KR20170135924A - 암에 대한 조합 요법 - Google Patents

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엠마 마스텔러
토마스 브렌난
데이비드 벨로빈
케빈 베이커
브라이언 웡
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파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

콜로니 자극 인자 1 수용체 (CSF1R)에 결합하는 항체를 1종 이상의 면역 자극제와 조합하여 사용하여 암을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

암에 대한 조합 요법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 4월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/146,766; 및 2015년 7월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 62/190,945를 우선권 주장하며, 이들 각각은 임의의 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다.
기술분야
콜로니 자극 인자 1 수용체 (CSF1R)에 결합하는 항체를 1종 이상의 면역 자극제와 조합하여 사용하여 암을 치료하는 방법이 제공된다.
콜로니 자극 인자 1 수용체 (본원에서 CSF1R로 지칭됨; 또한 관련 기술분야에서 FMS, FIM2, C-FMS, M-CSF 수용체, 및 CDl15로 지칭됨)는 N-말단 세포외 도메인 (ECD) 및 티로신 키나제 활성을 갖는 C-말단 세포내 도메인을 갖는 단일-통과 막횡단 수용체이다. CSF1 또는 인터류킨 34 리간드 (본원에서 IL-34로 지칭됨; Lin et al., Science 320: 807-11 (2008))의 CSF1R에 대한 리간드 결합은 수용체 이량체화, CSF1R 단백질 티로신 키나제 활성의 상향조절, CSF1R 티로신 잔기의 인산화, 및 하류 신호전달 사건으로 이어진다. CSF1 또는 IL-34에 의한 CSF1R 활성화는 단핵구 및 대식세포뿐만 아니라, 다른 단핵구 세포 계통, 예컨대 파골세포, 수지상 세포, 및 소교세포의 수송, 생존, 증식, 및 분화로 이어진다.
다수의 종양 세포 또는 종양 기질 세포는, CSF1R을 통해 단핵구/대식세포 세포를 활성화시키는 CSF1을 생산하는 것으로 밝혀졌다. 종양에서의 CSF1 수준은 종양에서의 종양-연관 대식세포 (TAM) 수준과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 대다수의 암에서 TAM의 수준이 높을수록 보다 불량한 환자 예후와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 추가로, CSF1은, 예를 들어, 마우스에서의 인간 유방암 이종이식편에서 종양 성장 및 전이로의 진행을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌 [Paulus et al., Cancer Res. 66: 4349-56 (2006)]을 참조한다. 추가로, CSF1R은 골 전이에서의 골용해성 골 파괴에서 역할을 한다. 예를 들어, 문헌 [Ohno et al., Mol. Cancer Ther. 5: 2634-43 (2006)]을 참조한다. TAM은 부분적으로, 면역억제성 시토카인의 방출 및 T 세포 억제성 표면 단백질의 발현을 통해 항종양 T 세포 이펙터 기능을 억제함으로써 종양 성장을 촉진시킨다. 따라서, CSF1R에 결합하는 항체는 암을 치료하는 방법에 유용할 수 있다.
일부 종양 세포는 적어도 부분적으로 면역 반응을 억제함으로써, 예를 들어 면역 조정 유전자의 발현을 변경함으로써 면역계에 의한 검출을 피할 수 있다. 예를 들어, 신체에서의 면역 자극 및 면역 억제 분자 둘 다의 상대 농도는 적응 면역 반응을 조정할 수 있다. 비교적 높은 수준의 억제 분자의 발현 및/또는 특정 자극 분자의 감소된 발현은 적응 면역 반응을 하향-조절하는 체크포인트 또는 스위치를 생성할 수 있다. 적응 면역 반응을 상향-조절함으로써 또는 선천성 면역 반응을 자극함으로써 이 효과를 상쇄시키는 작용제는 잠재적 암 요법이다.
암에서 면역 반응을 조정하는 작용제, 예컨대 면역 자극제의 조합 요법은 반응의 깊이 및 지속성을 증가시킬 수 있고 또한 단일 작용제 단독에 반응하지 않는 환자에 대한 효능을 확장시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 항-CSF1R 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 공동-자극 분자를 포함하는, 면역-자극 분자의 효능제를 포함하는 한편, 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 공동-억제 분자를 포함하는, 면역 억제 분자의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 면역 세포, 예컨대 T 세포 상에서 발견되는, 공동-자극 분자를 포함하는, 면역-자극 분자의 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 면역 세포, 예컨대 T 세포 상에서 발견되는, 공동-억제 분자를 포함하는, 면역-억제 분자의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 선천성 면역에 관여하는 세포, 예컨대 NK 세포 상에서 발견되는, 공동-자극 분자를 포함하는, 면역-자극 분자의 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 선천성 면역에 관여하는 세포, 예컨대 NK 세포 상에서 발견되는, 공동-억제 분자를 포함하는, 면역-억제 분자의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 치료된 대상체에서 항원-특이적 T 세포 반응을 증진시키고/거나 대상체에서 선천성 면역 반응을 증진시킨다. 일부 실시양태에서, 조합은 항-CSF1R 항체 또는 면역 자극제 단독의 투여에 비해, 동물 암 모델, 예컨대 이종이식편 모델에서 개선된 항종양 반응을 일으킨다. 일부 실시양태에서, 조합은 항-CSF1R 항체 또는 면역 자극제 단독의 투여에 비해, 동물 암 모델, 예컨대 이종이식편 모델에서 상승작용적 반응을 일으킨다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포의 활성화의 억제자의 길항제를 포함하는 한편, 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포의 활성화의 자극자의 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 CTLA4, LAG-3, 갈렉틴 1, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD25, CD69, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM1, TIM3, TIM4, ILT4, IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF, KIR, LAG-3, 아데노신 A2A 수용체, PI3K델타, 또는 IDO의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD40, CD40L, DR3, CD28H, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IFNα, STING의 효능제 또는 톨-유사 수용체 효능제 예컨대 TLR2/4 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 막-결합 단백질의 B7 패밀리의 구성원 예컨대 B7-1, B7-2, B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6에 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 TNF 수용체 패밀리의 구성원 예컨대 CD40, CD40L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, EDA1, EDA2, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DeR3, HVEM, VEGL/TL1A, TRAMP/DR3, TNFR1, TNFβ, TNFR2, TNFα, 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, 또는 NGFβ 또는 TNF 수용체 패밀리의 구성원에 결합하는 공동-자극 또는 공동-억제 분자에 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 예컨대 IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF를 길항시키거나 또는 억제하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 케모카인, 예컨대 CXCR2, CXCR4, CCR2, 또는 CCR4의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인 예컨대 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, 및 IFNα의 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 백신, 예컨대 메소텔린-표적화 백신 또는 약독화 리스테리아 암 백신 예컨대 CRS-207을 포함할 수 있다. 상기 길항제, 효능제, 및 결합제 중 임의의 1종 이상은 본원에 기재된 항-CSF1R 항체 중 임의의 1종 이상과 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 상기 열거된 바와 같은 적어도 1종의 다른 면역 자극제와 임의로 조합된 CD40 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, CD40 효능제는 항체이다. 일부 실시양태에서, CD40 효능제는 항-CD40 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 CP-870,893; 다세투주맙; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; 및 Chi Lob 7/4로부터 선택된 항체의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 CP-870,893; 다세투주맙; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; 및 Chi Lob 7/4로부터 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 CP-870,893; 다세투주맙; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; 및 Chi Lob 7/4로부터 선택된 항체이다. 일부 실시양태에서, CD40 효능제는 재조합 CD40L이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 CD40 효능제 및 상기 기재된 것 중 임의의 것으로부터의 적어도 1종의 추가의 면역 자극제를 포함한다. 예를 들어, 상기 면역 자극제 중 임의의 1종 이상은 본원에 기재된 항-CSF1R 항체 중 임의의 1종 이상뿐만 아니라 CD40 효능제, 예컨대 CD40 효능제 항체 또는 재조합 CD40L, 예컨대 상기 기재된 항-CD40 항체 중 임의의 1종과 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제의 1회 이상의 용량은 항-CSF1R 항체를 투여하기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-CSF1R 항체의 투여 전에 적어도 1종의 면역 자극제를 사용한 완전한 요법 과정을 받았다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 적어도 1종의 면역 자극제를 사용한 제2 요법 과정 동안에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-CSF1R 항체의 투여 전에 적어도 1종의 면역 자극제의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 4회 용량을 받았다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제의 적어도 1회 용량은 항-CSF1R 억제제와 함께 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 1회 이상의 용량은 적어도 1종의 면역 자극제를 투여하기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 면역 자극제의 투여 전에 항-CSF1R 항체의 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 4회 용량을 받았다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 적어도 1회 용량은 적어도 1종의 면역 자극제와 함께 동시에 투여된다.
일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암, 흑색종, 두경부의 편평 세포 암종, 난소암, 췌장암, 신세포 암종, 간세포성 암종, 방광암, 자궁내막암, 호지킨 림프종, 폐암, 신경교종, 다형성 교모세포종, 결장암, 유방암, 골암, 피부암, 자궁암, 위장암, 위암, 림프종, 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 전립선암, 중피종, 및 신장암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 수술, 화학요법, 방사선 요법, 또는 그의 조합으로부터 선택된 요법 후에 재발성 또는 진행성이다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포의 활성화의 억제자의 길항제를 포함하는 한편, 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포의 활성화의 자극자의 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 CTLA4, LAG-3, 갈렉틴 1, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD25, CD69, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM1, TIM3, TIM4, ILT4, IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF, KIR, LAG-3, 아데노신 A2A 수용체, PI3K델타, 또는 IDO의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD40, CD40L, DR3, CD28H, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IFNα, STING의 효능제, 또는 톨-유사 수용체 효능제 예컨대 TLR2/4 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 막-결합 단백질의 B7 패밀리의 구성원 예컨대 B7-1, B7-2, B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6에 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 TNF 수용체 패밀리의 구성원 예컨대 CD40, CD40L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, EDA1, EDA2, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DeR3, HVEM, VEGL/TL1A, TRAMP/DR3, TNFR1, TNFβ, TNFR2, TNFα, 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, 또는 NGFβ 또는 TNF 수용체 패밀리의 구성원에 결합하는 공동-자극 또는 공동-억제 분자에 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 예컨대 IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF를 길항시키거나 또는 억제하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인 예컨대 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, 및 IFNα의 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 케모카인, 예컨대 CXCR2, CXCR4, CCR2, 또는 CCR4의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 백신, 예컨대 메소텔린-표적화 백신 또는 약독화 리스테리아 암 백신 예컨대 CRS-207을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 항-CSF1R 항체 중 임의의 1종 이상과 조합된 상기 길항제, 효능제, 및 결합제 중 임의의 1종 이상을 포함한다. 조성물은 각각의 치료제를 개별 용기 또는 구획 내에 포함할 수 있거나 대안적으로, 함께 혼합된 2종 이상의 치료제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 항-CSF1R 항체 및 CD40 효능제를 임의로 상기 열거된 적어도 1종의 다른 면역 자극제와 함께 포함한다. 일부 실시양태에서, CD40 효능제는 항-CD40 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 CP-870,893; 다세투주맙; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; 및 Chi Lob 7/4로부터 선택된 항체의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 CP-870,893; 다세투주맙; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; 및 Chi Lob 7/4로부터 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD40 항체는 CP-870,893; 다세투주맙; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; 및 Chi Lob 7/4로부터 선택된 항체이다. 일부 실시양태에서, CD40 효능제는 재조합 CD40L이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 항-CSF1R 항체 중 임의의 1종 이상뿐만 아니라 CD40 효능제, 예컨대 CD40 효능제 항체 또는 재조합 CD40L, 예컨대 상기 기재된 항-CD40 항체 중 임의의 1종 둘 다와 상기 조합된 상기 면역 자극제 중 임의의 1종 이상을 포함한다. 조성물은 각각의 치료제를 개별 용기 또는 구획 내에 포함할 수 있거나 또는 대안적으로, 함께 혼합된 2종 이상의 치료제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체의 항체 중쇄 및/또는 항체 경쇄는 하기 기재된 구조를 가질 수 있다.
본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 서열식별번호(SEQ ID NO): 9, 11, 13, 및 39 내지 45로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체 경쇄는 서열식별번호: 10, 12, 14, 및 46 내지 52로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 서열식별번호: 9, 11, 13, 및 39 내지 45로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함할 수 있고, 항-CSF1R 항체 경쇄는 서열식별번호: 10, 12, 14, 및 46 내지 52로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체 HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3은 (a) 서열식별번호: 15, 16, 및 17; (b) 서열식별번호: 21, 22, 및 23; 및 (c) 서열식별번호: 27, 28, 및 29로부터 선택된 서열 세트를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3은 (a) 서열식별번호: 18, 19, 및 20; (b) 서열식별번호: 24, 25, 및 26; 및 (c) 서열식별번호: 30, 31, 및 32로부터 선택된 서열 세트를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3을 포함할 수 있고, 여기서 HC CDR1, HC CDR2, 및 HC CDR3은 (a) 서열식별번호: 15, 16, 및 17; (b) 서열식별번호: 21, 22, 및 23; 및 (c) 서열식별번호: 27, 28, 및 29로부터 선택된 서열 세트를 포함하고; 경쇄는 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3을 포함할 수 있고, 여기서 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3은 (a) 서열식별번호: 18, 19, 및 20; (b) 서열식별번호: 24, 25, 및 26; 및 (c) 서열식별번호: 30, 31, 및 32로부터 선택된 서열 세트를 포함한다.
본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 (a) 서열식별번호: 9에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 10에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (b) 서열식별번호: 11에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 12에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (c) 서열식별번호: 13에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 14에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (d) 서열식별번호: 39에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 46에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (e) 서열식별번호: 40에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 46에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (f) 서열식별번호: 41에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 46에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (g) 서열식별번호: 39에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 47에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (h) 서열식별번호: 40에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 47에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (i) 서열식별번호: 41에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 47에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; 및 (j) 서열식별번호: 42에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 48에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (k) 서열식별번호: 42에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (l) 서열식별번호: 42에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 50에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (m) 서열식별번호: 43에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 48에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (n) 서열식별번호: 43에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 49에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (o) 서열식별번호: 43에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 50에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (p) 서열식별번호: 44에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (q) 서열식별번호: 44에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 52에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; (r) 서열식별번호: 45에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 51에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄; 또는 (s) 서열식별번호: 45에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 52에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 (a) 서열식별번호: 15의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 16의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 17의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 18의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 19의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 20의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄; (b) 서열식별번호: 21의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 22의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 23의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 24의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 25의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 26의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄; 또는 (c) 서열식별번호: 27의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 29의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 30의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 31의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 32의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 (a) 서열식별번호: 53의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 60의 서열을 포함하는 경쇄; (b) 서열식별번호: 53의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 61의 서열을 포함하는 경쇄; 또는 (c) 서열식별번호: 58의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 65의 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 항체는 (a) 서열식별번호: 53의 서열로 이루어진 중쇄 및 서열식별번호: 60의 서열로 이루어진 경쇄; (b) 서열식별번호: 53의 서열로 이루어진 중쇄 및 서열식별번호: 61의 서열로 이루어진 경쇄; 또는 (c) 서열식별번호: 58의 서열로 이루어진 중쇄 및 서열식별번호: 65의 서열로 이루어진 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 인간화 항체일 수 있다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 Fab, Fv, scFv, Fab', 및 (Fab')2로부터 선택될 수 있다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 키메라 항체일 수 있다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 IgA, IgG, 및 IgD로부터 선택될 수 있다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 IgG일 수 있다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것에서, 항체는 IgG1 또는 IgG2일 수 있다.
본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 인간 CSF1R에 결합할 수 있고/거나 시노몰구스 CSF1R에 결합한다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1R에 대한 리간드 결합을 차단할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1R에 대한 CSF1 및/또는 IL-34의 결합을 차단할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1R에 대한 CSF1 및 IL-34 둘 다의 결합을 차단할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 리간드-유도된 CSF1R 인산화를 억제할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1- 및/또는 IL-34-유도된 CSF1R 인산화를 억제할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 인간 CSF1R에 1 nM 미만의 친화도 (KD)로 결합할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 또는 방법 중 어느 것에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1 또는 IL-34의 존재 하에 단핵구 증식 및/또는 생존 반응을 억제할 수 있다.
도 1a-c는 실시예 1에서 논의된 바와 같은, 인간화 항체 huAb1 내지 huAb16 각각에 대한 인간화 중쇄 가변 영역의 정렬을 보여준다. 박스표시된 잔기는 상응하는 마우스 잔기로 다시 변화된 인간 수용자 서열 중의 아미노산이다.
도 2a-c는 실시예 1에서 논의된 바와 같은, 인간화 항체 huAb1 내지 huAb16 각각에 대한 인간화 경쇄 가변 영역의 정렬을 보여준다. 박스표시된 아미노산은 상응하는 마우스 잔기로 다시 변화된 인간 수용자 서열 중의 잔기이다.
도 3은 항-CSF1R 항체 및 항-CD40 항체의 조합이 MC38 종양 마우스 모델에서 요법 단독보다 더 큰 종양 성장 억제를 입증하는 것을 보여준다.
도 4a-b는 제11일 (도 4a) 및 제13일 (도 4b)에서의 개별 마우스의 종양 부피를 보여준다. 항-CSF1R 항체 및 항-CD40 항체의 조합은 둘 다의 시점에서 요법 단독보다 유의하게 더 우수하게 수행하였다.
도 5는 연구에 사용된 마우스에서의 체중을 보여준다.
종양-연관 대식세포 (TAM)는 다수의 암의 발병기전에 연루되고, 불량한 예후와 상관관계가 있다. TAM은 다중 메카니즘을 통해 항종양 반응을 억제할 수 있다. TAM은 세포독성 T 세포 반응을 자극하는 종양내 수지상 세포의 능력을 억제하도록 작용하는 항염증성 시토카인 예컨대 TGFβ 및 IL-10을 발현한다 (Ruffell et al., 2014, Cancer Cell). TAM은 또한 면역억제성 조절 T 세포를 종양 내로 동원하는 케모카인을 발현한다 (Curiel et al., 2004, Nature Med.; Mizukami et al., 2008, Int. J. Cancer). 또한, TAM은 T 세포 활성화 및 기능을 직접 억제하도록 작용하는, T 세포 억제자 수용체 PD-1 및 CTLA-4에 대한 리간드를 발현한다. CSF1R의 억제는 마우스 모델 및 인간 종양에서 면역억제성 TAM을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Ries et al., 2014, Cancer Cell, 25: 846-859; Pyontech et al., 2013, Nature Med., 19: 1264-1272; 및 Zhu et al., 2014, Cancer Res., 74: 5057-5069]을 참조한다. 면역억제를 감소시킴으로써 작용하는 CSF1R 차단과 대조적으로, 면역 자극제는 면역 반응을 자극함으로써 작용한다.
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정의
달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 의미를 가질 것이다. 추가로, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수 용어는 단수형을 포함할 것이다.
재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 조직 배양 및 형질전환 (예를 들어, 전기천공, 리포펙션)), 효소 반응 및 정제 기술과 관련된 예시적인 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 다수의 이러한 기술 및 절차가 특히, 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))]에 기재되어 있다. 추가로, 화학적 합성, 화학적 분석, 제약 제제, 제제화 및 전달 및 환자의 치료를 위한 예시적인 방법이 또한 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본 출원에서 달리 언급되지 않는 한, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 다중 종속항의 문맥에서, "또는"의 사용은 오직 대안적으로만 하나 초과의 앞선 독립항 또는 종속항을 다시 인용하는 것이다. 또한, "요소" 또는 "성분"과 같은 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하나의 유닛을 포함하는 요소 및 성분, 및 하나 초과의 서브유닛을 포함하는 요소 및 성분, 둘 다를 포괄한다.
본 개시내용에 따라 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
용어 "핵산 분자" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 이는 뉴클레오티드의 중합체를 지칭한다. 이러한 뉴클레오티드의 중합체는 천연 및/또는 비-천연 뉴클레오티드를 함유할 수 있고, DNA, RNA, 및 PNA를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "핵산 서열"은 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 선형의 뉴클레오티드 서열을 지칭한다.
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환가능하게 사용되며, 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하고, 최소 길이로 제한되지 않는다. 이러한 아미노산 잔기의 중합체는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기를 함유할 수 있고, 펩티드, 올리고펩티드, 아미노산 잔기의 이량체, 삼량체 및 다량체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전장 단백질 및 그의 단편, 둘 다는 정의에 포함된다. 용어는 또한 폴리펩티드의 발현후 변형, 예를 들어, 글리코실화, 시알릴화, 아세틸화, 인산화 등을 포함한다. 추가로, 본 발명의 목적을 위해, "폴리펩티드"는, 단백질이 목적하는 활성을 유지하는 한, 천연 서열에 대한 변형, 예컨대, 결실, 부가, 및 치환 (일반적으로 자연에서 보존적임)을 포함하는 단백질을 지칭한다. 이들 변형은 부위 지정 돌연변이유발을 통한 것처럼 의도적으로 이루어질 수 있거나, 또는 예컨대, 단백질을 생산하는 숙주의 돌연변이를 통해, 또는 PCR 증폭에 기인하는 오류를 통해 우연히 이루어질 수도 있다.
용어 "CSF1R"은 본원에서 N-말단 리더 서열을 포함하거나 또는 포함하지 않는, N-말단 ECD, 막횡단 도메인, 및 세포내 티로신 키나제 도메인을 포함하는 전장의 CSF1R을 지칭한다. 일부 실시양태에서, CSF1R은 서열식별번호: 1 또는 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 인간 CSF1R이다.
본원에 사용된 용어 "면역 자극제"는 공동-자극 분자를 포함하는, 면역-자극 분자의 효능제로서 작용하거나, 또는 공동-억제 분자를 포함하는, 면역 억제 분자의 길항제로서 작용함으로써 면역계를 자극하는 분자를 지칭한다. 면역 자극제는 생물제제, 예컨대 항체 또는 항체 단편, 다른 단백질, 또는 백신일 수 있거나, 또는 소분자 약물일 수 있다. "면역 자극 분자"는 면역 반응을 증진시키거나, 자극하거나, 유도하거나, 또는 달리 "턴-온"하도록 작용하는 수용체 또는 리간드를 포함한다. 본원에 정의된 바와 같은 면역 자극 분자는 공동-자극 분자를 포함한다. "면역 억제 분자"는 면역 반응을 감소시키거나, 억제하거나, 저해하거나, 또는 달리 "턴-오프"하도록 작용하는 수용체 또는 리간드를 포함한다. 본원에 정의된 바와 같은 면역 억제 분자는 공동-억제 분자를 포함한다. 이러한 면역 자극 및 면역 억제 분자는, 예를 들어, 면역 세포 예컨대 T 세포 상에서 발견되거나, 또는 선천성 면역에 관여하는 세포 예컨대 NK 세포 상에서 발견되는 수용체 또는 리간드일 수 있다.
용어 "B-세포 표면 항원 CD40" 및 "CD40"은 본원에서 N-말단 리더 서열을 포함하거나 또는 포함하지 않는, N-말단 ECD, 막횡단 도메인, 및 세포내 도메인을 포함하는 전장 CD40을 지칭한다. 일부 실시양태에서, CD40은 서열식별번호: 96 (신호 서열을 포함하는 전구체) 또는 서열식별번호: 97 (신호 서열을 포함하지 않는 성숙한 형태)의 아미노산 서열을 갖는 인간 CD40이다.
용어 "CD40 효능제"는 CD40과 상호작용하고 CD40 활성을 증진시키는 모이어티를 지칭한다. 비제한적 예시적인 CD40 활성은 CD40을 통한 신호전달, 항원 제시 활성의 증진, 염증유발 시토카인의 유도, 및 종양사멸 활성의 유도를 포함한다. 일부 실시양태에서, CD40 효능제는 항-CD40 항체이다.
용어 "항-CD40 항체"는 CD40에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "항-CD40 항체"는 항-CD40 효능제 항체를 지칭한다.
항-CSF1R 항체와 관련하여, 리간드, 예컨대, CSF1 및/또는 IL-34"의 결합을 차단한다"라는 용어 및 그의 문법상의 변형은 CSF1R과 CSF1R 리간드, 예컨대 CSF1 및/또는 IL-34 사이의 상호작용을 억제하는 능력을 지칭하는 데 사용된다. 이러한 억제는 예를 들어 CSF1R 상의 중첩 결합 부위로 인한, 리간드 결합에 대한 직접적인 방해, 및/또는 리간드 친화도를 변경시키는 항체에 의해 유도된 CSF1R의 입체형태적 변화 등을 포함하는, 임의의 메카니즘을 통해 일어날 수 있다. 항체 및 "기능성"인 것으로 지칭되는 항체 단편은 이러한 특성을 갖는 것을 특징으로 한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 적어도 중쇄의 상보성-결정 영역 (CDR) 1, CDR2, 및 CDR3, 및 적어도 경쇄의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 분자를 지칭하며, 여기서 분자는 항원에 결합할 수 있다. 용어 항체는 항원에 결합할 수 있는 단편, 예컨대, Fv, 단일-쇄 Fv (scFv), Fab, Fab', 및 (Fab')2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 항체는 또한 키메라 항체, 인간화 항체, 및 다양한 종, 예컨대, 마우스, 인간, 시노몰구스 원숭이 등의 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 적어도 하나의 중쇄, 및 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 적어도 하나의 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 각각의 중쇄가 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 것인 2개의 중쇄, 및 각각의 경쇄가 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 것인 2개의 경쇄를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 단일-쇄 Fv (scFv), 또는 예를 들어, 모든 6개의 CDR (3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR)을 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄를 포함하는 임의의 다른 항체는 중쇄 및 경쇄를 갖는 것으로 여겨진다. 일부 이러한 실시양태에서, 중쇄는 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체 영역이고, 경쇄는 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체 영역이다.
본원에 사용된 용어 "중쇄 가변 영역"은 중쇄 CDR1, 프레임워크 (FR)2, CDR2, FR3, 및 CDR3을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 또한 FR1의 적어도 일부 및/또는 FR4의 적어도 일부를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 CDR1은 카바트(Kabat) 잔기 26 내지 35에 상응하고; 중쇄 CDR2는 카바트 잔기 50 내지 65에 상응하고; 중쇄 CDR3은 카바트 잔기 95 내지 102에 상응한다. 예를 들어, 문헌 [Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, Md.)]; 및 도 1을 참조한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 CDR1은 카바트 잔기 31 내지 35에 상응하고; 중쇄 CDR2는 카바트 잔기 50 내지 65에 상응하고; 중쇄 CDR3은 카바트 잔기 95 내지 102에 상응한다. 상기 문헌을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "중쇄 불변 영역"은 적어도 3개의 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하는 영역을 지칭한다. 비제한적 예시적인 중쇄 불변 영역은 γ, δ 및 α를 포함한다. 비제한적 예시적인 중쇄 불변 영역은 또한 ε 및 μ를 포함한다. 각각의 중쇄 불변 영역이 항체 이소형에 상응한다. 예를 들어, γ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgG 항체이고, δ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgD 항체이고, α 불변 영역을 포함하는 항체는 IgA 항체이다. 추가로, μ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgM 항체이고, ε 불변 영역을 포함하는 항체는 IgE 항체이다. 특정 이소형은 하위부류로 추가로 세분될 수 있다. 예를 들어, IgG 항체는 IgG1 (γ1 불변 영역을 포함), IgG2 (γ2 불변 영역을 포함), IgG3 (γ3 불변 영역을 포함), 및 IgG4 (γ4 불변 영역을 포함) 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않고; IgA 항체는 IgA1 (α1 불변 영역을 포함) 및 IgA2 (α2 불변 영역을 포함) 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않고; IgM 항체는 IgM1 및 IgM2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 항체에 목적하는 특징을 부여하는 하나 이상의 돌연변이 (또는 치환), 부가, 또는 결실을 포함한다. 비제한적 예시적인 돌연변이는 IgG4 모티프 CPSCP를, IgG1 중의 상응하는 모티프와 유사한 CPPCP로 변경시키는 (불변 도메인 CH1 및 CH2 사이의) IgG4 힌지 영역 중의 S241P 돌연변이이다. 그 돌연변이는, 일부 실시양태에서, 보다 안정한 IgG4 항체를 생성한다. 예를 들어, 문헌 [Angal et al., Mol. Immunol. 30: 105-108 (1993); Bloom et al., Prot. Sci. 6: 407-415 (1997); Schuurman et al., Mol. Immunol. 38: 1-8 (2001)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "중쇄"는 리더 서열을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 적어도 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전장 중쇄"는 리더 서열을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "경쇄 가변 영역"은 경쇄 CDR1, 프레임워크 (FR)2, CDR2, FR3, 및 CDR3을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 또한 FR1 및/또는 FR4를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 CDR1은 카바트 잔기 24 내지 34에 상응하고; 경쇄 CDR2는 카바트 잔기 50 내지 56에 상응하고; 경쇄 CDR3은 카바트 잔기 89 내지 97에 상응한다. 예를 들어, 문헌 [Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, Md.)]; 및 도 1을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "경쇄 불변 영역"은 경쇄 불변 도메인, CL을 포함하는 영역을 지칭한다. 비제한적 예시적인 경쇄 불변 영역은 λ 및 κ를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "경쇄"는 리더 서열을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 적어도 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전장 경쇄"는 리더 서열을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 "키메라 항체"는 제1 종 (예컨대 마우스, 래트, 시노몰구스 원숭이 등)으로부터의 적어도 하나의 가변 영역 및 제2 종 (예컨대 인간, 시노몰구스 원숭이 등)으로부터의 적어도 하나의 불변 영역을 포함하는 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체는 적어도 하나의 마우스 가변 영역 및 적어도 하나의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체는 적어도 하나의 시노몰구스 가변 영역 및 적어도 하나의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체는 적어도 하나의 래트 가변 영역 및 적어도 하나의 마우스 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체의 모든 가변 영역은 제1 종으로부터의 것이고, 키메라 항체의 모든 불변 영역은 제2 종으로부터의 것이다.
본원에 사용된 "인간화 항체"는 비-인간 가변 영역의 프레임워크 영역 중의 적어도 하나의 아미노산이 인간 가변 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 적어도 하나의 인간 불변 영역 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체는 Fab, scFv, (Fab')2 등이다.
본원에 사용된 "CDR-그라프트된 항체"는 제1 (비-인간) 종의 상보성 결정 영역 (CDR)이 제2 (인간) 종의 프레임워크 영역 (FR) 상에 그라프트된 인간화 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 "인간 항체"는 인간에서 생산된 항체, 인간 이뮤노글로불린 유전자를 포함하는 비-인간 동물에서 생산된 항체, 예컨대 제노마우스(XenoMouse)®, 및 시험관내 방법, 예컨대 파지 디스플레이를 사용하여 선택된 항체를 지칭하며, 여기서 항체 레퍼토리는 인간 이뮤노글로불린 서열에 기초한다.
용어 "리더 서열"은 포유동물 세포로부터의 폴리펩티드의 분비를 촉진시키는, 폴리펩티드의 N 말단에 위치하는 아미노산 잔기의 서열을 지칭한다. 리더 서열은 포유동물 세포로부터의 폴리펩티드의 유출시에 절단될 수 있고, 이에 의해 성숙한 단백질이 형성된다. 리더 서열은 천연 또는 합성일 수 있고, 그가 부착되는 단백질에 이종성이거나, 동종성일 수 있다. 예시적인 리더 서열은 항체 리더 서열, 예컨대, 예를 들어, 각각 인간 경쇄 및 중쇄 리더 서열에 상응하는, 서열식별번호: 3 및 4의 아미노산 서열을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비제한적 예시적인 리더 서열은 또한 이종 단백질로부터의 리더 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체에는 리더 서열이 없다. 일부 실시양태에서, 항체는 천연 항체 리더 서열 및 이종 리더 서열로부터 선택될 수 있는 적어도 하나의 리더 서열을 포함한다.
용어 "벡터"는 숙주 세포에서 전파될 수 있는 클로닝된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들을 함유하도록 조작될 수 있는 폴리뉴클레오티드를 기재하는 데 사용된다. 벡터는 하기 요소들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 복제 기점, 관심 폴리펩티드의 발현을 조절하는 하나 이상의 조절 서열 (예컨대, 예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서), 및/또는 하나 이상의 선택 마커 유전자 (예컨대, 예를 들어, 항생제 내성 유전자 및 비색 검정법에 사용될 수 있는 유전자, 예컨대 β-갈락토시다제). 용어 "발현 벡터"는 숙주 세포에서 관심 폴리펩티드를 발현시키는 데 사용되는 벡터를 지칭한다.
"숙주 세포"는 벡터 또는 단리된 폴리뉴클레오티드의 수용자일 수 있거나, 또는 수용자가 된 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다. 예시적인 진핵 세포는 포유동물 세포, 예컨대 영장류 또는 비-영장류 동물 세포; 진균 세포, 예컨대 효모; 식물 세포; 및 곤충 세포를 포함한다. 비제한적 예시적인 포유동물 세포는 NSO 세포, PER.C6® 세포 (크루셀(Crucell)), 및 293 및 CHO 세포, 및 그의 유도체, 예컨대, 각각 293-6E 및 DG44 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "단리된"은 전형적으로 자연에서 그와 함께 발견되는 성분들 중 적어도 일부로부터 분리된 분자를 지칭한다. 예를 들어, 폴리펩티드는 폴리펩티드가 생산된 세포의 성분들 중 적어도 일부로부터 분리되는 경우에 "단리된" 것으로 지칭된다. 폴리펩티드가 발현 후 세포에 의해 분비되는 경우, 그를 생산한 세포로부터 폴리펩티드를 함유하는 상청액을 물리적으로 분리시키는 것이 폴리펩티드를 "단리시키는 것"으로 여겨진다. 유사하게, 폴리뉴클레오티드는 그가 전형적으로 자연에서 발견되는 보다 큰 폴리뉴클레오티드 (예컨대, 예를 들어, DNA 폴리뉴클레오티드의 경우, 게놈 DNA 또는 미토콘드리아 DNA)의 일부가 아닌 경우, 또는 예를 들어 RNA 폴리뉴클레오티드인 경우에 그가 생산되는 세포의 성분 중 적어도 일부로부터 분리되는 경우에 "단리된" 것으로 지칭된다. 따라서, 숙주 세포 내부의 벡터 중에 함유되어 있는 DNA 폴리뉴클레오티드는 그 폴리뉴클레오티드가 자연에서 그 벡터에서 발견되지 않는 한, "단리된" 것으로 지칭될 수 있다.
용어 "상승된 수준"은 대조군, 예컨대 암 또는 본원에 기재된 다른 상태를 앓고 있지 않는 개체 또는 개체들 중의 동일한 조직에 비교하여 대상체의 특정한 조직에서 단백질 수준이 보다 높은 것을 의미한다. 상승된 수준은 단백질의 임의의 메카니즘, 예컨대 발현 증가, 안정성 증가, 분해 감소, 분비 증가, 클리어런스 감소 등의 결과일 수 있다.
용어 "감소하다" 또는 "감소시키다"는 대상체의 특정한 조직 중의 단백질 수준이 적어도 10%만큼 보다 낮아진 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 작용제, 예컨대 CSF1R에 결합하는 항체는 대상체의 특정한 조직 중의 단백질 수준을 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 단백질 수준은 작용제, 예컨대 CSF1R에 결합하는 항체와의 접촉 전의 단백질 수준과 비교하여 감소된다.
치료제에 대한 저항성과 관련하여 사용되는 경우에 용어 "저항성"은 과거에 표준 용량의 치료제에 대한 대상체의 반응과 비교하여, 또는 표준 용량의 치료제에 대한 유사한 장애를 갖는 유사한 대상체의 예상되는 반응과 비교하여, 표준 용량의 치료제에 대한 반응이 감소되거나 또는 이에 반응하지 않는 것을 의미한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 비록 대상체가 이전에 치료제를 제공받은 적이 없을지라도 치료제에 대해 저항성일 수 있거나, 또는 대상체는 1회 이상의 이전 경우에서 작용제에 대해 반응한 후에 치료제에 대한 저항성을 발생시킬 수 있다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 인간을 지칭하는 데 상호교환가능하게 사용된다. 일부 실시양태에서, 설치류, 원숭이, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 포유동물 실험실 동물, 포유동물 가축 동물, 포유동물 스포츠용 동물, 및 포유동물 애완동물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 다른 포유동물을 치료하는 방법 또한 제공한다.
본원에 사용된 용어 "샘플"은 예를 들어, 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 기초하여 특징화, 정량화, 및/또는 확인되는 세포 및/또는 다른 분자 엔티티를 함유하는, 대상체로부터 수득 또는 유래된 조성물을 의미한다. 예시적인 샘플은 조직 샘플이다.
용어 "조직 샘플"은 대상체의 조직으로부터 수득된 유사한 세포들의 집합체를 의미한다. 조직 또는 세포 샘플의 공급원은 신선한, 동결 및/또는 보존된 기관 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물로부터의 고체 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 구성성분; 체액, 예컨대 뇌 척수액, 양수, 복막액, 활액 또는 간질액; 대상체의 임신 또는 발생 중의 임의의 시점으로부터의 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 활막 생검 조직 샘플 및/또는 활액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 활액 샘플이다. 또한, 조직 샘플은 1차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 임의적으로, 조직 샘플은 질환 조직/기관으로부터 수득된다. 조직 샘플은 자연에서 조직과 자연적으로 상호혼합되지 않은 화합물, 예컨대, 보존제, 항응고제, 완충제, 고정제, 영양제, 항생제 등을 함유할 수 있다. 본원에 사용된 "대조군 샘플" 또는 "대조군 조직"은 대상체에서 치료할 질환을 앓고 있지 않는 것으로 공지된, 또는 여겨지는 공급원으로부터 수득되는 샘플, 세포, 또는 조직을 의미한다.
본원에서의 목적을 위해, 조직 샘플의 "절편"은 조직 샘플의 일부 또는 그의 조각, 예컨대 고형 조직 샘플로부터 절단된 조직 또는 세포의 얇은 슬라이스를 의미한다.
용어 "암"은 본원에서 비정상적으로 높은 수준의 증식 및 성장을 나타내는 세포 군을 지칭하는 데 사용된다. 암은 양성 (또한 양성 종양으로 지칭됨), 전암성, 또는 악성일 수 있다. 암 세포는 고형 암 세포 또는 백혈병 암 세포일 수 있다. 용어 "암 성장"은 본원에서 암의 크기 또는 정도의 상응하는 증가를 유도하는 암을 포함하는 세포 또는 세포들에 의한 증식 또는 성장을 지칭하는 데 사용된다.
암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 비제한적 예는 편평 세포암, 소세포 폐암, 뇌하수체암, 식도암, 성상세포종, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암 (편평 세포 비소세포 폐암 포함), 폐의 선종암, 폐의 편평세포 암종, 복막암, 간세포성암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 신세포 암종, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위장암, 흑색종, 및 다양한 유형의 두경부암 (두경부의 편평 세포 암종 포함)을 포함한다.
용어 "재발성 암"은 용어는 이후 암이 검출될 수 없는 기간이 존재한 이전 치료 요법 후 복귀한 암을 지칭한다.
용어 "진행성 암"은 치료 요법 시작 이래로 크기 증가 또는 종양 확장이 일어난 암이다. 특정 실시양태에서, 진행성 암은 치료 요법 시작 이래로 크기 증가 또는 종양 확장이 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%만큼 일어난 암이다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시톡산(Cytoxan)® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참조); 디네미신 A를 포함하는 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(Adriamycin)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 프롤린산 산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산 산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산 산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 탁솔(Taxol)® 파클리탁셀 (브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스턴), 아브락산(Abraxane)® 크레모포르-무함유, 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샤움버그), 및 탁소테레(Taxotere)® 도세탁셀 (롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로란부실; 겜자르(Gemzar)® 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(Navelbine)® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (캄프토사르, CPT-11) (5-FU 및 류코보린을 포함한, 이리노테칸의 치료 요법 포함); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린 (LV); 옥살리플라틴 치료 요법 (FOLFOX)을 포함하는 옥살리플라틴; 세포 증식을 감소시키는, PKC-알파, Raf, H-Ras, EGFR (예를 들어, 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®)) 및 VEGF-A의 억제제 및 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가의 비제한적 예시적인 화학요법제는 암에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 억제하도록 작용하는 항호르몬제 예컨대 항에스트로겐 및 예를 들어, 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)® 타목시펜), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤(Fareston)® 토레미펜을 포함하는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게이스(Megase)® 메게스트롤 아세테이트, 아로마신(Aromasin)® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(Rivisor)® 보로졸, 페마라(Femara)® 레트로졸, 및 아리미덱스(Arimidex)® 아나스트로졸; 및 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서의 유전자, 예컨대, 예를 들어, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras의 발현을 억제하는 것; 리보자임 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, 안지오자임(Angiozyme)®리보자임) 및 HER2 발현 억제제; 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, 알로벡틴(Allovectin)® 백신, 류벡틴(Leuvectin)® 백신, 및 박시드(Vaxid)® 백신; 프로류킨(Proleukin)® rIL-2; 루르토테칸(Lurtotecan)® 토포이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스(Abarelix)® rmRH; 및 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
"항혈관신생제" 또는 "혈관신생 억제제"는 직접 또는 간접적으로 혈관신생, 혈관생성, 또는 바람직하지 않은 혈관 투과성을 억제하는 소분자량 물질, 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 억제성 RNA (RNAi 또는 siRNA) 포함), 폴리펩티드, 단리된 단백질, 재조합 단백질, 항체, 또는 그의 접합체 또는 융합 단백질을 지칭한다. 항혈관신생제가 혈관신생 인자 또는 그의 수용체에 결합하고 그의 혈관신생 활성을 차단하는 작용제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 항혈관신생제는 혈관신생제에 대한 항체 또는 다른 길항제, 예를 들어, VEGF-A에 대한 항체 (예를 들어, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®)) 또는 VEGF-A 수용체 (예를 들어, KDR 수용체 또는 Flt-1 수용체)에 대한 항체, 항-PDGFR 억제제 예컨대 글리벡(Gleevec)® (이마티닙 메실레이트), VEGF 수용체 신호전달을 차단하는 소분자 (예를 들어, PTK787/ZK2284, SU6668, 수텐트(Sutent)®/SU11248 (수니티닙 말레이트), AMG706, 또는 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 2004/113304에 기재된 것)이다. 항혈관신생제는 또한 천연 혈관신생 억제제, 예를 들어, 안지오스타틴, 엔도스타틴 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Klagsbrun and D'Amore (1991) Annu. Rev. Physiol. 53:217-39; Streit and Detmar (2003) Oncogene 22:3172-3179 (예를 들어, 악성 흑색종에서의 항혈관신생 요법을 열거한 표 3); Ferrara & Alitalo (1999) Nature Medicine 5(12):1359-1364; Tonini et al. (2003) Oncogene 22:6549-6556 (예를 들어, 공지된 항혈관신생 인자를 열거한 표 2); 및, Sato (2003) Int. J. Clin. Oncol. 8:200-206 (예를 들어, 임상 시험에 사용된 항혈관신생제를 열거한 표 1)]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같은 "성장 억제제"는 시험관내 또는 생체내에서 세포 (예컨대 VEGF를 발현하는 세포)의 성장을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 따라서, 성장 억제제는 S 기의 세포 (예컨대 VEGF를 발현하는 세포)의 백분율을 유의하게 감소시키는 것일 수 있다. 성장 억제제의 예는 세포 주기 진행을 차단하는 작용제 (S 기 이외의 위치에서), 예컨대 G1 정지 및 M-기 정지를 유도하는 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 M-기 차단제는 빈카 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산, 및 토포이소머라제 II 억제제 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 작용제, 예를 들어, DNA 알킬화제 예컨대 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로레타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 및 ara-C는 또한 S-기 정지로 이어진다. 추가의 정보는 문헌 [Mendelsohn and Israel, eds., The Molecular Basis of Cancer, Chapter 1, entitled "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" by Murakami et al. (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995)], 예를 들어, p. 13에서 찾아볼 수 있다. 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀)은 둘 다 주목으로부터 유래된 항암 약물이다. 유럽 주목으로부터 유래된 도세탁셀 (탁소테레®, 롱-프랑 로러)은 파클리탁셀 (탁솔®, 브리스톨-마이어스 스큅)의 반합성 유사체이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 튜불린 이량체로부터 미세관의 어셈블리를 촉진시키고 탈중합을 방지함으로써 미세관을 안정화시키며, 이는 세포에서의 유사분열의 억제를 일으킨다.
용어 "항신생물성 조성물"은 적어도 1종의 활성 치료제를 포함하는, 암을 치료하는 데 유용한 조성물을 지칭한다. 치료제의 예는, 예를 들어, 화학요법제, 성장 억제제, 세포독성제, 방사선 요법에 사용된 작용제, 항혈관신생제, 암 면역요법제, 아폽토시스제, 항튜불린제, 및 암을 치료하는 다른 작용제, 예컨대 항-HER-2 항체, 항-CD20 항체, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 길항제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제), HER1/EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙 (타르세바®), 혈소판 유래 성장 인자 억제제 (예를 들어, 글리벡® (이마티닙 메실레이트)), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 인터페론, CTLA4 억제제 (예를 들어, 항-CTLA 항체 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®)), TIM3 억제제 (예를 들어, 항-TIM3 항체), 시토카인, 하기 표적 ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-베타, BlyS, APRIL, BCMA, CTLA4, TIM3, 또는 VEGF 수용체(들) 중 하나 이상에 결합하는 길항제 (예를 들어, 중화 항체), TRAIL/Apo2, 및 다른 생물활성 및 유기 화학적 작용제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 그의 조합이 또한 본 발명에 포함된다.
인자가 리간드일 경우, 하나 이상의 수용체에 대한 그의 결합인 것을 포함한, 인자의 활성을 작용제가 중화, 차단, 억제, 폐기, 감소, 및/또는 방해하는 경우, 작용제는 인자 활성을 "길항시키는" 것이다.
본원에 사용된 "치료"는 치유적 치료와 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 지칭하며, 여기서 그 목적은 표적화된 병리학적 상태 또는 장애를 방지하거나 또는 저속화시키거나 (경감시키는) 것이다. 특정 실시양태에서, 용어 "치료"는 인간을 포함한 포유동물에서 질환을 위한 치료제의 임의의 투여 또는 적용을 포괄하고, 질환 또는 질환의 진행을 억제하거나 또는 저속화시키는 것; 예를 들어, 퇴행을 유발하거나, 또는 손실, 누락 또는 결함있는 기능을 회복 또는 복구시킴으로써 질환을 부분적으로 또는 완전히 완화시키는 것; 비효율적인 과정을 자극하는 것; 또는 질병 안정기의 중증도가 감소되도록 하는 것을 포함한다. 용어 "치료"는 또한 모든 표현형 특징의 중증도를 감소시키고/거나, 특징의 발생률, 정도 또는 가능성을 감소시키는 것을 포함한다. 치료가 필요한 대상체는 이미 장애를 갖는 대상체뿐만 아니라 장애에 걸리기 쉬운 대상체 또는 장애를 예방해야 하는 대상체를 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 유효량은 목적하는 치료 또는 예방 결과 달성에 필요한 투여량에서 그러한 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 본 발명의 항-CSF1R 항체 및/또는 면역 자극제의 치료 유효량은 인자, 예컨대, 질환 상태, 개체의 연령, 성별, 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출할 수 있는 항체 또는 항체들의 능력에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 치료상 유익한 효과가 항체 또는 항체들의 임의의 독성 또는 해로운 효과를 능가하는 양을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 표현 "유효량"은 암을 치료하는 데 효과적인 항체의 양을 지칭한다.
"예방 유효량"은 목적하는 예방 결과 달성에 필요한 투여량에서 필요한 기간 동안 유효한 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방 용량은 질환의 보다 초기 단계 이전 또는 보다 초기 단계의 대상체에서 사용되기 때문에 예방 유효량은 치료 유효량보다 적을 것이지만 반드시 그러한 것은 아니다.
하나 이상의 추가적인 치료제"와 함께 조합하여" 투여하는 것은 동시에 (공동으로), 및 임의 순서로 연속하여 (순차적으로) 투여하는 것을 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 치료제와 사용되어 대상체에게 투여하기 위한 "제약 조성물"을 함께 구성하는 관련 기술분야에서 통상적인 비-독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 제제화 보조제, 또는 담체를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-독성이고, 제제의 다른 성분과 상용가능하다. 제약상 허용되는 담체는 사용되는 제제에 적절한 것이다. 예를 들어, 치료제가 경구로 투여되어야 하는 경우, 담체는 겔 캡슐일 수 있다. 치료제가 피하로 투여되어야 하는 경우, 이상적으로는 담체는 피부에 대해 자극적이지 않고, 주사 부위 반응을 유발하지 않는다.
항-CSF1R 항체
항-CSF1R 항체는 본원에 논의된 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함하는 인간화 항체, 키메라 항체, 마우스 항체, 인간 항체, 및 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 인간화 항체
일부 실시양태에서, CSF1R에 결합하는 인간화 항체가 제공된다. 인간화 항체는 항체 치료제에 대한 면역 반응을 발생시킬 수 있고, 치료제의 효과를 감소시킬 수 있는, 비-인간 항체에 대한 인간 면역 반응 (예컨대, 인간 항-마우스 항체 (HAMA) 반응)을 감소시키거나 또는 제거하기 때문에, 인간화 항체가 치료 분자로서 유용하다.
비제한적 예시적인 인간화 항체는 본원에 기재된 huAb1 내지 huAb16을 포함한다. 비제한적 예시적인 인간화 항체는 또한 huAb1 내지 huAb16으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 huAb1 내지 huAb16으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다. 비제한적 예시적인 인간화 항체는 서열식별번호: 39 내지 45로부터 선택된 중쇄 가변 영역 및/또는 서열식별번호: 46 내지 52로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다. 예시적인 인간화 항체는 또한 0301, 0302, 및 0311로부터 선택된 항체의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및/또는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 인간화 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 0301, 0302, 및 0311로부터 선택된 항체의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및/또는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 비제한적 예시적인 인간화 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 15, 16, 및 17; 서열식별번호: 21, 22, 및 23; 및 서열식별번호: 27, 28, 및 29로부터 선택된 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 세트를 포함하는 항체를 포함한다. 비제한적 예시적인 인간화 항-CSF1R 항체는 또한 서열식별번호: 18, 19, 및 20; 서열식별번호: 24, 25, 및 26; 및 서열식별번호: 30, 31, 및 32로부터 선택된 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 세트를 포함하는 항체를 포함한다.
비제한적 예시적인 인간화 항-CSF1R 항체는 표 1 (서열식별번호로 제시: 서열에 대해서는 표 8 참조)의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 세트를 포함하는 항체를 포함한다. 표 1의 각각의 열은 예시적인 항체의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 보여준다.
표 1: 중쇄 및 경쇄 CDR
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추가의 예시적인 인간화 항체
일부 실시양태에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11, 13, 및 39 내지 45로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 항체는 CSF1R에 결합한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 10, 12, 14, 및 46 내지 52로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 항체는 CSF1R에 결합한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11, 13, 및 39 내지 45로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열식별번호: 10, 12, 14, 및 46 내지 52로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 여기서 항체는 CSF1R에 결합한다.
본원에 사용된 특정한 폴리펩티드가 아미노산 서열에 대해 예를 들어 적어도 95% 동일한지 여부는 예를 들어 컴퓨터 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. 특정한 서열이 참조 서열에 대해 예를 들어 95% 동일한지 여부를 결정하는 경우, 동일성 백분율은 참조 아미노산 서열 전장에 걸쳐 계산된다.
일부 실시양태에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 본원에 논의된 CDR 중 적어도 하나를 포함한다. 즉, 일부 실시양태에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 본원에 논의된 중쇄 CDR1, 본원에 논의된 중쇄 CDR2, 본원에 논의된 중쇄 CDR3, 본원에 논의된 경쇄 CDR1, 본원에 논의된 경쇄 CDR2, 및 본원에 논의된 경쇄 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR을 포함한다. 추가로, 일부 실시양태에서, 인간화 항-CSF1R 항체는 본원에 논의된 CDR에 기초하여 적어도 하나의 돌연변이된 CDR을 포함하고, 여기서 돌연변이된 CDR은 본원에 논의된 CDR과 비교하여 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환 중 하나 이상은 보존적 아미노산 치환이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 CDR 서열에 적합한 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있고, 여기서, 적합한 보존적 아미노산 치환은 돌연변이된 CDR을 포함하는 항체의 결합 특성을 유의적으로 변경시키는 것으로 예측되지 않는다.
예시적인 인간화 항-CSF1R 항체는 또한 CSF1R에 대한 결합에 대하여 본원에 기재된 항체와 경쟁하는 항체를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, CSF1R에 대한 결합에 대하여 Fab 0301, 0302, 및 0311; 및 이들 Fab의 2가 (즉, 2개 중쇄 및 2개 경쇄를 가짐) 항체 버전으로부터 선택된 항체와 경쟁하는 인간화 항-CSF1R 항체가 제공된다.
예시적인 인간화 항체 불변 영역
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 하나 이상의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 중쇄 불변 영역은 IgA, IgG, 및 IgD로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 경쇄 불변 영역은 κ 및 λ로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 인간 IgG 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 인간 IgG4 불변 영역 중에 S241P 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항체는 인간 IgG4 불변 영역 및 인간 κ 경쇄를 포함한다.
중쇄 불변 영역의 선택이 항체가 생체내에서 이펙터 기능을 갖게 되는지 여부를 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 이펙터 기능은 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 및/또는 보체-의존성 세포독성 (CDC)을 포함하고, 이는 항체가 결합하는 세포의 사멸을 유발할 수 있다. 일부 암의 치료 방법을 포함한, 일부 치료 방법에서, 예를 들어, 항체가 종양의 유지 또는 성장을 지지하는 세포에 결합하는 경우, 세포 사멸이 바람직할 수 있다. 종양의 유지 또는 성장을 지지할 수 있는 예시적인 세포는 종양 세포 그 자체, 이들 종양으로의 혈관계를 동원하는 데 도움을 주는 세포 및, 종양 성장 또는 종양 생존을 지지 또는 촉진하는 리간드, 성장 인자 또는 카운터-수용체를 제공하는 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 바람직할 경우, 인간 IgG1 중쇄 또는 인간 IgG3 중쇄를 포함하는 항-CSF1R 항체가 선택된다.
항체는 임의의 방법에 의해 인간화될 수 있다. 비제한적 예시적인 인간화 방법은 예를 들어 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 6,180,370; 문헌 [Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332: 323-27 (1988); Verhoeyen et al., Science 239: 1534-36 (1988)]; 및 미국 공개 번호 US 2009/0136500에 기재된 방법을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 인간화 항체는 비-인간 가변 영역의 프레임워크 영역 중의 적어도 하나의 아미노산이 인간 프레임워크 영역 중의 상응하는 위치로부터의 아미노산으로 대체된 항체이다. 일부 실시양태에서, 비-인간 가변 영역의 프레임워크 영역의 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 15 또는 적어도 20개 아미노산이 하나 이상의 인간 프레임워크 영역에서 하나 이상의 상응하는 위치로부터의 아미노산으로 대체된다.
일부 실시양태에서, 치환을 위해 사용되는 상응하는 인간 아미노산 중 일부는 상이한 인간 이뮤노글로불린 유전자의 프레임워크 영역으로부터의 것이다. 즉, 일부 이러한 실시양태에서, 비-인간 아미노산 중 하나 이상의 것은 제1 인간 항체의 인간 프레임워크 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있거나, 제1 인간 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩될 수 있고, 비-인간 아미노산 중 하나 이상의 것은 제2 인간 항체의 인간 프레임워크 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있거나, 제2 인간 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩될 수 있고, 비-인간 아미노산 중 하나 이상의 것은 제3 인간 항체의 인간 프레임워크 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있거나, 제3 인간 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩될 수 있으며, 그 다음의 것도 그러할 수 있다. 추가로, 일부 실시양태에서, 단일 프레임워크 영역, 예를 들어, FR2 중에서의 치환을 위해 사용되는 상응하는 인간 아미노산 모두가 같은 인간 프레임워크로부터 유래되는 것일 필요는 없다. 그러나, 일부 실시양태에서, 치환을 위해 사용되는 상응하는 인간 아미노산 모두 동일한 인간 항체로부터 유래되거나, 또는 동일한 인간 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시양태에서, 항체는 하나 이상의 전체 프레임워크 영역을 상응하는 인간 프레임워크 영역으로 대체함으로써 인간화된다. 일부 실시양태에서, 대체된 비-인간 프레임워크 영역과 최고 수준의 상동성을 갖는 인간 프레임워크 영역이 선택된다. 일부 실시양태에서, 이러한 인간화 항체는 CDR-그라프트된 항체이다.
일부 실시양태에서, CDR-그라프팅 후, 하나 이상의 프레임워크 아미노산은 마우스 프레임워크 영역 중 상응하는 아미노산으로 다시 변화된다. 일부 실시양태에서, 이러한 "복귀 돌연변이"는 CDR 중 하나 이상의 것의 구조에 기여하는 것으로 보이고/거나, 항원 접촉에 관여할 수 있고/거나, 항체의 전체 구조적 온전성에 관여하는 것으로 보이는 하나 이상의 마우스 프레임워크 아미노산을 유지시키기 위해 이루어진다. 일부 실시양태에서, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 또는 0개의 복귀 돌연변이가 CDR 그라프팅 후 항체의 프레임워크 영역에 대해 이루어진다.
일부 실시양태에서, 인간화 항체는 또한 인간 중쇄 불변 영역 및/또는 인간 경쇄 불변 영역을 포함한다.
예시적인 키메라 항체
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 적어도 하나의 비-인간 가변 영역 및 적어도 하나의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 가변 영역은 모두 비-인간 가변 영역이고, 항-CSF1R 항체의 불변 영역은 모두 인간 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체의 하나 이상의 가변 영역은 마우스 가변 영역이다. 키메라 항체의 인간 불변 영역은 비-인간 불변 영역과 동일한 이소형이어야 할 필요는 없으며, 동일할 경우, 이는 대체된다. 키메라 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 4,816,567; 및 문헌 [Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55 (1984)]에서 논의된다.
비제한적 예시적인 키메라 항체는 0301, 0302, 및 0311로부터 선택된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 키메라 항체를 포함한다. 추가의 비제한적 예시적인 키메라 항체는 0301, 0302, 및 0311로부터 선택된 항체의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및/또는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 키메라 항체를 포함한다.
비제한적 예시적인 키메라 항-CSF1R 항체는 하기의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 쌍: 서열식별번호: 9 및 10; 서열식별번호: 11 및 12; 및 서열식별번호: 13 및 14를 포함하는 항체를 포함한다.
비제한적 예시적인 항-CSF1R 항체는 상기 표 1에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 세트를 포함하는 항체를 포함한다.
추가의 예시적인 키메라 항체
일부 실시양태에서, 키메라 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11, 13, 및 39 내지 45로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 항체는 CSF1R에 결합한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 10, 12, 14, 및 46 내지 52로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 항체는 CSF1R에 결합한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11, 13, 및 39 내지 45로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열식별번호: 10, 12, 14, 및 46 내지 52로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 여기서 항체는 CSF1R에 결합한다.
일부 실시양태에서, 키메라 항-CSF1R 항체는 본원에 논의된 CDR 중 적어도 하나를 포함한다. 즉, 일부 실시양태에서, 키메라 항-CSF1R 항체는 본원에 논의된 중쇄 CDR1, 본원에 논의된 중쇄 CDR2, 본원에 논의된 중쇄 CDR3, 본원에 논의된 경쇄 CDR1, 본원에 논의된 경쇄 CDR2, 및 본원에 논의된 경쇄 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR을 포함한다. 추가로, 일부 실시양태에서, 키메라 항-CSF1R 항체는 본원에 논의된 CDR에 기초하여 적어도 하나의 돌연변이된 CDR을 포함하고, 여기서 돌연변이된 CDR은 본원에 논의된 CDR과 비교하여 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환 중 하나 이상은 보존적 아미노산 치환이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하나 이상의, 특정한 CDR 서열에 적합한 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있고, 여기서 적합한 보존적 아미노산 치환은 돌연변이된 CDR을 포함하는 항체의 결합 특성을 유의적으로 변경시키는 것으로 예측되지 않는다.
예시적인 키메라 항-CSF1R 항체는 또한 CSF1R에 대한 결합에 대하여 본원에 기재된 항체와 경쟁하는 키메라 항체를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, CSF1R에 대한 결합에 대하여 Fab 0301, 0302, 및 0311; 및 이들 Fab의 2가 (즉, 2개 중쇄 및 2개 경쇄를 가짐) 항체 버전으로부터 선택된 항체와 경쟁하는 키메라 항-CSF1R 항체가 제공된다.
예시적인 키메라 항체 불변 영역
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키메라 항체는 하나 이상의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 중쇄 불변 영역은 IgA, IgG, 및 IgD로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 경쇄 불변 영역은 κ 및 λ로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키메라 항체는 인간 IgG 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키메라 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 기재된 키메라 항체는 인간 IgG4 불변 영역 중에 S241P 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키메라 항체는 인간 IgG4 불변 영역 및 인간 κ 경쇄를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 이펙터 기능이 바람직한지 여부는 항체에 대해 의도된 특정한 치료 방법에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 바람직할 경우, 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 인간 IgG3 중쇄 불변 영역을 포함하는 키메라 항-CSF1R 항체가 선택된다. 일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 바람직하지 않을 경우, 인간 IgG4 또는 IgG2 중쇄 불변 영역을 포함하는 키메라 항-CSF1R 항체가 선택된다.
예시적인 인간 항체
인간 항체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 비제한적 예시적인 방법은 인간 이뮤노글로불린 유전자좌를 포함하는 트랜스제닉 마우스에서 인간 항체를 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-8 (1993); Lonberg et al., Nature 368: 856-9 (1994)]; 및 미국 특허 번호 5,545,807; 6,713,610; 6,673,986; 6,162,963; 5,545,807; 6,300,129; 6,255,458; 5,877,397; 5,874,299; 및 5,545,806을 참조한다.
비제한적 예시적인 방법은 또한 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 인간 항체를 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Hoogenboom et al., J. Mol. Biol. 227: 381-8 (1992); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-97 (1991)]; 및 PCT 공개 번호 WO 99/10494를 참조한다.
일부 실시양태에서, 인간 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 1의 서열을 갖는 폴리펩티드에 결합한다. 예시적인 인간 항-CSF1R 항체는 또한 CSF1R에 대한 결합에 대하여 본원에 기재된 항체와 경쟁하는 항체를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, CSF1R에 대한 결합에 대하여 Fab 0301, 0302, 및 0311; 및 이들 Fab의 2가 (즉, 2개 중쇄 및 2개 경쇄를 가짐) 항체 버전으로부터 선택된 항체와 경쟁하는 인간 항-CSF1R 항체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 인간 항-CSF1R 항체는 하나 이상의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 중쇄 불변 영역은 IgA, IgG, 및 IgD로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 경쇄 불변 영역은 κ 및 λ로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 항체는 인간 IgG 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 항체는 인간 IgG4 불변 영역 중에 S241P 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간 항체는 인간 IgG4 불변 영역 및 인간 κ 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 바람직할 경우, 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 인간 IgG3 중쇄 불변 영역을 포함하는 인간 항-CSF1R 항체가 선택된다. 일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 바람직하지 않을 경우, 인간 IgG4 또는 IgG2 중쇄 불변 영역을 포함하는 인간 항-CSF1R 항체가 선택된다.
추가의 예시적인 항-CSF1R 항체
예시적인 항-CSF1R 항체는 또한 예를 들어, 본원에 기재된 CDR 서열 중 하나 이상을 포함하는 마우스, 인간화, 인간, 키메라, 및 조작된 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기재된 중쇄 가변 영역 및 본원에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기재된 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기재된 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기재된 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 및 본원에 기재된 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 Fab 0301, 0302, 및 0311로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역을 포함한다. 비제한적 예시적인 항-CSF1R 항체는 또한 인간화 항체 huAb1 내지 huAb16으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다. 비제한적 예시적인 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11, 13, 및 39 내지 45로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 Fab 0301, 0302, 및 0311로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 비제한적 예시적인 항-CSF1R 항체는 또한 인간화 항체 huAb1 내지 huAb16으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다. 비제한적 예시적인 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 10, 12, 14, 및 46 내지 52로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 Fab 0301, 0302, 및 0311로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 비제한적 예시적인 항-CSF1R 항체는 또한 인간화 항체 huAb1 내지 huAb16으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다. 비제한적 예시적인 항-CSF1R 항체는 하기 중쇄 및 경쇄 가변 영역 쌍: 서열식별번호: 9 및 10; 서열식별번호: 11 및 12; 및 서열식별번호: 13 및 14; 서열식별번호: 39 및 40; 서열식별번호: 41 및 42; 서열식별번호: 43 및 44; 서열식별번호: 45 및 46; 서열식별번호: 47 및 48; 서열식별번호: 49 및 50; 및 서열식별번호: 51 및 52를 포함하는 항체를 포함한다. 비제한적 예시적인 항-CSF1R 항체는 또한 하기 중쇄 및 경쇄 쌍: 서열식별번호: 33 및 34; 서열식별번호: 35 및 36; 및 서열식별번호: 37 및 38을 포함하는 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 Fab 0301, 0302, 및 0311로부터 선택된 항체의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 비제한적 예시적인 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 15, 16, 및 17; 서열식별번호: 21, 22, 및 23; 및 서열식별번호: 27, 28, 및 29로부터 선택된 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 세트를 포함하는 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 Fab 0301, 0302, 및 0311로부터 선택된 항체의 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 비제한적 예시적인 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 18, 19, 및 20; 서열식별번호: 24, 25, 및 26; 및 서열식별번호: 30, 31, 및 32로부터 선택된 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 세트를 포함하는 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 Fab 0301, 0302, 및 0311로부터 선택된 항체의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
비제한적 예시적인 항-CSF1R 항체는 상기 표 1에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 세트를 포함하는 항체를 포함한다.
추가의 예시적인 항체
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11, 13, 및 39 내지 45로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 항체는 CSF1R에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 10, 12, 14, 및 46 내지 52로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 항체는 CSF1R에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 서열식별번호: 9, 11, 13, 및 39 내지 45로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열식별번호: 10, 12, 14, 및 46 내지 52로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 여기서 항체는 CSF1R에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 논의된 CDR 중 적어도 하나를 포함한다. 즉, 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 논의된 중쇄 CDR1, 본원에 논의된 중쇄 CDR2, 본원에 논의된 중쇄 CDR3, 본원에 논의된 경쇄 CDR1, 본원에 논의된 경쇄 CDR2, 및 본원에 논의된 경쇄 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR을 포함한다. 추가로, 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 논의된 CDR에 기초하여 적어도 하나의 돌연변이된 CDR을 포함하고, 여기서 돌연변이된 CDR은 본원에 논의된 CDR과 비교하여 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환 중 하나 이상은 보존적 아미노산 치환이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 CDR 서열에 적합한 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있고, 여기서 적합한 보존적 아미노산 치환은 돌연변이된 CDR을 포함하는 항체의 결합 특성을 유의하게 변경시키는 것으로 예측되지는 않는다.
예시적인 항-CSF1R 항체는 또한 CSF1R에 대한 결합에 대하여 본원에 기재된 항체와 경쟁하는 항체를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, CSF1R에 대한 결합에 대하여 Fab 0301, 0302, 및 0311; 및 이들 Fab의 2가 (즉, 2개 중쇄 및 2개 경쇄를 가짐) 항체 버전으로부터 선택된 항체와 경쟁하는 항-CSF1R 항체가 제공된다.
예시적인 항체 불변 영역
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 하나 이상의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 중쇄 불변 영역은 IgA, IgG, 및 IgD로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 경쇄 불변 영역은 κ 및 λ로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG4 불변 영역 중에 S241P 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG4 불변 영역 및 인간 κ 경쇄를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 이펙터 기능이 바람직한지 여부는 항체에 대해 의도된 특정한 치료 방법에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 바람직할 경우, 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 인간 IgG3 중쇄 불변 영역을 포함하는 항-CSF1R 항체가 선택된다. 일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 바람직하지 않을 경우, 인간 IgG4 또는 IgG2 중쇄 불변 영역을 포함하는 항-CSF1R 항체가 선택된다.
예시적인 항-CSF1R 중쇄 가변 영역
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄 가변 영역을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄 가변 영역은 마우스 가변 영역, 인간 가변 영역, 또는 인간화 가변 영역이다.
항-CSF1R 항체 중쇄 가변 영역은 중쇄 CDR1, FR2, CDR2, FR3, 및 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄 가변 영역은 중쇄 FR1 및/또는 FR4를 추가로 포함한다. 비제한적 예시적인 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 9, 11, 13, 및 39 내지 45로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 15, 21, 및 27로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR1을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 16, 22, 및 28로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR2를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 17, 23, 및 29로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
비제한적 예시적인 중쇄 가변 영역은 서열식별번호: 15, 16, 및 17; 서열식별번호: 21, 22, 및 23; 및 서열식별번호: 27, 28, 및 29로부터 선택된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 세트를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 서열식별번호: 9, 11, 13, 및 39 내지 45로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하고, 여기서 중쇄는, 경쇄와 함께 CSF1R에 결합하는 항체를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 본원에 논의된 CDR 중 적어도 하나를 포함한다. 즉, 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 본원에 논의된 중쇄 CDR1, 본원에 논의된 중쇄 CDR2, 및 본원에 논의된 중쇄 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR을 포함한다. 추가로, 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 중쇄는 본원에 논의된 CDR에 기초하여 적어도 하나의 돌연변이된 CDR을 포함하고, 여기서 돌연변이된 CDR은 본원에 논의된 CDR과 비교하여 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환 중 하나 이상은 보존적 아미노산 치환이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 CDR 서열에 적합한 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있으며, 여기서 적합한 보존적 아미노산 치환은 돌연변이된 CDR을 포함하는 중쇄의 결합 특성을 유의하게 변경시키는 것으로 예측되지 않는다.
일부 실시양태에서, 중쇄는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 인간 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 중쇄 불변 영역은 IgA, IgG, 및 IgD로부터 선택된 이소형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 중쇄 불변 영역은 IgG 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 인간 IgG4 중쇄 불변 영역은 S241P 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 바람직한 경우, 중쇄는 인간 IgG1 또는 IgG3 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이펙터 기능이 덜 바람직한 경우, 중쇄는 인간 IgG4 또는 IgG2 중쇄 불변 영역을 포함한다.
예시적인 항-CSF1R 경쇄 가변 영역
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 경쇄 가변 영역을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 경쇄 가변 영역은 마우스 가변 영역, 인간 가변 영역, 또는 인간화 가변 영역이다.
항-CSF1R 항체 경쇄 가변 영역은 경쇄 CDR1, FR2, CDR2, FR3, 및 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 경쇄 가변 영역은 경쇄 FR1 및/또는 FR4를 추가로 포함한다. 비제한적 예시적인 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 10, 12, 14, 및 46 내지 52로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 18, 24 및 30으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR1을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 19, 25, 및 31로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR2를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 20, 26, 및 32로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
비제한적 예시적인 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 18, 19, 및 20; 서열식별번호: 24, 25, 및 26; 및 서열식별번호: 30, 31, 및 32로부터 선택된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 세트를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 경쇄는 서열식별번호: 10, 12, 14, 및 46 내지 52로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 가변 영역 서열을 포함하고, 여기서 경쇄는, 중쇄와 함께, CSF1R에 결합하는 항체를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 경쇄는 본원에 논의된 CDR 중 적어도 하나를 포함한다. 즉, 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 경쇄는 본원에 논의된 경쇄 CDR1, 본원에 논의된 경쇄 CDR2, 및 본원에 논의된 경쇄 CDR3으로부터 선택된 적어도 하나의 CDR을 포함한다. 추가로, 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 경쇄는 본원에 논의된 CDR에 기초하여 적어도 하나의 돌연변이된 CDR을 포함하고, 여기서 돌연변이된 CDR은 본원에 논의된 CDR과 비교하여 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환 중 하나 이상은 보존적 아미노산 치환이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 CDR 서열에 적합한 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있으며, 여기서 적합한 보존적 아미노산 치환은 돌연변이된 CDR을 포함하는 경쇄의 결합 특성을 유의하게 변경시키는 것으로 예측되지 않는다.
일부 실시양태에서, 경쇄는 인간 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 경쇄 불변 영역은 인간 κ 및 인간 λ 경쇄 불변 영역으로부터 선택된다.
예시적인 추가의 CSF1R 결합 분자
일부 실시양태에서, CSF1R에 결합하는 추가의 분자가 제공된다. 이러한 분자는 비-정규 스캐폴드, 예컨대, 항-칼린, 애드넥틴, 안키린 반복부 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Hosse et al., Prot. Sci. 15:14 (2006); Fiedler, M. and Skerra, A., "Non-Antibody Scaffolds," pp.467-499 in Handbook of Therapeutic Antibodies, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2007]을 참조한다.
항-CSF1R 항체의 예시적인 특성
일부 실시양태에서, 상기 기재된 구조를 갖는 항체는 1 nM 미만의 결합 친화도 (KD)로 CSF1R에 결합하고, CSF1 및/또는 IL-34의 CSF1R에 대한 결합을 차단하고, CSF1 및/또는 IL-34에 의해 유도되는 CSF1R 인산화를 억제한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1R의 세포외 도메인 (CSF1R-ECD)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1R에 대하여 1 nM 미만, 0.5 nM 미만, 0.1 nM 미만, 또는 0.05 nM 미만인 결합 친화도 (KD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 0.01 내지 1 nM, 0.01 내지 0.5 nM, 0.01 내지 0.1 nM, 0.01 내지 0.05 nM, 또는 0.02 내지 0.05 nM의 KD를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1R에 대한 리간드 결합을 차단한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1의 CSF1R에 대한 결합을 차단한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 IL-34의 CSF1R에 대한 결합을 차단한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1 및 IL-34, 둘 다의 CSF1R에 대한 결합을 차단한다. 일부 실시양태에서, 리간드 결합을 차단하는 항체는 CSF1R의 세포외 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 미국 특허 번호 8,206,715 B2, 실시예 7 (이는 임의의 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 검정을 사용하여 항체가 리간드의 CSF1R에 대한 검출가능한 결합의 양을 적어도 50%만큼 감소시킨 경우에 항체는 CSF1R에 대한 리간드 결합을 차단하는 것이다. 일부 실시양태에서, 항체는 리간드의 CSF1R에 대한 검출가능한 결합의 양을 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 이러한 실시양태에서, 항체는 리간드 결합을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%만큼 등으로 차단하는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 리간드-유도된 CSF1R 인산화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1-유도된 CSF1R 인산화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 IL-34-유도된 CSF1R 인산화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1-유도된 및 IL-34-유도된 CSF1R 인산화 둘 다를 억제한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 미국 특허 번호 8,206,715 B2, 실시예 6 (이는 임의의 목적을 위해 본원에서 참조로 포함됨)에 기재된 검정을 사용하여 항체가 검출가능한 리간드-유도된 CSF1R 인산화의 양을 적어도 50%만큼 감소시킨 경우에 항체가 "리간드-유도된 CSF1R 인산화를 억제하는 것"으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 항체는 검출가능한 리간드-유도된 CSF1R 인산화의 양을 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 이러한 실시양태에서, 항체는 리간드-유도된 CSF1R 인산화를 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%만큼 등으로 억제하는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, 항체는 CSF1 및/또는 IL-34의 존재 하의 단핵구 증식 및/또는 생존 반응을 억제한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 미국 특허 번호 8,206,715 B2, 실시예 10 (이는 임의의 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 검정을 사용하여 항체가 CSF1 및/또는 IL-34의 존재 하에 단핵구 증식 및/또는 생존 반응의 양을 적어도 50%만큼 감소시키는 경우에 항체가 "단핵구 증식 및/또는 생존 반응을 억제하는 것"으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 항체는 CSF1 및/또는 IL-34의 존재 하에의 단핵구 증식 및/또는 생존 반응의 양을 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%만큼 감소시킨다. 일부 이러한 실시양태에서, 항체는 단핵구 증식 및/또는 생존 반응을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%만큼 등으로 억제하는 것으로 여겨진다.
예시적인 면역 자극제
면역 자극제는, 예를 들어, 소분자 약물, 항체 또는 그의 단편, 또는 다른 생물제제 또는 소분자를 포함할 수 있다. 생물학적 면역 자극제의 예는 항체, 항체 단편, 예를 들어 수용체-리간드 결합을 차단하는 수용체 또는 리간드 폴리펩티드의 단편, 백신 및 시토카인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 특정 측면에서, 모노클로날 항체는 인간화 또는 인간 항체이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 공동-자극 분자를 포함하는, 면역 자극 분자의 효능제를 포함하는 한편, 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 공동-억제 분자를 포함하는, 면역 억제 분자의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 면역 세포, 예컨대 T 세포 상에서 발견되는, 공동-자극 분자를 포함하는, 면역-자극 분자의 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 면역 세포, 예컨대 T 세포 상에서 발견되는, 공동-억제 분자를 포함하는, 면역 억제 분자의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 선천성 면역에 관여하는 세포, 예컨대 NK 세포 상에서 발견되는, 공동-자극 분자를 포함하는, 면역 자극 분자의 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 선천성 면역에 관여하는 세포, 예컨대 NK 세포 상에서 발견되는, 공동-억제 분자를 포함하는, 면역 억제 분자의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 치료된 대상체에서 항원-특이적 T 세포 반응을 증진시키고/거나 대상체에서 선천성 면역 반응을 증진시킨다. 일부 실시양태에서, 조합은 항-CSF1R 항체 또는 면역 자극제 단독의 투여에 비해, 동물 암 모델, 예컨대 이종이식편 모델에서 개선된 항종양 반응을 일으킨다. 일부 실시양태에서, 조합은 항-CSF1R 항체 또는 면역 자극제 단독의 투여에 비해, 동물 암 모델, 예컨대 이종이식편 모델에서 상승작용적 반응을 일으킨다.
특정 실시양태에서, 면역 자극제는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원인 자극 또는 억제 분자를 표적화한다. 예를 들어, 면역 자극제는 B7-1, B7-2, B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함하는 막-결합 리간드의 B7 패밀리의 구성원을 표적화하는 (또는 이에 특이적으로 결합하는) 작용제, 또는 B7 패밀리 구성원에 특이적으로 결합하는 공동-자극 또는 공동-억제 수용체일 수 있다. 면역 자극제는 막 결합 리간드의 TNF 패밀리의 구성원을 표적화하는 작용제 또는 TNF 패밀리의 구성원에 특이적으로 결합하는 공동-자극 또는 공동-억제 수용체일 수 있다. 면역 자극제에 의해 표적화될 수 있는 예시적인 TNF 및 TNFR 패밀리 구성원은 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프독소 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY 및 NGFR을 포함한다. 면역 자극제는 상기 기재된 것과 같은 IgSF 구성원, 예컨대 B7 패밀리 구성원, B7 수용체 패밀리 구성원, TNF 패밀리 구성원 또는 TNFR 패밀리 구성원을 표적화하는 작용제, 예를 들어, 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 자극제는 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제자) 예컨대 CTLA-4, LAG-3, TIM3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, TIM-4, 및 ILT4의 길항제를 포함할 수 있고/거나 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, CD40L, DR3 및 CD28H의 효능제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 자극제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제성 시토카인)을 억제하거나 또는 그의 길항제인 작용제를 포함할 수 있고, 일부 실시양태에서 면역 자극제는 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21 및 IFNα (예를 들어, 시토카인 그자체)의 효능제인 작용제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 자극제는 케모카인, 예컨대 CXCR2 (예를 들어, MK-7123), CXCR4 (예를 들어 AMD3100), CCR2, 또는 CCR4 (모가물리주맙)의 길항제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 자극제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항-CSF1R 항체는 KIR의 길항제와, 임의로 적어도 1종의 다른 면역 자극제 예컨대 CD40의 효능제와 함께 조합될 수 있다.
면역 자극제는 또한 TGF-β 신호전달을 억제하는 작용제, 종양 항원 제시를 증진시키는 작용제, 예를 들어, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오티드, 및 이미퀴모드, 또는 종양 세포의 면역원성을 증진시키는 요법 (예를 들어, 안트라시클린)을 포함할 수 있다.
면역 자극제는 또한 특정 백신 예컨대 메소텔린-표적화 백신 또는 약독화 리스테리아 암 백신, 예컨대 CRS-207을 포함할 수 있다.
면역 자극제는 또한 Treg 세포를 고갈시키거나 또는 차단하는 작용제, 예컨대 CD25에 특이적으로 결합하는 작용제를 포함할 수 있다.
면역 자극제는 또한 대사 효소 예컨대 인돌아민 디옥시게나제 (IDO), 디옥시게나제, 아르기나제, 또는 산화질소 신테타제를 억제하는 작용제를 포함할 수 있다.
면역 자극제는 또한 아데노신의 형성을 억제하거나 또는 아데노신 A2A 수용체를 억제하는 작용제를 포함할 수 있다.
면역 자극제는 또한 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/예방하는 작용제 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발시키는 작용제를 포함할 수 있다.
항-CSF1R 항체는 1종 초과의 면역 자극제, 예컨대 CD40 효능제 및 적어도 1종의 추가의 면역 자극제와 조합될 수 있다. 항-CSF1R 항체는, 임의로 CD40 효능제와 함께, 면역 경로의 다중 요소를 표적화하는 조합 접근법, 예컨대 하기 중 하나 이상과 조합될 수 있다: 종양 항원 제시를 증진시키는 적어도 1종의 작용제 (예를 들어, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오티드, 이미퀴모드); 예를 들어, CTLA-4 경로를 억제하고/거나 Treg 또는 다른 면역 억제 세포를 고갈시키거나 차단함으로써 음성 면역 조절을 억제하는 적어도 1종의 작용제; 예를 들어, CD-137, OX-40 및/또는 GITR 경로를 자극하고/거나 T 세포 이펙터 기능을 자극하는 효능제를 사용하여 양성 면역 조절을 자극하는 요법; 전신적으로 항종양 T 세포의 빈도를 증가시키는 적어도 1종의 작용제; 예를 들어, CD25의 길항제 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해 Treg, 예컨대 종양에서의 Treg를 고갈시키거나 또는 억제하는 요법; 종양에서의 억제 골수 세포의 기능에 영향을 미치는 적어도 1종의 작용제; 종양 세포의 면역원성을 증진시키는 요법 (예를 들어, 안트라시클린); 유전적으로 변형된 세포, 예를 들어, 키메라 항원 수용체에 의해 변형된 세포 (CAR-T 요법)를 포함하는 입양 T 세포 또는 NK 세포 전달; 대사 효소 예컨대 인돌아민 디옥시게나제 (IDO), 디옥시게나제, 아르기나제 또는 산화질소 신테타제를 억제하는 적어도 1종의 작용제; T 세포 무반응 또는 소진을 역전/예방하는 적어도 1종의 작용제; 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발시키는 요법; 면역 자극 시토카인의 투여 또는 면역 억제 시토카인의 차단.
예를 들어, 항-CSF1R 항체는, 임의로 CD40 효능제와 함께, 양성 공동자극 수용체를 라이게이션하는 1종 이상의 효능작용제; 억제 수용체를 통해 신호전달을 약화시키는 1종 이상의 길항제 (차단제), 예컨대 종양 미세환경 내의 별개의 면역 억제 경로를 극복한 길항제; 전신적으로 항종양 면역 세포, 예컨대 T 세포의 빈도를 증가시키거나, (예를 들어, CD25를 억제함으로써) Treg를 고갈시키거나 또는 억제하는 1종 이상의 작용제; 대사 효소 예컨대 IDO를 억제하는 1종 이상의 작용제; T 세포 무반응 또는 소진을 역전/예방하는 1종 이상의 작용제; 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발시키는 1종 이상의 작용제와 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항작용 CTLA-4 항체를 포함한다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어, 예르보이 (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항작용 LAG-3 항체를 포함한다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어, BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체를 포함한다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어, 우렐루맙 또는 PF-05082566 (WO12/32433)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 GITR 효능제, 예컨대 효능작용 GITR 항체를 포함한다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116), MK-4166 (WO11/028683) 또는 WO2015/031667에 개시된 GITR 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체를 포함한다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어, MEDI-6383, MEDI-6469 또는 MOXR0916 (RG7888; WO06/029879)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체를 포함한다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어, 바를리루맙 (CDX-1127)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 B7H3을 표적화하는 MGA271 (WO11/109400)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 KIR 길항제, 예컨대 리릴루맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 IDO 길항제를 포함한다. IDO 길항제는, 예를 들어, INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드, NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237) 또는 F001287을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 톨-유사 수용체 효능제, 예를 들어, TLR2/4 효능제 (예를 들어, 바실루스 칼메트-게랭(Bacillus Calmette-Guerin)); TLR7 효능제 (예를 들어, 힐토놀(Hiltonol) 또는 이미퀴모드); TLR7/8 효능제 (예를 들어, 레시퀴모드); 또는 TLR9 효능제 (예를 들어, CpG7909)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 TGF-β 억제제, 예를 들어, GC1008, LY2157299, TEW7197 또는 IMC-TR1을 포함한다.
CD40 효능제 및 예시적인 CD40 효능제 분자
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 CD40 효능제를, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 적어도 1종의 추가의 면역 자극제와 함께 포함한다. 세포 표면 분자 CD40은 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이고 항원 제시 세포 예컨대 수지상 세포, B 세포, 대식세포 및 단핵구에 의해 발현되고 또한 면역, 조혈, 혈관, 및 상피 세포를 포함하는 다른 세포 유형, 뿐만 아니라 다양한 종양 세포 상에서 발현된다. 항원 제시 세포에서의 CD40 신호전달은 T 세포 공동자극 분자 및 면역 반응의 유도에 필요한 다른 결정적 면역 매개자의 활성화 및 상향조절을 일으킨다. CD40의 효능제는 항종양 면역 활성화 및 종양 세포에 대한 직접적 세포독성 효과 둘 다를 통해 종양 퇴행을 유발하는 잠재적 암 요법이다. CD40-표적화 요법은 진행-병기 암 환자에서 1상 임상 평가를 수행하였고, 초기 소견은 주요 독성의 부재 하에 효능을 밝혀냈다.
CD40과 관련하여, 예를 들어, 동물 모델은 수지상 세포 상의 CD40의 라이게이션이 종양 사멸을 매개하는 세포독성 T 림프구의 활성화를 일으킨다는 것을 밝혀냈다 (Marzo et al., 2000, J. Immunol.; Todryk et al., 2001, J. Immunol. Methods). 대식세포 상의 CD40의 활성화는 종양사멸 활성을 일으키고 (Beatty et al., 2011, Science), 항원 제시 세포를 자극하는 CD40으로부터 생산된 시토카인은 종양 근절에 중요한 자연 킬러 세포의 활성화를 유도한다. 항종양 면역 반응의 복합적 성질을 고려하면, 효과적인 암 요법은 다중 면역요법 작용제를 조합하는 것을 필요로 할 수 있다. 이와 일관되게, CSF1R의 소분자 억제는 췌장 종양 모델에서 항-PD1 면역 체크포인트 차단과 상승작용하는 것으로 밝혀졌다. 문헌 [Zhu et al., 2014, Cancer Res., 74: 5057-5069]을 참조한다. 따라서, CSF1R-발현 TAM을 갖는 종양은 항-CSF1R 항체 및 CD40 효능제와의 조합 요법에 감수성일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법의 예시적인 CD40 효능제는, 예를 들어, CD40 활성을 증진시키는 항-CD40 항체를 포함한다. 이러한 항체는 인간화 항체, 키메라 항체, 마우스 항체, 인간 항체, 및 본원에 개시된 항-CD40 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함하는 항체일 수 있다.
다양한 효능제 항-CD40 항체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 비제한적 예시적인 효능제 항-CD40 항체는 CP-870,893 (화이자(Pfizer) 및 VLST; EP 1 476 185 B1 및 미국 특허 번호 7,338,660에서의 항체 21.4.1; 또한 clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02225002 참조); 다세투주맙 (시애틀 제네틱스(Seattle Genetics); 그의 서열식별번호: 98 및 99; 또한 미국 특허 번호 6,946,129 및 미국 특허 번호 8,303,955 참조); RO7009789 (로슈(Roche); 예를 들어, clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02304393 참조); ADC-1013 (엘리게이터 바이오사이언스(Alligator Bioscience); 미국 공개 번호 2014/0348836; 또한 clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02379741 참조); SEA-CD40 (시애틀 제네틱스; 서열식별번호: 98 및 99를 포함하는 항체의 비-푸코실화 형태; 또한 clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02376699 참조); 및 Chi Lob 7/4 (사우스햄튼 대학교; 미국 공개 번호 2009/0074711; 또한 clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01561911 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Vonderheide et al., 2013, Clin Cancer Res 19:1035]을 참조한다.
예시적인 CD40 효능제는 또한 재조합 CD40L을 포함한다.
예시적인 항체 접합체
일부 실시양태에서, 항체는 표지 및/또는 세포독성제에 접합된다. 본원에 사용된 표지는 검출을 촉진하고/거나, 항체가 결합하는 분자의 검출을 촉진하는 모이어티이다. 비제한적 예시적인 표지는 방사성동위원소, 형광성 기, 효소 기, 화학발광 기, 비오틴, 에피토프 태그, 금속 결합 태그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 의도된 적용에 따라 적합한 표지를 선택할 수 있다.
본원에 사용된 세포독성제는 하나 이상의 세포의 증식 능력을 감소시키는 모이어티이다. 세포가 보다 적게 증식할 수 있게 되는 경우, 예를 들어 세포가 아폽토시스를 겪거나, 또는 다르게는 사멸하므로, 세포는 세포 주기를 거쳐 진행하지 못하게 되고/거나, 분할하지 못하게 되고, 세포는 분화하게 되는 등, 세포는 감소된 증식능을 가진다. 비제한적 예시적인 세포독성제는 방사성동위원소, 독소, 및 화학요법제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 의도된 용도에 따라 적합한 세포독성제를 선택할 수 있다.
일부 실시양태에서, 표지 및/또는 세포독성제는 시험관내에서 화학적 방법을 사용하여 항체에 접합된다. 비제한적 예시적인 화학적 접합 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이는 예컨대, 써모 사이언티픽 라이프 사이언스 리서치 프로듀시스(Thermo Scientific Life Science Research Produces) (예전 피어스(Pierce), 일리노이주 록퍼드), 프로자임(Prozyme: 캘리포니아주 헤이워드), SACRI 안티바디 서비시스(SACRI Antibody Services: 캐나다 캘거리), AbD 세로텍(AbD Serotec: 노스캐롤라이나주 롤리) 등으로부터 상업적으로 입수가능한 서비스, 방법 및/또는 시약을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표지 및/또는 세포독성제가 폴리펩티드인 경우, 표지 및/또는 세포독성제는 적어도 하나의 항체 쇄를 갖는 동일한 발현 벡터로부터 발현됨으로써 항체 쇄에 융합된 표지 및/또는 세포독성제를 포함하는 폴리펩티드로 생산될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 의도되는 적용에 따라 표지 및/또는 세포독성제를 항체에 접합시키는 데 적합한 방법을 선택할 수 있다.
예시적인 리더 서열
일부 분비되는 단백질이 대량으로 발현 및 분비되도록 하기 위해서는, 이종 단백질로부터의 리더 서열이 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 각각 경쇄 및 중쇄 리더 서열인 서열식별번호: 3 및 4로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이종 리더 서열을 사용하는 것은, 리더 서열이 분비 과정 동안 ER에서 제거되는 경우, 생성된 성숙한 폴리펩티드가 변경되지 않는 상태 그대로 유지될 수 있다는 점에서 이로울 수 있다. 일부 단백질의 발현 및 분비를 위해 이종 리더 서열의 부가가 요구될 수 있다.
특정의 예시적인 리더 서열 서열들이 예를 들어 싱가포르 국립 대학교 생화학과(Department of Biochemistry, National University of Singapore)에 의해 유지되는 온라인 리더 서열 데이터베이스(Leader sequence Database)에 기재되어 있다. 문헌 [Choo et al., BMC Bioinformatics, 6: 249 (2005)]; 및 PCT 공개 번호 WO2006/081430을 참조한다.
항체를 코딩하는 핵산 분자
항체의 하나 이상의 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 항체의 중쇄 또는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 항체의 중쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 항체의 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 핵산 분자는 중쇄를 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 제2 핵산 분자는 경쇄를 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 이러한 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 1개의 핵산 분자로부터, 또는 별개의 두 핵산 분자로부터 2개의 별개의 폴리펩티드로서 발현된다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 항체가 scFv인 경우, 단일 폴리뉴클레오티드는 함께 연결된 중쇄 및 경쇄 둘 다를 포함하는 단일 폴리펩티드를 코딩한다.
일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 또는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는, 번역되었을 때, 중쇄 또는 경쇄의 N 말단에 위치하는 리더 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 상기에서 논의된 바와 같이, 리더 서열은 천연 중쇄 또는 경쇄 리더 서열일 수 있거나, 또는 또 다른 이종 리더 서열일 수 있다.
핵산 분자는 관련 기술분야에서 통상적인 재조합 DNA 기술을 사용하여 구축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 선택된 숙주 세포에서의 발현에 적합한 발현 벡터이다.
항체 발현 및 생산
벡터
항체 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 항체 중쇄 및/또는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 또한 제공한다. 상기와 같은 벡터로는 DNA 벡터, 파지 벡터, 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 벡터는 중쇄를 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드 서열, 및 경쇄를 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄는 벡터로부터 2개의 별개의 폴리펩티드로서 발현된다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 예를 들어, 항체가 scFv인 경우에, 중쇄 및 경쇄는 단일 폴리펩티드의 일부로서 발현된다.
일부 실시양태에서, 제1 벡터는 중쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 제2 벡터는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 벡터 및 제2 벡터는 유사한 양으로 (예컨대, 유사한 몰량 또는 유사한 질량 양으로) 숙주 세포 내로 형질감염된다. 일부 실시양태에서, 제1 벡터 및 제2 벡터는 5:1 내지 1:5의 몰비 또는 질량비로 숙주 세포 내로 형질감염된다. 일부 실시양태에서, 중쇄를 코딩하는 벡터 및 경쇄를 코딩하는 벡터에 대하여 1:1 내지 1:5의 질량비가 사용된다. 일부 실시양태에서, 중쇄를 코딩하는 벡터 및 경쇄를 코딩하는 벡터에 대하여 1:2의 질량비가 사용된다.
일부 실시양태에서, CHO 또는 CHO-유래 세포에서, 또는 NSO 세포에서의 폴리펩티드의 발현을 위해 최적화된 벡터가 선택된다. 예시적인 이러한 벡터는 예를 들어 문헌 [Running Deer et al., Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 인간을 포함한 동물에서의 항체 중쇄 및/또는 항체 경쇄의 생체내 발현을 위한 벡터가 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, 폴리펩티드의 발현은 조직-특이적 방식으로 기능하는 프로모터의 제어 하에 있다. 예를 들어, 간 특이 프로모터는 예컨대, PCT 공개 번호 WO2006/076288에 기재되어 있다.
숙주 세포
다양한 실시양태에서, 항체 중쇄 및/또는 경쇄는 원핵 세포, 예컨대, 박테리아 세포에서; 또는 진핵 세포, 예컨대, 진균 세포 (예컨대, 효모), 식물 세포, 곤충 세포 및 포유동물 세포에서 발현될 수 있다. 이러한 발현은 예를 들어, 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 폴리펩티드를 발현시키는 데 사용될 수 있는 예시적인 진핵 세포는 COS 세포 (COS 7 세포 포함); 293 세포 (293-6E 세포 포함); CHO 세포 (CHO-S 및 DG44 세포 포함); PER.C6® 세포 (크루셀); 및 NSO 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 항체 중쇄 및/또는 경쇄는 효모에서 발현될 수 있다. 예를 들면, 미국 공개 번호 US 2006/0270045 A1을 참조한다. 일부 실시양태에서, 항체 중쇄 및/또는 경쇄에 원하는 목적하는 번역후 변형을 만드는 능력에 기초하여 특정한 진핵 숙주 세포가 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, CHO 세포는 293 세포에서 생산된 동일한 폴리펩티드보다 시알릴화 수준이 더 높은 폴리펩티드를 생산한다.
하나 이상의 핵산을 목적하는 숙주 세포 내로 도입하는 것은 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱스트란 매개 형질감염, 양이온성 지질-매개 형질감염, 전기천공, 형질도입, 감염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 비제한적 예시적인 방법은 예를 들어 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)]에 기재되어 있다. 핵산은 임의의 적합한 방법에 따라 목적하는 숙주 세포에서 일시적으로 또는 안정하게 형질감염될 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 폴리펩티드는 임의의 적합한 방법에 따라 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 핵산 분자로 조작되거나, 또는 형질감염된 동물에서 생체내에서 생산될 수 있다.
항체의 정제
임의의 적합한 방법에 의해 항체를 정제할 수 있다. 이러한 방법은 친화성 매트릭스 또는 소수성 상호작용 크로마토그래피 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 친화성 리간드는 항원 및 항체 불변 영역에 결합하는 리간드를 포함한다. 예를 들어, 불변 영역에 결합하고, 항체를 정제하는 데 단백질 A, 단백질 G, 단백질 A/G, 또는 항체 친화도 칼럼이 사용될 수 있다. 소수성 상호작용 크로마토그래피, 예를 들어, 부틸 또는 페닐 칼럼이 또한 일부 폴리펩티드를 정제하는 데 적합할 수 있다. 다수의 폴리펩티드 정제 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다.
항체의 무세포 생산
일부 실시양태에서, 항체는 무세포 시스템에서 생산된다. 비제한적 예시적인 무세포 시스템은 예를 들어 문헌 [Sitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)]에 기재되어 있다.
치료 조성물 및 방법
암을 치료하는 방법
일부 실시양태에서, 유효량의 항-CSF1R 항체 및 유효량의 적어도 1종의 면역 자극제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제는 동시에 투여된다. 예를 들어, 치료제는 함께 주입되거나 또는 거의 동시에 주사될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제는 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 항-CSF1R 항체는 2종의 치료제가 30분, 60분, 90분, 120분, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 3일, 5일, 7일, 또는 2주 간격으로 투여되도록 적어도 1종의 면역 자극제 전 또는 후에 순차적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3회 용량, 적어도 5회 용량, 또는 적어도 10회 용량은 적어도 1종의 면역 자극제의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3회 용량, 적어도 5회 용량, 또는 적어도 10회 용량은 항-CSF1R 항체의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 자극제의 최종 용량은 CSFR1 억제제의 최초 용량의 적어도 1, 2, 3, 5일 또는 10일, 또는 1, 2, 3, 5, 12, 또는 24주 전에 투여된다. 일부 다른 실시양태에서, CSFR1 억제제의 최종 용량은 적어도 1종의 면역 자극제의 최초 용량의 적어도 1, 2, 3, 5일 또는 10일, 또는 1, 2, 3, 5, 12, 또는 24주 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 면역 자극제를 사용한 요법을 받았거나, 또는 받는 중이고, 항-CSF1R 항체는 치료 요법에 추가된다.
일부 실시양태에서, 환자에서 TAM 및/또는 CD8+ T 세포의 수준을 결정하는 것을 포함하는, 항-CSF1R 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제, 예컨대 CD40 효능제와의 조합 요법을 위한 환자를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM 수준이 높은 경우에, 환자는 조합 요법을 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM 및 CD8+ T 세포 수준이 높은 경우에, 환자는 조합 요법을 위해 선택된다. TAM 또는 CD8+ T 세포의 수준은 암을 갖지 않은 개체에서의 수준보다 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 100% 더 높은 경우에 "높은" 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, TAM 또는 CD8+ T 세포의 수준은 암을 갖는 개체에서 발견되는 중앙 수준을 초과하는 경우에 "높은" 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM 수준이 높고 CD8+ T 세포 수준이 낮은 경우에, 환자는 항-CSF1R 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제, 예컨대 CD40 효능제와의 조합 요법을 위해 선택된다. CD8+ T 세포의 수준은 암을 갖는 개체에서 발견되는 중앙 수준이거나 또는 그 미만인 경우에 "낮은" 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, CD8+ T 세포의 수준은 암을 갖지 않은 개체에서의 수준보다 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 100% 더 낮은 경우에 "낮은" 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM 상의 CSF1R의 발현이 결정된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM이 CSF1R을 발현하는 경우에, 환자는 조합 요법을 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM이 상승된 수준의 CSF1R을 발현하는 경우에, 환자는 조합 요법을 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자의 TAM은 CSF1R의 수준이 암을 갖는 개체에서 발견되는, TAM 상에서 발현되는 CSF1R의 중앙 수준이거나 또는 그 초과인 경우에 "상승된" 수준의 CSF1R을 발현하는 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 환자의 CSF1R 발현이 CD8+ T 세포의 수준과 높은 상관관계를 나타내는 경우에, 환자는 조합 요법을 위해 선택된다. 발현의 상관관계는 암을 갖는 개체에서 발견되는 중앙 수준이거나 또는 그 초과인 경우에 "높은" 것으로 간주된다.
TAM, CSF1R 발현, CD8+ T 세포, 및/또는 조절 T 세포의 수준은 관련 기술분야의 방법에 의해 측정될 수 있다. 비예시적인 방법은 면역조직화학 (IHC), 형광-활성화 세포 분류 (FACS), 단백질 어레이, 및 유전자 발현 검정, 예컨대 RNA 서열분석, 유전자 어레이, 및 정량적 PCR을 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF1R, CD68, CD163, CD8, 및 FoxP3으로부터 선택된 하나 이상의 마커는 종양 절편, 또는 종양 절편으로부터 해리된 세포 상에서 IHC, FACS, 또는 유전자 발현 검정에 의해 검출될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 편평 세포암, 소세포 폐암, 뇌하수체암, 식도암, 성상세포종, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평세포 암종, 복막암, 간세포성암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 신암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위장암, 흑색종, 및 다양한 유형의 두경부암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암 또는 폐 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병 또는 만성 림프구성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 유방 침습성 암종이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 난소 장액성 낭선암종이다. 일부 실시양태에서, 신장암은 신장 투명 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 결장암은 결장 선암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 방광 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암, 자궁경부암 (예컨대 편평 세포 자궁경부암), 두경부 편평 세포 암종, 직장 선암종, 비소세포 폐암, 자궁내막암, 전립선 선암종, 결장암, 난소암 (예컨대 장액성 상피 난소암), 및 흑색종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1 및/또는 IL-34의 CSF1R에 대한 결합을 차단하고/거나, CSF1 및/또는 IL-34에 의해 유도되는 CSF1R 인산화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 CSF1 및/또는 IL-34의 CSF1R에 대한 결합을 차단하고/거나, CSF1 및/또는 IL-34에 의해 유도되는 CSF1R 인산화를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 본원에 기재된 huAb1 내지 huAb16으로부터 선택된 항체의 CDR, 또는 그의 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CSF1R 항체는 huAb1의 CDR, 또는 그의 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포의 활성화의 억제자의 길항제를 포함하는 한편, 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포의 활성화의 자극자의 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 CTLA4, LAG-3, 갈렉틴 1, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD25, CD69, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM1, TIM3, TIM4, ILT4, IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF, KIR, LAG-3, 아데노신 A2A 수용체, PI3K델타, 또는 IDO의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD40, CD40L, DR3, CD28H, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IFNα, STING의 효능제, 또는 톨-유사 수용체 효능제 예컨대 TLR2/4 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 막-결합 단백질의 B7 패밀리의 구성원 예컨대 B7-1, B7-2, B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6에 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 TNF 수용체 패밀리의 구성원 예컨대 CD40, CD40L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, EDA1, EDA2, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DeR3, HVEM, VEGL/TL1A, TRAMP/DR3, TNFR1, TNFβ, TNFR2, TNFα, 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, 또는 NGFβ 또는 TNF 수용체 패밀리의 구성원에 결합하는 공동-자극 또는 공동-억제 분자에 결합하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 예컨대 IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF를 길항시키거나 또는 억제하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인 예컨대 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, 및 IFNα의 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 케모카인, 예컨대 CXCR2, CXCR4, CCR2, 또는 CCR4의 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 백신, 예컨대 메소텔린-표적화 백신 또는 약독화 리스테리아 암 백신 예컨대 CRS-207을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역 자극제는 CD40 효능제, 예를 들어, 항-CD40 항체를 포함한다. 비제한적 예시적인 효능제 항-CD40 항체는 CP-870,893 (화이자 및 VLST); 다세투주맙 (시애틀 제네틱스); RO7009789 (로슈); ACD-1013 (엘리게이터 바이오사이언스); SEA-CD40 (시애틀 제네틱스); 및 Chi Lob 7/4 (사우스햄튼 대학교)를 포함한다. 일부 실시양태에서, CD40 효능제는 재조합 CD40L이다.
투여 경로 및 담체
다양한 실시양태에서, 항체는 생체내에서 경구, 동맥내, 비경구, 비강내, 근육내, 심장내, 뇌실내, 기관내, 협측, 직장, 복강내, 피내, 국소, 경피 및 척수강내, 또는 다르게는 이식 또는 흡입을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 대상 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 관장제, 주사, 흡입제 및 에어로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로 제제화할 수 있다. 항체를 코딩하는 핵산 분자는 문헌 (예를 들어, 문헌 [Tang et al., Nature 356:152-154 (1992)] 참조)에 기재된 바와 같이, 금 마이크로입자 상에 코팅되어, 입자 충격 장치, 또는 "유전자 총"에 의해 피내로 전달될 수 있다. 적절한 제제 및 투여 경로는 의도된 적용에 따라 선택될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 항체를 포함하는 조성물은 매우 다양한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제로 제공된다 (예컨대, 문헌 [Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)] 참조). 비히클, 아주반트, 및 희석제를 포함한, 다양한 제약상 허용되는 담체가 이용가능하다. 또한, 다양한 제약상 허용되는 보조 물질, 예컨대 Ph 조정제 및 완충화제, 장성 조정제, 안정화제, 습윤제가 또한 이용가능하다. 비제한적 예시적인 담체는 염수, 완충처리된 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 그의 조합을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항체를 포함하는 조성물은 이들을 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 다른 오일, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산의 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜 중에; 목적하는 경우, 통상적인 첨가제, 예컨대, 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시킴으로써 피하 투여를 포함한, 주사용으로 제제화할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 예를 들어, 허용되는 가압 추진제, 예컨대 디클로로플루오로메탄, 프로판, 질소 등을 사용하여 흡입용으로 제제화될 수 있다. 조성물은 또한 다양한 실시양태에서 예컨대 생체분해성 또는 비-생체분해성 중합체를 사용하여 지속 방출 마이크로캡슐로 제제화될 수 있다. 비제한적 예시적인 생체분해성 제제는 폴리 락트산-글리콜산 중합체를 포함한다. 비제한적 예시적인 비생체분해성 제제는 폴리글리세린 지방산 에스테르를 포함한다. 이러한 제제를 제조하는 특정 방법은 예를 들어 EP1 125 584 A1에 기재되어 있다.
각각이 1회 이상의 용량의 항체 또는 항체의 조합을 함유하는 것인 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 및 키트가 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여량은 하나 이상의 추가의 작용제와 함께, 또는 그를 포함하지 않고, 항체 또는 항체의 조합을 포함하는 조성물의 미리 결정된 양을 함유하는, 단위 투여량을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 단위 투여량은 단일-사용을 위해 미리 충전된 주사용 시린지로 공급된다. 다양한 실시양태에서, 단위 투여량으로 함유된 조성물은 염수, 수크로스 등; 완충제, 예컨대, 포스페이트 등을 포함할 수 있고/거나; 안정하고 효과적인 Ph 범위 내에서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 조성물은 적절한 액체, 예를 들어, 멸균수 첨가시 재구성될 수 있는, 동결건조된 분말로서 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수크로스 및 아르기닌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 단백질 응집을 억제하는 하나 이상의 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 헤파린 및/또는 프로테오글리칸을 포함한다.
제약 조성물은 특정 적응증의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 투여된다. 치료 유효량은 전형적으로 치료될 대상체의 체중, 그의 신체 또는 건강 상태, 치료될 상태의 광범위함, 또는 치료될 대상체의 연령에 따라 달라진다. 일반적으로, 항체는 용량당 약 10 μg/kg (체중) 내지 약 100 mg/kg (체중)의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 50 μg/kg (체중) 내지 약 5 mg/kg (체중)의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 100 μg/kg (체중) 내지 약 10 mg/kg (체중)의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 100 μg/kg (체중) 내지 약 20 mg/kg (체중)의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 용량당 약 0.5 mg/kg (체중) 내지 약 20 mg/kg (체중)의 범위의 양으로 투여될 수 있다.
항체 조성물은 필요에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 투여 빈도의 결정은 치료될 상태, 치료될 대상체의 연령, 치료될 상태의 중증도, 치료될 대상의 일반적 건강 상태 등의 고찰에 관련 기술분야의 통상의 기술자, 예컨대 담당 의사에 의해 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효 용량의 항체는 대상체에게 1회 이상 투여된다. 다양한 실시양태에서, 유효 용량의 항체는 대상체에게 1개월에 1회, 1개월에 1회 미만, 예컨대, 예를 들어, 2개월마다 또는 3개월마다 투여된다. 다른 실시양태에서, 유효 용량의 항체는 1개월에 1회 초과, 예컨대, 예를 들어, 3주마다, 2주마다, 또는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효 용량의 항체는 1, 2, 3, 4, 또는 5주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효 용량의 항체는 1주에 2회 또는 3회 투여된다. 항체의 유효 용량은 대상체에게 적어도 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효 용량의 항체는 적어도 1개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년의 기간 동안을 포함하여 다수회 투여될 수 있다.
추가의 조합 요법
상기 치료 조합은 단독으로 또는 다른 치료 방식과 함께 투여될 수 있다. 이는 다른 치료 방식, 예를 들어 수술, 화학요법, 방사선 요법, 또는 생물제제, 예컨대 또 다른 치료 항체의 투여 전에, 그와 실질적으로 동시에, 또는 그 후에 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 수술, 화학요법, 및 방사선 요법 또는 그의 조합으로부터 선택된 요법 후에 재발되거나 또는 진행되었다.
암의 치료를 위해, 조합은 1종 이상의 추가의 항암제, 예컨대 화학요법제, 성장 억제제, 항암 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 항혈관신생제 및/또는 항신생물성 조성물과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 항체와 조합되어 사용될 수 있는 화학요법제, 성장 억제제, 항암 백신, 항혈관신생제 및 항신생물성 조성물의 비제한적 예가 "정의" 하에 본원에서 제공된다
일부 실시양태에서, 항염증 약물은 예컨대 스테로이드 또는 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)과 조합되어 투여될 수 있다.
실시예
하기 논의되는 실시예는 순수하게 본 발명의 예시인 것으로 의도되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 실시예는 하기 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험임을 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 숫자 (예를 들어 양, 온도 등)에 대해 정확성을 보장하기 위해 노력했으나 약간의 실험 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부분은 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근 압력이다.
실시예 1: 인간화 항-CSF1R 항체
다양한 인간화 항-CSF1R 항체가 이전에 개발되었다. 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2011/140249를 참조한다.
모 키메라 항체 가변 영역의 서열 및 인간 수용자 가변 프레임워크 영역의 서열과 함께 정렬된, 인간화 중쇄 가변 영역 및 인간화 경쇄 가변 영역 각각의 서열이 도 1 (중쇄) 및 2 (경쇄)에 제시된다. 인간 수용자 가변 프레임워크 영역 서열과 비교하여 인간화 가변 영역 서열의 변화는 박스표시된다. 각각의 가변 영역에 대한 각각의 CDR은 박스표시된 영역에 제시되고, 박스표시된 서열 위에 "CDR"이라고 라벨링된다.
하기 표 8은 항체 huAb1 내지 huAb16의 인간화 중쇄 및 인간화 경쇄에 대한 전장 서열을 제시한다. 각각의 이들 항체의 인간화 중쇄 및 인간화 경쇄의 명칭 및 서열식별번호는 표 3에 제시된다.
표 3: huAb1 내지 huAb16의 인간화 중쇄 및 경쇄
Figure pct00002
이전에 기재된 바와 같이, 16개의 인간화 항체를 인간, 시노몰구스 원숭이, 및 마우스 CSF1R ECD에 대한 결합에 대해 시험하였다. 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2011/140249를 참조한다. 항체는 인간 및 시노몰구스 원숭이 CSF1R ECD 둘 다에 결합하나 마우스 CSF1R ECD에는 결합하지 않는 것으로 나타났다. 인간화 항체는 또한 인간 및 시노몰구스 CSF1R 둘 다에 대한 CSF1 및 IL-34의 결합을 차단하고, CHO 세포에서 발현되는 인간 CSF1R의 CSF1-유도된 및 IL-34-유도된 인산화를 억제하는 것으로 나타났다. 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2011/140249를 참조한다.
인간 CSF1R ECD에의 결합에 대한 ka, kd, 및 KD는 이전에 결정되었고, 이는 표 4에 제시된다. 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2011/140249를 참조한다.
표 4: 인간 CSF1R에 대한 인간화 항체 결합 친화도
Figure pct00003
실시예 2: 조합 요법의 항종양 활성의 증진
6-8주령 암컷 C57BL/6 마우스를 먹이 및 물에 대한 접근을 자유롭게 하여 케이지당 5마리의 동물로 수용한다. 마우스를 사육장에 도착 후 적어도 3일 동안 순응시킨다. 마우스를 칭량하고 그의 옆구리를 종양 세포주 접종 전에 면도한다.
뮤린 결장 선암종 세포주 MC38을 37℃에서 RPMI + 10 % FBS + 2 mM L-글루타민 + 항생제/항진균제에서 5% CO2와 함께 배양한다. 세포를 50%/v의 DPBS 및 50%/v의 매트리겔의 용액 중에 5백만개의 세포/ml의 농도로 현탁시킨다. 100 μl의 세포 용액 (0.5백만개의 세포)을 27G1/2 바늘을 사용하여 각각의 마우스의 우측 옆구리 상에 이식한다. 18G 바늘 및 시린지를 사용함으로써 및 경미한 볼텍스에 의해 세포가 튜브의 바닥으로 침강하는 것을 막는다. 마우스를 이소플루란을 사용하여 마취시켜 스트레스를 감소시키고 보다 정확한 종양 세포 이식을 가능하게 한다. 각각의 종양의 길이 (L) 및 폭 (W)을 전자 캘리퍼를 사용하여 측정하고 종양의 부피 (V)를 V= (L x W2)/2를 사용하여 계산할 것이다. 평균 종양 부피가 대략 105 mm3에 도달하면, 마우스를 그룹화하고 아래 논의된 바와 같이 투여한다.
군 및 투여
마우스를 하기 군으로 분리하고 키메라 래트 항-마우스 CSF1R 항체 (마우스 IgG1; "cmFPA008"로 지칭됨) 및/또는 항-CD40 항체 FGK45 (바이오 X 셀(Bio X Cell); 문헌 [Rolink et al., 1996, Immunity 5:319-330] 참조)를 아래 기재된 투여 스케줄에 따라 투여하였다.
ㆍ 대조군: 뮤린 IgG, 30 mg/kg, i.p. 1x/주, 제0일에 시작. 래트 IgG 100 μg i.p. 제0일.
ㆍ huAb1: 항-CSF1R 항체, 30 mg/kg, i.p. 1x/주, 제0일에 시작. 래트 IgG 100 μg i.p. 제0일.
ㆍ 항-CD40 (높음): 항-CD40 항체, 100 μg i.p. 제0일. 뮤린 IgG, 30 mg/kg, i.p. 1x/주, 제0일에 시작.
ㆍ 콤보 (높음): 항-CSF1R 항체, 30 mg/kg, i.p. 1x/주, 제0일에 시작, 항-CD40, 100 μg i.p. 제0일.
ㆍ 항-CD40 (낮음): 항-CD40 항체, 30 μg i.p. 제0일. 뮤린 IgG, 30 mg/kg, i.p. 1x/주, 제0일에 시작.
ㆍ 콤보 (낮음): 항-CSF1R 항체, 30 mg/kg, i.p. 1x/주, 제0일에 시작, 항-CD40 항체, 30 μg i.p. 제0일.
투여 스케줄 및 그룹화가 표 5에 제시된다:
표 5: 연구 투여 및 그룹화
Figure pct00004
하기 징후 중 어느 것이 관찰되는 경우에 연구의 종료 전에 동물을 안락사시킨다:
ㆍ 초기 체중의 15% 이상의 체중 감소.
ㆍ 종양 궤양화가 관찰된다.
ㆍ 마우수가 빈사상태로 보인다.
ㆍ 개별 종양 부피가 초기 체중의 10% 이상이다.
혈장을 약동학적 (PK) 분석을 위해 수집한다. 연구의 최종일에, 전혈을 심장내 채혈을 통해 수집하고, 혈장을 PK 분석을 위해 단리한다 (생물분석 군). 각각의 군으로부터의 적어도 5개의 종양을 하기 분석을 위해 수집한다. 종양의 단일-세포 단리물을 콜라게나제 처리에 의해 생성하고, FACS를 사용하여 면역 세포의 종양(들)으로의 침윤을 검사한다. 종양 절편을 또한 액체 질소 중에서 순간 동결시키고 -80℃에서 단백질 및 mRNA 추출을 위해 보관한다. 종양 절편을 최적 절단 온도 화합물 (OCT)에 포매하고 -80℃에 보관한다. 종양 절편을 또한 10% 완충 포르말린에 밤새 두고, 이어서 다음날 70% 에탄올에 옮긴다.
이 실험의 결과가 도 3 및 4에 나타난다. 도 3에 나타난 바와 같이, 항-CSF1R 항체 및 항-CD40 항체 (높음)의 조합은 초기 종양 퇴행에 이어 종양 정체를 일으켰다. 항-CSF1R 항체 및 항-CD40 항체 (낮음)의 조합은 또한 어느 하나의 치료 단독보다 더 큰 효능을 입증하였다. 도 4는 (A) 제11일 및 (B) 제13일에서의 개별 종양 부피를 나타낸다. 표 6은 일원 ANOVA를 사용하여 제11일 및 제13일에서의 종양 부피 통계를 나타낸다. 항-CSF1R 항체 및 항-CD40 항체 (높음)의 조합은 어느 하나의 치료 단독보다 유의하게 더 우수한 효능을 나타냈다.
표 6: 종양 부피 통계
Figure pct00005
도 5는 적어도 1주에 2회 측정된, 연구에서의 모든 동물에 대한 체중을 나타낸다. 대조군에 비해 체중에서의 유의한 차이는 임의의 군에 대해 관찰되지 않았다.
서열 표
표 10은 본원에서 논의되는 특정 서열을 제공한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 폴리펩티드 및 항체 서열은 리더 서열 없이 제시된다.
표 10: 서열 및 설명
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
SEQUENCE LISTING <110> FIVE PRIME THERAPEUTICS, INC. MASTELLER, Emma BRENNAN, Thomas BELLOVIN, David BAKER, Kevin WONG, Brian <120> COMBINATION THERAPY FOR CANCER <130> 01134-0044-00PCT <150> US 62/146,766 <151> 2015-04-13 <150> US 62/190,945 <151> 2015-07-10 <160> 99 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 953 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(953) <223> hCSF1R (full-length, no leader sequence) <400> 1 Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val Lys Pro Gly 1 5 10 15 Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp 20 25 30 Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Ser Ser 35 40 45 Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly Thr Tyr Arg 50 55 60 Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala Ile His Leu 65 70 75 80 Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala Gln Glu Val 85 90 95 Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu Leu Thr Asp 100 105 110 Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg Gly Arg Pro 115 120 125 Leu Met Arg His Thr 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Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 83 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Human acceptor D FR3 <400> 83 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 84 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Human acceptor D FR4 <400> 84 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 85 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Human acceptor E FR1 <400> 85 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 86 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Human acceptor E FR2 <400> 86 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 87 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Human acceptor E FR3 <400> 87 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 88 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Human acceptor E FR4 <400> 88 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 89 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Human acceptor F FR1 <400> 89 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 90 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Human acceptor F FR2 <400> 90 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 91 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Human acceptor F FR3 <400> 91 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 92 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Human acceptor F FR4 <400> 92 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 93 <211> 719 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: mCSF1R ECD-Fc <400> 93 Ala Pro Val Ile Glu Pro Ser Gly Pro Glu Leu Val Val Glu Pro Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Ser Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp 20 25 30 Gly Pro Ile Ser Pro Tyr Trp Thr Leu Asp Pro Glu Ser Pro Gly Ser 35 40 45 Thr Leu Thr Thr Arg Asn Ala Thr Phe Lys Asn Thr Gly Thr Tyr Arg 50 55 60 Cys Thr Glu Leu Glu Asp Pro Met Ala Gly Ser Thr Thr Ile His Leu 65 70 75 80 Tyr Val Lys Asp Pro Ala His Ser Trp Asn Leu Leu Ala Gln Glu Val 85 90 95 Thr Val Val Glu Gly Gln Glu Ala Val Leu Pro Cys Leu Ile Thr Asp 100 105 110 Pro Ala Leu Lys Asp Ser Val Ser Leu Met Arg Glu Gly Gly Arg Gln 115 120 125 Val Leu Arg Lys Thr Val Tyr Phe Phe Ser Pro Trp Arg Gly Phe Ile 130 135 140 Ile Arg Lys Ala Lys Val Leu Asp Ser Asn Thr Tyr Val Cys Lys Thr 145 150 155 160 Met Val Asn Gly Arg Glu Ser Thr Ser Thr Gly Ile Trp Leu Lys Val 165 170 175 Asn Arg Val His Pro Glu Pro Pro Gln Ile Lys Leu Glu Pro Ser Lys 180 185 190 Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys Ser Ala Thr 195 200 205 Asn Ala Glu Val Gly Phe Asn Val Ile Leu Lys Arg Gly Asp Thr Lys 210 215 220 Leu Glu Ile Pro Leu Asn Ser Asp Phe Gln Asp Asn Tyr Tyr Lys Lys 225 230 235 240 Val Arg Ala Leu Ser Leu Asn Ala Val Asp Phe Gln Asp Ala Gly Ile 245 250 255 Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Asp Val Gly Thr Arg Thr Ala Thr Met 260 265 270 Asn Phe Gln Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Thr Ser Glu Gln 275 280 285 Ser Leu Leu Gln Glu Val Ser Val Gly Asp Ser Leu Ile Leu Thr Val 290 295 300 His Ala Asp Ala Tyr Pro Ser Ile Gln His Tyr Asn Trp Thr Tyr Leu 305 310 315 320 Gly Pro Phe Phe Glu Asp Gln Arg Lys Leu Glu Phe Ile Thr Gln Arg 325 330 335 Ala Ile Tyr Arg Tyr Thr Phe Lys Leu Phe Leu Asn Arg Val Lys Ala 340 345 350 Ser Glu Ala Gly Gln Tyr Phe Leu Met Ala Gln Asn Lys Ala Gly Trp 355 360 365 Asn Asn Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr Pro Pro Glu Val Ser 370 375 380 Val Thr Trp Met Pro Val Asn Gly Ser Asp Val Leu Phe Cys Asp Val 385 390 395 400 Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Ser Val Thr Trp Met Glu Cys Arg Gly His 405 410 415 Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Ala Leu Gln Val Trp Asn Asp Thr 420 425 430 His Pro Glu Val Leu Ser Gln Lys Pro Phe Asp Lys Val Ile Ile Gln 435 440 445 Ser Gln Leu Pro Ile Gly Thr Leu Lys His Asn Met Thr Tyr Phe Cys 450 455 460 Lys Thr His Asn Ser Val Gly Asn Ser Ser Gln Tyr Phe Arg Ala Val 465 470 475 480 Ser Leu Gly Gln Ser Lys Gln Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 485 490 495 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 500 505 510 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 515 520 525 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 530 535 540 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 545 550 555 560 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 565 570 575 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 580 585 590 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 595 600 605 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 610 615 620 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 625 630 635 640 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 645 650 655 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 660 665 670 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 675 680 685 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 690 695 700 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 705 710 715 <210> 94 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Human IgG4 S241P <400> 94 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 95 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(107) <223> Human Ig? <400> 95 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 96 <211> 277 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(277) <223> human CD40 precursor (with signal sequence) <400> 96 Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr 1 5 10 15 Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu 20 25 30 Ile Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val 35 40 45 Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu 50 55 60 Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His 65 70 75 80 Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr 85 90 95 Ser Glu Thr Asp Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr 100 105 110 Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly 115 120 125 Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu 130 135 140 Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys 145 150 155 160 Cys His Pro Trp Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln 165 170 175 Ala Gly Thr Asn Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu 180 185 190 Arg Ala Leu Val Val Ile Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile 195 200 205 Leu Leu Val Leu Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn 210 215 220 Lys Ala Pro His Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp 225 230 235 240 Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His 245 250 255 Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser 260 265 270 Val Gln Glu Arg Gln 275 <210> 97 <211> 257 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(257) <223> human CD40 (mature, without signal sequence) <400> 97 Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu Ile Asn Ser Gln 1 5 10 15 Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val Ser Asp Cys Thr 20 25 30 Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu Ser Glu Phe Leu 35 40 45 Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His Lys Tyr Cys Asp 50 55 60 Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr Ser Glu Thr Asp 65 70 75 80 Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr Ser Glu Ala Cys 85 90 95 Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly Phe Gly Val Lys 100 105 110 Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu Pro Cys Pro Val 115 120 125 Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys Cys His Pro Trp 130 135 140 Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln Ala Gly Thr Asn 145 150 155 160 Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu Arg Ala Leu Val 165 170 175 Val Ile Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile Leu Leu Val Leu 180 185 190 Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn Lys Ala Pro His 195 200 205 Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp Asp Leu Pro Gly 210 215 220 Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His Gly Cys Gln Pro 225 230 235 240 Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser Val Gln Glu Arg 245 250 255 Gln <210> 98 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Dacetuzumab heavy chain <400> 98 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Val Ile Pro Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ile Tyr Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 115 120 125 Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 130 135 140 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 145 150 155 160 Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 180 185 190 Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 195 200 205 Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 99 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Dacetuzumab light chain <400> 99 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Ser Gln Thr 85 90 95 Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (31)

  1. 대상체에게 항-CSF1R 항체, 및 하기 카테고리:
    a. 공동-자극 분자를 포함하는, 면역 자극 분자 예컨대 T 세포 또는 NK 세포 상에서 발견되는 면역-자극 분자의 효능제;
    b. 공동-억제 분자를 포함하는, 면역 억제 분자 예컨대 T 세포 또는 NK 세포 상에서 발견되는 면역-자극 분자의 길항제;
    c. LAG-3, 갈렉틴 1, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD25, CD69, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM1, TIM3, TIM4, ILT4, IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF, KIR, LAG-3, 아데노신 A2A 수용체, PI3K델타, 또는 IDO의 길항제;
    d. B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD40, CD40L, DR3, CD28H, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IFNα, STING의 효능제, 또는 톨-유사 수용체 효능제 예컨대 TLR2/4 효능제;
    e. 막-결합 단백질의 B7 패밀리의 구성원 예컨대 B7-1, B7-2, B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6에 결합하는 작용제;
    f. TNF 수용체 패밀리의 구성원 예컨대 CD40, CD40L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, EDA1, EDA2, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DeR3, HVEM, VEGL/TL1A, TRAMP/DR3, TNFR1, TNFβ, TNFR2, TNFα, 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, 또는 NGFβ 또는 TNF 수용체 패밀리의 구성원에 결합하는 공동-자극 또는 공동-억제 분자에 결합하는 작용제;
    g. T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 예컨대 IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF를 길항시키거나 또는 억제하는 작용제;
    h. T 세포 활성화를 자극하는 시토카인 예컨대 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, 및 IFNα의 효능제; 및
    i. 케모카인, 예컨대 CXCR2, CXCR4, CCR2, 또는 CCR4의 길항제
    중 하나 이상 내에 속하는 작용제로부터 선택된 적어도 1종의 면역 자극제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 1종의 면역 자극제가 CD40 효능제, 예컨대 항-CD40 항체를 포함하고, 청구항 1(a)-(h)에 따른 적어도 1종의 추가의 면역 자극제를 임의로 포함하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, CD40 효능제가 CP-870,893; 다세투주맙; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; 및 Chi Lob 7/4로부터 선택된 항체의 CDR을 포함하는 항-CD40 항체를 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 항-CD40 항체가 CP-870,893; 다세투주맙; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; 및 Chi Lob 7/4로부터 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 항-CD40 항체가 CP-870,893; 다세투주맙; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; 및 Chi Lob 7/4로부터 선택된 항체인 방법.
  6. 제2항에 있어서, CD40 효능제가 재조합 CD40L을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제가 동시에 투여되는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 적어도 1종의 면역 자극제의 1회 이상의 용량이 항-CSF1R 항체를 투여하기 전에 투여되는 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 항-CSF1R 항체의 1회 이상의 용량이 면역 자극제를 투여하기 전에 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비소세포 폐암, 흑색종, 두경부의 편평 세포 암종, 난소암, 췌장암, 신세포 암종, 간세포성 암종, 방광암, 자궁내막암, 호지킨 림프종, 폐암, 신경교종, 다형성 교모세포종, 결장암, 유방암, 골암, 피부암, 자궁암, 위장암, 위암, 림프종, 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 전립선암, 중피종, 및 신장암으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 수술, 화학요법, 방사선 요법, 또는 그의 조합으로부터 선택된 요법 후에 재발성 또는 진행성인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 CSF1R에 대한 CSF1 및/또는 IL-34의 결합을 차단하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 시험관내에서 리간드-유도된 CSF1R 인산화를 억제하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가
    a) 서열식별번호: 39의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 46의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
    b) 서열식별번호: 15의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 16의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 17의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 18의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 19의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 20의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체; 및
    c) 서열식별번호: 53의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 60의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체
    로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 항체가 인간화 항체인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 및 (Fab')2로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 항-CSF1R 항체, 및 하기 카테고리:
    a. 공동-자극 분자를 포함하는, 면역 자극 분자 예컨대 T 세포 또는 NK 세포 상에서 발견되는 면역-자극 분자의 효능제;
    b. 공동-억제 분자를 포함하는, 면역 억제 분자 예컨대 T 세포 또는 NK 세포 상에서 발견되는 면역-자극 분자의 길항제;
    c. LAG-3, 갈렉틴 1, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD25, CD69, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM1, TIM3, TIM4, ILT4, IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF, KIR, LAG-3, 아데노신 A2A 수용체, PI3K델타, 또는 IDO의 길항제;
    d. B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD40, CD40L, DR3, CD28H, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IFNα, STING의 효능제, 또는 톨-유사 수용체 효능제 예컨대 TLR2/4 효능제;
    e. 막-결합 단백질의 B7 패밀리의 구성원 예컨대 B7-1, B7-2, B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6에 결합하는 작용제;
    f. TNF 수용체 패밀리의 구성원 예컨대 CD40, CD40L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, EDA1, EDA2, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DeR3, HVEM, VEGL/TL1A, TRAMP/DR3, TNFR1, TNFβ, TNFR2, TNFα, 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, 또는 NGFβ 또는 TNF 수용체 패밀리의 구성원에 결합하는 공동-자극 또는 공동-억제 분자에 결합하는 작용제;
    g. T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 예컨대 IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF를 길항시키거나 또는 억제하는 작용제;
    h. T 세포 활성화를 자극하는 시토카인 예컨대 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, 및 IFNα의 효능제; 및
    i. 케모카인, 예컨대 CXCR2, CXCR4, CCR2, 또는 CCR4의 길항제
    중 하나 이상 내에 속하는 작용제로부터 선택된 적어도 1종의 면역 자극제
    를 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 적어도 1종의 면역 자극제가 CD40 효능제, 예컨대 항-CD40 항체를 포함하고, 청구항 18(a)-(h)에 따른 적어도 1종의 추가의 면역 자극제를 임의로 추가로 포함하는 것인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, CD40 효능제가 CP-870,893; 다세투주맙; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; 및 Chi Lob 7/4로부터 선택된 항체의 CDR을 포함하는 항-CD40 항체를 포함하는 것인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, CD40 효능제가 CP-870,893; 다세투주맙; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; 및 Chi Lob 7/4로부터 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-CD40 항체를 포함하는 것인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 항-CD40 항체가 CP-870,893; 다세투주맙; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; 및 Chi Lob 7/4로부터 선택된 항체인 조성물.
  23. 제19항에 있어서, CD40 효능제가 재조합 CD40L을 포함하는 것인 조성물.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체가
    a) 서열식별번호: 39의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 46의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체;
    b) 서열식별번호: 15의 서열을 갖는 중쇄 (HC) CDR1, 서열식별번호: 16의 서열을 갖는 HC CDR2, 및 서열식별번호: 17의 서열을 갖는 HC CDR3을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 18의 서열을 갖는 경쇄 (LC) CDR1, 서열식별번호: 19의 서열을 갖는 LC CDR2, 및 서열식별번호: 20의 서열을 갖는 LC CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체; 및
    c) 서열식별번호: 53의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 60의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체
    로부터 선택되는 것인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 인간화 항체인 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 항-CSF1R 항체가 Fab, Fv, scFv, Fab', 및 (Fab')2로부터 선택되는 것인 조성물.
  27. 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 항-CSF1R 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제가 개별 구획 또는 용기 내에 각각 존재하는 것인 조성물.
  28. 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF1R 항체 및 적어도 1종의 면역 자극제가 함께 혼합되거나 또는 제제화되는 것인 조성물.
  29. 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하는 데 사용하기 위한 조성물.
  30. 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 암이 비소세포 폐암, 흑색종, 두경부의 편평 세포 암종, 난소암, 췌장암, 신세포 암종, 간세포성 암종, 방광암, 자궁내막암, 호지킨 림프종, 폐암, 신경교종, 다형성 교모세포종, 결장암, 유방암, 골암, 피부암, 자궁암, 위장암, 위암, 림프종, 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 전립선암, 중피종, 및 신장암으로부터 선택되는 것인 조성물 또는 용도.
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