KR20220131895A - 항-pd-1/il-15 면역사이토카인을 이용하여 pd-1을 표적으로 하는 신규한 면역요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질을 제공한다. 또한, 항-PD-1 요법에 대한 보완책으로서, 본 발명자들은 면역 활성화 과정의 여러 단계를 동시에 표적할 수 있는 일련의 항-PD-1/IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 면역사이토카인을 개발하였다. 상기 면역사이토카인의 개발은 몇 가지 뚜렷한 이점을 가지고서 개별적으로 투여되는 항-PD-1 항체 및 IL-15와 관련된 잠재적인 이점을 제공한다. 이에는 IL-15 요법에 비해 상당히 연장된 생체내 반감기, IL-15Rα 전달 제시(trans-presentation)의 필요성을 배제하는 미리 형성된 IL-15/IL-15Rα 복합체의 투여, 낮은 표적 치료 용량으로 이어지는 높은 활성, 및 표적 외 유해 사례(off-target adverse event)를 제한할 높은 PD-1 세포가 있는 영역으로의 IL-15의 표적화된 전달이 포함된다.
Description
본 발명은 의학, 특히 면역학, 종양학 및 바이러스학 분야에 속한다.
PD-1을 표적으로 하는 항체는 종양학에 대한 골드 표준 면역요법 전략이고, 다양한 형태의 암에 보다 효과적이고/이거나 보다 광범위하게 적용할 수 있는 병용 요법을 확인하기 위해 수백 건의 임상 시험이 진행 중에 있다. 치료법은 세 개의 특정 면역 강화 단계에서 항종양 효과에 기여할 수 있다. 이들은 일반적으로 1) 종양 프라이밍된 T 세포의 충분한 수와 다양성을 촉진하고, 2) 종양에 대한 적절한 트래피킹(trafficking) 및 침투를 확보하고, 3) 종양 특이적 T 세포 반응의 억제를 방지하기 위한 것이다. 면역 매개 항종양 반응의 여러 제한 단계(limiting step)를 표적으로 하는 요법의 조합은 상승적 치료 효과를 가질 것으로 예상된다. 이러한 가설은 종양 특이적 CD8+ T 세포의 기능적 고갈을 완화하기 위한 Opdivo 항-PD-1 요법과 CTLA-4 차단을 통해 작용하는 이필리무맙을 결합하여 항원 제시 세포를 통해 T 세포 프라이밍을 강화한 시험에서 확인되었다. 여러 형태의 암의 경우에 치료적 이점이 관찰되었지만, 환자는 또한 이러한 면역요법 조합의 사용을 제한하는 부작용의 상당한 증가에 직면해 있다. 따라서, 면역요법 조합은 항종양 면역 반응을 향상시키는 데 상당한 잠재력을 가지고 있지만 이러한 조합의 안전성은 중요한 고려 사항이다.
치료 백신 및 면역조절제는 HIV-1-특이적 세포 매개 면역 반응을 강화하고 바이러스 복제를 억제하기 위해 일반적으로 사용되어 왔다. 전자는 HIV-1 특이적 T 세포 반응을 자극하는 데 중요하지만, 후자는 자극된 바이러스 특이적 T 세포의 증식을 지원할 수 있고 이들 세포에게 바이러스 제거를 위해 더 많은 세포독성을 부여할 수 있다. 암 분야에서 PD-1을 표적으로 하는 면역 요법의 최근 성공은 강화된 면역 반응을 가능하게 하여 바이러스 복제를 보다 효율적으로 제어할 수 있도록 하는 강력한 조합 치료제 개발을 위한 과학적 기초를 제공한다.
WO/2007/046006호는 항-PD-1 요법과 비교하여 다양한 별개의 방식으로 종양 제거를 촉진할 수 있는 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질을 개시하고 있다. 이에는 NK 세포의 활성화 및 유도된 증식, 항원 특이적 CD8+ T 세포의 증식 유도, CD8+ T 세포의 세포용해 활성 강화 및 장기간 항원 경험 CD8+CD44hi 기억 T 세포의 유도가 포함된다. 추가적인 이점은 IL-2와 달리, IL-15가 종양 특이적 CTL의 증식에 억제 효과를 발휘하는 Treg의 증식을 유도하지 않는다는 것이다. 상기 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질과 조합으로 항-PD-1 Ab의 사용에 대한 지지는 병용 요법으로 치료된 동물이 단독으로 투여된 단일 요법에 비해 종양 성장 속도가 현저히 감소되고 생존이 연장된 마우스 생체내 종양 모델을 이용하여 확인되어 왔다 (Desbois, Melanie 등. "IL-15 trans-signaling with the superagonist RLI promotes effector/memory CD8 + T cell responses and enhances antitumor activity of PD-1 antagonists." The Journal of Immunology 197.1 (2016): 168-178.). 이러한 상승적 효과와 관련된 메커니즘은 부분적으로는, 항원 특이적 자극, 세포 증식 및 세포 생존을 촉진하는 T 세포 신호 전달 경로의 면역 강화 때문이다. 이러한 이점에도 불구하고, IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질의 사용은 몇 가지 제한으로 인해 임상에서 사용이 제한된다. 이에는 1) 높은 Cmax 값으로 이어지는 짧은 생체내 반감기(<1시간; Stoklasek et al. 2006), 2) 혈관 누출 증후군을 포함한 부작용으로 인한 낮은 용량 제한 독성, 3) 종양 미세 환경에서 종종 하향 조절되는 IL-15Rα 전이 제시에 대한 요건, 4) 단독요법으로 사용시 자가-제한적 면역 반응을 유도하는 T 세포에서 PD-1의 급속한 상향조절, 및 5) 사용된 높은 치료 용량으로 인한 심각하지만 가역적인 호중구감소증이 포함된다.
WO20012/175222호는 (a) 접합체, 및 (b) 상기 접합체에 공유결합에 의해 직접 또는 간접적으로 연결된 항체 또는 이의 단편을 포함하는 면역사이토카인을 개시하고 있고, 여기서 상기 접합체는 (i) 인터루킨 15의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 이의 유도체, 및 IL-15Rα 스시 도메인의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 이의 유도체를 포함한다. 그러나, 선행 기술은 항-PD-1/IL-15 면역사이토카인을 개시하지 않고 있다.
청구범위에 의해 정의된 바와 같이, 본 발명은 신규한 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질, 상기 융합 단백질을 포함하는 면역사이토카인, 및 암 및 바이러스 감염의 치료를 위한 상기 면역사이토카인의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 이제 신규한 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질을 제공한다. 또한, 항-PD-1 요법에 대한 보완책으로서, 본 발명자들은 면역 활성화 과정의 여러 단계를 동시에 표적할 수 있는 일련의 항-PD-1/IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 면역사이토카인을 개발하였다. 상기 면역사이토카인의 개발은 몇 가지 뚜렷한 이점을 가지고서 개별적으로 투여되는 항-PD-1 항체 및 IL-15와 관련된 잠재적인 이점을 제공한다. 이에는 IL-15 요법에 비해 상당히 연장된 생체내 반감기, IL-15Rα 전달 제시(trans-presentation)의 필요성을 배제하는 미리 형성된 IL-15/IL-15Rα 복합체의 투여, 낮은 표적 치료 용량으로 이어지는 높은 활성, 및 표적 외 유해 사례(off-target adverse event)를 제한할 높은 PD-1 세포가 있는 영역으로의 IL-15의 표적화된 전달이 포함된다.
가장 중요하게는, 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질은 링커의 성질의 점에서 WO007046006호에 기재된 융합 단백질과 상이하다. 본 발명의 링커 서열("플렉스 서열")은 WO007046006호의 교시에 의해 제시된 특징을 존중하지 않는다. 실제로, WO007046006호는 링커 서열이 기능성 단백질 도메인과의 상호작용을 촉진하기 위해 최소한의 소수성 또는 하전된 특성을 가져야 하고, 바람직하게는 글리신(G), 아스파라긴(N) 및 세린(S)을 포함한다고 교시하고 있다. 여기서, 본 발명자들은 놀랍게도 소수성(예: 알라닌 A, 발린 V, 프롤린 P 및 류신 L) 또는 하전된 아미노산(예: 아스파르트산 D 및 글루탐산 E)으로 주로 구성되고 글리신(G), 아스파라긴(N) 및 세린(S)을 포함하지 않는 본 발명의 링커가 기능적 융합 단백질을 얻는 것으로 이어진다는 것을 나타낸다.
주요 정의:
본원에서 사용되는 용어 "PD-1"은 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(CD279로도 알려짐)을 지칭한다. PD-1은 그의 리간드중 하나인 PD-L1 또는 PD-L2와 결합하면 Shp2가 CD28을 탈인산화하는 것을 가능하게 하는 면역 관문 역할을 하고 T 세포의 활성화를 억제하는 한다.
본원에서 사용되는 용어 "CD40"은 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며 인간 CD40 폴리펩티드 수용체를 지칭한다. 몇몇 구체예에서, CD40은 UniProtKB-P25942에 의해 보고된 바와 같은 인간 표준 서열(인간 TNR5로도 지칭됨)의 이소형(isoform)이다.
본원에서 사용되는 용어 "인터루킨 15"는 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며 IL-2와 구조적 유사성을 갖는 사이토카인을 의미한다(GRABSTEIN 등, Science, vol. 264(5161), p:965-968, 1994). 이러한 사이토카인은 IL-15, IL15 또는 MGC9721로도 알려져 있다. 이러한 사이토카인 및 IL-2는 많은 생물학적 활성을 공유하며 일반적인 조혈모세포 수용체 소단위(subunit)에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 동일한 수용체를 두고 경쟁하여 서로의 활성을 음성적으로 조절한다. IL-15는 T 및 자연 살해 세포의 활성화 및 증식을 조절하며, CD8+ 기억 T 세포의 수는 이러한 사이토카인과 IL-2 사이의 균형에 의해 조절되는 것으로 확인되었다. IL-15 활성은 kit225 세포주에서 그의 증식 유도를 측정함으로써 측정할 수 있다(HORI 등, Blood, vol. 70(4), p:1069-72, 1987).
본원에서 사용되는 용어 "IL-15Rα의 스시 도메인"은 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며, IL-15Rα의 신호 펩티드 다음의 첫 번째 시스테인 잔기(C1)에서 시작하여 상기 신호 펩티드 뒤의 네 번째 시스테인잔기(C4)에서 끝나는 도메인을 의미한다. IL-15Rα의 세포외 영역의 일부에 해당하는 상기 스시 도메인은 IL-15에 결합할 필요가 있다(WEI 등, J Immunol., vol. 167(1), p:277-282, 2001).
본원에서 사용되는 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환적으로 사용되며, 펩티드 결합에 의해 공유 연결된 아미노산 잔기로 구성된 화합물을 의미한다. 폴리펩타이드는 특정 길이로 제한되지 않는다. 이는 적어도 2개의 아미노산을 포함해야 하며, 폴리펩타이드의 서열을 구성할 수 있는 아미노산의 최대 수에는 제한이 없다. 펩티드, 올리고펩티드 및 단백질은 폴리펩티드의 정의 내에 포함되며, 이러한 용어는 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 이 용어는 예를 들어 당업계에서 일반적으로 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로 지칭되는 단쇄, 및 많은 유형이 있는 당업계에서 일반적으로 단백질로 지칭되는 장쇄 모두를 의미한다. 한 구체예에서, 본원에서 사용되는 용어 "펩티드"는 바람직하게는 약 50개 미만의 아미노산 잔기의 사슬 길이를 갖는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 아미노산의 선형 중합체를 의미하고; "폴리펩티드"는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 50개 이상의 아미노산의 선형 중합체를 의미하고; 단백질은 구체적으로, 선택적으로 글리코실화된 하나 이상의 펩티드 또는 폴리펩티드, 및 선택적으로 비-폴리펩티드 보조인자(cofactor)로 형성된 기능적 실체를 의미한다. 또한, 이러한 용어는 폴리펩티드의 발현 후 변형, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등 뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 자연 발생 및 비-자연 발생 변형을 배제하지 않는다. 폴리펩티드는 전체 단백질 또는 이의 하위서열(subsequence )일 수 있다. "폴리펩티드"는 예를 들어 생물학적으로 활성인 단편, 실질적으로 상동인 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질 등을 포함한다. 폴리펩티드는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 관심 있는 특정 폴리펩티드는, CDR을 포함하고 항원에 결합할 수 있는 아미노산 하위서열이다.
본원에서 사용되는 용어 "융합 단백질"은 유전적 융합에 의해, 예를 들어 별개의 단백질의 별개의 기능적 도메인을 암호화하는 2개 이상의 유전자 단편의 유전적 융합에 의해 수득되거나 수득가능한 하나 이상의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 재조합 단백질을 의미한다. 따라서, 용어 "융합 단백질"은 2개의 폴리펩티드가 직접적으로 또는 링커를 통해 융합된 작제물을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "직접적으로"는 제1 폴리펩티드의 말단(N 또는 C-말단)에 있는 (첫 번째 또는 마지막) 아미노산이 제2 폴리펩티드의 말단(N 또는 C-말단)에 있는 (첫 번째 또는 마지막) 아미노산에 융합됨을 의미한다. 다시 말해서, 이 구체예에서, 상기 폴리펩티드의 C-말단의 마지막 아미노산은 상기 이종 폴리펩티드의 N-말단의 첫 번째 아미노산에 공유 결합에 의해 직접 연결되거나, 또는 상기 폴리펩타이드의 N-말단의 첫번째 아미노산은 상기 이종 폴리펩타이드의 C-말단의 마지막 아미노산에 공유 결합에 의해 직접 연결된다.
본원에서 사용되는 용어 "링커"는 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며, 단백질이 적절한 2차 및 3차 구조를 형성하도록 하기에 충분한 길이의 아미노산 서열을 의미한다. 몇몇 구체예에서, 링커는 적어도 하나, 그러나 30개 미만의 아미노산을 포함하는 펩티드 링커, 예를 들어 2 내지 30개 아미노산, 바람직하게는 10 내지 30개 아미노산, 더욱 바람직하게는 15 내지 30개 아미노산, 훨씬 더 바람직하게는 19 내지 27개 아미노산, 가장 바람직하게는 20 내지 26개 아미노산의 펩티드 링커이다. 몇몇 구체예에서, 링커는 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30개의 아미노산 잔기를 갖는다. 일반적으로, 링커는 화합물이 적절한 형태(즉, IL-15R베타/감마 신호 전달 경로를 통해 적절한 신호 전달 활성을 가능하게 하는 형태)를 채택하는 것을 가능하게 하는 것이다. 일반적으로, 가장 적합한 링커 서열은 (1) 유연한 증식된 형태를 채택하고, (2) 융합 단백질의 기능적 도메인과 상호작용할 수 있는 정렬된 2차 구조를 발생하는 경향을 나타내지 않으며, (3) 기능적 단백질 도메인과의 상호작용을 촉진할 수 있는 최소한의 소수성 또는 하전된 특성을 갖는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "핵산" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보핵산(DNA) 또는 리보핵산(RNA)과 같은 포스포디에스테르 결합에 의해 공유 연결된 뉴클레오티드의 중합체를 의미한다. 특별히 제한되지 않는 한, 이 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 천연 뉴클레오티드의 공지된 유사체를 함유하는 핵산을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 핵산은 코돈 최적화된다. 본원에서 사용되는 용어 "최적화된"은 생산 세포 또는 유기체, 일반적으로 진핵 세포, 예를 들어 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO) 또는 인간 세포에서 선호되는 코돈을 사용하여 뉴클레오티드 서열이 아미노산 서열을 코딩하도록 변경되었음을 의미한다. 최적화된 뉴클레오티드 서열은 출발 뉴클레오티드 서열에 의해 원래 암호화된 아미노산 서열을 완전히 또는 가능한 한 많이 보유하도록 조작된다. 최적화된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열도 최적화된 것으로 지칭된다.
본원에서 사용되는 용어 "암호화"는 정의된 뉴클레오티드 서열(예: rRNA, tRNA 및 mRNA) 또는 정의된 아미노산 서열을 갖고 그로부터 얻어지는 생물학적 특성을 갖는 생물학적 과정에서의 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로 작용하기 위한 예를 들어 유전자, cDNA 또는 mRNA와 같은 폴리뉴클레오티드에서 뉴클레오티드의 특정 서열의 고유한 특성을 의미한다. 따라서, 유전자, cDNA 또는 RNA는 그 유전자에 해당하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 기타 생물학적 계에서 단백질을 생성하는 경우 그 단백질을 암호화한다. 그의 뉴클레오티드 서열이 mRNA 서열과 동일하고 일반적으로 서열 목록에 제공되는 암호화 가닥, 및 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로 사용되는 비-암호화 가닥 모두는 그 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 기타 산물을 암호화하는 것으로 지칭할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오티드 서열"은, 서로의 축퇴 버전이고 동일한 아미노산 서열을 암호화하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또한, "단백질 또는 RNA를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열"이라는 어구는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 몇몇 버전에서 인트론(들)을 함유할 수 있는 정도로 인트론을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "벡터", "클로닝 벡터" 및 "발현 벡터"는 DNA 또는 RNA 서열(예를 들어, 외래 유전자)이 숙주 세포에 도입되어 숙주를 형질전환시키고 도입된 서열의 발현(예를 들어, 전사 및 번역)을 촉진할 수 있는 비히클을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "프로모터/조절 서열"은 폴리뉴클레오티드 서열의 특정 전사를 개시하는데 필요한, 세포의 합성 기계 또는 도입된 합성 기계에 의해 인식됨으로써 프로모터/조절 서열에 작동가능하게 연결된 유전자 생성물의 발현을 가능하게 하는 핵산 서열(예: DNA 서열)을 의미한다. 몇몇의 경우에, 이 서열은 코어 프로모터 서열일 수 있고, 다른 경우에, 이 서열은 유전자 산물의 발현에 필요한 인핸서 서열 및 기타 조절 요소를 포함할 수도 있다. 프로모터/조절 서열은 예를 들어 조직 특이적 방식으로 유전자 생성물을 발현하는 것일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "작동가능하게 연결된" 또는 "전사 제어"는 이종 핵산 서열의 발현을 초래하는 조절 서열과 이종 핵산 서열 사이의 기능적 연결을 의미한다. 예를 들어, 제1 핵산 서열은 제1 핵산 서열이 제2 핵산 서열과 기능적 관계에 위치할 때 제2 핵산 서열과 작동가능하게 연결된다. 예를 들어, 프로모터가 암호화 서열의 전사 또는 발현에 영향을 미치는 경우 프로모터는 암호화 서열에 작동가능하게 연결된다. 작동 가능하게 연결된 DNA 서열은 서로 인접할 수 있으며, 예를 들어 두 개의 단백질 암호화 영역을 연결하는 데 필요한 경우 동일한 판독 프레임에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "형질전환"은 "외래"(즉, 외부 또는 세포외) 유전자, DNA 또는 RNA 서열을 숙주 세포에 도입하여 숙주 세포가 도입 유전자 또는 서열을 발현하여 원하는 물질, 일반적으로 도입 유전자 또는 서열에 의해 암호화되는 단백질 또는 효소를 생성하는 것을 의미한다. 도입된 DNA 또는 RNA를 수용하고 발현하는 숙주 세포는 "형질전환"된 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "발현계"는 예를 들어 벡터에 의해 운반되고 숙주 세포에 도입된 외래 DNA에 의해 암호화되는 단백질의 발현을 위한 적절한 조건하에서의 숙주 세포 및 양립가능한 벡터를 의미한다.
본원에서 사용되는 것으로 2개의 서열 사이의 "동일성 퍼센트"는 두 서열의 최적 정렬을 위해 도입해야 하는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여, 서열이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수이다(즉, 동일성% = 동일한 위치의 수/위치의 총 수 x 100). 서열의 비교 및 2개의 서열 간의 동일성%의 결정은 하기에 기술된 바와 같이 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 두 아미노산 서열 간의 동일성%은 Needleman 및 Wunsch 알고리즘(NEEDLEMAN 및 Wunsch)을 사용하여 결정할 수 있다. 또한, 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 동일성%은 예를 들어 EMBOSS Needle(쌍별 정렬(pair wise alignment), www.ebi.ac.uk에서 이용가능)과 같은 알고리즘을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, EMBOSS Needle은 BLOSUM62 매트릭스, 10의 "갭 오픈 패널티", 0.5의 "갭 확장 패널티", 거짓 "엔드 갭 패널티", 10의 "엔드 갭 오픈 패널티" 및 0.5의 "엔드 갭 연장 페널티"로 사용될 수 있다. 일반적으로, "동일성%"은 일치하는 위치의 수를 비교된 위치의 수로 나눈 다음 100을 곱한 함수이다. 예를 들어, 정렬 후 10개의 서열 위치 중 6개의 서열 위치가 두 비교 서열 사이에서 동일한 경우, 동일성은 60%이다. 동일성%은 일반적으로 분석이 수행되는 쿼리 서열의 전체 길이에 걸쳐 결정된다. 동일한 1차 아미노산 서열 또는 핵산 서열을 갖는 2개의 분자는 임의의 화학적 및/또는 생물학적 변형에 관계없이 동일하다.
본 발명에 따르면, 제2 아미노산 서열과 80% 이상의 동일성을 갖는 제1 아미노산 서열은 제1 서열이 제2 아미노산 서열과 80; 81; 82; 83; 84; 85; 86; 87; 88; 89; 90; 91; 92; 93; 94; 95; 96; 97; 98; 99 또는 100% 동일성을 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며, 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉 항원에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 의미한다. 설치류와 영장류의 천연항체에서는, 두 개의 중쇄가 이황화결합으로 서로 연결되어 있고, 각 중쇄는 이황화결합으로 경쇄에 연결되어 있다. 경쇄에는 람다(l)와 카파(k)의 두 가지 유형이 있다. 항체 분자의 기능적 활성을 결정하는 5개의 주요 중쇄 클래스(또는 이소형)가 있다: IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE. 각 사슬은 고유한 서열 도메인을 포함한다. 전형적인 IgG 항체에서, 경쇄는 가변 도메인(VL) 및 불변 도메인(CL)의 2개의 도메인을 포함한다. 중쇄는 4개의 도메인, 가변 도메인(VH) 및 3개의 불변 도메인(CH1, CH2 및 CH3, 집합적으로 CH라고 함)을 포함한다. 경쇄(VL) 및 중쇄(VH)의 가변 영역은 항원에 대한 결합 인식 및 특이성을 결정한다. 경쇄(CL) 및 중쇄(CH)의 불변 영역 도메인은 항체 쇄 결합, 분비, 트랜스-태반 이동성, 보체 결합, 및 Fc 수용체(FcR)에의 결합과 같은 중요한 생물학적 특성을 부여한다. Fv 단편은 면역글로불린의 Fab 단편의 N-말단 부분이며, 하나의 경쇄와 하나의 중쇄의 가변 부분으로 구성된다. 항체의 특이성은 항체 결합 부위와 항원 결정기 사이의 구조적 상보성에 있다. 항체 결합 부위는, 주로 초가변성 또는 상보성 결정 영역(CDR)의 잔기로 구성된다. 때때로, 비초가변 또는 프레임워크 영역(FR)의 잔기는 항체 결합 부위에 관여하거나 또는 전체 도메인 구조에 영향을 미치므로 결합 부위에 영향을 미칠 수 있다. 상보성 결정 영역 또는 CDR은 천연 면역글로불린 결합 부위의 천연 Fv 영역의 결합 친화도 및 특이성을 함께 정의하는 아미노산 서열을 의미한다. 면역글로불린의 경쇄 및 중쇄에는 각각 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3 및 H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3으로 지칭되는 3개의 CDR이 있다. 따라서, 항원 결합 부위는 일반적으로 중쇄 및 경쇄 V 영역 각각으로부터 설정된 CDR을 포함하는 6개의 CDR을 포함한다. 프레임워크 영역(FR)은 CDR 사이에 삽입된 아미노산 서열을 의미한다. 따라서, 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 일반적으로 하기 서열의 4개의 프레임워크 영역 및 3개의 CDR을 포함한다: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4. 항체 가변 도메인의 잔기는 카바트(Kabat) 등에 의해 고안된 시스템에 따라 통상적으로 번호가 매겨진다. 이 시스템은 문헌[Kabat 등, 1987, in Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH, USA(Kabat 등, 1992, 이하 "카바트 등"이라함)]에 기재되어 있다. 카바트 넘버링은 서열번호 서열에서 아미노산 잔기의 순차적 넘버링과 항상 직접적으로 일치하는 것은 아니다. 실제 순차적 아미노산 서열은 기본 가변 도메인 구조의 프레임워크 또는 상보성 결정 영역(CDR)에 관계없이 구조적 성분의 단축 또는 그 성분에의 삽입에 상응하는 엄격한 카바트 넘버링에서보다 더 적거나 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 잔기의 정확한 카바트 넘버링은 "표준" 카바트 넘버링된 서열을 갖는 항체 서열의 상동성 잔기의 정렬에 의해 소정의 항체에 대해 결정될 수 있다. 중쇄 가변 도메인의 CDR은 카바트 넘버링 시스템에 따라 잔기 31 내지 35(H-CDR1), 잔기 50 내지 65(H-CDR2) 및 잔기 95 내지 102(H-CDR3)에 위치한다. 경쇄 가변 도메인의 CDR은 카바트 넘버링 시스템에 따라 잔기 24 내지 34(L-CDR1), 잔기 50 내지 56(L-CDR2) 및 잔기 89 내지 97(L-CDR3)에 위치한다. 경쇄 가변 도메인의 CDR은 카바트 넘버링 시스템에 따라 잔기 24 내지 34(L-CDR1), 잔기 50 내지 56(L-CDR2) 및 잔기 89 내지 97(L-CDR3)에 위치한다. 이후에 설명하는 아고니스트 항체의 경우, CDR은 www.bioinf.org.uk의 CDR 찾기 알고리즘을 사용하여 결정되었다. 항체 Antibodies의 ≪How to identify the CDRs by looking at a sequence≫이란 제목의 섹션을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "IgG Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하기 위해 사용된다. 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 IgG 항체의 위치 C226 또는 P230으로부터 카르복실 말단까지의 아미노산 잔기를 포함하는 것으로 정의된다. Fc 영역의 잔기 넘버링은 카바트의 EU 인덱스의 넘버링이다. Fc 영역의 C-말단 라이신(잔기 K447)은 예를 들어 항체의 생산 또는 정제 동안 제거될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체의 조성물은 모든 K447 잔기가 제거된 항체 집단, K447 잔기가 제거되지 않은 항체 집단, 및 K447 잔기가 있거나 없는 항체의 혼합물을 갖는 항체 집단을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 된 용어 "모노클로날 항체", "모노클로날 Ab", "모노클로날 항체 조성물", "mAb" 등은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 의미한다. 모노클로날 항체는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 얻어진다. 즉, 집단에 포함된 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성과 친화성을 나타낸다. 모노클로날 항체는 Kohler 및 Milstein의 방법을 사용하여 생성할 수 있다(Nature, 256:495, 1975). 본 발명에 유용한 모노클로날 항체를 제조하기 위해, 마우스 또는 다른 적절한 숙주 동물을 적절한 항원 형태(즉, PD-1 폴리펩티드)로 적절한 간격(예를 들어, 매주 2회, 매주, 매월 2회 또는 매월)으로 면역화한다. 그 동물은 희생 후 1주일 이내에 항원의 최종 "부스트"를 투여받을 수 있다. 면역화 동안 면역 보조제를 사용하는 것이 종종 바람직하다. 적합한 면역 보조제로는 프로인트 완전 보조제, 프로인트 불완전 보조제, 명반, 리비 보조제, Hunter's Titermax, 사포닌 보조제, 예를 들어 QS21 또는 Quil A, 또는 CpG-함유 면역자극 올리고뉴클레오티드가 있다. 다른 적합한 보조제는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 동물은 피하, 복강내, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 기타 경로에 의해 면역화될 수 있다. 소정의 동물은 여러 경로를 통해 여러 형태의 항원으로 면역화될 수 있다. 그러나, "모노클로날"이라는 수식어는 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 모노클로날 항체는 또한 문헌[Kohler 등, Nature, 256:495 (1975)]에 의해 처음으로 기술된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 박테리아, 진핵 동물 또는 식물 세포에서 재조합 DNA 방법을 사용하여 제조될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 4,816,567호 참조). 또한, "모노클로날 항체"는 예를 들어, 문헌[Clackson 등, Nature, 352:624-628 (1991)] 및 Marks 등, J. Mol. Biol., 222:581-597(1991)]에 기재된 기법을 이용하여 파지 항체 라이브러리로부터 분리될 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "키메라 항체"는 비인간 항체의 VH 도메인 및 VL 도메인, 및 인간 항체의 CH 도메인 및 CL 도메인을 포함하는 항체를 의미한다. 일 구체예에서, "키메라 항체"는 (a) 불변 영역(즉, 중쇄 및/또는 경쇄), 또는 이의 일부가 변경, 대체 또는 교환되어 항원 결합 부위(가변 영역)이 상이하거나 변경된 부류, 효과기 기능 및/또는 종의 불변 영역에 연결되거나, 또는 키메라 항체에 새로운 특성을 부여하는 완전히 다른 분자(예: 효소, 독소, 호르몬, 성장 인자, 약물 등)에 연결되거나, 또는 (b) 가변 영역 또는 이의 일부가 상이하거나 변경된 항원 특이성을 갖는 가변 영역으로 변경, 대체 또는 교환되어 있는 항체 분자를 의미한다. 또한, 키메라 항체는 영장류화된 항체 및 특히 인간화된 항체를 포함한다. 또한, 키메라 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 더욱 개선하기 위해 수행된다. 자세한 사항은 Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992) 참조 (U.S. Pat. No. 4,816,567; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984) 참조).
본원에서 사용되는 용어 "인간화 항체"는 뮤린 항체의 6개의 CDR을 갖지만 인간화 프레임워크 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 보다 구체적으로, 본원에 사용되는 용어 "인간화 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 이식된 항체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "인간 모노클로날 항체"는 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 일 구체예에서, 본원에서 사용되는 용어 "인간 모노클로날 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 이식된 항체를 포함하도록 의도되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "Kassoc" 또는 "Ka"는 특정 항체-항원 상호작용의 결합속도를 의미하도록 의도되는 반면, 본원에서 사용되는 용어 "Kdis" 또는 "Kd"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 의미하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "KD"는 Kd 대 Ka의 비(즉, Kd/Ka)로부터 얻어지는 해리 상수를 나타내도록 의도되고, 몰 농도(M)로 표현된다. 항체의 KD를 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 리간드로서 항원 및 분석물로서 항체의 가용성 형태를 사용하는 BIAcore 3000 기기에서의 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술을 제한 없이 포함한다. BIACORE®(GE Healthcare사, Piscaataway, NJ)는 단일 클론 항체의 빈 패널(bin panel)을 에피토프하기 위해 일상적으로 사용되는 다양한 표면 플라즈몬 공명 분석 포맷 중 하나이다. 항체의 친화도는 다른 통상적인 기법, 예를 들어 문헌[Scatchard 등. (Ann. N.Y. Acad. Sci. USA 51:660 (1949))]에 기재된 것들을 이용하여 용이하게 결정될 수 있다. 항원, 세포 또는 조직에 대한 항체의 결합 특성은 일반적으로 예를 들어 면역조직화학(IHC) 및/또는 형광 활성화 세포 분류(FACS)와 같은 면역형광 기반 분석을 포함하는 면역검출 방법을 사용하여 결정 및 평가될 수 있다. 일반적으로, 항체는 미리 결정된 항원과 동일하거나 밀접하게 관련되지 않은 비-특이적 항원(예를 들어, BSA, 카제인)에 대한 결합에 대해 그의 KD보다 적어도 10배 더 낮은, 예컨대 적어도 100배 더 낮은, 예를 들어 적어도 1,000배 더 낮은, 예컨대 적어도 10,000배 더 낮은, 예를 들어 적어도 100,000배 더 낮은 KD에 상응하는 친화도로 예정된 항원에 결합한다. 항체의 KD가 매우 낮은 경우(즉, 항체가 높은 친화성을 갖는 경우), 항체가 항원과 결합하는 KD는 일반적으로 비특이적 항원에 대한 KD보다 10,000배 이상 낮다. 항체는 항원 또는 에피토프와 같은 결합이 (예를 들어, 리간드로서 항원 및 분석물로서 항체의 가용성 형태를 사용하는 BIAcore 3000 기기에서 플라즈몬 공명(SPR) 기법을 사용하여) 검출 가능하지 않은 경우, 또는 그 항체 및 상이한 화학 구조 또는 아미노산 서열을 갖는 항원 또는 에피토프에 의해 검출된 결합보다 100배, 500배, 1000배 또는 1000배 이상 적은 경우 항원 또는 에피토프에 본질적으로 결합하지 않는다고 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "결합 특이성"은 SPR(Surface Plasmon Resonance) 측정으로 측정했을 때 100nM 이하, 10nM 이하, 5nM 이하의 KD로 항원 재조합 폴리펩티드, 예컨대 재조합 PD-1 폴리펩티드에 검출가능하게 결합하는 항체의 능력을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "특이성"은 비-PD-1 또는 CD40 단백질과의 검출가능한 반응성은 상대적으로 거의 없으면서 PD-1 또는 CD40과 같은 항원에 제시된 에피토프에 검출가능하게 결합하는 항체의 능력을 의미한다. 특이성은 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 예를 들어 Biacore 기기를 사용하여 결합 또는 경쟁적 결합 분석에 의해 상대적으로 결정될 수 있다. 특이성은 특정 항원에 대한 결합 대(versus) 다른 관련 없는 분자에 대한 비특이적 결합에서 예를 들어 약 10:1, 약 20:1, 약 50:1, 약 100:1, 10.000:1 이상의 친화도/결합력 비율로 나타낼 수 있다(이 경우, 특정 항원은 PD-1 또는 CD40임). 본원에서 사용되는 용어 "친화성"은 에피토프에 대한 항체의 결합 강도를 의미한다. 항체의 친화도는 해리 상수 Kd로 주어지며, [Ab] x [항원]/[Ab-항원]으로 정의되고, 여기서 [Ab-항원]은 항체-항원 복합체의 몰 농도이고, [Ab]는 결합되지 않은 항체의 몰 농도이고 및 [항원]은 결합되지 않은 항원의 몰 농도이다. 친화성 상수 Ka는 1/Kd로 정의된다. mAb의 친화도를 결정하기 위한 바람직한 방법은 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Harlow, 등, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988), Coligan 등, eds., Current Protocols in Immunology, Greene Publishing Assoc. and Wiley Interscience, N.Y., (1992, 1993), 및 Muller, Meth. Enzymol. 92:589-601 (1983)]에서 확인할 수 있다. mAb의 친화도를 측정하기 위해 당업계에 잘 알려진 한 가지 바람직한 표준 방법은 Biacore 기기를 사용하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "에피토프"는 항체가 결합하는 단백질 또는 단백질 상에 위치하는 아미노산의 특정 배열을 의미한다. 에피토프는 종종 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹으로 구성되며, 특정 3차원 구조적 특성 및 특정 전하 특성을 갖는다. 에피토프는 선형 또는 입체적일 수 있다. 즉, 반드시 인접하지 않을 수 있는 항원의 다양한 영역에서 2개 이상의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "면역사이토카인"은 사이토카인 또는 이의 유도체에 공유결합에 의해 직접 또는 간접적으로 연결된 항체를 의미한다. 상기 항체 및 상기 사이토카인은 링커에 의해 연결될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "T 세포"는 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며, 세포 매개 면역에서 중요한 역할을 하는 면역계의 중요한 구성요소를 나타낸다. T 세포는 복합 주요 조직적합성의 분자에 의해 제시 또는 제한되는 TCR(항원에 대한 T 세포 수용체)로 항원을 인식하기 때문에 통상적인 림프구로 알려져 있다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 감마 델타 T 세포 및 Treg와 같은, 각각 고유한 기능을 갖는 T 세포의 여러 하위집합(subset)이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "CD8+ T 세포"는 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며, 표면에서 CD8을 발현하는 T 세포의 하위 집합을 의미한다. 이들은 MHC 클래스 I 제한되고, 세포 독성 T 세포로 기능한다. "CD8+ T 세포"는 세포독성 T 림프구(CTL), T-킬러 세포, 세포용해성 T 세포 또는 킬러 T 세포라고도 한다. CD8 항원은 면역글로불린 슈퍼유전자 패밀리의 구성원이고, 주요 조직적합성 복합체 클래스 I-제한 상호작용에서 연관 인식 요소이다. 본원에 사용되는 용어 "종양 침윤 CD8+ T 세포"는 혈류를 떠나 종양으로 이동한 환자의 CD8+ T 세포의 풀(pool)을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "CD4+ T 세포"(T 헬퍼 세포 또는 TH 세포라고도 함)는, 표면에서 CD4 당단백질을 발현하고 형질 세포 및 기억 B 세포로의 B 세포의 성숙 및 세포독성 T 세포 및 대식세포의 활성화를 비롯한 면역학적 과정에서 다른 백혈구를 보조하는 T 세포를 의미한다. CD4+ T 세포는 항원 제시 세포(APC)의 표면에 발현되는 MHC 클래스 II 분자에 의해 펩티드 항원이 제시될 때 활성화된다. 활성화되면, 이들 세포는 빠르게 분열하여, 활성 면역 반응을 조절하거나 보조하는 사이토카인을 분비한다. 이들 세포는 다양한 유형의 면역 반응을 촉진하기 위해 다양한 사이토카인을 분비하는 TH1, TH2, TH3, TH17, TH9, TFH 또는 Treg를 포함한 여러 하위 유형 중 하나로 분화할 수 있다. APC로부터의 신호는 T 세포를 특정 아형으로 지시한다. CD4 외에도, 당업계에 공지된 TH 세포 표면 바이오마커로는 CXCR3(Th1), CCR4, Crth2(Th2), CCR6(Th17), CXCR5(Tfh)뿐만 아니라, 사이토카인 및 T-bet, GATA3, EOMES, RORγT, BCL6 및 FoxP3를 비롯한 전사 인자의 아형-특이적 발현이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "감마 델타 T 세포"는 당업계에서의 그의 일반적인 의미를 갖는다. 감마 델타 T 세포는 일반적으로 건강한 개체(인간, 원숭이)의 말초 혈액 림프구의 1 내지 5%를 차지한다. 이들 세포는 그들은 보호 면역 반응을 일으키는 데 관여하며, 항원 제시 세포의 MHC 분자에 의한 제시 없이 항원과의 직접적인 상호작용에 의해 항원 리간드를 인식하는 것으로 확인되었다. 감마 9 델타 2 T 세포(때때로 감마 2 델타 2 T 세포라고도 함)는 가변 도메인 Vγ9 및 Vδ2를 갖는 TCR 수용체를 보유하는 감마 델타 T 세포이다. 이들 세포는 인간 혈액에서 대부분의 감마 델타 T 세포를 형성한다. 활성화되면 감마 델타 T 세포는 다양한 유형의 세포, 특히 병원성 세포를 죽이는 데 특히 효과적 강력한 비-MHC 제한 세포독성 활성을 나타낸다. 이들 세포는 바이러스(Poccia 등, J. Leukocyte Biology, 1997, 62: 1-5) 또는 마이코박테리아(Constant 등, Infection and Immunity, December 1995, vol. 63, no. 12: 4628-4633) 또는 원생동물(Behr 등, Infection and Immunity, 1996, vol. 64, no. 8: 2892-2896)와 같은 다른 세포내 기생충에 의해 감염된 세포일 수 있다. 또한, 이들 세포는 암세포일 수 있다(Poccia 등, J. Immunol., 159: 6009-6015; Fournie and Bonneville, Res. Immunol., 66th Forum in Immunology, 147: 338-347). 따라서 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 상기 세포의 활성을 조절할 수 있는 가능성은 감염성 질환(특히 바이러스 또는 기생충), 암, 알레르기, 심지어는 자가면역 및/또는 염증성 장애와 같은 다양한 병리의 치료에서 새롭고 효과적인 치료적 접근법을 제공할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "CAR-T 세포"는 CAR을 발현하도록 유전적으로 조작된 T 림프구를 의미한다. CAR T-세포의 정의는 CD4+, CD8+ T 세포, 감마 델타 T 세포 뿐만 아니라 효과기 T 세포, 기억 T 세포, 조절 T 세포 등을 포함하는 T-림프구의 모든 부류 및 하위부류를 포함한다. 유전적으로 변형된 T 림프구는 유전적으로 변형된 T 세포를 사용하여 치료를 받을 대상체로부터 "유래" 또는 "얻을" 수 있거나 다른 대상체로부터 "유래" 또는 "얻을" 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "키메라 항원 수용체" 또는 대안적으로 "CAR"은 면역 효과기 세포에 있을 때 세포에 표적 세포, 일반적으로는 암세포에 대한 특이성및 세포내 신호 생성을 제공하는, 가장 단순한 구체예에서는 일반적으로 2개의 폴리펩티드의 세트를 의미한다. 몇몇의 구체예에서, CAR은 하기에 정의된 자극 분자 및/또는 공동자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 적어도 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 세포질 신호전달 도메인(본원에서 "세포내 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)을 포함한다. 몇몇 측면에서, 폴리펩티드 세트는 서로 인접한다. 몇몇 구체예에서, 폴리펩티드 세트는 이량체화 분자의 존재 시 폴리펩티드를 서로 커플링할 수 있는, 예를 들어 항원 결합 도메인을 세포내 신호전달 도메인에 커플링할 수 있는 이량체화 스위치를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 자극 분자는 T 세포 수용체 복합체와 관련된 제타 사슬이다. 몇몇 구체예에서, 세포질 신호전달 도메인은 하기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공동자극 분자로부터 유래된 하나 이상의 기능적 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 공동자극 분자는 본원에 기재된 공동자극 분자, 예를 들어 4-1BB(즉, CD137), CD27 및/또는 CD28로부터 선택된다. 몇몇의 구체예에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 몇몇 구체예에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 공동자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 몇몇 구현예에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 하나 이상의 공동자극 분자(들)로부터 유래된 2개의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 몇몇 구현예에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 하나 이상의 공동자극 분자(들)로부터 유래된 적어도 2개의 기능적 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 키메라 융합 단백질을 포함한다. 몇몇 구체예에서, CAR은 CAR 융합 단백질의 아미노-말단(N-ter)에서 선택적 리더 서열을 포함한다. 몇몇 구체예에서, CAR은 세포외 항원 결합 도메인의 N-말단에서 리더 서열을 추가로 포함하고, 여기서 리더 서열은 세포 프로세싱 및 세포막에의 CAR의 위치화(localization) 동안 항원 결합 도메인(예를 들어, scFv)으로부터 선택적으로 절단된다. 특정 측면에서, CAR은 CD3-제타 a 막횡단 도메인 및 엔도도메인에 융합된, 모노클로날 항체로부터 유래된 단일쇄 가변 단편(scFv)의 융합체를 포함한다. 몇몇 구체예에서, CAR은 CD3-제타, FcR, CD27, CD28, CD137, DAP10, 및/또는 OX40과 같은, 추가의 공동-자극 신호전달을 위한 도메인을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 분자는 공동자극 분자, 이미지화(예를 들어, 양전자 방출 단층촬영용)를 위한 리포터 유전자, 전구약물의 첨가 시 T 세포를 조건부로 절제하는 유전자 생성물, 귀소(homing) 수용체, 케모카인, 케모카인 수용체, 사이토카인 및 사이토카인 수용체를 포함하는, CAR과 공동-발현될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "T 세포 고갈"은 T 세포 기능장애의 상태를 의미한다. T 세포 고갈은 일반적으로 많은 만성 감염 및 암 동안에 발생한다. T 세포 고갈은 불량한 이펙터 기능, 억제 수용체의 지속적인 발현, 및/또는 기능적 이펙터 또는 기억 T 세포와 구별되는 전사 상태로 정의될 수 있다. T 세포 고갈은 일반적으로 감염 및 종양의 최적 제어를 방해한다. 예를 들어, T 세포 고갈에 대한 추가 정보에 대하여는 문헌[Wherry E J, Nat Immunol. (2011) 12: 492-499]을 참조한다. 일반적으로, T 세포 고갈은 PD-1이 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 결합하여 발생한다.
본원에서 사용되는 "수지상 세포" 또는 "DC"는 림프 또는 비-림프 조직에서 발견되는 형태학적으로 유사한 세포 유형의 다양한 집단의 임의의 구성원을 의미한다. 이들 세포는 이의 독특한 형태 및 높은 수준의 표면 MHC-class II 발현이 특징이다. 이들 세포는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 다수의 조직 공급원으로부터, 그리고 편리하게는 말초혈로부터 분리될 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 질병으로 인한 하나 이상의 증상을 완화, 질병의 정도를 감소, 질병을 안정화(예: 질병을 예방 또는 질병의 악화를 지연), 질병의 확산(예: 전이)를 예방 또는 지연, 질병의 재발을 예방 또는 지연, 질병의 진행을 지연 또는 감속, 질병 상태를 개선, 질병의 관해(일부 또는 전체)를 제공, 질병 치료에 필요한 하나 이상의 다른 약물의 용량을 감소, 질병의 진행을 지연, 삶의 질을 증가 및/또는 생존을 연장. 또한 "치료"에 포함되는 것은 암의 병리학적 결과의 감소이다. 본 발명의 방법은 이러한 치료 측면 중 임의의 하나 이상을 고려한다. 일 구체예에서, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 치료적 처치 및 예방적 또는 예방적 조치 둘 다를 의미하고; 그 목적은 표적 질환을 예방하거나 늦추는 것(경감)이다. 따라서, 한 구체예에서, 치료가 필요한 자들은 이미 장애가 있는 자들 뿐만 아니라 장애를 가지게 되는 경향이 있는 자들 또는 장애가 예방되어야 하는 자들을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며, 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 암은 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질환을 포함한다. 용어 "암"은 원발성 및 전이성 암 둘 다를 추가로 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 암의 예에는 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장, 잇몸, 머리, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀 또는 자궁의 암세포가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 암은 구체적으로 다음과 같은 조직학적 유형일 수 있지만 이에 제한되지 않는다: 신생물, 악성; 암종; 암종, 미분화; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두암; 편평 세포 암종; 림프상피암; 기저 세포 암; 모모체 암종; 이행 세포 암종; 유두 이행 세포 암종; 선암종; 가스트린종, 악성; 담관암종; 간세포 암; 결합된 간세포 암종 및 담관암종; 섬유주 선암종; 선양낭성암종; 샘종성 폴립의 샘암종; 선암종, 가족성 선종성 용종증; 고형암종; 카르시노이드 종양, 악성; 분지-폐포 선암종; 유두 선암종; 발색단 암종; 호산구 암종; 호산성 선암종; 호염기구 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포 선암종; 유두 및 여포 선암종; 비피막 경화성 암종; 부신 피질 암종; 자궁내막암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지선암종; 귀질; 선암종; 점막표피양암종; 낭선암종; 유두 낭선암; 유두 장액성 낭선암종; 점액성 낭선암종; 점액성 선암종; 인장 고리 세포 암종; 침윤성 덕트 암종; 수질암; 소엽 암종; 염증성 암종; 파제트병, 유방; 포상 세포 암종; 선편평암종; 편평상피화생이 있는 선암종; 흉선종, 악성; 난소 기질 종양, 악성; 테코마, 악성; 과립막 세포 종양, 악성; 및 악성 세포종; 세르톨리 세포 암종; 라이디히 세포 종양, 악성; 지질 세포 종양, 악성; 부신경절종, 악성; 유방외 부신경절종, 악성; 갈색 세포종; 사구체육종; 악성 흑색종; 무색소성 흑색종; 표재성 확산 흑색종; 거대 색소 모반의 악성 흑색종; 상피세포 흑색종; 청색 모반, 악성; 육종; 섬유육종; 섬유성 조직구종, 악성; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아 횡문근육종; 폐포 횡문근육종; 기질 육종; 혼합 종양, 악성; 뮬러 혼합 종양; 신모세포종; 간모세포종; 암육종; 간엽종, 악성; 브레너 종양, 악성; 엽상 종양, 악성; 활액 육종; 악성 중피종; 이상생식세포종; 배아 암종; 기형종, 악성; 난소 기질, 악성; 융모막암종; 중신종, 악성; 혈관육종; 혈관내피종, 악성; 카포시 육종; 혈관 주위 세포종, 악성; 림프관육종; 골육종; 피질옆 골육종; 연골육종; 연골모세포종, 악성; 중간엽 연골육종; 뼈의 거대 세포 종양; 유윙 육종; 치성 종양, 악성; 변색성 상아육종; 흑색모세포종, 악성; 변색성 섬유육종; 송과종, 악성; 척색종; 신경교종, 악성; 뇌실막종; 성상세포종; 원형질 성상세포종; 원섬유성 성상세포종; 성상모세포종; 교모세포종; 희소돌기아교종; 희소돌기모세포종; 원시 신경외배엽; 소뇌 육종; 신경절신경모세포종; 신경 모세포종; 망막모세포종; 후각 신경성 종양; 수막종, 악성; 신경섬유육종; 신경연종, 악성; 과립 세포 종양, 악성; 악성 림프종; NK 백혈병 또는 NK 림프종, 예를 들어 결절외 및 비-결절 NK/T 림프종; NK 세포 유래 악성종양; 및 급성 NK 백혈병; 호지킨병; 호지킨 림프종; 부육아종; 악성 림프종, 소림프구성; 악성 림프종, 대세포, 미만성; 악성 림프종, 여포; 균상 식육종; 기타 특정 비호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질환; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질 세포 백혈병; 적혈구백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거핵모구성 백혈병; 골수 육종; 및 모세포 백혈병.
본원에서 사용되는 용어 "감염성 질환"은 바이러스, 박테리아, 원생동물, 곰팡이 또는 진균에 의해 유발된 임의의 감염을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 바이러스 감염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이러스에 의한 감염을 포함한다: 아래나비리대(Arenaviridae), 아스트로비리대(Astroviridae), 비르나비리대(Birnaviridae), 브로모비리대(Bromoviridae), 번야비리대(Bunyaviridae), 칼리시비리대(Caliciviridae), 클로스테로비리대(Closteroviridae), 코모비리대(Comoviridae), 시스토비리대(Cystoviridae), 플라비비리대(Flaviviridae), 플랙시비리대(Flexiviridae), 헤페바이러스(Hepevirus), 레비니비리대(Leviviridae), 루테오비리대(Luteoviridae), 모노네가바이랄리스(Mononegavirales), 모자익 바이러스(Mosaic Viruses), 니도바이랄리스(Nidovirales), 노다비리대(Nodaviridae, Orthomyxoviridae), 피코비르나바이러스(Picobirnavirus), 피코르나비리대(Picornaviridae), 포티비리대(Potyviridae), 레오비리대(Reoviridae), 레트로비리대(Retroviridae), 세스퀴비리대(Sequiviridae), 테누이바이러스(Tenuivirus), 토가비리대(Togaviridae), 톰버스비리대(Tombusviridae), 토티비리대(Totiviridae), 티모비리대(Tymoviridae), 헤파드나비리대(Hepadnaviridae), 헤르페스비리대(Herpesviridae), 파라믹소비리대(Paramyxoviridae) 또는 파필로마비리대 바이러스(Papillomaviridae viruses). RNA 바이러스의 관련 분류학적 패밀리에는 아스트로비리대(Astroviridae), 비르나비리대(Birnaviridae), 브로모비리대(Bromoviridae), 칼리시비리대(Caliciviridae), 클로스테로비리대(Closteroviridae), 코모비리대(Comoviridae), 시스토비리대(Cystoviridae), 플라비비리대(Flaviviridae), 플렉시비리대(Flexiviridae), 헤페바이러스(Hepevirus), 레비비리대(Leviviridae), 루테오비리대(Luteoviridae), 모노네가바이랄리스(Mononegavirales), 모자익 바이러스(Mosaic Viruses), 니도바이랄리스(Nidovirales), 노다비리대(Nodaviridae), 오르토믹소비리대(Orthomyxoviridae), 피코비르나바이러스(Picobirnavirus), 피코르나비리대(Picornaviridae), 포티비리대(Potyviridae), 레오비리대(Reoviridae), 레트로비리대(Retroviridae), 세스퀴비리대(Sequiviridae), 테누이바이러스(Tenuivirus), 토가비리대(Togaviridae), 톰버스비리대(Tombusviridae), 토티비리대(Totiviridae), 및 티모비리대 바이러스가 제한없이 포함된다. 몇몇 구체예에서, 바이러스 감염은 하기의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이러스에 의한 감염을 포함한다: 아데노바이러스, 라이노바이러스, 간염, 면역결핍바이러스, 소아마비, 홍역, 에볼라, 콕사키, 리노, 웨스트 나일, 천연두, 뇌염, 황열병, 뎅기열, 인플루엔자(인간, 조류, 돼지 포함), 라사, 림프구성 맥락수막염, 주닌(junin), 마추포, 구아나리토, 한타바이러스, 리프트 밸리 발열(Rift Valley Fever), 라크로스(La Crosse), 캘리포니아 뇌염, 크림-콩고(Crimean-Congo), 마르부르크(Marburg), 일본뇌염, 캬사누르 포래스트, 베네수엘라 말뇌염, 동부말뇌염, 서부말뇌염, 중증급성호흡기증후군(SARS), 파라인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스, 푼타토로(Punta Toro), 타카리베(Tacaribe), 파킨대 바이러스, 아데노바이러스, 뎅기열, 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B(인간, 조류 및 돼지 포함), 주닌(junin), 홍역, 파라인플루엔자, 피친데, 푼타토로, 호흡기 세포융합 바이러스, 라이노바이러스, 리프트 밸리 열, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 타카리베, 베네수엘라 말뇌염, 웨스트나일 및 황열병 바이러스, 진드기매개뇌염바이러스, 일본뇌염바이러스, 세인트루이스뇌염바이러스, 머레이 밸리 바이러스, 포와산(Powassan) 바이러스, 로시오(Rocio) 바이러스, 루핑병 바이러스, 반지(Banzi) 바이러스, 일헤우스(Ilheus) 바이러스, 코코베라(Kokobera) 바이러스, 쿤진(Kunjin) 바이러스, 알푸이(Alfuy) 바이러스, 소 설사(bovine diarrhea) 바이러스 및 캬사누르(Kyasanur) 산림병. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 세균 감염은 하기의 것에 의한 감염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 포도상구균; S. 피오게네스(pyogenes)를 포함하는 연쇄상구균; 장구균; 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis) 및 락토바실러스를 포함하는 바실러스; 리스테리아; 코리네박테리움 디프테리아; G. 바지날리스를 포함하는 가드네렐라(Gardnerella); 노카르디아; 스트렙토마이세스; 써모액티노마이세스 불가리스(Thermoactinomyces vulgaris); 트레포네르나; 캄플리오박터, 녹농균을 포함하는 슈도모나스; 레지오넬라; N. 고노로애(gonorrhoeae) 및 N. 매닌기타이드스(meningitides)를 포함하는 네이쎄리아(Neisseria); F. 메닌고셉티쿰(meningosepticum) 및 F. 오도라턴(odoraturn)을 포함하는 플라보박테리움; 브루셀라; B. 백일해(pertussis) 및 B. 브론키셉티카를 포함하는 보르데텔라(bronchiseptica); 대장균, 크렙시엘라(Klebsiella)를 포함하는 에스케리키아(Escherichia); 엔테로박터; S. 마르세스센스(marcescens) 및 S. 리퀴파시엔스(liquefaciens)를 포함하는 세라티아(Serratia); 에드워드시엘라; P. 미라빌리스(mirabilis) 및 P. 불가리스를 포함하는 프로테우스(Proteus); 스트렙토바실러스; R. 픽켓스피(fickettsfi)를 포함하는 릭케치아시애(Rickettsiaceae), C. 프시타키(psittaci) 및 C. 트라코나티스(trachornatis)를 포함하는 클라미디아(Chlamydia); 엠. 투베르쿨로시스(tuberculosis), 엠. 인트라셀룰러, 엠. 폴리턴(folluiturn), 엠. 라프레(laprae), 엠. 아비움(avium), 엠. 보비스, 엠. 아프리카눔, 엠. 칸사시(kansasii), 엠. 인트라셀룰러(intracellulare) 및 엠. 레프라에르누리움(lepraernurium)을 포함하는 마이코박테리움; 및 노카르디아. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 원생동물 감염은 리슈마니아(leishmania), 콕지디오아(kokzidioa) 및 트리파노소마(trypanosoma)에 의해 유발되는 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 감염성 질병의 전체 목록은 본원에 참조로 포함되는, 질병 통제 센터(CDC)의 국립 전염병 센터(NCID)의 웹사이트(www. cdc.gov/ncidod/diseases/)에서 찾을 수 있다. 상기 질병 모두는 본 발명에 따른 조성물을 사용한 치료를 위한 후보이다.
본원에서 사용되는 용어 "항원" 또는 본원에서 사용되는 "Ag"는 T 세포 반응을 유발할 수 있는 단백질, 펩티드, 핵산 또는 조직 또는 세포 제제를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안의 효과적인 양을 의미한다. 따라서, "치료학적 유효량"이라는 용어는 표적에 중대한 부정적 또는 불리한 부작용을 일으키지 않으면서 (1) 표적 질환의 발병을 지연시키거나 예방; (2) 표적 질환의 하나 이상의 증상의 진행, 악화 또는 악화를 늦추거나 중단; (3) 표적 질환의 증상을 개선; (4) 표적 질환의 중증도 또는 발병률을 감소; 또는 (5) 표적 질환을 치료하기 위한 항체의 수준 또는 양을 의미한다. 치료적 유효량은 예방적 작용을 위해 표적 질환의 발병 전에 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 치료적 유효량은 치료 작용을 위해 표적 질환의 개시 후에 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때 유해한 알레르기성 또는 기타 유해한 반응을 일으키지 않는 부형제를 의미한다. 이에는 모든 용매, 분산 매체, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 인간 투여의 경우, 제제는 FDA 사무소 또는 EMA와 같은 규제 기관에서 요구하는 무균, 발열성, 일반 안전 및 순도 기준을 충족해야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "백신"은 면역 반응을 유도하기 위해 인간 또는 동물에게 투여될 수 있는 조성물을 의미하는 것으로 의도되고; 이러한 면역 반응은 항체를 생성하거나 단순히 특정 세포, 특히 항원 제시 세포, T 림프구와 B 림프구의 활성화를 초래할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 백신은 백신에 제공된 항원과 관련하여 환자에서 중화 항체의 생성을 유도하는 면역 반응을 생성할 수 있다. 백신은 예방 목적 또는 치료 목적, 또는 둘 모두를 위한 조성물일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 온혈 동물, 바람직하게는 포유동물(인간, 가축 및 농장 동물, 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 토끼 등을 포함), 보다 바람직하게는 인간을 의미한다. 한 구체예에서, 대상체는 "환자", 즉, 온혈 동물, 보다 바람직하게는 인간일 수 있으며, 의학적 치료를 받기를 기다리고 있거나 받고 있거나, 의료 절차의 대상이었거나 현재 대상이거나 대상일 예정이거나, 질병의 발병에 대해 모니터링되는 인간일 수 있다. 한 구체예에서, 대상체는 성인이다(예를 들어, 18세 이상의 대상체). 다른 구체예에서, 대상체는 아동(예를 들어, 18세 미만의 대상체)이다. 한 구체예에서, 대상체는 남성이다. 다른 구체예에서, 대상체는 여성이다.
본 발명의 신규한 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질:
본 발명의 제1 목적은 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질로서, i) 서열 번호 1의 아미노산 서열과 80% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 IL-15-R 알파 스시-함유 폴리펩티드, ii) 서열번호: 2에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 링커, 및 iii) 서열 번호 3의 아미노산 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 IL-15 폴리펩티드를 포함하는 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질에 관한 것이다.
서열번호: 1 > IL-15Ra 스시 서열
CPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP
서열번호: 2 > 플렉스 서열
DTTEPATPTTPVTTPTTTDDLDA
SEQ ID NO:3 > IL-15 서열
LDNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
본 발명에 따르면, IL-15-R 알파 스시-함유 폴리펩티드, 링커 및 IL-15 폴리펩티드는 인 프레임으로 융합되어 IL-15-알파 스시-함유 폴리펩티드의 C-말단이 링커의 N-말단에 융합되어 있고 링커의 C-말단이 IL-15 폴리펩티드의 N-말단에 융합되어 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질은 서열 번호 4에 나타낸 아미노산 서열로 구성된다.
서열 번호: 4 > HC 서열 내의 IL-15Ra_ 플렉스 IL-15
본 발명에 따르면, 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파 융합 단백질은 통상적인 자동화된 펩티드 합성 방법 또는 재조합 발현에 의해 생산된다. 단백질을 설계하고 제조하기 위한 일반 원리는 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파 융합 단백질은 통상적인 기법에 따라 용액에서 또는 고체 지지체 상에서 합성될 수 있다. 다양한 자동 합성기가 상업적으로 이용 가능하며 문헌[Stewart and Young; Tam 등, 1983; Merrifield, 1986 and Barany and Merrifield, Gross and Meienhofer, 1979]에 기재된 바와 같은 알려진 프로토콜에 따라 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Ra) 융합 단백질은 Applied Biosystems Inc.사의 Model 433A와 같은 예시적인 펩티드 합성기를 이용한 고체상 기술에 의해 합성될 수 있다. 자동화된 펩티드 합성을 통해 또는 재조합 방법을 통해 생성된 임의의 주어진 단백질의 순도는 역상 HPLC 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 각 펩티드의 화학적 확실성(authenticity)은 당업자에게 잘 알려진 임의의 방법에 의해 확립될 수 있다. 자동화된 펩티드 합성에 대한 대안으로서, 선택된 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 발현 벡터에 삽입되고, 적절한 숙주 세포로 형질전환되거나 형질감염되고, 하기 본원에 기재된 바와 같이 발현에 적합한 조건 하에서 배양되는 재조합 DNA 기술이 사용될 수 있다. 재조합 방법은 더 긴 폴리펩티드를 생산하는 데 특히 바람직하다. 다양한 발현 벡터/숙주 시스템을 이용하여 펩티드 또는 단백질 암호화 서열을 포함하고 발현할 수 있다. 이에는 재조합 박테리오파지, 플라스미드 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아와 같은 미생물; 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모(Giga-Hama 등, 1999); 바이러스 발현 벡터로 감염된 곤충 세포 시스템(예: 배큘로바이러스, Ghosh 등, 2002 참조); 바이러스 발현 벡터(예: 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV, 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 형질전환되거나 박테리아 발현 벡터로 형질전환된 식물 세포 시스템(예: Ti 또는 pBR322 플라스미드; Babe 등, 2000 참조); 또는 동물 세포 시스템. 당업자는 단백질의 포유동물 발현을 최적화하기 위한 다양한 기술을 알고 있다(예를 들어 Kaufman, 2000; Colosimo 등, 2000 참조). 재조합 단백질 생산에 유용한 포유동물 세포로는 VERO 세포, HeLa 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포주, COS 세포(예: COS-7), W138, BHK, HepG2, 3T3, RIN, MDCK, A549, PC12, K562 및 293 세포가 있으나 이에 제한되지 않는다. 박테리아, 효모 및 기타 무척추동물에서 펩티드 기질 또는 융합 폴리펩티드의 재조합 발현을 위한 예시적인 프로토콜은 당업자에게 공지되어 있고 하기에 간략하게 설명되어 있다. 또한, 재조합 단백질의 발현을 위한 포유동물 숙주 시스템은 당업자에게 잘 알려져 있다. 숙주 세포 균주는 발현된 단백질을 처리하거나 단백질 활성을 제공하는 데 유용할 특정 번역후 변형을 생성하는 특정 능력을 위해 선택될 수 있다. 이러한 폴리펩타이드의 변형은 아세틸화, 카르복실화, 글리코실화, 인산화, 지질화 및 아실화를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단백질의 "프리프로(prepro)" 형태를 절단하는 번역후 처리는 올바른 삽입, 접힘 및/또는 기능에 중요할 수도 있다. CHO, HeLa, MDCK, 293, WI38 등과 같은 여러 숙주 세포는 이러한 번역후 활성을 위한 특정 세포 기계 및 특징적인 메커니즘을 가지며, 도입된 외래 단백질의 올바른 변형 및 처리를 확보하도록 선택될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파 융합 단백질은 치료 효능을 개선하기 위해 변형되는 것으로 고려된다. 이러한 치료 화합물의 변형은 독성을 감소시키거나 순환 시간을 증가시키거나 생체 분포를 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 잠재적으로 중요한 치료 화합물의 독성은 생체 분포를 변경하는 다양한 약물 운반체 매개체와의 조합에 의해 상당히 감소될 수 있다. 약물 생존력을 향상시키기 위한 전략은 수용성 고분자를 활용하는 것이다. 다양한 수용성 고분자는 생체 분포를 변경하고 세포 흡수 방식을 개선하며 생리학적 장벽을 통해 투과성을 변화시키고, 신체로부터 제거 속도를 변경하는 것으로 확인되었다. 표적화 또는 지속 방출 효과를 달성하기 위해, 말단기, 백본의 일부 또는 폴리머 사슬의 펜던트기로서 약물 모이어티를 포함하는 수용성 폴리머가 합성되어 왔다. 예를 들어, 페길화(Pegylation)는 다양한 폴리펩타이드의 변형에 대해 잘 확립되고 검증된 접근법이다. 이점으로는 하기의 것들이 있다: (a) 분자의 겉보기 크기를 사구체 여과 한계 이상으로 증가시키는 중합체의 결과로 신장 제거 회피로 인해 및/또는 세포 제거 메커니즘의 회피를 통해 생체내 순환 반감기가 현저히 개선됨; (b) PEG가 부착된 분자의 항원성 및 면역원성이 감소됨; (c) 약동학이 개선됨; (d) 접합된 단백질의 단백질분해 저항성이 향상됨; 및 (e) PEG화된 폴리펩티드의 열적 및 기계적 안정성이 개선됨.
본 발명의 면역사이토카인:
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파 융합 단백질에 융합된 항체의 중쇄에 관한 것이다.
몇몇 구체예에서, 중쇄는 링커를 통해 IL-15/IL-15 수용체 알파 융합 단백질에 융합된다. 몇몇 구체예에서, 링커는 서열 번호 5에 나타낸 아미노산 서열(즉, FlexV1 링커)을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 링커는 서열 번호 6에 나타낸 아미노산 서열로 이루어진다.
서열번호: 5 > FlexV1 링커
QTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP
서열번호: 6 > 링커
ASQTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNPDIGM
몇몇 구체예에서, 중쇄는 PD-1의 특이성을 갖는 항체로부터 유래된다. 몇몇 구체예에서, 항-PD-1 항체는 이미 공지된 항체이거나 신규한 항체이다.
신규한 항-PD-1 항체를 선별하기 위해 항체를 스크리닝하는 다양한 방법이 당업계에 기재되어 있다. 이러한 방법은 항원 면역화 시 완전한 인간 항체를 생산할 수 있는 형질전환 마우스와 같은 생체내 시스템과 시험관내 시스템으로 나눌 수 있고, 이는 항체 DNA 암호화 라이브러리를 생성하고, 항체 생산을 위한 적절한 시스템에서 DNA 라이브러리를 발현하고, 친화성 선별 기준으로 표적에 결합하는 항체 후보를 발현하는 클론을 선별하고, 선별된 클론의 상응하는 암호화 서열을 회수하는 것을 포함한다. 이러한 시험관내 기술은 디스플레이 기술로 알려져 있으며, 파지 디스플레이, RNA 또는 DNA 디스플레이, 리보솜 디스플레이, 효모 또는 포유동물 세포 디스플레이를 제한 없이 포함한다. 이들은 당업계에서 잘 설명되어 있다(검토를 위해 예를 들어 다음을 참조한다: Nelson 등, 2010 Nature Reviews Drug discovery, "Development trend for human monoclonal antibody therapy" (Advance Online Publication) 및 Hoogenboom 등. in Method in Molecular Biology 178:1-37, O'Brien 등, ed., Human Press, Totowa, N.J., 2001). 한 구현예에서, 인간 재조합 항-PD-1 항체는 PD-1 결합을 갖는 인간 재조합 항체 라이브러리의 라이브러리를 스크리닝하기 위한 파지 디스플레이 방법을 사용하여 분리된다. VH 및 VL 유전자 또는 관련 CDR 영역의 레퍼토리는 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 개별적으로 클로닝되거나 DNA 합성기에 의해 합성될 수 있고 파지 라이브러리에서 무작위로 재조합된 다음, 항원 결합 클론에 대해 스크리닝될 수 있다. 인간 항체를 분리하기 위한 이러한 파지 디스플레이 방법은 당업계에 확립되어 있거나 하기 실시예에 기재되어 있다. 예컨대, U.S. Patent Nos. 5,223,409; 5,403,484; 및 5,571,698 (Ladner et al); U.S. Patent Nos. 5,427,908 및 5,580,717 (Dower et al); U.S. Patent Nos. 5,969,108 및 6,172,197 (McCafferty et al); 및 U.S. Patent Nos. 5,885,793; 6,521,404; 6,544,731; 6,555,313; 6,582,915 및 6,593,081 (Griffiths et al) 참조.
몇몇 구체예에서, PD-1에 대한 인간 항체는 마우스 시스템보다는 인간 면역 시스템의 일부를 보유하는 트랜스제닉 또는 트랜스염색체 마우스를 사용하여 확인될 수 있다. 이들 트랜스제닉 및 트랜스염색체 마우스에는 각각 HuMAb 마우스 및 KM 마우스로 지칭되는 마우스가 포함되며, 본원에서는 집합적으로 "인간 Ig 마우스"로 지칭된다. HuMAb mouse®(Medarex, Inc.)는 재배열되지 않은 인간 중쇄(μ 및 γ) 및 ĸ 경쇄 면역글로불린 서열을 암호화하는 인간 면역글로불린 유전자 미니좌표와, 내인성 μ 및 ĸ 쇄 유전자좌를 비활성화하는 표적 돌연변이를 포함한다(Lonberg 등, 1994 Nature 368(6474): 856-859 참조). 또 다른 구체예에서, 인간 항-PD-1 항체는 인간 중쇄 이식유전자 및 인간 경쇄 트랜스염색체를 보유하는 마우스와 같은 이식유전자 및 트랜스염색체 상에 인간 면역글로불린 서열을 보유하는 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 본원에서 "KM 마우스"로 지칭되는 이러한 마우스는 Ishida 등의 PCT 공개 WO 02/43478호에 상세히 기술되어 있다.
몇몇 구체예에서, 항체는 키메라 항체, 특히 키메라 마우스/인간 항체이다.
몇몇 구체예에서, 항체는 인간화 항체이다.
키메라 또는 인간화 항체는 상기 기재된 바와 같이 제조된 뮤린 모노클로날 항체의 서열에 기반하여 제조될 수 있다. 중쇄 및 경쇄 면역글로불린을 암호화하는 DNA는 관심 있는 뮤린 하이브리도마로부터 얻어질 수 있고, 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 비-뮤린(예를 들어, 인간) 면역글로불린 서열을 함유하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 키메라 항체를 생성하기 위해, 뮤린 가변 영역은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 인간 불변 영역에 연결될 수 있다(예를 들어, Cabilly 등의 미국 특허 4,816,567호 참조). 인간화 항체를 생성하기 위해, 뮤린 CDR 영역은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 인간 프레임워크에 삽입될 수 있다. 예컨대, U.S. Patent No. 5,225,539 (Winter), 및 U.S. Patent Nos. 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 (Queen et al) 참조.
몇몇 구체예에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106(Nivolumab, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 및 Opdivo®로도 알려짐), Merck 3475(Pembrolizumab, MK-3475, ω® 및 SCH-900475로도 알려짐) 및 CT-011(Pidilizumab, hBAT 및 hBAT-1로도 알려짐)으로 이루어진 군에서 선택된다. 몇몇 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224(B7-DCIg로도 알려짐)이다.
몇몇 구체예에서, 항-PD-1 항체는 WO2016020856호 및 문헌[Fenwick, Craig 등, "Tumor suppression of novel anti-PD-1 antibodies mediated through CD28 costimulatory pathway." Journal of Experimental Medicine (2019): jem-20182359]에 기재된 바와 같은 항-PD1Gepi 135c 이다.
몇몇 구현예에서, 본 발명의 중쇄는 서열 번호 7, 8 또는 9에 나타낸 VH 도메인을 포함한다.
서열 번호: 7 > 펨브롤리주맙의 VH 도메인
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서열 번호: 8 > 니볼루맙의 VH 도메인
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서열 번호: 9 > 항-PD1Gepi 135c의 VH 도메인
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몇몇 구체예에서, 중쇄는 IgG4 면역글로불린의 IgG Fc 영역을 포함한다.
몇몇 구체예에서, 중쇄는 서열 번호 10, 11 또는 12에 나타낸 아미노산 서열로 이루어진다.
서열 번호: 10 > 펨브롤리주맙의 중쇄
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서열 번호: 11 > 니볼루맙의 중쇄
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서열 번호: 12 < 항-PD1Gepi 135c의 중쇄
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몇몇 구체예에서, 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파 융합 단백질에 융합된 항체의 중쇄는 서열 번호 13, 14, 또는 15에 나타낸 아미노산 서열로 이루어진다.
서열 번호: 13 > C3711 또는 C3721 [h키트루다(항-PD-1)-HC-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-15Ra-hIL-15]
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서열 번호: 14 > [니볼루맙 (항-PD-1)-HC-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-15Ra-hIL-15]
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서열 번호: 15 > C3789 [hHC 항-PD1Gepi 135c-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-15Ra-hIL-15]
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본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파 융합 단백질에 융합된 항체의 중쇄를 포함하는 면역사이토카인에 관한 것이다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 면역사이토카인은 PD-1에 대한 특이성을 갖는다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 본 발명의 면역사이토카인은 상기 기재된 바와 같은 중쇄를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 면역사이토카인은 서열 번호 13, 14 또는 15에 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 중쇄를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 면역사이토카인은 서열 번호 13에 나타낸 중쇄 a 및 서열 번호 16에 제시된 경쇄 a를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 면역사이토카인은 서열 번호 14에 나타낸 중쇄 a 및 서열 번호 17에 나타낸 경쇄 a를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 면역사이토카인은 서열 번호 15에 나타낸 중쇄 a 및 서열 번호 18에 나타낸 경쇄 a를 포함한다.
서열 번호: 16 > 펨브롤리주맙의 경쇄
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서열 번호: 17> 니볼루맙의 경쇄
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열 번호: 18: 항-PD1Gepi 135c 항체의 경쇄
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQGISGDLNWYQQKPGKAVKLLIYHTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQYYSKDLLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
몇몇 구체예에서, 서열 번호 15에 나타낸 중쇄 a 및 서열 번호 18에 나타낸 경쇄를 포함하는 본 발명의 면역사이토카인은 PDL-1 상호작용의 반대면에 위치한 PD-1 에피토프를 인식한다. 따라서, 이 구체예에 따르면, 면역사이토카인은 PD-1이 그의 리간드(PD-L1 또는 PD-L2)에 결합하는 것을 차단하지 않는다. 반대로, 면역사이토카인은 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙 차단 항-PD-1 항체와 이미 사전 결합된 세포 상의 PD-1을 표적으로 할 수 있다. 이와 같이, 면역사이토카인은 PD-1에 대한 결합에 대해 경쟁하지 않고 이들 상업적 항체 중 하나의 병용 요법에 사용될 수 있다. 또한, 면역사이토카인은 항원 제시 세포 또는 종양 세포에서 발현될 수 있는 PD-L1 또는 PD-L2 리간드와 미리 복합체를 형성한 세포에서 PD-1에 결합할 가능성이 있다. 면역사이토카인의 항-PD-1 부분은 T 세포 자극 동안 AKT 경로 및 칼슘 이동에 대한 신호를 복원하는 CD28 공동-자극 수용체를 통해 주로 작용한다.
본 발명의 핵산, 벡터 및 숙주 세포:
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질을 암호화하는 핵산에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질에 융합된 항체의 중쇄를 암호화하는 핵산에 관한 것이다.
몇몇 구체예에서, 핵산은 서열 번호 19 또는 20에 나타낸 핵산 서열을 포함한다.
서열 번호: 19 > C3711 또는 C3721를 암호화하는 핵산 [h키트루다(항-PD-1)-HC-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-15Ra-hIL-15]
ATGGATCCGAAAGGTTCTCTGAGCTGGCGTATTCTGCTGTTCCTAAGCCTGGCGTTCGAACTGTCTTATGGTCAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGAGTTGAAGTGAAAAAACCGGGCGCGTCTGTTAAAGTTTCTTGCAAAGCGTCTGGTTACACCTTCACCAACTACTACATGTACTGGGTTCGTCAGGCGCCGGGTCAGGGCCTGGAATGGATGGGCGGTATCAACCCGTCTAACGGTGGCACCAACTTCAACGAAAAATTCAAAAACCGTGTTACCCTGACCACCGATAGCAGCACCACCACCGCGTATATGGAACTGAAATCTCTGCAGTTCGACGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCCGCCGCGACTACCGTTTCGACATGGGCTTCGACTACTGGGGGCAAGGTACCACAGTTACCGTATCGAGCGCCAGCACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGATATCGGGATGTGCCCTCCCCCCATGTCCGTGGAACACGCAGACATCTGGGTCAAGAGCTACAGCTTGTACTCCAGGGAGCGGTACATTTGTAACTCTGGTTTCAAGCGTAAAGCCGGCACGTCCAGCCTGACAGAGTGCGTGTTGAACAAGGCCACGAATGTCGCCCACTGGACAACCCCCAGTCTCAAATGCATTAGAGACCCTGCCCTGGTTCACCAAAGGCCAGCGCCACCCGATACAACAGAACCTGCAACACCTACAACACCTGTAACAACACCGACAACAACAGATGATCTGGATGCACTCGACAACTGGGTGAATGTAATAAGTGATTTGAAAAAAATTGAAGATCTTATTCAATCTATGCATATTGATGCTACTTTATATACGGAAAGTGATGTTCACCCCAGTTGCAAAGTAACAGCAATGAAGTGCTTTCTCTTGGAGCTCCAGGTAATTAGCTTAGAATCTGGCGACGCCAGCATCCACGATACAGTTGAGAATCTGATCATTCTCGCAAACAACTCTCTGTCTTCTAACGGCAACGTGACAGAGTCTGGCTGTAAGGAGTGTGAGGAGCTGGAGGAGAAGAACATCAAGGAGTTTCTGCAGTCTTTTGTGCACATCGTGCAGATGTTTATCAACACCTCTTGA
서열 번호: 20 > C3789를 암호화하는 핵산 [hHC 항-PD1Gepi 135c-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-15Ra-hIL-15]
ATGGGATGGTCTTGGATTCTGCTGTTTTTGTTGAGCGTGACAGCTGGAGTGCATAGCCAGGTGCAGTTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAACCTGGAGCCTCCGTGAAGATGAGCTGTAAGGCTAGTGGATACACTTTTACAAACTTTTACATTCATTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGGCTGGAGTGGATCGGCAGCATCTACCCCAACTACGGCGATACCGCCTACAACCAGAAGTTCAAGGATAGGGCCACCCTGACAGTGGACACCAGCACTAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGCGGAGCGAGGACACAGCGGTGTACTACTGCGCCAGGGGCTACAGCTACGCTATGGATTACTGGGGGCAGGGGACCCTGGTGACAGTGAGCAGCGCCAGCACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCCAGACCCCCACCAACACCATCAGCGTGACCCCCACCAACAACAGCACCCCCACCAACAACAGCAACCCCAAGCCCAACCCCGATATCGGGATGTGCCCTCCCCCCATGTCCGTGGAACACGCAGACATCTGGGTCAAGAGCTACAGCTTGTACTCCAGGGAGCGGTACATTTGTAACTCTGGTTTCAAGCGTAAAGCCGGCACGTCCAGCCTGACAGAGTGCGTGTTGAACAAGGCCACGAATGTCGCCCACTGGACAACCCCCAGTCTCAAATGCATTAGAGACCCTGCCCTGGTTCACCAAAGGCCAGCGCCACCCGATACAACAGAACCTGCAACACCTACAACACCTGTAACAACACCGACAACAACAGATGATCTGGATGCACTCGACAACTGGGTGAATGTAATAAGTGATTTGAAAAAAATTGAAGATCTTATTCAATCTATGCATATTGATGCTACTTTATATACGGAAAGTGATGTTCACCCCAGTTGCAAAGTAACAGCAATGAAGTGCTTTCTCTTGGAGCTCCAGGTAATTAGCTTAGAATCTGGCGACGCCAGCATCCACGATACAGTTGAGAATCTGATCATTCTCGCAAACAACTCTCTGTCTTCTAACGGCAACGTGACAGAGTCTGGCTGTAAGGAGTGTGAGGAGCTGGAGGAGAAGAACATCAAGGAGTTTCTGCAGTCTTTTGTGCACATCGTGCAGATGTTTATCAACACCTCTTGA
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 면역사이토카인을 암호화하는 핵산에 관한 것이다.
일반적으로, 상기 핵산은 플라스미드, 코스미드, 에피솜, 인공 염색체, 파지 또는 바이러스 벡터와 같은 임의의 적합한 벡터에 포함될 수 있는 DNA 또는 RNA 분자이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
이러한 벡터는 조절 요소, 예를 들어 프로모터, 인핸서, 터미네이터 등을 포함하여 대상체에 투여시 상기 항체의 발현을 유발하거나 지시할 수 있다. 동물 세포용 발현 벡터에 사용되는 프로모터 및 인핸서의 예로는 SV40의 초기 프로모터 및 인핸서, Moloney 마우스 백혈병 바이러스의 LTR 프로모터 및 인핸서, 면역글로불린 H 사슬의 프로모터 및 인핸서 등이 있다. 동물 세포용 발현 벡터는 인간 항체 C 영역을 암호화하는 유전자가 삽입되어 발현될 수 있는 한 사용될 수 있다. 적합한 벡터의 예로는 pAGE107, pAGE103, pHSG274, pKCR, pSG1 베타 d2-4 등이 있다. 플라스미드의 다른 예로는 복제 기점을 포함하는 복제 플라스미드, 또는 예를 들어 pUC, pcDNA, pBR 등과 같은 통합 플라스미드가 있다. 바이러스 벡터의 다른 예로는 아데노바이러스, 레트로바이러스, 헤르페스 바이러스 및 AAV 벡터가 있다. 이러한 재조합 바이러스는 패키징 세포를 형질감염시키거나 헬퍼 플라스미드 또는 바이러스를 사용한 일시적 형질감염과 같은 당업계에 공지된 기법에 의해 생산될 수 있다. 바이러스 패키징 세포의 대표적인 예로는 PA317 세포, PsiCRIP 세포, GPenv+ 세포, 293 세포 등이 있다. 이러한 복제-결함 재조합 바이러스를 생산하기 위한 상세한 프로토콜은 예를 들어 WO 95/14785호, WO 96/22378호, US 5,882,877호, US 6,013,516호, US 4,861,719호, US 5,278,056호 및 WO 94/1947호에서 확인할 수 있다.
본 발명의 추가 목적은 본 발명에 따른 핵산 및/또는 벡터에 의해 형질감염, 감염 또는 형질전환된 숙주 세포에 관한 것이다.
본 발명의 핵산은 적합한 발현 시스템에서 본 발명의 항체를 생산하기 위해 사용될 수 있다. 일반적인 발현 시스템에는 대장균 숙주 세포 및 플라스미드 벡터, 곤충 숙주 세포 및 배큘로바이러스 벡터, 포유동물 숙주 세포 및 벡터가 포함된다. 숙주 세포의 다른 예는 제한 없이 원핵 세포(예: 박테리아) 및 진핵 세포(예: 효모 세포, 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포 등)를 포함한다. 특정 예는 대장균, 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 또는 사카로마이세스(Saccharomyces) 효모를 포함한다. 포유동물 숙주 세포에는 DHFR 선택 마커와 함께 사용되는 dhfr-CHO 세포(Urllaub and Chasin, 1980에 기술됨)를 포함하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, CHOK1 dhfr+ 세포주, NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포, 예를 들어 GS XceedTM 유전자 발현 시스템(Lonza)와 함께 GS CHO 세포주, 또는 HEK 세포가 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 폴리펩티드를 발현하는 재조합 숙주 세포를 생산하는 방법으로서, (i) 시험관내 또는 생체외에서 상기 기재된 바와 같은 재조합 핵산 또는 벡터를 적격 숙주 세포에 도입하는 단계, (ii) 수득된 재조합 숙주 세포를 시험관내 또는 생체외에서 배양하는 단계, 및 (iii) 선택적으로, 상기 항체를 발현 및/또는 분비하는 세포를 선택하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
이러한 재조합 숙주 세포는 본 발명의 항체의 생산에 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 숙주 세포는 본 발명의 폴리펩티드를 생산하는데 특히 적합하다. 실제로, 재조합 발현이 포유동물 숙주 세포 내로 도입될 때, 폴리펩티드는 숙주 세포에서 폴리펩티드의 발현 및 선택적으로 숙주 세포가 성장되는 배양 배지 내로 폴리펩티드의 분비에 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생산된다. 폴리펩티드는 예를 들어 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 분비 후 배양 배지로부터 회수 및 정제될 수 있다.
본 발명의 치료적 용도:
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질의 약물로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 융합 단백질은 암 또는 감염성 질환의 치료에 특히 적합하다. 따라서, 본 발명의 추가 목적은 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질을 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 대상체에서의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 면역사이토카인의 약물로서의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 추가 목적은 본 발명의 면역사이토카인을 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 대상체에서의 치료 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명에 따른 항-PD-1 면역사이토카인은 이를 필요로 하는 대상체에서 T 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 활성을 향상시키는데 특히 적합하다. 특히, 본 발명에 따른 항-PD-1 면역사이토카인은 T CD4+ 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 활성을 향상시키는데 특히 적합하다. 특히, 본 발명에 따른 항-PD-1 면역사이토카인은 T CD8+ 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 활성을 향상시키는데 특히 적합하다. 특히, 본 발명에 따른 항-PD-1 면역사이토카인은 감마 델타 T 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 활성을 향상시키는데 특히 적합하다. 특히, 본 발명에 따른 항-PD-1 면역사이토카인은 CAR-T 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 활성을 향상시키는데 특히 적합하다.
따라서, 본 발명의 추가 목적은 적어도 하나의 항-PD-1 면역사이토카인을 치료적 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 치료 방법으로서, 상기 투여는 대상체에서 T 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 활성을 향상시키는 것인, 방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 항-PD-1 면역사이토카인을 치료 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 T 세포 고갈을 감소시키는 방법을 제공한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인은 항원에 특이적인 T 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 활성을 향상시키기에 특히 적합하다.
몇몇 구체예에서, 항원은 종양 관련 항원(TAA)이다. TAA의 예에는 제한없이 하기의 것들이 포함된다: 흑색종 관련 Ag(흑색종과 관련된 Melan-A/MART-1, MAGE-1, MAGE-3, TRP-2, 멜라노솜 막 당단백질 gp100, gp75 및 MUC-1(뮤신-1)); 예를 들어 난소암, 흑색종 또는 결장암과 연관될 수 있는 CEA(암배아 항원); 난소 암종에 의해 발현되는 엽산 수용체 알파; 난소 종양, 고환 종양 및 골수종을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 상이한 종양에 의해 발현되는 유리 인간 융모막 성선 자극 호르몬 베타(hCGP) 서브유닛; 유방암과 관련된 HER-2/neu; 소세포 폐암과 관련된 뇌척수염 항원 HuD; 신경모세포종과 관련된 티로신 히드록실라제; 전립선암과 관련된 전립선 특이적 항원(PSA); 난소암과 관련된 CA125; 및 종양 특이적 면역(특이형 특이적 체액성 면역 반응에 기인)을 생성할 수 있는 B 세포 림프종, 췌장암, 난소암 및 폐암과 관련된 메조텔린(Mesothelin), 난소암, 결장직장암, 비소세포폐암과 관련된 P53, 고환 및 난소암과 관련된 NY-ESO-1, 유방암, 전립선암, 폐암과 관련된 EphA2, 결장직장암과 관련된 EphA3, 폐, 유방, 췌장, 난소암과 관련된 서바이빈(Survivin), 자궁경부암과 관련된 HPV E6 및 E7, NSCL 암과 관련된 EGFR의 특발성 결정인자. 또한, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 유형 1의 Ag는 바이러스 유발 인간 성인 T 세포 백혈병(ATL)에 대한 특정 세포독성 T 세포 반응 및 항종양 면역을 유도하는 것으로 확인되었다. 다른 백혈병 Ag도 동등하게 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 종양 관련 항원은 본원에 참조로 포함되는 문헌["Categories of Tumor Antigens" (Hassane M. 등 Holland-Frei Cancer Medicine (2003). 6th edition.) 및 Gregory T. 등("Novel cancer antigens for personalized immunotherapies: latest evidence and clinical potential" Ther Adv Med Oncol. 2016; 8(1): 4-31)]에 개시되어 있다. 몇몇 구체예에서, 종양 관련 항원은 흑색종 관련 Ag이다.
몇몇 구체예에서, 항원은 감염성 질환 항원이다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 항원은 박테리아, 바이러스, 기생충 및 진균 항원으로부터 선택된 감염성 질환 항원으로부터 선택된다. 대표적으로, 항원은 적어도 하나의 바이러스 항원이다. 예를 들어, 적어도 하나의 바이러스 항원은 아데노바이러스, 레트로바이러스, 피코르나바이러스, 헤르페스바이러스, 로타바이러스, 한타바이러스, 코로나바이러스, 토가바이러스, 플라비르바이러스, 랍도바이러스, 파라믹소바이러스, 오르토믹소바이러스, 부냐바이러스, 아레나바이러스, 레오바이러스, 파필로마바이러스, 파보파드나 바이러스, 로토바이러스 또는 해면상 바이러스를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 적어도 하나의 바이러스 항원은 HIV, CMV, A형, B형 및 C형 간염, 인플루엔자, 홍역, 소아마비, 천연두, 풍진, 호흡기 세포융합, 단순 포진, 수두 대상포진, Epstein-Barr, 일본 뇌염, 광견병, 독감 또는 감기 바이러스 중 적어도 하나로부터 유래된펩티드를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 상기 바이러스 항원은 하기 항원성 도메인 중 하나 이상으로부터 선택된다: HIV-1 Gag p24, Nef, 및 Gag p17(GNG라고 하는 3개의 항원의 조합을 포함함, 하기 아미노산 서열의 상세한 내용 참조 ) 또는 HVP16 E6 및 HPV16 E7 항원의 조합(HPV 16 E6/E7)(HPV라고도 함, 아래의 상세한 아미노산 서열 참조). 몇몇 구체예에서, 상기 바이러스 항원은 하기 HIV 항원성 도메인 중 하나 이상으로부터 선택된다: Gag p17(17-35), Gag p17-p24(253-284) 및 Nef(116-145), Pol 325-344( RT 158-188) 및 Nef(66-97). 몇몇 구체예에서, 상기 바이러스 항원은 5개의 HIV 항원성 도메인의 하기 조합으로부터 선택된다: Gag p17(17-35), Gag p17-p24(253-284) 및 Nef(116-145), Pol 325-344 (RT 158-188) 및 Nef (66-97).
본 발명의 추가 목적은 암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인에 관한 것이다. 실제로, 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인은 종양 침윤 세포독성 T 림프구의 증식, 이동, 지속성 및/또는 활성을 향상시키기에 특히 적합하다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법은 PD-1을 발현하는 세포독성 T 림프구의 높은 종양 침윤을 특징으로 하는 암의 치료에 적합하다. 일반적으로 세포독성 T 림프구의 상기 종양 침윤은 당업계의 임의의 통상적인 방법에 의해 결정된다. 예를 들어, 상기 결정은 환자로부터 얻은 종양 샘플에서 PD-1을 발현하는 세포독성 T 림프구의 밀도를 정량하는 것을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 적어도 하나의 면역 관문 단백질을 발현하는 세포독성 T 림프구의 밀도의 정량화는 면역조직화학(IHC)에 의해 결정된다. 예를 들어, 세포독성 T 림프구 밀도의 정량화는 조직 종양 조직 샘플을 상기 세포의 세포 표면 마커에 특이적인 결합 파트너(예: 항체)와 접촉시킴으로써 수행된다. 일반적으로, 세포독성 T 림프구 밀도의 정량화는 조직 종양 조직 샘플을 CD8 및 PD-1에 특이적인 결합 파트너 세트(예: 항체)와 접촉시킴으로써 수행된다.
본 발명의 추가 목적은 치료적 유효량의 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인 과의 조합으로 치료적 유효량의 CAR-T 세포 집단을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인은 종양 관련 항원에 특이적인 CAR-T 세포 집단의 고갈을 에방할 것이다.
본 발명의 추가 목적은 감염성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인은 바이러스 감염의 치료에 특히 적합하다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 바이러스 감염의 예로는 동물, 인간 및 식물을 감염시키는 단일 또는 이중 가닥 RNA 및 DNA에 의해 유발된 것들, 예를 들어, 레트로바이러스, 폭스바이러스, 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 에코바이러스 감염, 파보바이러스 감염, 풍진 바이러스 감염, 유두종바이러스, 선천성 풍진 감염, 엡스타인-바 바이러스 감염, 볼거리, 아데노바이러스, 에이즈, 수두, 거대세포바이러스, 뎅기열, 고양이 백혈병, 가금류 전염병, A형 간염, B형 간염, HSV-1, HSV-2, 돼지 콜레라, A형 인플루엔자, B형 인플루엔자, 일본뇌염, 홍역, 파라인플루엔자, 광견병, 호흡기 세포융합 바이러스, 로타바이러스, 사마귀 및 황열병, 아데노바이러스, 헤르페스바이러스(예: HSV-I, HSV-II, CMV 또는 VZV), 폭스바이러스(예: 바리올라 또는 백시니아 또는 전염성 연체동물과 같은 오르토폭스 바이러스) , 피코르나바이러스(예: 라이노바이러스 또는 엔테로바이러스), 오르토믹소바이러스(예: 인플루엔자바이러스), 파라믹소바이러스(예: 파라인플루엔자바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)), 코로나바이러스(예: SARS), 파포바바이러스(예: 유두종바이러스, 예를 들어 생식기 사마귀, 일반적인 사마귀 또는 무사마귀를 유발하는 바이러스), 헤파드나바이러스(예: B형 간염 바이러스), 플라비바이러스(예: C형 간염 바이러스 또는 뎅기열 바이러스) 또는 레트로바이러스(예: HIV와 같은 렌티바이러스)가 있다.
또한, 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인은 백신접종 목적에 특히 적합하다. 특히, 상기 면역사이토카인은 백신 조성물에 의해 유도된 면역 반응을 강화하는데 특히 적합하다. 따라서, 본 발명의 추가 목적은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 또는 종양 관련 항원에 대한 B-세포 및/또는 T-세포 반응을 유도 및/또는 향상시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인은 백신과 순차적으로 또는 동시에 투여된다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인은 백신 조성물을 대상체에 주사하기 전에 즉석에서 백신 조성물과 혼합된다.
따라서, 몇몇 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인은 백신접종 목적을 위해 적어도 하나의 항원과 조합하여 대상체에게 투여된다. 일반적으로, 상기 항원은 바이러스 항원이다. 몇몇 구체예에서, 상기 바이러스 항원은 하기 항원성 도메인 중 하나 이상으로부터 선택된다: HIV-1 Gag p24, Nef 및 Gag p17(GNG라고 하는 3가지 항원의 조합 포함, 아래의 자세한 아미노산 서열 참조) 또는 HVP16 E6 및 HPV16 E7 항원의 조합(HPV 16 E6/E7)(HPV라고도 함, 아래의 자세한 아미노산 서열 참조). 몇몇 구체예에서, 상기 바이러스 항원은 하기 HIV 항원성 도메인 중 하나 이상으로부터 선택된다: Gag p17(17-35), Gag p17-p24(253-284) 및 Nef(116-145), Pol 325-344( RT 158-188) 및 Nef(66-97). 몇몇 구체예에서, 상기 바이러스 항원은 5개의 HIV 항원성 도메인의 하기 조합으로부터 선택된다: Gag p17(17-35), Gag p17-p24(253-284) 및 Nef(116-145), Pol 325-344( RT 158-188) 및 Nef(66-97).
몇몇 구체예에서, 항원 또는 복수의 항원은 DC-표적화 항체, 특히 항-CD40 항체에 접합된다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인은 백신접종 목적을 위해 항-CD40 항체에 접합된 적어도 하나의 항원과 조합하여 대상체에게 투여된다. 일반적으로, 상기 항-CD40 항체는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 상응하는 중쇄 또는 경쇄에 비-공유 결합에 의해 융합 또는 접합 또는 결합된 하나 이상의 항원을 포함한다. 상기 항원은 예를 들어 항-CD40 항체의 폴리펩티드 사슬의 C-말단에서 항-CD40 항체의 폴리펩티드 사슬에 직접 접합될 수 있고, 선택적으로 상기 기재된 바와 같은 FlexV1과 같은 펩티드 링커를 통해 접합될 수 있다. 또한, 이들은 예를 들어 도커린 도메인과의 커플링을 위한 코헤신(cohesin) 융합 단백질에 포함된 바와 같이 비공유 커플링에 의해 커플링될 수도 있다.
추가로, 본원에 개시된 바와 같은 백신접종 방법은 또한 하나 이상의 애쥬번트의 투여를 포함할 수 있다. 애쥬번트는 상기 기재된 바와 같은 항원 또는 항-CD40 항체와 같은 백신 성분 중 하나 이상에 직접적으로 또는 간접적으로 부착되거나 접합될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 애쥬번트는 백신 조성물과 별도로 제공되거나 투여될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 애주번트는 폴리 ICLC, CpG, LPS, Immunoquid, PLA, GLA 또는 IFNα와 같은 사이토카인 애주번트이다. 몇몇 구체예에서, 애쥬번트는 톨-유사 수용체 효능제(TLR)일 수 있다. 사용될 수 있는 TLR 효능제의 예는 TLR1 효능제, TLR2 효능제, TLR3 효능제, TLR4 효능제, TLR5 효능제, TLR6 효능제, TLR7 효능제, TLR8 효능제 또는 TLR9 효능제를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 백신 접종 방법은 건강한 대상체에서 상기 바이러스 감염을 예방하기 위해 사용되고, 예를 들어 상기 바이러스에 감염되지 않은 건강한 피험자에게 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인과 조합하여 바이러스 백신을 투여하는 것을 포함한다(예방적 치료). 몇몇 구체예에서, 본 발명의 백신접종 방법은 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인과 조합된 바이러스 백신을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 사용된다.
본 발명의 약학적 조성물:
본 발명의 추가 목적은 본 발명의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 본 발명의 면역사이토카인(예: 항-PD-1 면역사이토카인)을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제에 관한 것이다.
이러한 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체에는 이온 교환 물질, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이달실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 양모지방이 있으나 이에 제한되지 않는다. 환자에 대한 투여에서 사용하기 위해, 조성물은 환자에의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 것으로는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 있다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다. 이를 위해 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하는 부드러운 고정 오일을 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 올리브유 또는 피마자유와 같은 약학적으로 허용되는 천연 오일과 마찬가지로 주사제의 제조에 유용하다. 또한, 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 Tweens, Spans 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제와 같은 일반적으로 사용되는 다른 계면활성제도 제형화 목적으로 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 경구에 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체에는 유당 및 옥수수 전분이 포함된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 일반적으로 추가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제에는 예를 들어 락토스가 포함된다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 유효 성분은 유화제 및 현탁제와 합쳐진다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향미료 또는 착색제를 첨가할 수도 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 제제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 또한, 본 발명의 조성물은 국소 투여될 수 있으며, 특히 치료 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함하는 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 특히 그러하다. 적절한 국소 제형은 이러한 부위 또는 기관 각각에 대하여 쉽게 준비된다. 국소 적용을 위해, 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 유효 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 있으나 이에 제한되지 않는다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 패치를 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형 분야에서 잘 알려진 기법에 따라 제조되고 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 용액으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물에 존재하는 항체는 100mg(10mL) 또는 500mg(50mL) 일회용 바이알에 10mg/mL의 농도로 공급될 수 있다. 이 제품은 9.0 mg/mL 염화나트륨, 7.35 mg/mL 구연산 나트륨 이수화물, 0.7 mg/mL 폴리소르베이트 80 및 주사용 멸균수에서 IV 투여용으로 제형화된다. pH를 6.5로 조정한다. 본 발명의 약학적 조성물에서 항체에 대한 예시적인 적합한 투여량 범위는 약 1 mg/m2 내지 500 mg/m2일 수 있다. 그러나, 이들 스케줄은 예시적이며 최적의 스케줄 및 요법은 임상 시험에서 결정되어야 하는 약제학적 조성물 내의 특정 항체의 친화도 및 내약성을 고려하여 조정될 수 있음이 이해될 것이다. 주사(예를 들어, 근육내, 정맥내)를 위한 본 발명의 약학적 조성물은 멸균 완충수(예를 들어, 근육내의 경우 1 ml), 및 약 1 ng 내지 약 100 mg, 예를 들어, 약 50 ng 내지 약 30mg 또는 더 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 25 mg의 본 발명의 폴리펩티드을 함유하도록 제조될 수 있다.
또한, 본 개시는 본 발명의 항-PD-1 면역사이토카인을 포함하는 백신 조성물에 관한 것이다. 몇몇 구체예에서, 백신 조성물은 상기 기재된 바와 같은 항-CD40 항체에 선택적으로 접합될 수 있는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 항원을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 백신 조성물은 하나 이상의 애쥬번트를 추가로 포함할 수 있다. 애쥬번트의 예로는 하기의 것들이 있으나 이에 제한되지 않는다: 수산화알루미늄, N-아세틸-무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민(thr-MDP), N-아세틸-노르-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민, 박테리아로부터 추출된 세 성분을 함유하는 MTP-PE 및 RIBI, 모노포스포릴 지질 A, 트레할로스 디미콜레이트, 및 2% 스쿠알렌/Tween 80 에멀젼에 함유된 세포벽 골격(MPL+TDM+CWS). 애쥬번트의 다른 예에는 DDA(디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드), 프로인트 완전 및 불완전 애쥬번트 및 QuilA가 포함된다. 또한, 림포카인(예: IFN-γ, IL-2 및 IL-12)과 같은 면역 조절 물질 또는 폴리 I:C 또는 폴리 ICLC(Hiltonol)와 같은 합성 IFN-γ 유도제를 본원에 기재된 애쥬번트와의 조합으로 사용할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 애쥬번트는 폴리 ICLC, CpG, LPS, Immunoquid, PLA, GLA 또는 IFNα와 같은 사이토카인 애쥬번트 중에서 선택될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 애쥬번트는 톨-유사 수용체 효능제(TLR)일 수 있다. 사용될 수 있는 TLR 효능제의 예는 TLR1 효능제, TLR2 효능제, TLR3 효능제, TLR4 효능제, TLR5 효능제, TLR6 효능제, TLR7 효능제, TLR8 효능제 또는 TLR9 효능제를 포함한다. 백신 제제는 액체 용액 또는 현탁액과 같은 주사제로 제조될 수 있다. 감염 전에 액체에 용해되거나 현탁액에 적합한 고체 형태도 제조될 수 있다. 제제는 에멀션화되어 리포솜에 캡슐화될 수 있다. 활성 면역원성 성분은 종종 약학적으로 허용되고 유효 성분과 상용성인 담체와 혼합된다.
본 개시에 따른 백신 또는 약학적 조성물의 투여는 표적 조직이 최대(또는 일부 경우에는 최소) 면역 반응을 위한 부위로의 항원 전달을 최대화하기 위해 임의의 공통 경로를 통해 이용가능한 한 그 공통 경로를 통해 이루어질 것이다. 백신의 투여는 일반적으로 동소(orthotopic), 피내, 점막, 피하, 근육내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 이루어 질 수 있다. 다른 전달 영역에는 구강, 비강, 협측, 직장, 질 또는 국소가 포함된다.
본 개시의 백신은 바람직하게는 주사에 의해, 예를 들어 피하 또는 근육내로 비경구적으로 투여된다. 본 개시의 백신 또는 약학적 조성물은 투여 제형과 양립가능한 방식으로, 그리고 예방적 및/또는 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 투여되는 양은 예를 들어, 항체를 합성하는 대상체의 면역계의 능력 및 원하는 보호 또는 치료의 정도를 포함하여, 치료될 대상체에 의존한다. 적합한 투여량 범위는 약 0.1 mg 내지 1000 mg 범위, 예를 들어 약 1 mg 내지 300 mg 범위, 또는 약 10 mg 내지 50 mg 범위로 백신 접종당 대략 수백 마이크로그램의 활성 성분이다.
백신은 일반적으로 단일 용량 스케쥴 또는 다중 용량 스케쥴로 제공될 수 있다. 다중 투여 스케쥴은 백신 접종의 1차 과정이 예를 들어 1 내지 10회 개별 투여, 이어서 면역 반응을 유지 및/또는 강화하는 데 필요한 후속 시간 간격(예를 들어, 제2 투여의 경우 1 내지 4 개월 간격)으로 제공되는 다른 투여량, 및 필요한 경우 몇 개월 후에 후속 투여(들)을 포함할 수 있는 것이다. 원하는 수준의 보호 면역을 유지하기 위해서는 1 내지 5년, 일반적으로 3년 간격으로 주기적인 부스터를 수행하는 것이 바람직하다. 면역화 과정 이후, 항원과 공동-배양된 말초 혈액 림프구(PBL)의 시험관내 증식 분석, 및 프라이밍된 림프구로부터 방출된 IFN-γ의 수준의 측정이 수행될 수 있다. 그 분석은 방사성 뉴클레오티드, 효소, 형광성 표지 등과 같은 통상적인 표지를 사용하여 수행될 수 있다. 이들 기법은 당업자에게 공지되어 있으며 미국특허 3,791,932호, 4,174,384호 및 3,949,064호에서 확인될 수 있다.
백신은 하나 이상의 "단위 용량"으로 제공될 수 있다. 단위 용량은 투여, 즉 적절한 경로 및 치료 요법과 관련하여 원하는 반응을 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 백신을 포함하는 것으로 정의된다. 투여될 양, 특정 경로 및 제형은 임상 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 치료될 대상체는 특히 대상체의 면역계 및 원하는 보호의 상태에 따라 평가될 수 있다. 단위 용량은 단일 주사로 투여할 필요는 없지만 정해진 기간 동안 연속 주입을 포함할 수 있다. 전달되는 백신의 양은 대상체당 약 0.001 내지 약 0.05 mg/kg 체중, 예를 들어 0.1 내지 5 mg으로 다양할 수 있다.
본 발명은 다음의 도면 및 예시들에 의해 더 상세히 설명될 것이다. 그러나, 이러한 도면과 예시들은 어떤 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안될 것이다.
도 1: 기능적 활성 및 생체 내 약동학적 특성에 대해 프로파일링된 항-PD-1/IL-15/Rα 면역사이토카인 디자인. 면역사이토카인은 (A) 하나의 부분(arm)이 PD-1을 표적으로 하고 두 번째 부문이 IL-15 및 IL-15 수용체 α 스시 도메인(IC:K-in-H)을 전달하는 노브-인투-홀(knob-into-hole) 이중특이적 디자인, (B) N-말단 코헤신 도메인을 통해 IL-15/Rα 융합체에 단단히 결합하는 C-말단 도커린 융합체를 갖는 항-PD-1 항체(IC:Doc/Coh), 및 (C) 유연한 루프를 통해 연결된 IL-15 및 IL-15 Rα의 C-말단 융합체를 갖는 항-PD-1 항체(IC:융합체)로 이루어진다.
도 2: 항PD-1/IL-15/Rα 면역사이토카인은 키트루다(Keytruda)에 비해 고갈된 CD8 + T 세포 증식의 회복을 향상시켰다. IV 유래 펩티드로 자극한 후 HIV 특이적 CD8+ T 세포에서 증식의 회복. 여러 CFSE 실험의 결과는 각 연구에서 양성 대조 참조물로 사용된 키트루다에 비해 증식이 향상된 것을 나타냈다.
도 3: 기존 차단(Keytruda) 또는 비차단(135C H1cL1c) 항PD-1 항체에 직접 융합된 IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인의 비교. HIV 유래 펩티드로 자극한 후 HIV 특이적 CD8+ T 세포에서 증식의 회복.
도 4: 키트루다 또는 항-PD-1/IL-15/Rα 면역사이토카인의 존재하에 자극된 세포에서 관찰된 항원-특이적 CD8 T 세포 증식. 바이러스 혈증 HIV 기증자의 PBMC를 HIV 항원성 펩티드로 자극하고 6일 동안 배양한 후 펜타머인 MHC-펩티드 복합체로 세포를 염색했다.
도 5: 상이한 항-PD-1/IL-15/Rα 면역사이토카인과 비교한 항-PD-1 항체 키트루다의 약동학적 프로파일. 총 인간 IgG 항체는 키트루다 샘플에서 측정되었고 IL-15가 결합된 인간 IgG 항체는 면역사이토카인에 대해 모니터링되었다.
도 6. 실험 설계. 백신 접종 후 16주차에 cART 환자(샘플 n=15)의 PBMC는 αPD1, IL-15/IL-15Rα, aPD1+IL-15/IL-15Rα, 또는 IL-15/IL-15Ra(융합)에 융합된 αPD1이 존재 또는 부재하에서 Gag-P24 펩티드 풀로 자극되었다. 44시간의 자극 후 세포를 수집하고 염색한 다음 유세포 분석에 의해 분석하여 CD4+OX40+CD25+Foxp3+CD39+ 특이적-Treg 및 CD4+OX40+CD25+Foxp3-CD39- 특이적 이펙터를 묘사했다. 동시에, 본 발명자들은 6일의 시험관내 자극 후 CD8+Pentamers+ HIV-1 특이적 세포 증식 및 사이토카인 생산을 평가했다.
도 7. CD4+ HIV-1 특이적 반응. 백신 접종 후 16주차에 cART 환자(n=15)의 PBMC를 도 2에서 설명된 바와 같은 면역 사이토카인의 존재 또는 부재하에서 Gag P24 펩타이드 풀로 자극했다. 44시간의 자극 후 세포를 유세포 분석에 의해 분석하여 CD4+OX40+CD25+Foxp3+CD39+ 특이적-Treg 및 CD4+OX40+CD25+Foxp3-CD39- 특이적 이펙터를 묘사했다.
도 8. CD8+ 특이적 반응. Dalia1 샘플(n=5, 3개만 표시됨)의 PBMC를 CFSE로 표지하고 시험관 내에서 Gag-P24 펩타이드 풀로 자극하고 αPD1 단독 또는 α-PD1_IL-15/IL-15Rα 융합체의 존재(또는 부재)에서 배양했습니다. 유세포 분석 염색은 CD8+Pentamers+ 특이적 세포(A), 증식(B) 및 사이토카인 생산(C)에 대한 게이팅 전략을 보여준다.
도 9. 시험관 내 항-CD40.HIV5pep-DC 백신에 대한 실험 설계. cART 환자의 PBMC(Physioph cohort, Hopital Henri-Mondor Creteil)를 사용했다. 샘플(n=10)은 Dalia1 시험(도 1)에 대해 수행된 바와 같이 CD14+ 단핵구 분리(Miltenyi 비드)에 사용되었고, 분화, 성숙 및 활성화되었고 항-CD40.HIV5pep(DC-백신)으로 로딩되었다. Gag-P24 펩타이드 풀로 자극되거나 44시간 동안 α-PD1_IL-15/IL-15Rα 융합체의 존재(또는 부재) 하에 항-CD40.HIV5pep과 공동 배양된 PBMC를 사용한 실험이 수행되었다. 위에서 적용된 CD4+OX40+CD25+ 이펙터 및 Treg에 대한 게이팅 전략이 사용되었다.
도 10. CD4+ HIV-1 특이적 반응. Teff 및 Treg 특이적 셀 빈도수를 보여주는 도 9(위)에 대한 판독 실험. Gag-P24 펩타이드 풀로 자극되거나 44시간 동안 α-PD1_IL-15/IL-15Rα 융합체의 존재(또는 부재) 하에 항-CD40.HIV5pep와 공동 배양된 PBMC를 사용한 실험이 수행되었다. 도 5에서와 같이 CD4+OX40+CD25+ 이펙터 및 Tregs에 대한 게이팅 전략이 적용되었다.
도 11. CD4+ 및 CD8+ HIV-1 특이적 반응. 이펙터 CD4+ 및 CD8+ T 세포로부터의 사이토카인 생산을 보여주는 도 9(위)에 대한 판독 실험. 44시간(OX40 분석)이 끝나기 6시간 전에 세포 내 사이토카인 분비를 차단하기 위해 brefeldinA가 추가되었다. IL-2/TNFα/IFNη에 대한 염색이 수행되었고 세포는 유세포 분석에 의해 분석되었다. 파란색 히스토그램은 α-PD1_IL-15/IL-15Rα 융합체가 PBMC/항-CD40.HIV5pep-DC 공동 배양에 추가되었을 때 사이토카인 생산이 증가했음을 보여준다.
도 12. PD-1 HuGEMM 생체내 Panc02 종양 모델에서 면역요법 유도 종양 성장 억제. PD-1 huGEMM 마우스에 Panc02 종양 세포를 이식하고 100mm3의 평균 종양 부피에 도달하면 PBS 또는 나타낸 4가지 면역요법 중 하나로 매주 2회 처리하였다. 각 그룹에 할당된 10마리의 마우스는 일주일에 2번 종양 부피에 대해 모니터링되었고 치료 일수에 따른 평균 부피를 측정하였다.
도 13: NB01/IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인은 면역요법 개시 후 7일에서 24일 사이에 Panc02 종양 성장의 유의한 억제를 나타낸다. 연구 시작 후 7일부터 24일까지 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하여 다양한 치료법의 항종양 효과를 평가했다. PBS 대조군과 개별 요법 간의 통계적 차이는 비모수 Mann-Whitney 테스트를 사용하여 결정되었다. Graphpad Prism 8.3.0을 사용하여 분석을 수행했다.
도 14: NB01/IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인 요법은 Panc02 이식된 PD-1 HuGEMM 마우스의 생존을 연장시킨다. Panc02 이식 마우스에서 치료 시작 후 시간에 따른 마우스 생존율을 Kaplan-Meier 생존 곡선 분석으로 평가했다. log 랭크 테스트에서는 NB01/IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인 단독요법과 키트루다+IL-15/IL-15Rα ALT-803 슈퍼아고니스트 이중요법이 모두 쥐의 생존기간을 유의하게 증가시키는 것으로 확인되었다. 대조적으로, 키트루다 단독요법이나 키트루다/IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인 단독요법 모두 Panc02 이식 마우스의 생존을 유의하게 연장하지 않았다. Graphpad Prism 8.3.0을 사용하여 분석을 수행했다.
도 2: 항PD-1/IL-15/Rα 면역사이토카인은 키트루다(Keytruda)에 비해 고갈된 CD8 + T 세포 증식의 회복을 향상시켰다. IV 유래 펩티드로 자극한 후 HIV 특이적 CD8+ T 세포에서 증식의 회복. 여러 CFSE 실험의 결과는 각 연구에서 양성 대조 참조물로 사용된 키트루다에 비해 증식이 향상된 것을 나타냈다.
도 3: 기존 차단(Keytruda) 또는 비차단(135C H1cL1c) 항PD-1 항체에 직접 융합된 IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인의 비교. HIV 유래 펩티드로 자극한 후 HIV 특이적 CD8+ T 세포에서 증식의 회복.
도 4: 키트루다 또는 항-PD-1/IL-15/Rα 면역사이토카인의 존재하에 자극된 세포에서 관찰된 항원-특이적 CD8 T 세포 증식. 바이러스 혈증 HIV 기증자의 PBMC를 HIV 항원성 펩티드로 자극하고 6일 동안 배양한 후 펜타머인 MHC-펩티드 복합체로 세포를 염색했다.
도 5: 상이한 항-PD-1/IL-15/Rα 면역사이토카인과 비교한 항-PD-1 항체 키트루다의 약동학적 프로파일. 총 인간 IgG 항체는 키트루다 샘플에서 측정되었고 IL-15가 결합된 인간 IgG 항체는 면역사이토카인에 대해 모니터링되었다.
도 6. 실험 설계. 백신 접종 후 16주차에 cART 환자(샘플 n=15)의 PBMC는 αPD1, IL-15/IL-15Rα, aPD1+IL-15/IL-15Rα, 또는 IL-15/IL-15Ra(융합)에 융합된 αPD1이 존재 또는 부재하에서 Gag-P24 펩티드 풀로 자극되었다. 44시간의 자극 후 세포를 수집하고 염색한 다음 유세포 분석에 의해 분석하여 CD4+OX40+CD25+Foxp3+CD39+ 특이적-Treg 및 CD4+OX40+CD25+Foxp3-CD39- 특이적 이펙터를 묘사했다. 동시에, 본 발명자들은 6일의 시험관내 자극 후 CD8+Pentamers+ HIV-1 특이적 세포 증식 및 사이토카인 생산을 평가했다.
도 7. CD4+ HIV-1 특이적 반응. 백신 접종 후 16주차에 cART 환자(n=15)의 PBMC를 도 2에서 설명된 바와 같은 면역 사이토카인의 존재 또는 부재하에서 Gag P24 펩타이드 풀로 자극했다. 44시간의 자극 후 세포를 유세포 분석에 의해 분석하여 CD4+OX40+CD25+Foxp3+CD39+ 특이적-Treg 및 CD4+OX40+CD25+Foxp3-CD39- 특이적 이펙터를 묘사했다.
도 8. CD8+ 특이적 반응. Dalia1 샘플(n=5, 3개만 표시됨)의 PBMC를 CFSE로 표지하고 시험관 내에서 Gag-P24 펩타이드 풀로 자극하고 αPD1 단독 또는 α-PD1_IL-15/IL-15Rα 융합체의 존재(또는 부재)에서 배양했습니다. 유세포 분석 염색은 CD8+Pentamers+ 특이적 세포(A), 증식(B) 및 사이토카인 생산(C)에 대한 게이팅 전략을 보여준다.
도 9. 시험관 내 항-CD40.HIV5pep-DC 백신에 대한 실험 설계. cART 환자의 PBMC(Physioph cohort, Hopital Henri-Mondor Creteil)를 사용했다. 샘플(n=10)은 Dalia1 시험(도 1)에 대해 수행된 바와 같이 CD14+ 단핵구 분리(Miltenyi 비드)에 사용되었고, 분화, 성숙 및 활성화되었고 항-CD40.HIV5pep(DC-백신)으로 로딩되었다. Gag-P24 펩타이드 풀로 자극되거나 44시간 동안 α-PD1_IL-15/IL-15Rα 융합체의 존재(또는 부재) 하에 항-CD40.HIV5pep과 공동 배양된 PBMC를 사용한 실험이 수행되었다. 위에서 적용된 CD4+OX40+CD25+ 이펙터 및 Treg에 대한 게이팅 전략이 사용되었다.
도 10. CD4+ HIV-1 특이적 반응. Teff 및 Treg 특이적 셀 빈도수를 보여주는 도 9(위)에 대한 판독 실험. Gag-P24 펩타이드 풀로 자극되거나 44시간 동안 α-PD1_IL-15/IL-15Rα 융합체의 존재(또는 부재) 하에 항-CD40.HIV5pep와 공동 배양된 PBMC를 사용한 실험이 수행되었다. 도 5에서와 같이 CD4+OX40+CD25+ 이펙터 및 Tregs에 대한 게이팅 전략이 적용되었다.
도 11. CD4+ 및 CD8+ HIV-1 특이적 반응. 이펙터 CD4+ 및 CD8+ T 세포로부터의 사이토카인 생산을 보여주는 도 9(위)에 대한 판독 실험. 44시간(OX40 분석)이 끝나기 6시간 전에 세포 내 사이토카인 분비를 차단하기 위해 brefeldinA가 추가되었다. IL-2/TNFα/IFNη에 대한 염색이 수행되었고 세포는 유세포 분석에 의해 분석되었다. 파란색 히스토그램은 α-PD1_IL-15/IL-15Rα 융합체가 PBMC/항-CD40.HIV5pep-DC 공동 배양에 추가되었을 때 사이토카인 생산이 증가했음을 보여준다.
도 12. PD-1 HuGEMM 생체내 Panc02 종양 모델에서 면역요법 유도 종양 성장 억제. PD-1 huGEMM 마우스에 Panc02 종양 세포를 이식하고 100mm3의 평균 종양 부피에 도달하면 PBS 또는 나타낸 4가지 면역요법 중 하나로 매주 2회 처리하였다. 각 그룹에 할당된 10마리의 마우스는 일주일에 2번 종양 부피에 대해 모니터링되었고 치료 일수에 따른 평균 부피를 측정하였다.
도 13: NB01/IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인은 면역요법 개시 후 7일에서 24일 사이에 Panc02 종양 성장의 유의한 억제를 나타낸다. 연구 시작 후 7일부터 24일까지 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하여 다양한 치료법의 항종양 효과를 평가했다. PBS 대조군과 개별 요법 간의 통계적 차이는 비모수 Mann-Whitney 테스트를 사용하여 결정되었다. Graphpad Prism 8.3.0을 사용하여 분석을 수행했다.
도 14: NB01/IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인 요법은 Panc02 이식된 PD-1 HuGEMM 마우스의 생존을 연장시킨다. Panc02 이식 마우스에서 치료 시작 후 시간에 따른 마우스 생존율을 Kaplan-Meier 생존 곡선 분석으로 평가했다. log 랭크 테스트에서는 NB01/IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인 단독요법과 키트루다+IL-15/IL-15Rα ALT-803 슈퍼아고니스트 이중요법이 모두 쥐의 생존기간을 유의하게 증가시키는 것으로 확인되었다. 대조적으로, 키트루다 단독요법이나 키트루다/IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인 단독요법 모두 Panc02 이식 마우스의 생존을 유의하게 연장하지 않았다. Graphpad Prism 8.3.0을 사용하여 분석을 수행했다.
실시예 1:
면역사이토카인의 설계에서, 본 발명자들은 항PD-1 요법에 비해 항원 특이적 T 세포 증식을 향상시키는 효능이 개선되었고 생체내 반감기가 충분히 긴 치료제를 확인하는데 초점을 두었다. 두 번째 고려 사항은 생체 내 테스트 및 전임상 프로파일링을 위한 유망한 후보의 개발을 촉진할 이러한 면역사이토카인의 생산 수율 및 생물물리학적 안정성이었다. 3개의 개별 면역사이토카인 디자인을 도 1에 설명된 바와 같이 평가하였다. 신규한 항-PD-1/IL-15/Rα의 면역 강화 활성은 만성적으로 HIV에 감염된 공여자의 혈액 단핵 세포를 사용하여 고도로 표준화된 CFSE 증식 분석에서 시험관 내에서 평가하였다. 이들 공여자의 HIV-특이적 T 세포는 장기간에 걸쳐 높은 수준의 항원에 노출되어 기능적으로 고갈되고, 높은 수준의 PD-1 면역 관문 억제제를 발현하고 항원 특이적 자극의 존재하에서 불충분한 증식 반응을 갖는다. HIV 유래 펩티드로 혈액 단핵 세포를 자극한 후, 6일 동안 배양하여 증식을 겪은 CFSE 저발현(low) CD8 T 세포를 증가시켰다. 항-PD-1 Ab 키트루다를 차단하는 고전적인 PDL-1을 추가하면 펩타이드 단독 대조군에 비해 증식 수준이 향상되었으므로, 항-PD-1 Ab가 고갈로부터 CD8+ T 세포를 회복시킴을 확인했다(도 2). 동시에 테스트된 3개의 상이한 면역사이토카인 작제물은 키트루다 대조군 항-PD-1 항체에 비해 CD8+ T 세포 증식 수준을 최소 2 내지 4배 증가시켰다. 중요한 것은 IC:Doc/Coh 및 IC:융합체 작제물이 100배 더 낮은 단백질 농도에서도 키트루다에 비해 상당히 개선된 면역 강화 효과를 가졌다는 것이다. IC:K-in-H 작제물은 1 ㎍/ml에서 키트루다에 비해 증가된 수준의 CD8 T 세포 증식을 유도했지만, IC:K-in-H는 IC:Doc/Coh 및 IC:융합체 작제물보다 10배 이상 덜 강력했다. 별도의 실험에서, PD-1/PDL-1 상호작용을 차단하지 않는 135C H1cL1c 항-PD-1 항체와의 조합으로 IC:융합체 작제물 설계를 사용하여 추가 면역사이토카인을 생성했다(Fenwick 등, 2019). CFSE 증식 분석에서 IL-15/IL-15Rα에 직접 융합된 135c의 기능적 활성은 키트루다-IL-15/IL-15Rα 융합체인 IC:융합체와 유사한 것으로 확인되었다(도 3). 흥미롭게도, 이 바이러스 감염성 HIV 감염 공여자의 혈액 단핵 세포의 경우 0.1 μg/ml의 2가지 다른 면역사이토카인은 5μg/ml의 키트루다에 비해 CD8 T 세포 증식을 최대 20배 증가시켰다.
실시예 2:
상이한 면역사이토카인의 존재 하에 증가된 수준의 CD8+ T 세포 증식은 항-PD-1 요법 단독에 비해 이들의 우수한 기능적 활성을 강조한다. 그러나, CD8+ T 세포 증식이 자극에 사용된 HIV 펩티드 항원에 특이적이라는 것도 똑같이 중요하다. 면역사이토카인의 존재 하에 강화된 CD8+ T 세포 증식의 특이성은 5량체 MHC-HIV 펩티드 복합체를 이용하여 CFSE 저발현(low) CD8+ T 세포를 염색하여 결정하였다. 도 4의 유세포 분석 결과는 키트루다, IC:K-in-H, IC:Doc/Coh 및 IC:융합체에서, 증식하는 CD8+ T 세포의 대다수(60 내지 80%)가 MHC 펜타머 양성이고 자극에 사용된 HIV 펩티드 항원에 특이적임을 보여준다. 대조적으로, SEB T 세포 슈퍼항원에 의한 자극은 증식하는 CD8+ T 세포의 2%만이 MHC-HIV 펩티드 복합체에 대해 양성으로 염색되게 한다. 이러한 5량체 염색 연구는 면역사이토카인 복합체가 항원 자극의 존재 하에 강력하고 특이적인 유도 CD8+ T 세포 증식을 유도한다는 것을 확인시켜준다.
실시예 3:
치료제로서 이들 면역사이토카인을 추가로 특성 규명하기 위해, 2 mg/kg의 상이한 약물이 투여된 C57BL/6 마우스에서 약동학적 연구를 수행한 다음 혈청 샘플을 7일에 걸쳐 수집하였다. 키트루다와 3가지 면역사이토카인의 PK 특성은 연구 과정 동안 인간 IgG 또는 결합된 IL-15가 있는 인간 IgG를 검출하기 위해 Luminex 분석을 사용하여 측정하였다(도 5). 다른 면역사이토카인에 비해 더 고유한 항체 구조를 갖는 IC:K-in-H 구조는 키트루다 항체(t1/2 약 5일)에 가장 근접한 생체내 반감기를 가졌다. 그러나, 약물 노출은 마우스에 투여된 동등 용량의 키트루다보다 1 log 더 낮았다. IC:K-in-H 구조가 키트루다보다 약 10배만 더 강력하다는 점을 감안할 때, 열등한 PK는 이러한 면역사이토카인이 제공하는 기능적 이점을 무효화할 가능성이 높다. IC:Doc/Coh 및 IC:Fusion 면역사이토카인은 약 1일의 최종 반감기를 가지며 키트루다에 비해 마우스에서 더 빠르게 제거된다. 그러나, 이러한 반감기는 생체내 IL-15에 대해 보고된 <1시간의 반감기보다 상당히 더 길며, 7일째에 이들 2개의 면역사이토카인의 약물 수준은 키트루다와 비교하여 IC:Doc/Coh 및 IC:융합체의 상당히 개선된 시험관내 기능 효과에 비해 여전히 높다(>0.01㎍/ml). 평가된 3가지 면역사이토카인의 서로 다른 특성과 대조적으로, IC:윱합체는 하기의 것들과 함께 최상의 전체 프로필을 갖는다: 1) 농도에서 2 log 범위에 걸쳐 키트루다에 비해 2배 이상 향상된 기능적 활성, 2) MHC 5량체 염색에 의해 입증된 바와 같이 CD8+ T 세포의 항원 특이적인 향상된 증식, 및 3) 매주 1회 투여 요법을 지지하는 PK 프로파일. IC:Doc/Coh와 비교하여 IC:융합체 작제물의 추가 이점은, 면역원성이 증가하기 쉽고 반복 투여로 처리된 동물에서 PK 프로필에 해로울 수 있는 도커린 및 코헤신 도메인이 결여되어 있다는 것이다.
실시예 4:
본 발명자들의 이전 결과에 기초하여, 본 발명자들은 T 세포 반응을 증가시키기 위해 치료적 DC 기반 백신 접종이 면역 관문 억제제에 융합된 면역조절 사이토카인과 조합될 수 있다고 추론했다. 이를 위해 본 발명자들은 암 분야에서 효능이 입증된 αPD-1 모노클로날 항체(임상 분자인 키트루다)와 이펙터 CD8+ T 세포 증식에 영향을 미치는 것으로 알려진 사이토카인인 IL-15/IL-15Rα를 사용했다.
백신 접종 후 16주차의 PBMC(Dalia1, n=15)는 αPD-1_IL-15/IL-15Rα 융합체, αPD1 단독, IL-15/IL-15α 단독 또는 αPD-1 + IL-15/IL-15α의 존재 또는 부재하에 Gag-P24 펩티드 풀로 시험관 내에서 자극하였다(실험 설계, 도 6 참조). 44시간 자극 후, CD4+OX40+CD25+ HIV-1 특이적 세포를 분석하였다.
본 발명자들은 α-PD-1_IL-15/IL-15Rα 융합체의 존재 하에, cART HIV-1+ 백신 접종 환자 유래의 Gag-P24 자극 PBMC는 다른 조건과 비교하여 HIV-1 특이적 T 세포 반응의 유의한 증가를 초래한다는 것을 입증한다. 도 7의 패널 A에서, 이펙터와 조절 세포(Teff 및 Treg)를 모두 포함하는 CD4+ OX40+CD25+ HIV-1 특이적 세포 빈도는, α-PD-1_IL-15/IL-15Rα 융합체가 Gag P24-자극된 PBMC에 첨가된 경우 유의하게 증가한 것이 확인된다. αPD-1의 첨가는 Gag P24 자극 세포 단독과 비교하여 CD4+ 특이적 세포의 빈도를 증가시키지 않은 반면, IL-15/IL-15Rα 또는 IL-15/IL-15Rα + αPD-1 첨가는 약간 더 좋았지만 α-PD-1_IL-15/IL-15Rα 융합체에 의해 얻은 효능도달하지 못했다. 도 7의 패널 B에서, 이펙터(OX40+CD25+CD39-Foxp3-)를 확대할 때 유사한 경향이 확인되고, 흥미롭게도 α-PD-1_IL- 15/IL-15Rα 융합체가 첨가된 경우 Tregs (OX40+CD25+CD39+Foxp3+)의 유의한 감소를 관찰했다. 이러한 데이터는 αPD-1과 IL-15/IL-15Rα의 융합이 시험관 내에서 HIV-1 특이적 이펙터 CD4+ T 세포를 증가시키는 좋은 방법임을 입증한다.
실시예 5:
CD8+ HIV-1 특이적 세포를 묘사하기 위해 본 발명자들은 HLA-제한 펩티드 풀로 자극된 6명의 환자(Dalia1, 16주) 유래의 PBMC의 시험관내 증식 후 펜타머 염색(Proimmune, UK) 및 유세포 분석을 사용했다. 6일 간의 시험관내 증식 후 본 발명자들은 특이적 펩티드를 이용한 밤새 재자극을 수행하고 CFSE 염색 및 유세포 분석을 수행하여 CD8+ 증식 및 세포내 사이토카인 생산(IL-2, TNFα, IFN-η)을 측정했다. 그 결과, α-PD-1_IL-15/IL-15Rα 융합체의 존재하에서 PBMC 자극이 펩타이드 자극만 있는 조건과 비교하여 유사한 반응을 나타낸 αPD1 단독과 비교하여 CD8+펜타머+ 세포 증식 및 사이토카인 생산을 유의하게 증가시킨 것으로 확인되었다(도 8). 그래프는 5명 중 3명의 환자로 얻은 결과를 보여준다.
실시예 6:
αPD-1_IL-15/IL-15Rα 융합체가 다른 DC 기반 백신(항-CD40.HIV5pep-DC)과 함께 사용될 수도 있음을 입증하기 위해, 본 발명자들은 항-CD40.HIV5pep 작제물이 자가 PBMC와 공동 배양하기 전에 아래 실험 설계(도 9 및 Cobb 등. JIM 2011)에 나타난 바와 같이 성숙하고 분화된 CD14+ 단핵구에 로딩되는 시험관내 실험을 수행했다. 본 발명자들은 OX40 분석을 사용하여 도 9의 하단 패널에 표시된 것처럼 유세포 분석에 의해 CD4+ 특이적 T 세포를 묘사했다.
참고로, OX40 분석을 사용한 판독 실험을 위해, 본 발명자들은 하기의 2가지 조건을 수행했다: 첫 번째 조건에서는 본 발명자들은 αPD-1_IL-15/IL-15Rα 융합체의 존재 또는 부재하에서 Gag P24 환자의 PBMC를 자극했다. 두 번째 조건에서 본 발명자들은 αPD-1_IL-15/IL-15Rα 융합체의 존재 또는 부재하에서 항-CD40.HIV5pep-DC와 PBMC를 공동 배양했다. 도 10에 나타낸 결과를 통해, 두 조건 모두에서 αPD-1_IL-15/IL-15Rα 융합체를 추가하면 CD4+ HIV-1 특이적 이펙터 세포(파란색 히스토그램)가 향상된다는 것을 확인하였지만, 이러한 증가는 PBMC가 항-CD40.HIV5pep-DC와 자극/공동-배양 자극되었을 때 더욱 유의적이었다. 더욱이, 본 발명자들은 CD4+ HIV-1 특이적 Treg(히스토그램, 하단 패널)의 유의한 감소를 관찰했다.
마지막으로, 봉 발명자들은 CD4+ 및 CD8+ 세포 모두에서 세포내 사이토카인(IL-2/TNFα/IFNγ)을 측정했다(33 시간의 OX40 분석이 끝나기 6시간 전에 브레펠딘 A의 추가). 도 11은 PBMC가 αPD-1_IL-15/IL-15Rα 융합체의 존재 하에 항-CD40.HIV5pep_DC와 공동-배양된 때 사이토카인 생산이 유의하게 증가한 것을 보여준다.
이러한 결과는 모두 하기의 사항을 입증한다: i) DC 표적화(항-CD40.HIV5pep-DC와 공동 배양된 PBMC)는 Gag P24로 자극된 PBMC에 비해 더 나은 T 세포 반응을 유도하고, ii) αPD-1_IL-15/IL-15Rα 융합체의 조합은 CD8+ 특이적 반응(증식 및 사이토카인 생성)을 증가시키고 CD4+ 특이적 Treg를 감소시켰다. 따라서, αPD-1_IL-15/IL-15Rα 융합체는 클리닉에 푸시될 수 있는 좋은 도구인 것을 알 수 있다.
실시예 7: 생체내 Panc02 마우스 종양 모델에서 항-PD-1/IL-15/IL15Rα 면역사이토카인의 효능
본 연구의 목적은 암컷 HuGEMM hPD-1 마우스에서 피하 Panc02 쥐 췌장암 이종이식편의 치료에서 본 출원에 기재된 항-PD-1/IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인 시험 제제의 생체내 치료 효능을 평가함에 있었다. Panc02 종양 세포는 면역원성이 낮고 대부분의 암 면역 요법에서 까다로운 종양 모델을 나타낸다.
CrownBio가 수행한 HuGEMM PD-1 모델은 그의 마우스 PD-1 대응물을 대체하기 위해 인간 엑손 2를 녹인(knocking)함으로써 개발되었다. 이것은 인간화 PD-1 수용체를 인식하는 인간 치료 항체의 생체내 효능 평가를 가능하게 한다. 6 내지 8주령의 마우스에 0.1 mL의 PBS 중 3 x106 Panc02 종양 세포를 접종하고 평균 종양 크기가 대략 100(70 내지 130) mm3에 도달했을 때 7일 후 연구를 시작했다. 모든 동물은 "일치 분포" 방법(StudyDirectorTM 소프트웨어, 버전 3.1.399.19)을 기반으로 5개의 연구 그룹(그룹당 10마리의 마우스)에 무작위로 할당하였다.
본 연구의 5개 연구 그룹은 다음을 포함했다: 1) PBS 미처리 대조군, 2) 펨브롤리주맙(Keytruda®) 항-PD-1, 5 mg/kg으로 매주 2회 처리, 3) 5 mg/kg 펨브롤리주맙(Keytruda®) + 0.1 mg/kg의 IL-15/IL-15Rα ALT-803 슈퍼 효능제, 둘 모두 매주 2회 투여, 4) IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인(IC)에 융합된 키트루다, 2mg/kg 으로 매주 2회 투여, 및 5) IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인(IC)에 융합된 NB01b 항-PD-1 항체, 2 mg/kg으로 매주 2회 투여. 본 연구에 사용된 키트루다는 로잔대학교 병원에서 구입한 임상 로트의 항체였다. IL-15/IL-15Rα ALT-803 슈퍼 아고니스트 및 면역사이토카인은 CHO 발현 또는 HEK 293T 포유동물 세포주의 일시적 형질감염을 통해 독립적으로 생산된 재조합 단백질이었다. 그 단백질은 형질감염된 세포로부터 분비될 때 절단되는 신호 서열로 발현되었다. 이어서, 각각의 치료 단백질을 단백질 A 친화성 컬럼을 사용하여 세포 배지로부터 정제하였다. PBS에 대한 투석을 통한 완충액 교환 후, Charles River사의 LAL(limulus amebocyte lysate) 키트를 이용하여 치료제를 확인했으며 내독소 수준은 1 EU/ml 미만으로 결정되었다. 모든 치료제는 PBS 완충액 내의 용액으로 복강내 투여하였다. 모든 마우스의 종양 부피는 캘리퍼스를 사용하여 2차원에서 주당 2회 측정되었으며 부피는 다음 공식을 사용하여 mm3로 표시되었다. 부피 = (길이 x 너비 x 너비)/2. 본 연구에서 마우스 생존 기준을 설정하기 위해 1500mm3의 종양 부피 컷오프가 선택되었다.
각각의 연구 그룹에서 마우스 종양 부피의 종단적 평가는 치료 10일째에 모든 항-PD-1 기반 치료가 PBS 미처리 대조군 마우스에 비해 종양 억제의 징후를 나타냈다는 것을 보여주었다(도 12). 키트루다 단독 및 키트루다/IL-15/IL-15Rα IC 요법은 연구 14일째에 관찰된 평균 부피의 증가와 함께 종양 성장의 일시적인 억제만을 나타내었다. 대조적으로, 키트루다 + ALT-803 슈퍼 아고니스트 및 NB01/IL-15/IL-15Rα IC 요법은 연구 21일째에 7일 후에 관찰된 평균 종양 부피의 증가와 함께 생체 내 기능 활성의 연장을 입증했다. 이 시점 이후, Panc02 세포는 다양한 면역 요법에 의한 억제를 벗어났고 종양 성장은 모든 항-PD-1 기반 처리 그룹에서 유사한 속도로 진행되는 것으로 나타났다.
연구 7일부터 24일까지의 곡선 아래 종양 부피 면적을 비교함으로써 상이한 요법과 PBS 그룹 사이의 상대적인 종양 억제 수준을 평가했다(도 13). 이 기간 동안 가장 강력한 종양 억제가 키트루다 + 슈퍼 아고니스트 및 NB01/IL-15/IL-15Rα IC 연구 그룹에서 관찰되었다. PBS 대조군 마우스와 비교하여, 본 발명자들은 키트루다 + 슈퍼 아고니스트(p=0.0021) 및 NB01/IL-15/IL-15Rα IC(p=0.0041) 처리군에서 유의한 종양 억제를 관찰했으며 키트루다 단독 요법(p=0.018)의 경우 종양 부피는 덜 유의하게 감소했다.
또한, Kaplan-Meier 생존 곡선 분석을 사용하여 다양한 치료법의 항종양 효능을 평가했다(도 14). NB01/IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인 단독요법은 PBS 대조군에 비해 마우스 생존에서 통계적으로 유의한 14일 증가를 나타내었으며(Log 순위 테스트; p=0.029), 이는 키트루다 + IL15/IL15Rα 슈퍼 아고니스트 이중 요법의 병용 요법(Log 순위 테스트; p=0.049)의 경우의 12일 증가된 생존보다 약간 더 길었다. 대조적으로, 키트루다 및 키트루다/IL-15/IL-15Rα 면역사이토카인 단독요법은 면역원성이 낮은 Panc02 종양 세포가 이식된 마우스의 생존 시간을 유의하게 증가시키지 않았다.
종합하면, 이들 연구는 NB01b 항-PD-1 항체와 IL-15 및 IL-15Rα의 면역사이토카인 융합체는 무처리 마우스와 비교하여 성장한 Panc02 종양을 억제하고 마우스 생존을 연장하는 것 모두에 있어서 유의한 기능적 활성을 갖는다는 것을 보여준다. 면역사이토카인의 이러한 입증된 활성은 키트루다 + 슈퍼 아고니스트 이중 요법과 비교하여 효능 면에서 동등했다.
참조문헌:
본 출원서 전반에 걸쳐서, 다양한 참조문헌이 본 발명이 속하는 기술의 상태를 기술한다. 따라서, 이들 참조문헌의 개시내용은 본 개시에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE)
ASSISTANCE PUBLIQUE-HOPITAUX DE PARIS (APHP)
UNIVERSITE PARIS-EST CRETEIL VAL DE MARNE
BAYLOR RESEARCH INSTITUTE
MABQUEST
<120> NOVEL IMMUNOTHERAPIES TARGETING PD-1 WITH ANTI-PD-1/IL-15
IMMUNOCYTOKINES
<130> IP2024131FR
<160> 20
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 75
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser
1 5 10 15
Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys
20 25 30
Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala
35 40 45
Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp
50 55 60
Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro
65 70 75
<210> 2
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Linker
<400> 2
Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro Thr Thr Pro Val Thr Thr Pro Thr
1 5 10 15
Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala
20
<210> 3
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Leu Asp Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp
1 5 10 15
Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp
20 25 30
Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu
35 40 45
Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr
50 55 60
Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly
65 70 75 80
Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys
85 90 95
Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe
100 105 110
Ile Asn Thr Ser
115
<210> 4
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> IL-15Ra_Flex_IL-15 in HC sequence
<400> 4
Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser
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Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys
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Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala
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Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp
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<213> Artificial
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<213> Artificial
<220>
<223> Linker
<400> 6
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<213> Artificial
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<223> VH domain of pembrolizumab
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Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Ala Ser Gln Thr
435 440 445
Pro Thr Asn Thr Ile Ser Val Thr Pro Thr Asn Asn Ser Thr Pro Thr
450 455 460
Asn Asn Ser Asn Pro Lys Pro Asn Pro Asp Ile Gly Met Cys Pro Pro
465 470 475 480
Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu
485 490 495
Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala
500 505 510
Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val
515 520 525
Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp Pro Ala Leu
530 535 540
Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Asp Thr Thr Glu Pro Ala Thr Pro
545 550 555 560
Thr Thr Pro Val Thr Thr Pro Thr Thr Thr Asp Asp Leu Asp Ala Leu
565 570 575
Asp Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu
580 585 590
Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val
595 600 605
His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu
610 615 620
Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val
625 630 635 640
Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn
645 650 655
Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn
660 665 670
Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile
675 680 685
Asn Thr Ser
690
<210> 16
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain of pembrolizumab
<400> 16
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 17
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain of nivolumab
<400> 17
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 18
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain of the anti-PD1Gepi 135c antibody
<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Asp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Tyr Tyr Ser Lys Asp Leu Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 19
<211> 2157
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleic acid encoding for C3711 or C3721
[hKeytruda(anti-PD-1)-HC-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-15Ra-hIL-15]
<400> 19
atggatccga aaggttctct gagctggcgt attctgctgt tcctaagcct ggcgttcgaa 60
ctgtcttatg gtcaggttca gctggttcag tctggagttg aagtgaaaaa accgggcgcg 120
tctgttaaag tttcttgcaa agcgtctggt tacaccttca ccaactacta catgtactgg 180
gttcgtcagg cgccgggtca gggcctggaa tggatgggcg gtatcaaccc gtctaacggt 240
ggcaccaact tcaacgaaaa attcaaaaac cgtgttaccc tgaccaccga tagcagcacc 300
accaccgcgt atatggaact gaaatctctg cagttcgacg acaccgcagt gtactactgc 360
gcccgccgcg actaccgttt cgacatgggc ttcgactact gggggcaagg taccacagtt 420
accgtatcga gcgccagcac gaagggccca tccgtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 480
agcacctccg agagcacagc cgccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 540
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 600
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 660
ggcacgaaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 720
agagttgagt ccaaatatgg tcccccatgc ccaccctgcc cagcacctga gttcgaaggg 780
ggaccatcag tcttcctgtt ccccccaaaa cccaaggaca ctctcatgat ctcccggacc 840
cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccaggaag accccgaggt ccagttcaac 900
tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagttc 960
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccgt cctccatcga gaaaaccatc 1080
tccaaagcca aagggcagcc ccgagagcca caggtgtaca ccctgccccc atcccaggag 1140
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1200
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1260
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaggc taaccgtgga caagagcagg 1320
tggcaggagg ggaatgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1380
acacagaaga gcctctccct gtctctgggt aaagctagcc agacccccac caacaccatc 1440
agcgtgaccc ccaccaacaa cagcaccccc accaacaaca gcaaccccaa gcccaacccc 1500
gatatcggga tgtgccctcc ccccatgtcc gtggaacacg cagacatctg ggtcaagagc 1560
tacagcttgt actccaggga gcggtacatt tgtaactctg gtttcaagcg taaagccggc 1620
acgtccagcc tgacagagtg cgtgttgaac aaggccacga atgtcgccca ctggacaacc 1680
cccagtctca aatgcattag agaccctgcc ctggttcacc aaaggccagc gccacccgat 1740
acaacagaac ctgcaacacc tacaacacct gtaacaacac cgacaacaac agatgatctg 1800
gatgcactcg acaactgggt gaatgtaata agtgatttga aaaaaattga agatcttatt 1860
caatctatgc atattgatgc tactttatat acggaaagtg atgttcaccc cagttgcaaa 1920
gtaacagcaa tgaagtgctt tctcttggag ctccaggtaa ttagcttaga atctggcgac 1980
gccagcatcc acgatacagt tgagaatctg atcattctcg caaacaactc tctgtcttct 2040
aacggcaacg tgacagagtc tggctgtaag gagtgtgagg agctggagga gaagaacatc 2100
aaggagtttc tgcagtcttt tgtgcacatc gtgcagatgt ttatcaacac ctcttga 2157
<210> 20
<211> 2133
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleic acid encoding for C3789 [hHC anti?PD1Gepi
135c-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-hIL-15Ra-hIL-15]
<400> 20
atgggatggt cttggattct gctgtttttg ttgagcgtga cagctggagt gcatagccag 60
gtgcagttgg tgcagagcgg agccgaggtg aagaaacctg gagcctccgt gaagatgagc 120
tgtaaggcta gtggatacac ttttacaaac ttttacattc attgggtgag gcaggccccc 180
ggccaggggc tggagtggat cggcagcatc taccccaact acggcgatac cgcctacaac 240
cagaagttca aggatagggc caccctgaca gtggacacca gcactagcac agcctacatg 300
gagctgagca gcctgcggag cgaggacaca gcggtgtact actgcgccag gggctacagc 360
tacgctatgg attactgggg gcaggggacc ctggtgacag tgagcagcgc cagcacgaag 420
ggcccatccg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagccgcc 480
ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 540
gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 600
ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac 660
gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc 720
ccatgcccac cctgcccagc acctgagttc gaagggggac catcagtctt cctgttcccc 780
ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840
gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 900
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 960
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020
aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1080
gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1260
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tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagagcct ctccctgtct 1380
ctgggtaaag ctagccagac ccccaccaac accatcagcg tgacccccac caacaacagc 1440
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atgtccgtgg aacacgcaga catctgggtc aagagctaca gcttgtactc cagggagcgg 1560
tacatttgta actctggttt caagcgtaaa gccggcacgt ccagcctgac agagtgcgtg 1620
ttgaacaagg ccacgaatgt cgcccactgg acaaccccca gtctcaaatg cattagagac 1680
cctgccctgg ttcaccaaag gccagcgcca cccgatacaa cagaacctgc aacacctaca 1740
acacctgtaa caacaccgac aacaacagat gatctggatg cactcgacaa ctgggtgaat 1800
gtaataagtg atttgaaaaa aattgaagat cttattcaat ctatgcatat tgatgctact 1860
ttatatacgg aaagtgatgt tcaccccagt tgcaaagtaa cagcaatgaa gtgctttctc 1920
ttggagctcc aggtaattag cttagaatct ggcgacgcca gcatccacga tacagttgag 1980
aatctgatca ttctcgcaaa caactctctg tcttctaacg gcaacgtgac agagtctggc 2040
tgtaaggagt gtgaggagct ggaggagaag aacatcaagg agtttctgca gtcttttgtg 2100
cacatcgtgc agatgtttat caacacctct tga 2133
Claims (35)
- i) 서열번호 1의 아미노산 서열과 80% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 IL15-R-알파 스시-함유 폴리펩티드, ii) 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 링커, 및 iii) 서열번호 3의 아미노산 서열과 80% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 IL-15 폴리펩티드를 포함하는 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질.
- 제1항에 있어서,
서열번호 4에 나타낸 아미노산 서열로 구성되는, IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질. - 제1항의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질에 융합된 항체의 중쇄.
- 제3항에 있어서,
링커를 통해 IL-15/IL-15 수용체 알파 융합 단백질에 융합되는, 중쇄. - 제4항에 있어서,
상기 링커는 서열 번호 5에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 중쇄. - 제5항에 있어서,
상기 링커는 서열 번호 6에 나타낸 아미노산 서열로 구성되는, 중쇄. - 제3항에 있어서,
PD-1의 특이성을 갖는 항체로부터 유래되는, 중쇄. - 제7항에 있어서,
서열 번호 7, 8 또는 9에 나타낸 VH 도메인을 포함하는, 중쇄. - 제7항에 있어서,
IgG4 면역글로불린의 IgG Fc 영역을 포함하는, 중쇄. - 제7항에 있어서,
서열 번호 10, 11 또는 12에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 중쇄. - 제7항에 있어서,
서열 번호 13, 14, 또는 15에 나타낸 아미노산 서열로 이루어지는, 중쇄. - 제1항의 IL-15/IL-15 수용체 알파 융합 단백질에 융합된 항체의 중쇄를 포함하는 면역사이토카인.
- 제12항에 있어서,
PD-1의 특이성을 갖는 면역사이토카인. - 제12항에 있어서,
서열 번호 13, 14 또는 15에 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 중쇄를 포함하는, 면역사이토카인. - 제12항에 있어서,
서열 번호 13에 나타낸 중쇄 a 및 서열 번호 16에 나타낸 경쇄 a를 포함하는, 면역사이토카인. - 제12항에 있어서,
서열 번호 14에 나타낸 중쇄 a 및 서열 번호 17에 나타낸 경쇄 a를 포함하는, 면역사이토카인. - 제12항에 있어서,
서열 번호 15에 나타낸 중쇄 a 및 서열 번호 18에 나타낸 경쇄 a를 포함하는, 면역사이토카인. - 제1항의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질을 암호화하는 핵산.
- 제1항의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질에 융합된 항체의 중쇄를 암호화하는 핵산.
- 제19항에 있어서
서열 번호 19 또는 20에 나타낸 핵산 서열을 포함하는, 핵산. - 제12항의 면역사이토카인을 암호화하는 핵산.
- 제18항, 제19항 또는 제21항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제18항, 제19항 또는 제21항의 핵산에 의해 형질감염, 감염 또는 형질전환된 숙주 세포.
- 약물로서의 사용을 위한 제1항의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질.
- 약물로서의 사용을 위한 제12항의 면역사이토카인.
- 제13항에 따른 적어도 하나의 항-PD-1 면역사이토카인을 치료적 유효량으로 대상체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 투여는 대상체에서 T 세포의 증식, 이동, 지속성 및/또는 활성을 향상시키는, 치료가 필요한 대상체에서의 치료 방법.
- 제13항의 적어도 하나의 항-PD-1 면역사이토카인을 치료 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 T 세포 고갈을 감소시키는 방법.
- 제13항의 항-PD-1 면역사이토카인을 치료 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제13항의 항-PD-1 면역사이토카인을 치료 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법.
- 제29항에 있어서,
상기 감염성 질환은, 레트로바이러스, 폭스바이러스, 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 에코바이러스 감염, 파보바이러스 감염, 풍진 바이러스 감염, 유두종바이러스, 선천성 풍진 감염, 엡스타인-바 바이러스 감염, 볼거리, 아데노바이러스, 에이즈, 수두, 거대세포바이러스, 뎅기열, 고양이 백혈병, 가금류 전염병, A형 간염, B형 간염, HSV-1, HSV-2, 돼지 콜레라, A형 인플루엔자, B형 인플루엔자, 일본뇌염, 홍역, 파라인플루엔자, 광견병, 호흡기 세포융합 바이러스, 로타바이러스, 사마귀 및 황열병, 아데노바이러스, 헤르페스바이러스(예: HSV-I, HSV-II, CMV 또는 VZV), 폭스바이러스(예: 바리올라 또는 백시니아 또는 전염성 연체동물과 같은 오르토폭스 바이러스), 피코르나바이러스(예: 라이노바이러스 또는 엔테로바이러스), 오르토믹소바이러스(예: 인플루엔자바이러스), 파라믹소바이러스(예: 파라인플루엔자바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)), 코로나바이러스(예: SARS), 파포바바이러스(예: 유두종바이러스, 예를 들어 생식기 사마귀, 일반적인 사마귀 또는 무사마귀를 유발하는 바이러스), 헤파드나바이러스(예: B형 간염 바이러스), 플라비바이러스(예: C형 간염 바이러스 또는 뎅기열 바이러스) 또는 레트로바이러스(예: HIV와 같은 렌티바이러스)와 같은, 동물, 인간 및 식물을 감염시키는 단일 또는 이중 가닥 RNA 및 DNA 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염인, 방법. - 항원 또는 복수의 항원들과 조합하여 제13항의 항-PD-1 면역사이토카인을 치료 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 항원 또는 복수의 항원들에 대한 B-세포 및/또는 T-세포 반응을 유도 및/또는 향상시키는 방법.
- 제31항에 있어서,
상기 항원 또는 복수의 항원은 DC-표적화 항체, 특히 항-CD40 항체에 접합되는, 방법. - 제1항의 IL-15/IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 융합 단백질과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제.
- 제12항의 면역사이토카인(예: 항-PD-1 면역사이토카인)을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제.
- 제13항의 항-PD-1 면역사이토카인을 포함하는 백신 조성물.
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