JP2022070287A - イミダゾールシラン処理シリカからなる胆汁酸吸着剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】吸水膨潤のない胆汁酸吸着剤の提供。
【解決手段】式（１）で表される有機ケイ素化合物が結合したシリカ粒子からなる胆汁酸吸着剤。
［Ｒ１～Ｒ３は、各々独立に、Ｈ、アルキル基、ビニル基、フェニル基、又はベンジル基；Ｒ４は、式（２）で示される基］
［Ａは、ヘテロ原子、ウレタン結合、ウレア結合、チオウレタン結合、チオウレア結合を含んでいてもよい二価連結基；Ｒ５は、各々独立に、アルキル基又はアリール基；Ｒ６は、各々独立に、アルキル基又はアリール基；ｎは１～３の整数］
【選択図】なし
【解決手段】式（１）で表される有機ケイ素化合物が結合したシリカ粒子からなる胆汁酸吸着剤。
［Ｒ１～Ｒ３は、各々独立に、Ｈ、アルキル基、ビニル基、フェニル基、又はベンジル基；Ｒ４は、式（２）で示される基］
［Ａは、ヘテロ原子、ウレタン結合、ウレア結合、チオウレタン結合、チオウレア結合を含んでいてもよい二価連結基；Ｒ５は、各々独立に、アルキル基又はアリール基；Ｒ６は、各々独立に、アルキル基又はアリール基；ｎは１～３の整数］
【選択図】なし
Description
本発明は、イミダゾールシラン処理シリカからなる胆汁酸吸着剤に関する。
近年、肥満およびそれに関連する糖尿病をはじめとする代謝疾患が増加しており、これらは健康への影響のみならず、医療費の増大という意味でも大きな脅威となっている。
非特許文献１～３には、脂肪摂取に伴う胆汁酸の量の増加が、肥満、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、脂肪肝等の代謝疾患に影響を与えることが記載されている。また、急激にその患者数が増加してきている大腸癌に関しても、胆汁酸が発がんに関与している可能性が指摘されている。
非特許文献１～３には、脂肪摂取に伴う胆汁酸の量の増加が、肥満、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、脂肪肝等の代謝疾患に影響を与えることが記載されている。また、急激にその患者数が増加してきている大腸癌に関しても、胆汁酸が発がんに関与している可能性が指摘されている。
これらの疾患を予防または治療すべく、脂肪の吸収を促進する胆汁酸を吸着し、体外への排泄を促進するための胆汁酸吸着剤が報告されている。一般的には、塩基性陰イオン交換樹脂が胆汁酸吸着剤として使用され、例えば、特許文献１には、脂肪族第四級アンモニウム塩を官能基として有する陰イオン交換樹脂が記載されている。
しかし、コレスチラミンに代表される陰イオン交換樹脂製剤は、活性が低いため服用量が多くなるという欠点がある。また、第四級アンモニウム塩を有する陰イオン交換樹脂は、脂肪族アミンの悪臭があり、そのままでは実用に供することができない。そこで、実際には陰イオン交換樹脂にコーティングを施すことにより悪臭を低減しているが、表面コーティングにより陰イオン交換能が低下するために、服用量の増加が必要となる。一方で、吸水膨潤するため服用しづらく口腔内で残留して違和感が大きいことや、下痢、疼痛、胸焼け、嘔吐などの副作用があるため、用量に制限があり、処置に時間がかかるといった課題もある。
しかし、コレスチラミンに代表される陰イオン交換樹脂製剤は、活性が低いため服用量が多くなるという欠点がある。また、第四級アンモニウム塩を有する陰イオン交換樹脂は、脂肪族アミンの悪臭があり、そのままでは実用に供することができない。そこで、実際には陰イオン交換樹脂にコーティングを施すことにより悪臭を低減しているが、表面コーティングにより陰イオン交換能が低下するために、服用量の増加が必要となる。一方で、吸水膨潤するため服用しづらく口腔内で残留して違和感が大きいことや、下痢、疼痛、胸焼け、嘔吐などの副作用があるため、用量に制限があり、処置に時間がかかるといった課題もある。
特許文献２には、このような課題を克服した、イミダゾリル基を有する陰イオン交換樹脂が記載されている。この陰イオン交換樹脂は、従来のコレスチラミンよりも高い胆汁酸吸着能を有しているものの、依然、吸水膨潤や副作用の課題は残っている。
Jason M. Ridlon et.al., Gut Microbes. 2016, 7(3), 201-215.
M. Eslami et.al., Diabet Med. 2020 Oct 6;e14415.
渡辺光博, 糖尿病 54(3), 2011, 156-160.
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、吸水膨潤のない胆汁酸吸着剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、イミダゾール構造を有する有機ケイ素化合物で処理されたシリカが、胆汁酸吸着効果を有し、かつ、吸水膨潤を示さないことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１． 下記一般式（１）で表される有機ケイ素化合物が結合したシリカ粒子からなる胆汁酸吸着剤、
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、ビニル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、Ｒ4は、下記一般式（２）で示される基を表す。ただし、Ｒ1およびＲ3は、結合してベンゼン環を形成していてもよい。）
（式中、Ａは、ヘテロ原子、エーテル結合、ウレタン結合、ウレア結合、チオウレタン結合、および／またはチオウレア結合を含んでいてもよい直鎖状または分岐状の二価連結基を表し、Ｒ5は、それぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１０のアリール基を表し、Ｒ6は、それぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１０のアリール基を表し、ｎは、１～３の整数を表す。）
２． Ｒ4が、下記式（３）～（１２）で表されるいずれかの基である１の胆汁酸吸着剤、
（式中、ｍは、１～１２の整数を表し、Ｒ7は、水素原子または炭素数１～３のアルキル基を表し、ｋは、１～１２の整数を表し、ｌは、１～３の整数を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｎは、前記と同じ意味を表す。）
３． １または２の胆汁酸吸着剤および腸溶性コーティングを含む製剤、
４． 腸溶性コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、およびカルボキシメチルエチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上を含む３の製剤、
５． １または２の胆汁酸吸着剤を含む食品、
６． １または２の胆汁酸吸着剤を含むサプリメント
を提供する。
１． 下記一般式（１）で表される有機ケイ素化合物が結合したシリカ粒子からなる胆汁酸吸着剤、
２． Ｒ4が、下記式（３）～（１２）で表されるいずれかの基である１の胆汁酸吸着剤、
３． １または２の胆汁酸吸着剤および腸溶性コーティングを含む製剤、
４． 腸溶性コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、およびカルボキシメチルエチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上を含む３の製剤、
５． １または２の胆汁酸吸着剤を含む食品、
６． １または２の胆汁酸吸着剤を含むサプリメント
を提供する。
本発明のイミダゾールシラン処理シリカからなる胆汁酸吸着剤は、吸水膨潤性を示さないため、服用時の違和感や副作用が少なく、従来の製剤よりも多く服用することが可能となる。
以下、本発明について具体的に説明する。
本発明に係る胆汁酸吸着剤は、一般式（１）で表される有機ケイ素化合物が結合したシリカからなることを特徴とする。
本発明に係る胆汁酸吸着剤は、一般式（１）で表される有機ケイ素化合物が結合したシリカからなることを特徴とする。
式（１）中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、ビニル基、フェニル基、またはベンジル基を表す。ただし、Ｒ1およびＲ3は、結合してベンゼン環を形成していてもよい。
炭素数１～２０のアルキル基としては、直鎖状、環状、分枝状のいずれでもよく、その具体例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。
これらの中でも、Ｒ1～Ｒ3は、水溶液でシリカを処理する場合には、水素原子、または炭素数１～３のアルキル基が好ましく、特に、Ｒ1およびＲ3が水素原子で、Ｒ2が、炭素数１～３のアルキル基、特に、メチル基がより好ましい。
炭素数１～２０のアルキル基としては、直鎖状、環状、分枝状のいずれでもよく、その具体例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。
これらの中でも、Ｒ1～Ｒ3は、水溶液でシリカを処理する場合には、水素原子、または炭素数１～３のアルキル基が好ましく、特に、Ｒ1およびＲ3が水素原子で、Ｒ2が、炭素数１～３のアルキル基、特に、メチル基がより好ましい。
上記Ｒ4は、下記一般式（２）で示される基を表す。
式（２）中、Ａは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｓｉ等のヘテロ原子、ウレタン結合、ウレア結合、チオウレタン結合、および／またはチオウレア結合を含んでいてもよい直鎖状または分岐状の二価連結基を表し、Ｒ5は、それぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１０のアリール基を表し、Ｒ6は、それぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキル基または炭素数６～１０のアリール基を表す。
ｎは、１～３の整数を表すが、２または３が好ましく、３がより好ましい。
ｎは、１～３の整数を表すが、２または３が好ましく、３がより好ましい。
炭素数６～１０のアリール基の具体例としては、フェニル、α－ナフチル、β－ナフチル基等が挙げられる。炭素数１～１０のアルキル基の具体例としては、上記Ｒ1で例示した基と同様のものが挙げられる。
これらの中でも、Ｒ5は、メチル基、エチル基が好ましく、Ｒ6は、メチル基が好ましい。
これらの中でも、Ｒ5は、メチル基、エチル基が好ましく、Ｒ6は、メチル基が好ましい。
上記二価連結基Ａとしては、炭素数１～２０、好ましくは炭素数１～１２のアルキレン基、アルキレン基の鎖中および／または末端に、上記ヘテロ原子、ウレタン結合、ウレア結合、チオウレタン結合、チオウレア結合を有する二価の基等が挙げられる。また、上記ヘテロ原子は、アルキレン基の二価連結基の置換基として存在していてもよく、そのような置換基としては、水酸基、アミノ基、オルガノシリル基、イミダゾリル基等が挙げられる。
なお、二価連結基中に水酸基が存在する場合、この水酸基が式（２）のケイ素原子と結合して環構造を形成していてもよい。
なお、二価連結基中に水酸基が存在する場合、この水酸基が式（２）のケイ素原子と結合して環構造を形成していてもよい。
本発明において、好適な二価連結基Ａを含む上記式（２）で示される基としては、下記式（３）～（１２）で表される基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
上記各式において、Ｒ7は、水素原子または炭素数１～３のアルキル基を表す。炭素数１～３のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基等が挙げられる。
ｍは、１～１２の整数を表すが、２または３が好ましく、３がより好ましい。
ｋは、１～１２の整数を表すが、２または３が好ましく、３がより好ましい。
ｌは、１～３の整数を表すが、２または３が好ましく、３がより好ましい。
ｍは、１～１２の整数を表すが、２または３が好ましく、３がより好ましい。
ｋは、１～１２の整数を表すが、２または３が好ましく、３がより好ましい。
ｌは、１～３の整数を表すが、２または３が好ましく、３がより好ましい。
上記有機ケイ素化合物は、イミダゾール化合物とアルコキシシリル基を含有した有機ケイ素化合物を加熱撹拌下で反応させて得ることができる。
イミダゾール化合物の具体例としては、イミダゾール、２－メチルイミダゾール、２－ｎ－プロピルイミダゾール、２－イソプロピルイミダゾール、２－ウンデシルイミダゾール、２－フェニルイミダゾール、２，４－ジメチルイミダゾール、２－エチル－４－メチルイミダゾール、２－フェニル－４－メチルイミダゾール、１－ビニルイミダゾール、２－メチル－１－ビニルイミダゾール、１－アリルイミダゾール、１－アリル－２－メチルイミダゾール等が挙げられる。
アルコキシシリル基を含有した有機ケイ素化合物の具体例としては、３－クロロプロピルトリメトキシシラン、３－クロロプロピルメチルジメトキシシラン、３－クロロプロピルトリエトキシシラン、３－イソシアナトプロピルトリメトキシシラン、３－イソシアナトプロピルトリエトキシシラン、３－グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、３－グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン、３－グリシドキシプロピルトリエトキシシラン、３－メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３－メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、３－メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、３－アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３－アクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、３－アクリロキシプロピルトリエトキシシラン、３－メルカプトプロピルトリメトキシシラン、３－メルカプトプロピルメチルジメトキシシラン、３－メルカプトプロピルトリエトキシシラン等が挙げられる。
イミダゾール化合物と、アルコキシシリル基を含有した有機ケイ素化合物は、上記式（１）のイミダゾール基とアルコキシシリル基に対応してそれぞれ選択される。
例えば、式（３）の基を有する有機ケイ素化合物であれば、アルコキシシリル基を含有する有機ケイ素化合物として３－クロロプロピルトリメトキシシラン、イミダゾール化合物として２－メチルイミダゾールなどが選択される。
例えば、式（３）の基を有する有機ケイ素化合物であれば、アルコキシシリル基を含有する有機ケイ素化合物として３－クロロプロピルトリメトキシシラン、イミダゾール化合物として２－メチルイミダゾールなどが選択される。
これらの反応には溶媒を用いることができる。使用可能な溶媒の具体例としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性の極性溶媒；メタノール等のプロトン性極性溶媒などが挙げられる。
これらの反応には触媒を用いることができる。
例えば、上記式（３）の基を有する有機ケイ素化合物の合成時には脱塩酸反応に使用される一般的な触媒（トリエチルアミンに代表される３級アミンなど）を使用することができる。
また、式（９）や式（１０）の基を有する有機ケイ素化合物の合成時には、ウレタン化反応に使用される一般的な触媒（ジオクチルスズジラウレートに代表される有機錫化合物など）を使用することができる。
さらに、上記式（１１）や式（１２）の基を有する有機ケイ素化合物の合成時には、エンチオール反応に用いられる一般的な触媒（アゾビスイソブチロニトリルに代表されるラジカル発生剤など）を使用することができる。
例えば、上記式（３）の基を有する有機ケイ素化合物の合成時には脱塩酸反応に使用される一般的な触媒（トリエチルアミンに代表される３級アミンなど）を使用することができる。
また、式（９）や式（１０）の基を有する有機ケイ素化合物の合成時には、ウレタン化反応に使用される一般的な触媒（ジオクチルスズジラウレートに代表される有機錫化合物など）を使用することができる。
さらに、上記式（１１）や式（１２）の基を有する有機ケイ素化合物の合成時には、エンチオール反応に用いられる一般的な触媒（アゾビスイソブチロニトリルに代表されるラジカル発生剤など）を使用することができる。
イミダゾール基を有する有機ケイ素化合物でのシリカ処理の容易さの観点から、処理されるシリカは、シラノール基を有することが好ましい。
本発明の胆汁酸吸着剤は、上述したイミダゾール基を有する有機ケイ素化合物でシリカを処理することにより得ることができる。シリカの処理方法は、一般的な方法でよいが、均一な処理が可能である湿式法が好ましい。
イミダゾール基を有する有機ケイ素化合物の処理量は特に制限はないが、シリカ１００質量部に対して、０．００１～２０質量部が好ましく、０．０１～１５質量部がより好ましい。０．００１質量部未満では期待する効果が不十分となる場合があり、２０質量部を超えることは、コストの観点から好ましくない。
湿式法でシリカの分散に使用する溶媒は、シリカが分散し易い極性溶媒であれば特に制限はない。そのような極性溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；エーテル類；ケトン類などが挙げられるが、シリカ粒子にイミダゾール基を有する有機ケイ素化合物を反応させる観点から、水を含む溶媒が好ましい。
なお、シリカ粒子の安定性や分散性を向上させるために界面活性剤や極性溶媒等を少量添加してもよい。
なお、シリカ粒子の安定性や分散性を向上させるために界面活性剤や極性溶媒等を少量添加してもよい。
シリカ処理の温度に制限はないが、反応性の観点から加熱することが好ましく、４０～６０℃で１～１０時間反応させることが好ましい。
反応後は、濾紙濾過等によりシリカを取り出し、減圧乾燥にて残存している溶媒を除去することで、イミダゾール基を有する有機ケイ素化合物で処理されたシリカを得ることができる。得られたシリカは、粒子表面の少なくとも一部にイミダゾール基を有する有機ケイ素化合物が導入されている。
本発明の胆汁酸吸着剤は、肥満、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、脂肪肝等の生活習慣病、炎症性腸疾患、腸管粘膜障害および大腸がんの予防、治療のために用いられる製剤に配合して使用することができる。その場合、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、滑走剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等の配合成分がさらに添加されていてもよい。
これらの配合成分の具体例としては、水、生理食塩水、動物性脂肪および油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリン等が挙げられる。
これらの配合成分の具体例としては、水、生理食塩水、動物性脂肪および油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリン等が挙げられる。
本発明の胆汁酸吸着剤を含有する製剤は、胃酸から保護する、あるいは、胃壁に対する刺激などから胃粘膜を保護する目的で、腸溶性コーティングを有する錠剤、カプセル剤等の形態が好ましい。
腸溶性コーティングは、例えば、特許第３６２８４０１号公報に記載された方法等の一般的な手法で行うことができる。
具体的には、顆粒または細粒状の固形薬剤を、遠心流動コーティング装置で撹拌しつつ、液状可塑剤もしくは液体、または加熱溶融した液体状のワックス類を噴霧しながら腸溶性コーティング剤を散布し、固形薬剤を被覆する方法などである。
具体的には、顆粒または細粒状の固形薬剤を、遠心流動コーティング装置で撹拌しつつ、液状可塑剤もしくは液体、または加熱溶融した液体状のワックス類を噴霧しながら腸溶性コーティング剤を散布し、固形薬剤を被覆する方法などである。
腸溶性コーティングとしては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース類；ポリビニルアルコールアセテートフタレート；メタアクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体などが挙げられる。
上記腸溶性コーティングの中でも、ｐＨ応答性や耐加水分解性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等の腸溶性メチルセルロースが好ましい。
本発明の胆汁酸吸着剤の投与経路は経口が好ましく、その投与量は、年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定される。通常、投与量の範囲は、１μｇ～２００ｍｇ／ｄａｙであり、好ましくは２μｇ～２，０００μｇ／ｄａｙであり、より好ましくは３～２００μｇ／ｄａｙであり、より一層好ましくは４～２０μｇ／ｄａｙであり、一日あたり単回または複数回（例えば、２～４回）に分けて投与されるが、症状の改善状況に応じて投与量を調節してよい。
本発明の胆汁酸吸着剤を含有する健康食品の摂取方法、形態は自由であり、特に制限されない。
例えば、本発明の胆汁酸吸着剤を含有する健康食品は、食事の代用、間食として食用することもできる。この場合、上記胆汁酸吸着剤と、米粉、そば粉、うどん粉、小麦粉、およびパン粉からなる群から選択される少なくとも一種とを調合し、通常の料理に使用することもできる。また、これらを菓子類、そば、うどん、パスタ、パンなどに加工して使用することもできる。
さらに、健康食品の状態は、固体状（粉末、顆粒）、ゼリー状、液体、懸濁状のいずれでもよく、甘味料、酸味料などの各種成分を含んでいてもよい。
例えば、本発明の胆汁酸吸着剤を含有する健康食品は、食事の代用、間食として食用することもできる。この場合、上記胆汁酸吸着剤と、米粉、そば粉、うどん粉、小麦粉、およびパン粉からなる群から選択される少なくとも一種とを調合し、通常の料理に使用することもできる。また、これらを菓子類、そば、うどん、パスタ、パンなどに加工して使用することもできる。
さらに、健康食品の状態は、固体状（粉末、顆粒）、ゼリー状、液体、懸濁状のいずれでもよく、甘味料、酸味料などの各種成分を含んでいてもよい。
本発明の胆汁酸吸着剤を含有するサプリメントは、脂肪の吸収を抑える市販のサプリメントと同様の方法で使用できる。
本発明の胆汁酸吸着剤を含有するサプリメントに配合される配合成分は、特に限定されるものではない。配合成分の具体例としては、小麦澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、乳糖、麦芽糖、白糖、ブドウ糖、ゼラチン、植物油など、一般的に使用されているものが挙げられる。
本発明の胆汁酸吸着剤を含有するサプリメントに配合される配合成分は、特に限定されるものではない。配合成分の具体例としては、小麦澱粉、米澱粉、トウモロコシ澱粉、乳糖、麦芽糖、白糖、ブドウ糖、ゼラチン、植物油など、一般的に使用されているものが挙げられる。
また、本発明の胆汁酸吸着剤を含有するサプリメントは、錠剤、カプセル状、液状、パウダー状、ソフトカプセル状であり、通常のサンプリメントの製造方法に従って製造することができる。
以下、合成例、実施例および比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は、下記の実施例に制限されるものではない。
［１］有機ケイ素化合物の合成
［合成例１］
特開平５－３９２９５号公報に開示された方法に従い、２－メチルイミダゾールと３－クロロプロピルトリメトキシシランから下記式（３－１）で表される有機ケイ素化合物を合成した。
［合成例１］
特開平５－３９２９５号公報に開示された方法に従い、２－メチルイミダゾールと３－クロロプロピルトリメトキシシランから下記式（３－１）で表される有機ケイ素化合物を合成した。
［合成例２］
特許第３５５５８４５号公報に開示された方法に従い、２－メチルイミダゾールと３－イソシアナトプロピルトリメトキシシランから下記式（４－１）で表される有機ケイ素化合物を合成した。
特許第３５５５８４５号公報に開示された方法に従い、２－メチルイミダゾールと３－イソシアナトプロピルトリメトキシシランから下記式（４－１）で表される有機ケイ素化合物を合成した。
［合成例３］
特開平０５－１８６４７９号公報に開示された方法に従い、２－メチルイミダゾールと３－グリシドキシプロピルトリメトキシシランから下記式（５－１）、（７－１）、（８－１）で表される有機ケイ素化合物の混合物を合成した。
特開平０５－１８６４７９号公報に開示された方法に従い、２－メチルイミダゾールと３－グリシドキシプロピルトリメトキシシランから下記式（５－１）、（７－１）、（８－１）で表される有機ケイ素化合物の混合物を合成した。
［合成例４］
特許第３５２３８０４号公報に開示された方法に従い、２－メチルイミダゾールと３－メタクリロキシプロピルトリメトキシシランから下記式（６－１）で表される有機ケイ素化合物を合成した。
特許第３５２３８０４号公報に開示された方法に従い、２－メチルイミダゾールと３－メタクリロキシプロピルトリメトキシシランから下記式（６－１）で表される有機ケイ素化合物を合成した。
［合成例５］
特許第４３７２４６１号公報に開示された方法に従い、２－メチルイミダゾールと３－グリシドキシプロピルトリメトキシシランと３－イソシアナトプロピルトリメトキシシランから下記式（７－１）、（９－１）、（１０－１）、（１３）で表される有機ケイ素化合物の混合物を合成した。
特許第４３７２４６１号公報に開示された方法に従い、２－メチルイミダゾールと３－グリシドキシプロピルトリメトキシシランと３－イソシアナトプロピルトリメトキシシランから下記式（７－１）、（９－１）、（１０－１）、（１３）で表される有機ケイ素化合物の混合物を合成した。
［合成例６］
特許第３５５５８０２号公報に開示された方法に従い、１－ビニル－２－メチルイミダゾールと３－メルカプトプロピルトリメトキシシランから下記式（１１－１）で表される有機ケイ素化合物を合成した。
特許第３５５５８０２号公報に開示された方法に従い、１－ビニル－２－メチルイミダゾールと３－メルカプトプロピルトリメトキシシランから下記式（１１－１）で表される有機ケイ素化合物を合成した。
［合成例７］
特許第３５５５８０２号公報に開示された方法に従い、２－メチル－１－アリルイミダゾールと３－メルカプトプロピルトリメトキシシランから下記式（１２－１）で表される有機ケイ素化合物を合成した。
特許第３５５５８０２号公報に開示された方法に従い、２－メチル－１－アリルイミダゾールと３－メルカプトプロピルトリメトキシシランから下記式（１２－１）で表される有機ケイ素化合物を合成した。
［２］有機ケイ素化合物が結合したシリカ粒子からなる胆汁酸吸着剤の製造
［実施例１～７］
水、メタノール１：９（質量比）の混合物１００質量部とシリカ（Ｎｉｐｓｉｌ ＮＳ－ＫＲ、東ソーシリカ（株）製）３０質量部を２５℃で混合し、合成例１～７で得られた有機ケイ素化合物３質量部をそれぞれ加え、５０℃で４時間撹拌した。撹拌終了後、溶媒を濾過し、メタノールで洗浄した後、減圧下１１０℃で１時間乾燥し、有機ケイ素化合物が結合したシリカ粒子からなる胆汁酸吸着剤を得た。
［実施例１～７］
水、メタノール１：９（質量比）の混合物１００質量部とシリカ（Ｎｉｐｓｉｌ ＮＳ－ＫＲ、東ソーシリカ（株）製）３０質量部を２５℃で混合し、合成例１～７で得られた有機ケイ素化合物３質量部をそれぞれ加え、５０℃で４時間撹拌した。撹拌終了後、溶媒を濾過し、メタノールで洗浄した後、減圧下１１０℃で１時間乾燥し、有機ケイ素化合物が結合したシリカ粒子からなる胆汁酸吸着剤を得た。
上記実施例１～７で得られた胆汁酸吸着剤それぞれについて、下記の手順に従って胆汁酸吸着率および給水膨潤性を測定・評価した。結果を表１に示す。
［胆汁酸吸着率の測定］
（１）胆汁酸サンプルとして、市販のグリコール酸０．１ｇを、１ＬのｐＨ８トリスバッファーに溶かしたグリコール酸溶液（１００μｍｏｌ／Ｌ）を調製した。
（２）上記グリコール酸溶液と、実施例１～７で得られた胆汁酸吸着剤１００ｍｇとを混合し、振盪後に遠心分離し、上澄みのグリコール酸濃度を吸光度から算出して胆汁酸吸着率を求めた。
（１）胆汁酸サンプルとして、市販のグリコール酸０．１ｇを、１ＬのｐＨ８トリスバッファーに溶かしたグリコール酸溶液（１００μｍｏｌ／Ｌ）を調製した。
（２）上記グリコール酸溶液と、実施例１～７で得られた胆汁酸吸着剤１００ｍｇとを混合し、振盪後に遠心分離し、上澄みのグリコール酸濃度を吸光度から算出して胆汁酸吸着率を求めた。
［吸水膨潤性の評価］
上記胆汁酸吸着率の評価方法と同様に調製したグリコール酸溶液と実施例１～７で得られた胆汁酸吸着剤１００ｍｇとを混合した際の、胆汁酸吸着剤の膨潤の有無を目視で確認した。結果を併せて表１に示す。
上記胆汁酸吸着率の評価方法と同様に調製したグリコール酸溶液と実施例１～７で得られた胆汁酸吸着剤１００ｍｇとを混合した際の、胆汁酸吸着剤の膨潤の有無を目視で確認した。結果を併せて表１に示す。
なお、下記比較例１，２についても胆汁酸吸着率および給水膨潤性を測定・評価した。結果を表１に併せて示す。
［比較例１］
実施例１～７で得られた胆汁酸吸着剤１００ｍｇに代えて、未処理のシリカ（Ｎｉｐｓｉｌ ＮＳ－ＫＲ、東ソーシリカ（株）製）１００ｍｇを用いた。
［比較例２］
実施例１～７で得られた胆汁酸吸着剤１００ｍｇに代えて、市販の胆汁酸吸着薬（コレバイン、田辺三菱製薬（株）製）１００ｍｇを用いた。
［比較例１］
実施例１～７で得られた胆汁酸吸着剤１００ｍｇに代えて、未処理のシリカ（Ｎｉｐｓｉｌ ＮＳ－ＫＲ、東ソーシリカ（株）製）１００ｍｇを用いた。
［比較例２］
実施例１～７で得られた胆汁酸吸着剤１００ｍｇに代えて、市販の胆汁酸吸着薬（コレバイン、田辺三菱製薬（株）製）１００ｍｇを用いた。
表１に示されるように、本発明の胆汁酸吸着剤は、比較例１の未処理シリカと比べて高い胆汁酸吸着性能を示しており、また、水と混合しても膨潤することはなかった。
一方、比較例２のコレバインは、高い胆汁酸吸着性能を示したものの、吸水による膨潤がみられた。
一方、比較例２のコレバインは、高い胆汁酸吸着性能を示したものの、吸水による膨潤がみられた。
Claims (6)
- 下記一般式（１）で表される有機ケイ素化合物が結合したシリカ粒子からなる胆汁酸吸着剤。
- Ｒ4が、下記式（３）～（１２）で表されるいずれかの基である請求項１記載の胆汁酸吸着剤。
- 請求項１または２記載の胆汁酸吸着剤および腸溶性コーティングを含む製剤。
- 腸溶性コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、およびカルボキシメチルエチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上を含む請求項３記載の製剤。
- 請求項１または２記載の胆汁酸吸着剤を含む食品。
- 請求項１または２記載の胆汁酸吸着剤を含むサプリメント。
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