 75 80
His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser
85 90 95
Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu
100 105 110
Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val
115 120 125
Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
130 135 140
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
145 150 155 160
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
165 170 175
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
180 185 190
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
195 200
<210> 37
<211> 614
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> misc_feature
<223> mbIL15 Option 2 - DNA
<400> 37
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgaactggg tgaatgtaat aagtgatttg aaaaaaattg aagatcttat tcaatctatg 120
catattgatg ctactttata tacggaaagt gatgttcacc ccagttgcaa agtaacagca 180
atgaagtgct ttctcttgga gttacaagtt atttcacttg agtccggaga tgcaagtatt 240
catgatacag tagaaaatct gatcatccta gcaaacaaca gtttgtcttc taatgggaat 300
gtaacagaat ctggatgcaa agaatgtgag gaactggagg aaaaaaatat taaagaattt 360
ttgcagagtt ttgtacatat tgtccaaatg ttcatcaaca cttctaccac gacgccagcg 420
ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc gcgtcgcagc ccctgtccct gcgcccagag 480
gcgtgccggc cagcggcggg gggcgcagtg cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat 540
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggtatca 600
ccctttactg ctaa 614
<210> 38
<211> 204
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> mbIL15 Option 2 - Protein
<400> 38
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys
20 25 30
Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr
35 40 45
Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe
50 55 60
Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile
65 70 75 80
His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser
85 90 95
Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu
100 105 110
Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val
115 120 125
Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
130 135 140
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
145 150 155 160
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
165 170 175
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
180 185 190
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ser Pro Phe Thr Ala
195 200
Claims (91)
- 암 면역요법을 위한 투약 요법(dosing regimen)으로서,
적어도 제 1 투약 주기(dosing cycle)를 포함하되, 상기 제 1 투약 주기는 제 1 투여량(dose)의 유전자 조작된 자연 살해(natural killer; NK) 세포, 제 2 투여량의 유전자 조작된 NK 세포 및 제 3 투여량의 유전자 조작된 NK 세포를 포함하고,
상기 제 1 투여량은 제 1 시점에서 암 면역요법을 필요로 하는 대상체에게 투여되며,
상기 제 2 투여량은 상기 제 1 시점 후 5일 내지 10일 사이에 상기 대상체에게 투여되고,
상기 제 3 투여량은 상기 제 2 투여량 후 5일 내지 10일 사이에 상기 대상체에게 투여되며,
상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.0×109 NK 세포를 포함하고,
상기 조작된 NK 세포의 적어도 일부는 자연 살해 세포군 2D(natural killer cell group 2D; NKG2D)의 리간드에 결합하는 키메라 수용체를 발현하도록 조작되며,
상기 제 1 투약 주기는 상기 대상체가 자연 면역 세포(native immune cell) 수를 감소시키기 위해 림프구고갈 과정을 거친 후에 개시되고,
상기 제 1 투약 주기 다음에 선택적으로 1회 이상의 추가 투약 주기가 뒤따르는,
투약 요법. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 약 1.5×109 NK 세포를 포함하는, 투약 요법. - 제 1 항에 있어서,
상기 투약 주기는 약 14일 내지 약 35일인, 투약 요법. - 제 3 항에 있어서,
상기 투약 주기는 약 21일인, 투약 요법. - 제 3 항에 있어서,
상기 투약 주기는 약 28일인, 투약 요법. - 제 1 항에 있어서,
상기 림프구고갈 과정은 적어도 2회 투여량의 사이클로포스파미드 및 적어도 2회 투여량의 플루다라빈을 포함하는, 투약 요법. - 제 6 항에 있어서,
상기 림프구고갈 과정은 3회 투여량의 사이클로포스파미드 및 3회 투여량의 플루다라빈을 포함하되, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 1 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 5일에 투여되고, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 2 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 4일에 투여되며, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 3 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 3일에 투여되는, 투약 요법. - 제 7 항에 있어서,
상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 3 투여량과 상기 투약 주기 개시 사이에 약 2일이 경과하도록 허용되는, 투약 요법. - 제 6 항에 있어서,
상기 사이클로포스파미드는 약 100 내지 600 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 10 내지 60 mg/m2의 양으로 투여되는, 투약 요법. - 제 9 항에 있어서,
상기 사이클로포스파미드는 약 200 내지 400 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 20 내지 40 mg/m2의 양으로 투여되는, 투약 요법. - 제 10 항에 있어서,
상기 사이클로포스파미드는 약 300 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2의 양으로 투여되는, 투약 요법. - 제 1 항에 있어서,
상기 림프구고갈 과정은 적어도 2회 투여량의 사이토신 아라비노시드(cytosine arabinoside; Ara-C) 및 적어도 2회 투여량의 플루다라빈을 포함하는, 투약 요법. - 제 12 항에 있어서,
상기 림프구고갈 과정은 1일 5회 투여량(5 daily doses)의 Ara-C 및 1일 5회 투여량의 플루다라빈을 포함하되, 상기 Ara-C 및 플루다라빈의 제 1 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 7일에 투여되는, 투약 요법. - 제 13 항에 있어서,
상기 Ara-C 및 플루다라빈의 최종 투여량과 상기 투약 주기의 개시 사이에 약 2일이 경과하도록 허용되는, 투약 요법. - 제 12 항에 있어서,
상기 Ara-C는 약 0.5 내지 10 g/m2/일(day)의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 10 내지 60 mg/m2/일(day)의 양으로 투여되는, 투약 요법. - 제 15 항에 있어서,
상기 Ara-C는 약 1 내지 5 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 20 내지 40 mg/m2/일의 양으로 투여되는, 투약 요법. - 제 16 항에 있어서,
상기 Ara-C는 약 2 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2/일의 양으로 투여되는, 투약 요법. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 및 제 2 투여량의 조작된 NK 세포는 상기 대상체의 자연 면역 세포 집단이 림프구고갈 과정으로부터 회복되기 전에 상기 대상체에게 투여되는, 투약 요법. - 제 1 항에 있어서,
상기 암은 혈액암인, 투약 요법. - 제 19 항에 있어서,
상기 암은 재발된/불응성(R/R) 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 고위험 골수이형성 증후군(MDS)인, 투약 요법. - 제 20 항에 있어서,
상기 대상체는 R/R AML을 갖고 1 라인 이상 2 라인 이하의 사전 표준 항-백혈병 요법(previous standard anti-leukemia therapy)을 받았던 것인, 투약 요법. - 제 20 항에 있어서,
상기 대상체는 fms-유사 티로신 키나제 3(fms-like tyrosine kinase 3; FLT3)-돌연변이된 및/또는 이소시트레이트 탈수소효소(isocitrate dehydrogenase; IDH)1/2-돌연변이된 질환을 갖고 1 라인 이상 3 라인 이하의 선행 요법을 받았던 것인, 투약 요법. - 제 20 항에 있어서,
상기 대상체는 중간, 높은 또는 매우 높은 위험의 MDS로 분류되고 재발된 및/또는 불응성 MDS를 갖는, 투약 요법. - 제 23 항에 있어서,
상기 대상체는 1 라인 이상 2 라인 이하의 사전 표준 항-MDS 요법을 받았던 것인, 투약 요법. - 제 1 항에 있어서,
상기 대상체는 혈액 샘플 중에서 약 5% 미만의 블라스트(blasts)를 갖는, 투약 요법. - 제 1 항에 있어서,
상기 대상체는 25×109 WBC/L 이하의 백혈구 수(white blood cell count)를 갖는, 투약 요법. - 제 1 항에 있어서,
상기 대상체는 백혈병성 뇌수막염(leukemic meningitis) 또는 알려진 활성 중추신경계 질환(active central nervous system disease)의 증거를 나타내지 않고/않거나 20,000개의 블라스트/μL 이상의 말초 백혈구증가증을 갖지 않는, 투약 요법. - 제 1 항에 있어서,
상기 암은 고형 종양인, 투약 요법. - 제 28 항에 있어서,
상기 암은 간내 담관암종을 포함하는 간 종양, 및 대장암(colorectal cancer)으로부터 이차 전이인 간 종양인, 투약 요법. - 제 1 항 내지 제 29 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 조작된 NK 세포의 제 1, 제 2 및 제 3 투여량은 상기 제 1 시점의 약 21일 이내에 상기 대상체에게 투여되는, 투약 요법. - 제 1 항 내지 제 30 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 조작된 NK 세포의 제 1, 제 2 및 제 3 투여량은 제 1 시점 후 약 14일 이내에 상기 대상체에게 투여되는, 투약 요법. - 제 1 항 내지 제 31 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 조작된 NK 세포는 서열번호 33에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 키메라 수용체를 발현하는, 투약 요법. - 제 1 항 내지 제 32 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 조작된 NK 세포는 서열번호 34에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 키메라 수용체를 발현하는, 투약 요법. - 제 1 항 내지 제 33 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 조작된 NK 세포는 또한 막-결합된 인터류킨 15(membrane-bound interleukin 15; mbIL15)를 발현하도록 조작되는, 투약 요법. - 제 1 항 내지 제 34 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 mbIL15는 서열번호 36 및/또는 38에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는, 투약 요법. - 제 1 항 내지 제 35 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 조작된 NK 세포는 상기 대상체에 대해 동종이계(allogeneic)인, 투약 요법. - 제 1 항 내지 제 36 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 투약 요법은 블라스트 세포(blast cell) 수의 감소, 혈소판 수의 증가 및 호중구 수의 증가 중의 하나 이상을 초래하는, 투약 요법. - 암의 치료 방법으로서,
암을 갖는 대상체에게 적어도 2회 투여량의 플루다라빈을 포함하는 림프구고갈 요법(lymphodepletion regimen)를 투여하는 단계,
여기서, 상기 플루다라빈의 양은 약 20 내지 40 mg/m2/일(day)의 범위로 투여됨; 및
상기 대상체에게 적어도 제 1, 제 2 및 제 3 투여량의 유전자 조작된 NK 세포를 투여하는 단계,
여기서, 상기 유전자 조작된 NK 세포의 제 1 투여량은 상기 플루다라빈의 최종 투여량 후에 상기 대상체에게 투여되며,
상기 제 2 투여량은 상기 제 1 투여량 후 6일 내지 8일 사이에 상기 대상체에게 투여되고,
상기 제 3 투여량은 상기 제 2 투여량 후 6일 내지 8일 사이에 상기 대상체에게 투여되며,
상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.0×109 NK 세포를 포함하고,
상기 조작된 NK 세포는 상기 대상체에 대해 동종이계이며 상기 자연 살해 세포군 2D(NKG2D)의 리간드에 결합하는 키메라 수용체를 발현하도록 조작되며,
제 1 투약 주기 다음에 선택적으로 하나 이상의 추가 투약 주기가 뒤따름;
를 포함하는, 방법. - 제 38 항에 있어서,
상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.5×109 NK 세포를 포함하는, 방법. - 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서,
상기 림프구고갈 요법은 적어도 2회 투여량의 사이클로포스파미드를 더 포함하는, 방법. - 제 40 항에 있어서,
상기 림프구고갈 요법은 3회 투여량의 사이클로포스파미드 및 3회 투여량의 플루다라빈을 포함하되, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 1 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 5일에 투여되며, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 2 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 4일에 투여되고 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 3 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 3일에 투여되는, 방법. - 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서,
상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 3 투여량과 상기 투약 주기의 개시 사이에 약 2일이 경과하도록 허용되는, 방법. - 제 40 항 내지 제 42 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 사이클로포스파미드는 약 100 내지 600 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 10 내지 60 mg/m2의 양으로 투여되는, 방법. - 제 40 항 내지 제 43 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 사이클로포스파미드는 약 200 내지 400 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 20 내지 40 mg/m2의 양으로 투여되는, 방법. - 제 40 항 내지 제 44 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 사이클로포스파미드는 약 300 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2의 양으로 투여되는, 방법. - 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서,
상기 림프구고갈 요법은 적어도 2회 투여량의 사이토신 아라비노시드(Ara-C)를 더 포함하는, 방법. - 제 46 항에 있어서,
상기 림프구고갈 요법은 1일 5회 투여량의 Ara-C 및 1일 5회 투여량의 플루다라빈을 포함하되, 상기 Ara-C 및 플루다라빈의 제 1 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 7일에 투여되는, 방법. - 제 46 항 또는 제 47 항에 있어서,
상기 Ara-C 및 플루다라빈의 최종 투여량과 상기 투약 주기의 개시 사이에 약 2일이 경과하도록 허용되는, 방법. - 제 46 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 Ara-C는 약 0.5 내지 10 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 10 내지 60 mg/m2/일의 양으로 투여되는, 방법. - 제 46 항 내지 제 49 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 Ara-C는 약 1 내지 5 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 20 내지 40 mg/m2/일의 양으로 투여되는, 방법. - 제 46 항 내지 제 50 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 Ara-C는 약 2 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2/일의 양으로 투여되는, 방법. - 제 38 항 내지 제 51 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 제 1 및 제 2 투여량의 조작된 NK 세포는 상기 대상체의 자연 면역 세포 집단이 림프구고갈 과정으로부터 회복되기 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법. - 제 38 항 내지 제 52 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 암은 재발된/불응성(R/R) 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 포함하는, 방법. - 제 53 항에 있어서,
추가 투약 주기의 투여 여부를 결정하기 위해 상기 R/R AML 또는 MDS의 상태의 진행 또는 퇴행과 관련된 적어도 하나의 메트릭(metric)을 평가하는 것을 더 포함하는, 방법. - 제 53 항 또는 제 54 항에 있어서,
상기 대상체는 재발된 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병을 갖고 1 라인 이상 2 라인 이하의 사전 표준 항-백혈병 요법을 받았던 것인, 방법. - 제 53 항 내지 제 55 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3)-돌연변이된 및/또는 이소시트레이트 탈수소효소(IDH)1/2-돌연변이된 질환을 갖고 1 라인 이상 3 라인 이하의 선행 요법을 받았던 것인, 방법. - 제 53 항 또는 제 54 항에 있어서,
상기 대상체는 중간, 높은 또는 매우 높은 위험의 MDS로 분류되고 재발된 및/또는 불응성 MDS를 갖는, 방법. - 제 53 항, 제 54 항 및 제 57 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 1 라인 이상 2 라인 이하의 사전 표준 항-MDS 요법을 받았던 것인, 방법. - 제 38 항 내지 제 58 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 혈액 샘플 중에서 약 5% 미만의 블라스트를 갖는, 방법. - 제 38 항 내지 제 59 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 25×109 WBC/L 이하의 백혈구 수를 갖는, 방법. - 제 38 항 내지 제 60 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 백혈병성 뇌수막염 또는 알려진 활성 중추신경계 질환의 증거를 나타내지 않고/않거나 20,000개의 블라스트/μL 이상의 말초 백혈구증가증을 갖지 않는, 방법. - 제 38 항 내지 제 61 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 투약 요법은 블라스트 세포(blast cell) 수의 감소, 혈소판 수의 증가 및/또는 호중구 수의 증가 중의 하나 이상을 초래하는, 방법. - 제 38 항 내지 제 62 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 조작된 NK 세포는 서열번호 34에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 키메라 수용체를 발현하는, 방법. - 적어도 제 1, 제 2 및 제 3 투여량의 유전자 조작된 NK 세포의 투여에 의해, 암을 치료하기 위한 조작된 NK 세포 집단의 용도로서,
상기 조작된 NK 세포는 NKG2D 수용체의 리간드를 표적화하는 키메라 수용체를 발현하되,
상기 유전자 조작된 NK 세포의 제 1 투여량은 적어도 2회 투여량의 플루다라빈을 포함하는 림프구고갈 과정의 최종 투여량 후에 상기 대상체에게 투여되며,
상기 제 2 투여량은 상기 제 1 투여량 후 6일 내지 8일에 상기 대상체에게 투여되고,
상기 제 3 투여량은 상기 제 2 투여량 후 6일 내지 8일에 상기 대상체에게 투여되며,
상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.0×109 조작된 NK 세포를 포함하는,
용도. - 제 64 항에 있어서,
상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.5×109 NK 세포를 포함하는, 용도. - 제 64 항 또는 제 65 항에 있어서,
상기 림프구고갈 요법은 적어도 2회 투여량의 사이클로포스파미드를 더 포함하는, 용도. - 제 66 항에 있어서,
상기 림프구고갈 요법은 3회 투여량의 사이클로포스파미드 및 3회 투여량의 플루다라빈을 포함하되, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 1 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 5일에 투여되며, 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 2 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 4일에 투여되고 상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 3 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 3일에 투여되는, 용도. - 제 66 항 또는 제 67 항에 있어서,
상기 사이클로포스파미드 및 플루다라빈의 제 3 투여량과 상기 투약 주기의 개시 사이에 약 2일이 경과하도록 허용되는, 용도. - 제 66 항 내지 제 68 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 사이클로포스파미드는 약 100 내지 600 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 10 내지 60 mg/m2의 양으로 투여되는, 용도. - 제 66 항 내지 제 69 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 사이클로포스파미드는 약 200 내지 400 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 20 내지 40 mg/m2의 양으로 투여되는, 용도. - 제 66 항 내지 제 70 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 사이클로포스파미드는 약 300 mg/m2의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2의 양으로 투여되는, 용도. - 제 64 항 또는 제 65 항에 있어서,
상기 림프구고갈 요법은 적어도 2회 투여량의 사이토신 아라비노시드(Ara-C)를 더 포함하는, 용도. - 제 72 항에 있어서,
상기 림프구고갈 요법은 1일 5회 투여량의 Ara-C 및 1일 5회 투여량의 플루다라빈을 포함하되, 상기 Ara-C 및 플루다라빈의 제 1 투여량은 상기 투약 주기 개시 전 7일에 투여되는, 용도. - 제 72 항 또는 제 73 항에 있어서,
상기 Ara-C 및 플루다라빈의 최종 투여량과 상기 투약 주기의 개시 사이에 약 2일이 경과하도록 허용되는, 용도. - 제 72 항 내지 제 74 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 Ara-C는 약 0.5 내지 10 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 10 내지 60 mg/m2/일의 양으로 투여되는, 용도. - 제 72 항 내지 제 75 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 Ara-C는 약 1 내지 5 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 20 내지 40 mg/m2/일의 양으로 투여되는, 용도. - 제 72 항 내지 제 76 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 Ara-C는 약 2 g/m2/일의 양으로 투여되고 상기 플루다라빈은 약 30 mg/m2/일의 양으로 투여되는, 용도. - 제 64 항 내지 제 77 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 제 1 및 제 2 투여량의 조작된 NK 세포는 상기 대상체의 자연 면역 세포 집단이 림프구고갈 과정으로부터 회복되기 전에 상기 대상체에게 투여되는, 용도. - 제 64 항 내지 제 78 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 암은 재발된/불응성(R/R) 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 포함하는, 용도. - 제 79 항에 있어서,
추가 투약 주기의 투여 여부를 결정하기 위해 상기 R/R AML 또는 MDS의 상태의 진행 또는 퇴행과 관련된 적어도 하나의 메트릭을 평가하는 것을 더 포함하는, 용도. - 제 79 항 또는 제 80 항에 있어서,
상기 대상체는 재발된 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병을 갖고 1 라인 이상 2 라인 이하의 사전 표준 항-백혈병 요법을 받았던 것인, 용도. - 제 79 항 내지 제 81 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3)-돌연변이된 및/또는 이소시트레이트 탈수소효소(IDH)1/2-돌연변이된 질환을 갖고 1 라인 이상 3 라인 이하의 선행 요법을 받았던 것인, 용도. - 제 79 항 또는 제 80 항에 있어서,
상기 대상체는 중간, 높은 또는 매우 높은 위험의 MDS로 분류되고 재발된 및/또는 불응성 MDS를 갖는, 용도. - 제 79 항, 제 80 항 및 제 83 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 1 라인 이상 2 라인 이하의 사전 표준 항-MDS 요법을 받았던 것인, 용도. - 제 64 항 내지 제 84 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 혈액 샘플 중에서 약 5% 미만의 블라스트를 갖는, 용도 - 제 64 항 내지 제 85 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 25×109 WBC/L 이하의 백혈구 수를 갖는, 용도. - 제 64 항 내지 제 86 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 백혈병성 뇌수막염 또는 알려진 활성 중추신경계 질환의 증거를 나타내지 않고/않거나 20,000개의 블라스트/μL 이상의 말초 백혈구증가증을 갖지 않는, 용도. - 제 64 항 내지 제 87 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 투약 요법은 블라스트 세포(blast cell) 수의 감소, 혈소판 수의 증가 및/또는 호중구 수의 증가 중의 하나 이상을 초래하는, 용도. - 제 64 항 내지 제 88 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 조작된 NK 세포는 서열번호 34에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 키메라 수용체를 발현하는, 용도. - 적어도 3회의 순차적 투여량의 유전자 조작된 NK 세포의 정맥내 투여에 의해, 대상체에서 암을 치료하기 위한 조작된 NK 세포 집단의 용도로서,
상기 조작된 NK 세포는 NKG2D 수용체의 리간드를 표적화하는 키메라 수용체를 발현하되,
상기 유전자 조작된 NK 세포의 제 1 투여량은 제 1 시점에서 상기 대상체에게 투여되며 적어도 1.0×109 조작된 NK 세포를 포함하고,
상기 제 2 투여량은 상기 제 1 투여량 후 6일 내지 8일에 상기 대상체에게 투여되고 적어도 1.0×109 조작된 NK 세포를 포함하며,
상기 제 3 투여량은 상기 제 2 투여량 후 6일 내지 8일에 상기 대상체에게 투여되며 적어도 1.0×109 조작된 NK 세포를 포함하고,
상기 유전자 조작된 NK 세포는 서열번호 34에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 키메라 수용체를 발현하는,
용도. - 제 90 항에 있어서,
상기 제 1, 제 2 및 제 3 투여량 각각은 적어도 1.5×109 NK 세포를 포함하는, 용도.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163201792P | 2021-05-13 | 2021-05-13 | |
US63/201,792 | 2021-05-13 | ||
US202263269316P | 2022-03-14 | 2022-03-14 | |
US63/269,316 | 2022-03-14 | ||
PCT/US2022/028839 WO2022241036A1 (en) | 2021-05-13 | 2022-05-11 | Dosing regimens for cancer immunotherapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20240032732A true KR20240032732A (ko) | 2024-03-12 |
Family
ID=84029831
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237043009A KR20240032732A (ko) | 2021-05-13 | 2022-05-11 | 암 면역요법을 위한 투약 요법 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4337228A1 (ko) |
JP (1) | JP2024519335A (ko) |
KR (1) | KR20240032732A (ko) |
AU (1) | AU2022272973A1 (ko) |
CA (1) | CA3218640A1 (ko) |
WO (1) | WO2022241036A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117430721A (zh) * | 2023-10-25 | 2024-01-23 | 北京景达生物科技有限公司 | Cd123靶向car-nk细胞的制备及其应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012006032A2 (en) * | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of blood cancer |
WO2014066137A1 (en) * | 2012-10-22 | 2014-05-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for enhancing cancer immunotherapy |
EP3077004B1 (en) * | 2013-12-05 | 2020-02-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel combination treatment for acute myeloid leukemia (aml) |
US11365236B2 (en) * | 2017-03-27 | 2022-06-21 | Nkarta, Inc. | Truncated NKG2D chimeric receptors and uses thereof in natural killer cell immunotherapy |
US20210338727A1 (en) * | 2018-09-13 | 2021-11-04 | Nkarta, Inc. | Natural killer cell compositions and immunotherapy methods for treating tumors |
SG11202109057XA (en) * | 2019-03-05 | 2021-09-29 | Nkarta Inc | Cd19-directed chimeric antigen receptors and uses thereof in immunotherapy |
JP2022544825A (ja) * | 2019-08-20 | 2022-10-21 | プレシジョン バイオサイエンシズ,インク. | 細胞免疫療法のためのリンパ球枯渇投与レジメン |
-
2022
- 2022-05-11 JP JP2023569939A patent/JP2024519335A/ja active Pending
- 2022-05-11 AU AU2022272973A patent/AU2022272973A1/en active Pending
- 2022-05-11 KR KR1020237043009A patent/KR20240032732A/ko unknown
- 2022-05-11 EP EP22808293.9A patent/EP4337228A1/en active Pending
- 2022-05-11 CA CA3218640A patent/CA3218640A1/en active Pending
- 2022-05-11 WO PCT/US2022/028839 patent/WO2022241036A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022241036A1 (en) | 2022-11-17 |
AU2022272973A1 (en) | 2024-01-04 |
CA3218640A1 (en) | 2022-11-17 |
JP2024519335A (ja) | 2024-05-10 |
EP4337228A1 (en) | 2024-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11253547B2 (en) | CD19-directed chimeric antigen receptors and uses thereof in immunotherapy | |
US20210137977A1 (en) | Diverse antigen binding domains, novel platforms and other enhancements for cellular therapy | |
CA3044682A1 (en) | Synthetic immune receptors and methods of use thereof | |
KR20230098158A (ko) | Cd7 표적의 인간화 항체 및 이의 용도 | |
KR20240032732A (ko) | 암 면역요법을 위한 투약 요법 | |
CN115232209A (zh) | 靶向gprc5d的抗体及其用途 | |
US20230028399A1 (en) | Bcma-directed cellular immunotherapy compositions and methods | |
WO2023046156A1 (en) | Il-2 variants and fusion proteins thereof | |
CN115873115A (zh) | 一种抗4-1bb单克隆抗体在肿瘤免疫治疗上的应用 | |
CN117915931A (zh) | 癌症免疫疗法的给药方案 | |
KR20240033025A (ko) | Bcma-지시된 세포 면역요법 조성물 및 방법 | |
WO2023051414A1 (zh) | 靶向间皮素的抗体及其用途 | |
WO2024001470A1 (zh) | 靶向b7-h3的抗体及其用途 | |
WO2024006925A2 (en) | Dosing regimens for cd19-directed cancer immunotherapy | |
WO2024107891A2 (en) | Dosing regimens for combination therapies | |
CA3210650A1 (en) | Bispecific antibodies enhancing cell mediated immune responses | |
KR20240067081A (ko) | Il-2 변이체 및 이의 융합 단백질 | |
CN116063527A (zh) | 靶向间皮素的抗体及其用途 |