JP2022023126A - Pmlの危険性を査定する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年5月31日に出願された米国仮出願第61/491,810号、2011年7月15日に出願された米国仮出願第61/508,584号、2011年10月21日に出願された米国仮出願第61/550,257号、および2012年4月20日に出願された米国仮出願第61/636,588号の利益を主張する。先行出願は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、進行性多巣性白質脳症(PML)を発症する患者の危険性を査定する方法に関する。
(a)試料の第1のアリコートおよびHPVLP(高度精製ウイルス様粒子、例えば、高度精製VP1粒子)が上に配置される基質、例えば、高シグナル対ノイズのHPVLP基質を含む、第1の反応混合物を形成するステップ、
(b)HPVLPが上に配置される該基質、例えば、高シグナル対ノイズのHPVLP基質に結合した抗JCV抗体のレベルを、該基質に結合した抗JCV抗体に結合した、例えば、標識された検出試薬、例えば、酵素で標識された抗IgG抗体を検出することによって、検出し、それによって試料中の抗JCV抗体のレベルを評価するステップ(本明細書に考察されるように、本方法は、試料に、抗JCV抗体のレベルを示す値を分類すること、または割り当てることを含むことができ、その値は、本明細書で時に指標値と称される。その値を使用して、試料または患者を評価することができ、実施形態において、本方法の更なるステップ、例えば、下のステップ(c)に進むかどうかを決定することができる)、ならびに
(c)試料の第2のアリコートおよび溶液相HPVLPを含有する、第2の反応混合物を形成し、該第2の反応混合物中の結合していない抗JCV抗体のレベルを、HPVLPが上に配置される基質、例えば、高シグナル対ノイズのHPVLP基質と結合できる抗JCV抗体を検出すること等によって、検出し(本明細書に考察されるように、本方法は、試料に、可溶相HPVLPでのインキュベーションが第2の反応混合物の結合していない抗JCV抗体のレベルを低減する度合いを示す値を分類すること、または割り当てることを含むことができ、その値は、本明細書で時に阻害、阻害%等と称される。この値を使用して、試料または患者を評価することができる)、
それによって試料中の抗JCV抗体のレベルを評価するステップ。
(d)試料中の抗JCV抗体がHPVLPまたは他の抗原によって結合していない条件下で、第3のアリコートを含有する第3の反応混合物を形成し、第3の反応混合物中の抗JCV抗体のレベルを、HPVLPが上に配置される基質、例えば、高シグナル対ノイズのHPVLP基質と結合できる抗JCV抗体を検出すること等によって、検出すること。阻害または阻害%は、可溶相HPVLPでのインキュベーション(ステップ(c))が、ステップ(d)における結果と比較して、結合していない抗JCV抗体の量を低減する度合いの関数として算出することができる。
薬は、基質に結合した抗体と比較して10倍以上、20倍以上、50倍以上、75倍以上、または100倍以上)過剰をもたらす量で提供される。
選択されるように、検出されたレベルを参照物質と相関させることとを含む。幾つかの実施形態では、対照試料または対照試料の一組に由来する参照物質は、対象からの試料でプロセスされる。幾つかの実施形態では、参照物質は、アッセイの偽陰性率が1%以下であるように選択される。アッセイは、HPVLPがマイクロタイタープレートまたはスライド等の固体基質上に配置されるように行うことができる。幾つかの実施形態では、HPVLPは、VP1ウイルスタンパク質から本質的になる。HPVLPは、他のウイルスタンパク質、例えば、VP2またはVP3のうちの少なくとも1つを更に含み得る。HPVLP中のウイルスタンパク質(複数可)は、組換え由来(例えば、MAD1 VP1)であり得るか、または天然に生じるウイルスタンパク質(例えば、天然に生じる源に由来する)であり得る。本方法は、例えば、現在、免疫調節薬で治療されている対象、免疫調節薬での治療を開始することを検討している対象、または進行性多巣性白質脳症(PML)を有することが疑われる対象から得られる生体試料を使用して行うことができる。
することができる。
等の商用のプラットフォーム、または溶液相法もしくは側方流動法等の別の代替的なプラットフォームによって測定される。
することができる。1つの例となる技能アッセイにおいて、試料の集団、例えば、30、40、または50の血清試料、および30、40、または50の血漿試料は、現在最適化された方法および先行する前世代方法による評価等のために提供される。結果の間の一致が査定され、一致が、例えば、90%または95%を超えることが見出される場合、アッセイの性能は、許容されることが決定され得る。一実施形態では、既知の抗JCV抗体状態を有する、例えば、90、100、150以上の試料を含有する、試料のパネルを利用して、経時的なアッセイ性能の一貫性を査定する。結果の間の一致が査定され、一致が、例えば、90%または95%を超えることが見出される場合、アッセイの性能は、許容されることが決定され得る。試料のパネルは、試料バンクを作り出すのに十分な量で入手可能な、患者血清である。
容する候補として評価する方法を特長とする。
(aa)患者が、抗VLA-4療法での長期治療を(例えば、24ヶ月よりも長く)受容したことがあるかどうかを決定し、実施形態において、先の抗VLA-4療法曝露分類を提供すること、または
(bb)患者が、指定される非抗VLA-4免疫抑制療法を(例えば、ここ2、3、5年間でまたは患者の生涯でこれまでに)受容したことがあるかどうかを決定し、実施形態において、先の免疫抑制薬曝露分類を提供することを更に含むことができる。
、抗VLA-4療法を施与される。
ヶ月、またはより長く)受容したことがあり、かつ以前に抗VLA-4療法以外の免疫抑制療法を受容したことがある患者は、PMLに対する危険性がより高いことが決定され得る。PMLに対する危険性がより高い患者は、約0.37/1000以上、例えば、約4.3/1000患者の危険性を有する可能性がある。患者はしがたって、ナタリズマブ等の抗VLA-4療法での更なる治療を受容する候補でないことが決定され得るか、またはより頻繁なモニタリングを伴う抗VLA-4療法での治療を受容する候補であることが決定され得る。例えば、抗VLA-4療法での治療法を受容する、PMLに対する危険性がより高い患者は、PMLの発症について、PMLの危険性がより低い患者よりも頻繁なモニタリングを受容する可能性がある。
る治療を受容する候補でないことが決定され得るか、またはより頻繁なモニタリングを伴う抗VLA-4療法での治療を受容する候補であることが決定され得る。
非抗VLA-4免疫抑制薬での療法を、あらかじめ選択されている時間枠内で、例えば、1、3、もしくは5年以内、または患者の一生涯で受容したことがあることに対応する、陽性の先の免疫抑制薬曝露分類、および
非抗VLA-4免疫抑制療法を、あらかじめ選択されている時間枠にわたって、例えば、1、3、もしくは5年以内、または患者の一生涯で受けていないことに対応する、陰性の先の免疫抑制薬曝露分類。
抗VLA-4療法を、あらかじめ選択されている一定期間を超えて、例えば、1、2、3、または5年以上受容したことがあることに対応する、陽性の先のVLA-4療法曝露分類、および
抗VLA-4療法を、あらかじめ選択されている一定期間未満、例えば、6ヶ月、1、2、3、または5年未満にわたって受容したことがあることに対応する、陰性の先のVLA-4療法曝露分類。
抗VLA-4治療に対する患者の適合性と相関する、正の治療適合性分類(正の治療適合性分類は、PMLの発症についての増加したモニタリング等の、モニタリングに対する種々の警告または必要性を伴う、正の治療適合性分類へと更に細分することができる)、および
抗VLA-4治療に対する患者の不適合性、またはPMLの発症について等の増加したモニタリングに対する種々の警告または必要性を伴う抗VLA-4治療に対する患者の適合性と相関する、負の治療適合性分類。
(aaa)抗JCV抗体のレベルが、例えば、本明細書に開示される方法によって決定される、あらかじめ選択されている基準未満であるかそれともあらかじめ選択されている基準超であるかを決定すること等によって、患者がJCVに対して陰性であるかそれとも陽性であるかを決定することと、
(bbb)患者が抗VLA-4療法を、あらかじめ選択されている一定期間を超えて(例えば、24ヶ月よりも長く)、もしくはあらかじめ選択されている一定期間未満、例えば、24ヶ月以下にわたって受容したことがあるかどうか、または抗VLA-4療法を、あらかじめ選択されている期間中、例えば、ここ2、3、5年間、もしくは患者の生涯でこれまでに受容したことがないかどうかを決定することと、
(ccc)患者が非抗VLA-4免疫抑制療法を、あらかじめ選択されている一定期間にわたって受けなかったかどうか、または非抗VLA-4免疫抑制療法を、あらかじめ選択されている一定期間(指定される時間)にわたって(例えば、ここ1、2、3、4、5、もしくは10年間、または患者の生涯でこれまでに)受容したことがあるかどうかを決定し、その決定に応答して、患者を評価することとを含む。
て陰性、例えば、抗JCV抗体またはJCV核酸に対して陰性であることを示す場合、患者は、抗VLA-4療法での治療を受容する候補として選択しているかまたはそのように分類される。
、患者は、PMLに対する危険性がより低いことが決定される。患者が抗VLA-4療法を、24ヶ月よりも長く受容したことがあること、および以前に免疫抑制薬での治療を受容したことがないことが決定される場合、患者は、PMLに対する危険性がより高いことが決定される。PMLに対する危険性がより低いことが決定される患者は更に、抗VLA-4療法、例えば、ナタリズマブを施与されてもよい。逆に、PMLに対する危険性がより高いことが決定される患者は更に、抗VLA-4療法の代替手段、例えば、インターフェロン、コルチコステロイド、スタチン、またはTNFアンタゴニストを施与されてもよい。
(項目1)
試料中の抗JCV抗体のレベルを評価する方法であって、
(a)試料の第1のアリコートおよびHPVLPが上に配置される基質を含む、第1の反応混合物を形成することと、
(b)HPVLPが上に配置される前記基質に結合した抗JCV抗体のレベルを、前記基質に結合した抗JCV抗体に結合している、標識された検出試薬を検出することによって、検出することと、を含み、
(i)20ngs~60ngsのHPVPが前記基質上に配置されること、および(ii)試料対基質の比率が1:50~1:30であることのうちの一方または両方が満たされ、
それによって試料中の抗JCV抗体のレベルを評価する、方法。
(項目2)
前記試料、例えば、血清が、例えば、緩衝液中で、例えば、約100倍、前記基質との接触前に希釈される、項目1に記載の方法。
(項目3)
検出は、酵素で標識された抗体、例えば、酵素で標識されたIgG、例えば、HRPで標識されたIgGを用いる、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記検出試薬、例えば、HRPで標識されたIgGは、少なくとも0.01μg/mL、0.02μg/mL、0.03μg/mL、0.04μg/mL、0.05μg/mL、0.06μg/mL、または0.08μg/mLの濃度で添加される、項目3に記載の方法。
(項目5)
(c)試料の第2のアリコートおよび溶液相HPVLPを含有する、第2の反応混合物を形成し、前記第2の反応混合物中の結合していない抗JCV抗体のレベルを、HPVLPが上に配置される基質と結合できる抗JCV抗体を検出すること等によって、検出することと、
任意に(d)前記試料中の抗JCV抗体がHPVLPまたは他の抗原によって結合しない条件下で、第3のアリコートを含有する第3の反応混合物を形成し、前記第3の反応混合物中の結合していない抗JCV抗体のレベルを、HPVLPが上に配置される基質と結合できる抗JCV抗体を検出すること等によって、検出することと、を更に含み、
干渉についての値を提供する、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記第2の反応混合物中の前記検出されたレベルを、前記第3の反応混合物中の前記検出されたレベルと比較することを含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記比較することは、前記第2の反応混合物中のHPVLPの存在が、前記第3の反応混合物中の結合していない抗体のレベルと比較して、前記第2の反応混合物中の結合していない抗JCV抗体のレベルを阻害するレベルを決定することを含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記阻害は、45%未満であり、任意に、前記試料は、陰性として分類される、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記阻害は、45%以上であり、前記試料は、陽性として分類される、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記方法は、項目1のステップbにおいて検出される抗JCV抗体のレベル、例えば、nOD値が0.2未満かつ0.4未満であることに応答して行われ、ステップcおよびdに進む、項目5に記載の方法。
(項目11)
前記試料、例えば、血清が、例えば、緩衝液中で、例えば、約100倍、前記第2の反応混合物を形成する前に希釈される、項目5に記載の方法。
(項目12)
前記試料、例えば、血清が、例えば、緩衝液中で、例えば、約100倍、前記第3の反応混合物を形成する前に希釈される、項目5に記載の方法。
(項目13)
前記第2および第3の反応混合物のうちの一方または両方についての検出は、酵素で標識された抗体、例えば、酵素で標識されたIgG、例えば、HRPで標識されたIgGを用いる、項目5に記載の方法。
(項目14)
前記第2および第3の反応混合物のうちの一方または両方についての検出は、少なくとも0.01μg/mL、0.02μg/mL、0.03μg/mL、0.04μg/mL、0.05μg/mL、0.06μg/mL、または0.08μg/mLの濃度で添加される、HRPで標識されたIgGを用いる、項目3に記載の方法。
(項目15)
ステップbにおいて、例えば、約1のスコアを有する標準物質、例えば、カットオフ検量用試料を評価することを更に含む、項目1に記載の方法。
(項目16)
ステップbにおいて、例えば、約1.3のスコアを有する標準物質、例えば、陽性対照を評価することを更に含む、項目1に記載の方法。
(項目17)
ステップbにおいて、例えば、約0.1のスコアを有する標準物質、例えば、陰性対照を評価することを更に含む、項目1に記載の方法。
(項目18)
項目1に記載の基質を含む、キット。
(項目19)
前記基質は、マルチウォール(multiwall)プレート、例えば、96ウェルプレート上に提供される、項目18に記載のキット。
(項目20)
溶液中のHPVLP;ヒト血清の試料である、JCVカットオフ検量用試料、抗JCV抗体陽性対照、およびJCV陰性対照;ならびにJCV抗原に結合した抗JCV抗体を含有する複合体を検出するための試薬のうちの1つ以上または全てを更に含む、項目18に記載のキット。
(項目21)
前記検出試薬は、TMB(テトラメチルベンジジン)、洗浄緩衝液、および停止試薬のうちの1つ以上である、項目20に記載のキット。
(項目22)
進行性多巣性白質脳症(PML)を発症する患者の危険性を評価する方法であって、前記方法は、
前記患者からの生体試料中の抗JCV抗体確認アッセイにおいて、nOD、指標、もしくは他の単位として表されるJCウイルス(JCV)抗体価、または阻害パーセントとして表される親和性もしくは結合活性等の他の特性を決定することを含み、
前記力価もしくは/および阻害パーセント、または両方の値の関数が、既定のレベルを上回るかまたは下回ることが決定される場合、前記患者は、PMLを発症する危険性がより低いことが決定され、
前記力価もしくは/および阻害パーセント、または両方の値の関数が、既定のレベルを上回るかまたは下回ることが決定される場合、前記患者は、PMLを発症する危険性が中程度であることが決定され、
前記力価もしくは/および阻害パーセント、または両方の値の関数が、既定のレベルであるかまたはそれを上回ることが決定される場合、前記患者は、PMLを発症する危険性がより高いことが決定され、更に、
(i)前記患者の試料中の前記抗JCV抗体価または阻害パーセントを決定することが、生体試料を前記患者の身体から取り出すこと、または前記患者からの試料を分析することを含むか、あるいは
(ii)前記患者が、PMLを発症する危険性がより低いことが決定される場合、治療法を前記患者に施与すること、のいずれかを条件とする、方法。
(項目23)
前記患者は、PMLを発症する危険性がより低いことが決定され、前記患者は、抗VLA-4療法を施与される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記患者は、
(i)指標値またはnODによって示される前記抗JCV抗体価が、0.5未満であることが決定されるか、あるいは
(ii)指標値またはnODによって示される前記抗JCV抗体価が、0.5超かつ3.0未満であることが決定され、前記阻害パーセントが、70%以下であることが決定される場合、PMLのより低い危険性を有することが決定される、項目22に記載の方法。
(項目25)
前記患者は、
(i)指標値またはnODによって示される前記抗JCV抗体価が、0.5超かつ1.5未満であることが決定され、かつ
(ii)前記阻害パーセント値が、70%超であることが決定される場合、PMLの中程度の危険性を有することが決定される、項目22に記載の方法。
(項目26)
前記患者は、
(i)指標値またはnODによって示される前記抗JCV抗体価が、3超で
あることが決定され、前記阻害パーセント値が、70%超であることが決定されるか、あるいは
(ii)前記患者が、指標、nOD、または力価において、前回の試験から2倍の増加を示した場合、PMLのより高い危険性を有することが決定される、項目22に記載の方法。
(項目27)
抗JCV抗体の阻害パーセントは、
(i)前記対象からの生体試料を、溶液中の高度に精製されたVP1粒子(HPVLP)と、HPVLPへの前記試料中における抗JCV抗体の結合に好適な条件下で接触させることと、
(ii)HPVLPに結合した前記JCV抗体を前記溶液から分離して、二次試料を作り出すことと、
(iii)前記二次試料を、HPVLPと、(i)と同じ条件下で接触させることと、
(iv)前記二次試料中におけるHPVLPへの抗JCV抗体結合のレベルを検出することと、によって測定される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記抗JCV抗体価は、
(i)前記生体試料を、HPVLPと、HPVLPへの前記試料中における抗JCV抗体の結合に好適な条件下で接触させることと、
(ii)HPVLPへの前記試料中における抗JCV抗体結合のレベルを検出することと、
(iii)前記検出されたレベルを参照集合と相関させることと、を含むアッセイによって測定され、前記参照集合は、3%を超えない偽陰性率を示すように選択される、項目22に記載の方法。
(項目29)
前記抗JCV抗体価は、VIDAS(登録商標)アッセイ(bioMerieux)を
使用することによって測定される、項目22に記載の方法。
(項目30)
前記アッセイは、前記生体試料がJCV抗体を含有しないことを示し、
(iv)前記対象からの前記生体試料の一部分を、溶液中のHPVLPと、ステップ(i)の前に接触させることであって、ステップ(i)の前記HPVLPは、固体基質に結合され、それによって二次試料を提供する、接触させることと、
(v)前記二次試料を、HPVLPと、(i)と同じ条件下で接触させることと、
(vi)前記二次試料中におけるHPVLPへの抗JCV抗体結合のレベルを検出することと、
(vii)前記二次試料中における抗JCV抗体の前記検出されたレベルを、HPVLPを含まない前記溶液でインキュベートされたときの前記生体試料中における結合のレベルと比較することと、を更に含み、前記溶液でインキュベートされた試料と比較した、HPVLPでプレインキュベートされた前記試料中の前記検出されたレベルにおける減少は、前記試料が、抗JCV抗体に対して陽性であることを示し、前記検出されたレベルにおける変化のなさは、抗JCV抗体が前記試料中に何ら存在しないことを示す、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記アッセイは、前記生体試料がJCV抗体を含有することを示し、前記患者は、PMLに対する危険性がより高いことが決定される、項目28に記載の方法。
(項目32)
前記アッセイは、前記生体試料がJCV抗体を含有することを示し、前記患者は、PMLに対する危険性がより高いことが決定される、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記患者は、
(i)指標値またはnODによって示される前記抗JCV抗体価が、0.5未満であることが決定されるか、あるいは
(ii)指標値またはnODによって示される前記抗JCV抗体価が、0.5超かつ3.0未満であることが決定され、前記阻害パーセントが、70%以下であることが決定される場合、PMLのより低い危険性を有することが決定される、項目30に記載の方法。
(項目34)
前記患者は、
(i)指標値またはnODによって示される前記抗JCV抗体価が、3超であることが決定され、前記阻害パーセント値が、70%超であることが決定されるか、あるいは
(ii)前記患者が、指標、nOD、または力価において、前回の試験から2倍の増加を示した場合、PMLのより高い危険性を有することが決定される、項目30に記載の方法。
(項目35)
前記アッセイは、前記生体試料がJCV抗体を含有しないことを示し、前記患者は、PMLに対する危険性がより低いことが決定される、項目30に記載の方法。
(項目36)
前記抗JCV抗体価または阻害パーセントは、6ヶ月または12ヶ月間隔で再試験される、項目22に記載の方法。
(項目37)
抗体価または阻害パーセントにおける増加は、PMLを発症する前記患者の危険性における増加を示す、項目36に記載の方法。
(項目38)
抗JCV抗体価における2倍以上の増加は、PMLを発症する増加した危険性を示す、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記評価は、抗VLA-4療法の施与前に生じる、項目22に記載の方法。
(項目40)
前記評価は、前記患者が抗VLA-4療法を開始した後に生じる、項目22に記載の方法。
(項目41)
前記患者は、PMLの危険性がより低いことが決定され、前記患者は、抗VLA-4療法を施与される、項目22に記載の方法。
(項目42)
前記患者は、PMLの危険性がより高いことが決定され、前記患者は、抗VLA-4療法を施与される、項目22に記載の方法。
(項目43)
前記抗VLA-4療法は、ナタリズマブである、項目22に記載の方法。
(項目44)
前記患者は、PMLに対する増加した危険性を有することが決定され、前記患者は更に、前記抗VLA-4療法を受容することを停止する、項目37に記載の方法。
(項目45)
前記患者は、PMLに対する危険性がより高いことが決定され、前記患者は、抗VLA-4療法の代替手段、例えば、インターフェロン、酢酸グラチラマー、またはコルチコステロイドを施与される、項目22に記載の方法。
(項目46)
前記患者は、一定間隔で、抗JCV抗体価における減少またはJCV抗体の阻害パーセントにおける減少についてモニタリングされ、抗JCV抗体価における減少またはJCV
抗体の阻害パーセントにおける減少は、前記患者がPMLを発症する低下した危険性を有することを示す、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記JCV力価またはJCV抗体の阻害パーセントは、既定のレベルを下回るまで減少したことが決定され、前記患者の抗VLA-4療法は、復帰させられる、項目44に記載の方法。
(項目48)
前記患者は、6ヶ月毎または毎年、JCV抗体の抗体価における減少または阻害パーセントにおける減少について評価される、項目46に記載の方法。
(項目49)
(a)前記患者が、抗VLA-4療法での長期治療を(例えば、24ヶ月よりも長く)受容したことがあるかどうかを決定すること、または
(b)前記患者が、指定される非抗VLA-4免疫抑制療法を(例えば、ここ2、3、5年間でまたは前記患者の生涯でこれまでに)受容したことがあるかどうかを決定すること、を更に含み、
既定のレベルを上回る抗JCV抗体価または阻害パーセントを有するが、指定される先の免疫抑制薬の使用がなく、かつ抗VLA-4療法での長期治療を有したことがない患者についてのPMLの前記相対的危険性は、既定のレベルを上回る抗JCV抗体価または阻害パーセントを有し、かつ指定される先の免疫抑制薬の使用および抗VLA-4療法での長期治療を有する患者の前記相対的未満の危険性である、既定のレベルを下回る抗JCV抗体価または阻害パーセントを有し、かつ指定される先の免疫抑制薬の使用または抗VLA-4療法での長期治療を有する患者の前記相対的未満の危険性である、項目22に記載の方法。
(項目50)
前記患者は、以前に抗VLA-4療法を受容したことがある、項目49に記載の方法。(項目51)
抗VLA-4療法を前記患者に施与することを更に含む、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記抗VLA-4療法は、ナタリズマブ療法である、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記患者は、抗VLA-4療法に対する候補として分類され、前記患者は更に、前記抗VLA-4療法を施与される、項目49に記載の方法。
(項目54)
患者を、例えば、抗VLA-4療法での治療を受容する候補として、評価する方法であって、前記方法は、
前記患者からの生体試料中のJCウイルス(JCV)抗体価および阻害パーセントを獲得することを含み、
前記抗体価または阻害パーセントが、既定のレベルを下回ることが決定される場合、前記患者は、第1の療法カテゴリーでの治療に好適であるとして分類され、
前記抗体価または阻害パーセントが、既定のレベルであるかまたはそれを上回ることが決定される場合、前記患者は、第2の療法カテゴリーに好適であるとして分類され、
更に、
(i)前記患者の試料中の前記抗JCV抗体価および阻害パーセントを獲得することが、生体試料を前記患者の身体から取り出すこと、または前記患者からの試料を分析することを含むか、あるいは
(ii)前記方法が、前記第1のカテゴリーまたは前記第2のカテゴリーからの治療法を前記患者に施与することを更に含むこと、のいずれかを条件とし、
それによって前記患者を評価する、方法。
(項目55)
前記第1の療法カテゴリーは、抗VLA-4療法、例えば、抗VLA-4抗体療法、例えば、ナタリズマブである、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記第2の療法カテゴリーは、インターフェロン、酢酸グラチラマー、またはコルチコステロイドである、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記患者は、第1の療法カテゴリーでの治療に好適であるとして分類され、前記患者は更に、ナタリズマブを施与される、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記患者は、第2の療法カテゴリーでの治療に好適であるとして分類され、前記患者は更に、インターフェロン、酢酸グラチラマー、またはコルチコステロイドを施与される、項目54に記載の方法。
(項目59)
前記患者は、
(i)指標値またはnODによって示される前記抗JCV抗体価が、0.5未満であることが決定されるか、あるいは
(ii)指標値またはnODによって示される前記抗JCV抗体価が、0.5超かつ3.0未満であることが決定され、前記阻害パーセントが、70%以下であることが決定される場合、PMLのより低い危険性を有することが決定される、項目54に記載の方法。
(項目60)
前記患者は、
(i)指標値またはnODによって示される前記抗JCV抗体価が、3超であることが決定され、前記阻害パーセント値が、70%超であることが決定されるか、あるいは
(ii)前記患者が、指標、nOD、または力価において、前回の試験から2倍の増加を示した場合、PMLのより高い危険性を有することが決定される、項目54に記載の方法。
(項目61)
(a)前記患者が、抗VLA-4療法での長期治療を(例えば、24ヶ月よりも長く)受容したことがあるかどうかを決定すること、または
(b)前記患者が、指定される非抗VLA-4免疫抑制療法を(例えば、ここ2、3、5年間でまたは前記患者の生涯でこれまでに)受容したことがあるかどうかを決定すること、を更に含み、
既定のレベルを上回る抗JCV抗体価または阻害パーセントを有するが、指定される先の免疫抑制薬の使用がなく、かつ抗VLA-4療法での長期治療を有したことがない患者は、既定のレベルを上回る抗JCV抗体価または阻害パーセントを有し、かつ指定される先の免疫抑制薬の使用および抗VLA-4療法での長期治療を有する患者の前記相対的未満の危険性である、既定のレベルを下回る抗JCV抗体価または阻害パーセントを有し、かつ指定される先の免疫抑制薬の使用または抗VLA-4療法での長期治療を有する患者の前記相対的危険性よりも、PMLを発症するより少ない危険性を有するとして分類される、項目33に記載の方法。
(項目62)
前記患者は、以前に抗VLA-4療法を受容したことがある、項目61に記載の方法。(項目63)
抗VLA-4療法を前記患者に施与することを更に含む、項目61に記載の方法。
(項目64)
前記抗VLA-4療法は、ナタリズマブ療法である、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記患者は、抗VLA-4療法に対する候補として分類され、前記患者は更に、前記抗
VLA-4療法を施与される、項目61に記載の方法。
(項目66)
進行性多巣性白質脳症(PML)を発症する患者の危険性を評価する方法であって、前記方法は、
(a)前記患者がJCウイルス(JCV)への曝露に対して陰性であるかそれとも陽性であるかを決定すること、
(b)前記患者が、抗VLA-4療法での長期治療を(例えば、24ヶ月よりも長く)受容したことがあるかどうかを決定すること、または
(c)前記患者が、指定される非抗VLA-4免疫抑制療法を(例えば、ここ2、3、5年間でまたは前記患者の生涯でこれまでに)受容したことがあるかどうかを決定することと、
前記患者がJCVへの曝露に対して陰性であるという決定に応答して、患者がPMLを発症する危険性が比較的低いこと、または前記患者がJCVに対して陽性であるという決定に応答して、前記患者がPMLを発症する比較的より高い危険性を有することを決定することと、を含み
JCVに曝露されたことがあるが、指定される先の免疫抑制薬の使用がなく、かつ抗VLA-4での長期治療を有したことがない患者についてのPMLの前記相対的危険性は、JCVに曝露されたことがあり、かつ指定される先の免疫抑制薬の使用および抗VLA-4での長期治療を有する患者の前記相対的未満の危険性である、JCVに曝露されたことがあり、かつ指定される先の免疫抑制薬の使用または抗VLA-4での長期治療を有する患者の前記相対的未満の危険性である、方法。
(項目67)
更に、(i)前記患者がJCVに対して陰性であることを決定することが、試料を前記患者の身体から取り出すこと、または前記患者からの試料を分析することを含むか、あるいは(ii)前記方法が、治療法を前記患者に施与すること、例えば、抗VLA-4療法、例えば、抗VLA-4抗体、または代替治療、例えば、インターフェロン、酢酸グラチラマー、もしくはコルチコステロイドを、前記患者に施与することを更に含むこと、のいずれかを条件とする、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記患者は、以前に抗VLA-4療法を受容したことがある、項目66に記載の方法。(項目69)
抗VLA-4療法を前記患者に施与することを更に含む、項目66に記載の方法。
(項目70)
前記抗VLA-4療法は、ナタリズマブ療法である、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記患者がJCVに対して陰性であるかどうかを決定することは、前記患者からの生体試料を提供することと、免疫測定法を行って、前記試料中のJCV抗体を検出することと、を含む、項目66に記載の方法。
(項目72)
前記免疫測定法は、ELISAアッセイである、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記免疫測定法は、IgGアイソタイプ、IgMアイソタイプ、IgAアイソタイプ、またはIgEアイソタイプであるJCV抗体を検出する、項目71に記載の方法。
(項目74)
前記試料は、前記免疫測定法の実施前に1~14日間、2~8℃で保管される、項目71に記載の方法。
(項目75)
前記患者がJCVに対して陰性であるかどうかを決定することは、前記患者からの生体試料を提供することと、アッセイを行って、前記試料中のJCV核酸を検出することと、を含む、項目66に記載の方法。
(項目76)
前記患者は、抗VLA-4療法に対する候補として分類され、前記患者は更に、前記抗VLA-4療法を施与される、項目66に記載の方法。
(項目77)
PMLを発症する危険性がより低い患者は、約0.3/1000未満の危険性、例えば、0.11/1000以下を有する、項目66に記載の方法。
(項目78)
PMLを発症することに対する危険性がより高い患者は、PMLを発症することに対して約0.3/1000以上の危険性、例えば、0.35/1000、1.2/1000、2.5/1000、または7.8/1000を有する、項目66に記載の方法。
(項目79)
前記患者は、JCVに対して陽性であり、前記患者は、あらかじめ選択されている一定期間未満にわたって抗VLA-4療法を受容したことがあり、前記患者は、非抗VLA-4免疫抑制療法を、あらかじめ選択されている一定期間にわたって受けたことがなく、その決定に応答して、前記患者は、約0.35/1000というPMLを発症する危険性を有することが決定される、項目66に記載の方法。
(項目80)
前記患者は、JCVに対して陽性であり、前記患者は、あらかじめ選択されている一定期間未満にわたって抗VLA-4療法を受容したことがあり、前記患者は、非抗VLA-4免疫抑制療法を、あらかじめ選択されている一定期間にわたって受容したことがあり、その決定に応答して、前記患者は、約1.2/1000というPMLを発症する危険性を有することが決定される、項目66に記載の方法。
(項目81)
前記患者は、JCVに対して陽性であり、前記患者は、あらかじめ選択されている一定期間を超えて抗VLA-4療法を受容したことがあり、前記患者は、非抗VLA-4免疫抑制療法を、あらかじめ選択されている一定期間にわたって受容したことがあり、その決定に応答して、前記患者は、約7.8/1000というPMLを発症する危険性を有することが決定される、項目66に記載の方法。
(項目82)
前記患者は、JCVに対して陽性であり、前記患者は、あらかじめ選択されている一定期間を超えて抗VLA-4療法を受容したことがあり、前記患者は、非抗VLA-4免疫抑制療法を、あらかじめ選択されている一定期間にわたって受けたことがなく、その決定に応答して、前記患者は、約2.5/1000というPMLを発症する危険性を有することが決定される、項目66に記載の方法。
(項目83)
前記患者は、JCV抗体陽性であること、ならびに指標値またはnODによって示される0.5か超つ1.5未満のJCV抗体価、および70%超の阻害パーセント値を有することが決定され、前記患者は、PMLの中程度の危険性を有することが更に決定される、項目66に記載の方法。
(項目84)
前記患者は、JCV抗体陽性であること、ならびに指標値またはnODによって示される1.5超のJCV抗体価、および70%超の阻害パーセント値を有することが決定され、前記患者は、PMLのより高い危険性を有することが更に決定される、項目66に記載の方法。
(項目85)
前記患者は、JCV抗体陽性であること、ならびに指標値によって示される3未満の抗体価、および70%以下の阻害パーセント値を有することが決定され、前記患者は、PMLのより低い危険性を有することが更に決定される、項目66に記載の方法。
本発明の1つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および下の説明において述べられる。本発明の他の特長、対象物、および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の
範囲から明らかとなるであろう。
応混合物からの基質上に配置されるHPVLPに結合する抗JCV抗体レベルに対応する、第2の値を提供することと、(g)任意に、第1および第2の抗体レベルを比較することとを含む。
が独立して、患者のPMLの危険性に寄与することは、以前に未知であった。本明細書に記載される本発明は、一般に、VLA-4阻害剤で治療される患者に対して使用することができる。明らかに異なるPML危険性のある患者の亜集団を特定する能力は、以前の方法(すなわち、全体的なPML危険性)よりも危険性のよりよい特徴づけを可能にし、より情報に基づいた便益-危険性治療決定を下すことにおいて、医療専門家および患者を補助するはずである。これらの危険性査定基準は、譲受人共通の、2011年5月31日に出願された米国仮出願第61/491,810号、および2011年7月15日に出願された同第61/508584号に記載される。これらの仮出願の各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。抗JCV抗体価(例えば、nODまたは指標レベルによって測定される)および阻害パーセントに向けられる、本明細書に記載される危険性基準は、先の譲受人共通の仮出願に記載される危険因子と組み合わせて考慮することができる。
leukoencephalopathy (PML)with biological immunomodulating agents”Eur.J.Clin.Pharmacol.66:199-206,2010に開示される、障害を有するか、または薬物で治療されている対象における危険性を査定するために有用であり得、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に使用されるとき、「HPVLP」は、大部分がVP1タンパク質からなる、高度に精製されたVLP(「ウイルス様粒子」)である。本発明で特長とされる「HPV
LP」は、主に、主カプシドタンパク質「VP1」からなり、それはポリオーマウイルスであるJCウイルス(JCV)からの、天然に生じるVP1または組換えVP1であり得る。HPVLPは、例えば、VP1の少なくとも1つの五量体サブユニット、1つを超える五量体サブユニット、最大72の五量体サブユニット、またはそれを超える五量体サブユニットからなることができる。本発明のHPVLPは、天然に生じる、無傷のJCウイルスに対抗して、抗体に結合することができる。幾つかの実施形態では、HPVLPは、JCウイルスのマイナーカプシドタンパク質である、第2および任意に第3のポリペプチド、例えば、少なくとも1つのVP2またはVP3ポリペプチドを含む。VP2またはVP3は、組換えまたは天然に生じるもしくは天然由来のポリペプチドであり得る。
陰性に対するカットオフが45%未満であり、陽性に対するカットオフが45%以上である場合に試料が受容するであろうスコアと同じスコア(陽性または陰性)を、試料が得るように調整される。
時間、およそ25℃~27℃の温度であるか、または一晩、約4℃であってもよい。しかしながら、当業者であれば、他の条件が好適な場合があることを理解するであろう。
に使用することができる。幾つかの実施形態では、基質は、マイクロタイタープレート(例えば、96ウェルプレート)スライド、ビーズ、またはカラムである。基質は、発色もしくは化学発光検出法、または近位ライゲーション(proximal ligation)等の溶液ベースの方法に好適であり得る。
つの異なる方法を提供する。
びVP3タンパク質を含む。VP1およびVP2を含むHPVLPは、当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば、バキュロウイルスを、同じまたは異なるプロモータの制御下等で、VP1およびVP2遺伝子を含む核酸で形質転換することによって、産生することができる。細胞培養物を、バキュロウイルスに感染させ、それらの細胞は、VP1およびVP2を発現し、両方のタイプのタンパク質を含むHPVLPが形成される。一実施形態では、VP1およびVP2遺伝子は、異なるDNA分子上にあり、それらのDNA分子は、異なるバキュロウイルスへと形質転換され、それらのバキュロウイルスを使用して、同じ培養物中で細胞をトランスフェクトする。細胞は、VP1およびVP2タンパク質を発現し、両方のタイプのタンパク質を含むHPVLPが形成される。場合によっては、不均質HPVLPは、例えば、5つのVP1ポリペプチド毎に1つまたは2つのVP2ポリペプチドを含むであろう。一般に、HPVLPは、天然に生じるJCウイルスの場合と同様に、VP2ポリペプチドよりもVP1ポリペプチドを多く含有するであろう。
大きいとは、HPVLP粒子に含有されるタンパク質の質量が、VP1を唯一含有する五量体よりも大きいことを意味する。
断片)である。抗VLA-4療法である分子は、VLA-4アンタゴニストである。VLA-4アンタゴニストは、VLA-4インテグリンがリガンドおよび/または受容体に結合することを阻害する、任意の化合物を含む。抗VLA-4療法は、抗体(例えば、ナタリズマブ(TYSABRI(登録商標)))またはその断片、またはリガンドの可溶型であり得る。α4インテグリンに対するリガンドタンパク質の可溶型は、可溶性VCAM-Iもしくはフィブロネクチンペプチド、VCAM-I融合タンパク質、または二機能性VCAM-I/Ig融合タンパク質を含む。例えば、VLA-4リガンドの可溶型またはその断片は、VLA-4に結合するように施与されてもよく、幾つかの事例では、細胞上のVLA-4結合部位に対して競合し、それによって抗VLA-4抗体等のアンタゴニストの施与と同様の効果をもたらす。例えば、VLA-4リガンドに結合するが、インテグリン依存性シグナル伝達を引き出さない、可溶性VLA-4インテグリン突然変異体は、記載される方法において使用するのに好適である。かかる突然変異体は、野生型インテグリンタンパク質の競合阻害剤として作用することができ、「アンタゴニスト」と見なされる。他の好適なアンタゴニストは、「小分子」である。
YTOXAN(登録商標))、シクロスポリン-A、メトトレキサート、4-アミノピリジン、およびチザニジン(tizanidine)等の化学療法剤;メチルプレドニゾロン(MEDRONE(登録商標)、Pfizer)またはプレドニゾン等のコルチコステロイド;CTLA4 Ig;アレムツズマブ(MabCAMPATH(登録商標))またはダクリズマブ(CD25に結合する抗体);スタチン;およびTNFアンタゴニストが挙げられる。
ット中で提供することができる。キットは、例えば、JCV抗原基質、例えば、HPVLPでコーティングされたウェルを有するプレート等の、基質を含むことができる。プレートは、例えば6ウェルプレート、12ウェルプレート、24ウェルプレート、48ウェルプレート、96ウェルプレート、または384ウェルプレートであり得る。キット中で提供されるプレートは、0.4μg/mL等のJCV VLP抗原でプレコーティングされ得る。一実施形態では、キットは、Merieux系と共に使用するためのSPR(固相レセプタクル)チップ等の、高処理系と共に使用するための物質および試薬を含む。
抑制薬での先の治療、およびJCV状態に関する情報)、ならびにかかる記入用紙もしくは他の関連情報をどこに送付すべきかに関する住所および連絡先情報を含む、査定の結果を報告するための記入用紙;または結果をオンラインデータベウースもしくはオンラインアプリケーション(例えば、「app」)で報告するためのURL(ユニフォーム・リソース・ロケータ)アドレスを含む可能性がある。別の実施形態では、情報資料は、危険性査定の結果に従った患者のPMLの危険性に応じて、患者が抗VLA-4療法での治療を受容すべきかどうかに関する手引きを含む可能性がある。
ータベースサービス提供者に連絡することによって、患者が受容したことがある先の抗VLA-4療法の量、または患者が以前に免疫調節物質での治療を受容したことがあるかどうかを決定することができる。アッセイ提供者は更に、対象がナタリズマブ等の抗VLA-4療法での治療を受容する候補でないこと、または対象が免疫調節物質での治療を受容する候補であること、または対象が、陰性のJCV状態を有することが決定される(例えば、JCV核酸または抗JCV抗体に対して陰性の試験結果である)対象と比較して、強化されたモニタリングを有するべき候補であり得ることを決定することができる。例えば、抗VLA-4療法での先の治療を24ヶ月以下にわたって受容したことがあり、免疫抑制薬での先の治療法を受容したことがなく、JCV陽性であることが決定される候補は、更なる抗VLA-4療法を受容する候補として選択され得るが、PMLの発症を示し得る症状等の有害症状の発症について、患者をより頻繁にモニタリングすることの推奨を伴う。
されるべきではない。
方法
患者、試料、およびデータ収集
PMLの低頻度の出現に起因して、ナタリズマブ治療PML患者に関するデータを、Biogen Idecのグローバルナタリズマブ安全性データベースからの市販後データおよび2011年3月4日現在の臨床治験を含む、複数の源から収集した。先の免疫抑制薬の使用データは、ナタリズマブに曝露された全ての患者については入手可能でなかったため、TYSABRI(登録商標)Global Observational Program in Safety(TYGRIS;NCT00477113、NCT00483847)における、先の免疫抑制薬の使用のあるまたはない患者の割合を、全体的なナタリズマブ治療集団に対する推定として使用した。TYGRISは、臨床実施設定でのナタリズマブ治療MS患者における長期的安全性データを得るように設計された、観察的コホート研究である。一般のMS集団における抗JCV抗体罹患率の査定は、進行中または完了したナタリズマブ臨床研究(AFFIRM (Polman et al.,N.Engl.J.Med.354:899-910,2006、STRATIFY-1 (NCT01070823)、TYGRIS-米国、およびスウェーデンにおける独立したMSレジストリ(インターネット上で、msreg.net/cms/sv/home(2011年2月3日にアクセス)にて入手可能))を含む、4つの源からの患者から収集された単一ベースライン血漿または血清試料に基づいていた。臨床治験および市販後の両方の症例を含む、PML診断前に得られた血清および血漿試料の大規模な収集について、臨床計画を開発した。
ナタリズマブの市場再導入以来のPML発生率の推定値を、2011年2月28日までのナタリズマブ市販後曝露、および2011年3月現在で確認されるPML症例の数に基づいて算出した。各時間枠(累積継続期間または12ヶ月の治療間隔)にわたるPML発生率を、その時間枠中にPMLを発症した患者の数を使用して、これまでにナタリズマブにその時間の量にわたって曝露された患者の数で割って算出した。
市販後設定および臨床治験における、PMLを発症したナタリズマブ治療MS患者の免疫抑制治療歴を、2010年11月2日現在のBiogen Idecのグローバルナタリズマブ安全性データベースから得、TYGRISから得たデータと比較した。先の免疫抑制薬の使用歴についてのこのカットオフ日付を選択したのは(全ての他のデータについての2011年3月4日に対して)、これを危険因子としてラベリング(欧州、2010年12月)(パッケージ挿入物、TYSABRI(登録商標)(ナタリズマブ)、Biogen Idec.Weston,MA、2010年7月、製品概要、TYSABRI(登録商標)(ナタリズマブ)、Biogen Idec.Weston,MA、2010年12月13日)に組み込むことが交絡因子となろうことが予想されたためである。
一般のMS集団における抗JCV抗体の全体的な罹患率を、独自のツーステップVP1
VLPベースのELISAを使用して、以前に記載されたように(Gorelik et al.,Ann.Neurology,2010)決定した。診断前にPML前の血清または血漿試料が入手可能であった場合の、PMLを有するMS患者における抗JCV
抗体の罹患率もまた、このアッセイを使用して決定し、一般のMS集団における全体的な罹患率と比較した。
抗JCV抗体陽性および陰性患者におけるPMLの発生率を、PMLの全体的な世界的発生率、および25~48回の注入後(この分析においてPML発生率における増加が最も顕著であった後の時点)の発生率、一般のMS集団における抗JCV抗体罹患率、および診断前に抗JCV抗体陽性の試験結果であったPML前の試料が入手可能であった、PMLを有するMS患者の数を使用して推定した。Fisherの正確確率検定の片側検定を使用して、抗JCV抗体陽性患者および抗JCV抗体陰性患者におけるPMLの推定発生率を比較した。抗JCV抗体陰性患者におけるPML発生率の保守的な推定を提供するために、感受性分析を行って、この推定に対する仮想的抗JCV抗体陰性PML症例の影響を査定した。更に、感受性分析を行って、抗JCV抗体陽性PML症例の数を変動させることによってこの推定の統計的確実性を査定した。
危険因子アルゴリズムを開発して、ナタリズマブ随伴PMLおよび抗JCV抗体血清状態に対するある特定の危険因子のあるまたはない患者におけるPML発生率を推定した。これらのアルゴリズムは、先の免疫抑制薬の使用(ありまたはなし)、ナタリズマブ治療継続期間(1~24ヶ月および25~48ヶ月)、および抗JCV抗体状態によるPML危険性を推定した。これらの危険性アルゴリズムは、ナタリズマブ治療継続期間(1~24または25~48ヶ月)、ならびにTYGRISからのナタリズマブ治療患者における、およびPMLを有する患者における先の免疫抑制薬の使用の推定による、PML発生率データに基づいていた。加えて、一般のMS集団における抗JCV抗体の推定される全体的な罹患率を使用して、ナタリズマブ随伴PMLの全ての確認された症例が診断前に抗JCV抗体陽性であったと想定して、血清状態に関連付けられるPMLの発生率を3因子危険性アルゴリズムに帰属させた。感受性分析を行って、観察された最も高い値および最も低い値に基づいて、この3因子アルゴリズムを開発するために使用された推定値を変動させる効果を定量化した。
PMLに対する危険因子としてのナタリズマブ治療継続期間の特定
世界的な規模で、2011年3月4日現在のPMLの102件の確認された症例を特定した。全体的に、PML危険性は、治療継続期間が増加すると共に増加し(図1A)、2年間の療法後に危険性における最大の増加が生じ、3年目で患者1000人当たり1.68症例のピークに達した(図1B)。4年目を超えるデータは限定された。
先の免疫抑制薬の使用は、ナタリズマブを受容する全体的な患者集団を代表したTYGRISに登録した患者と比較して、PMLを発症したナタリズマブ治療患者においてよりよく見られた。TYGRISからのナタリズマブ治療患者における20.3%(米国において13.9%、および欧州において23.6%)と比較して、ナタリズマブ治療PML患者の45パーセントが、ナタリズマブでの治療を開始する前に1つ以上の免疫抑制療法を受容したことがあった。ナタリズマブ治療PML集団およびTYGRISの両方において使用された、最も一般的な先の免疫抑制薬には、ミトキサントロン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびミコフェノール酸塩が含まれ、免疫抑制薬のタイプ、使用継続期間、または免疫抑制薬の中止とナタリズマブの開始との間の休薬期間において特定のパターンは何ら観察されなかった(表1)。
患者を、ナタリズマブ治療継続期間(1~24または25~48ヶ月)および先の免疫抑制薬の使用(ありまたはなし)によって階層化したとき、PMLの発生率に関して、患者の4つの明確に異なる下位群が特定された(図2)。これらの下位群のうちの3つは、1000分の1未満またはそれにおよそ等しい推定PML発生率を有した。PML危険性は、ナタリズマブで1~24ヶ月にわたって治療され、かつ先の免疫抑制療法を受容したことがなかった患者において、1000分の0.19(95%信頼区間:0.10~0.33)で最も低かった。PMLに対するこれらの危険因子の両方を有した患者を含む、第4の下位群は、1000分の4.3の推定PML発生率(95%信頼区間:2.9~6.2)で最も高い危険性を有した。
AFFIRM、TYGRIS-US、STRATIFY-1、およびスウェーデンMS
レジストリからの5,896人の患者が、抗JCV抗体試験実施のためのベースライン試料を入手可能であった。ナタリズマブ治療継続期間および先の免疫抑制薬の使用歴を含む人口統計は、入手可能であった場合、これらのデータ源の間で同様であった(表2)。本研究において査定された、一般のMS集団における全体的な抗JCV抗体罹患率は、55%(95%信頼区間:54~56%)であった。
抗JCV抗体陽性であった患者におけるPMLの発生率を、全体的なナタリズマブ治療集団のほぼ2倍と推定した(表4)。抗JCV抗体状態による全体的なPMLの発生率を推定するために、次の方法を使用した:PML前の試料が入手可能であった25人のナタリズマブ治療を有するMS患者に基づいて、PMLを有する25人のMS患者が、PMLの全体的率である1000分の1.23人の患者に基づいて、ナタリズマブ治療を受容しているおよそ20276人の患者に由来していたことを推定した(図1)。これらの20276人の患者の55%が抗JCV抗体陽性であり(すなわち、11152人の患者)、45%が抗JCV抗体陰性であった(すなわち、9124人の患者)ことを想定して、抗JCV抗体陽性患者におけるPMLの発生率を、文献において推定された率と同様の(T
yler,Ann.Neurol.68:271-274,2010)、治療された患者1000人当たり2.24症例と推定した(=1000×25/11152)、95%信頼区間:1.45~3.31。逆に、抗JCV抗体陰性患者におけるPMLの推定発生率は、患者1000人当たり0症例であり(95%信頼区間:0~0.40)、抗JCV抗体陽性患者における推定発生率から有意に異なった。p<0.0001。
者におけるPMLの推定発生率を実証した、p<0.0001(表3)。
ナタリズマブ治療継続期間、先の免疫抑制薬の使用、および抗JCV抗体状態に基づいて、組み合わされた定量的PML危険性アルゴリズムを、ナタリズマブ治療MS患者について開発した(図3)。JCV曝露がPMLの要件であるため、抗JCV抗体陰性である患者がPML危険性階層化アルゴリズムにおいて最も低い危険性の下位群を代表し、推定危険性は、感受性分析において決定される保守的な推定に基づいて、1000につき0.11以下であった(95%信頼区間:0~0.59)。逆に、最も高い危険性群は、抗JCV抗体陽性であり、先の免疫抑制薬の使用があり、かつナタリズマブで25~28ヶ月にわたって治療されたことがある患者からなる。このアルゴリズムは、PMLの全ての102件の確認された症例が、PML診断前に抗JCV抗体陽性であったことを想定した。より高い危険性の下位群について(3つ全ての危険因子を有した患者)、推定PML危険性は、およそ1000につき7.8であった(95%信頼区間:5.2~11.3)。抗JCV抗体陽性であり、先の免疫抑制薬の使用がなかった患者について、PML危険性は、同様の時点での全体的なナタリズマブ治療集団における危険性と一致した(図1Aおよび1B)。このアルゴリズムを開発するために使用された推定値を変動させる効果の感受性分析は、一般に基線症例シナリオにおいて見られる元の推定と一貫していた、最小および最大値をもたらした(図4Aおよび4Bを参照されたい)。抗JCV抗体陰性患者における危険性を、PMLの仮想的症例が抗JCV抗体陰性患者において生じたことを想定することによって決定した。
8ヶ月曝露推定値を35~45%(40%の現在の推定値およそ過去1年間における10%の増加に基づく)に変動させた。プロットは、各々シナリオ(基線症例、最小、および最大)についての点推定および95%信頼区間を表す。一般に、基線症例シナリオは、最小および最大推定値と比較的一貫していた。
ヒト血清または血漿における抗JCV抗体を検出する、新規の2ステップ酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)が、最近記載された(第PCT/US2011/020832号を参照されたい)。アッセイの主要な特質には、直接結合および溶液中の競合構成成分の両方;特徴がはっきりしているJCウイルス様粒子(VLP)の調整物の使用;適切な品質管理(QC)試料の組み込み;多数の縦断的に収集された臨床試料を使用したアッセイカットポイントの統計的決定;アッセイのシグナルの正規化;ならびに抗JCV抗体の複数のアイソタイプ(IgG、IgM、IgA、およびIgEを含む)の検出が含まれる。
3つの研究所によってもたらされた高度に一致した結果によって、アッセイ堅牢性が実証された。
ツーステップ抗JCV抗体アッセイを、最適化ラウンドに従って修正した。新たなアッセイは、第1のアッセイとは、少なくとも次のように異なる:
・第1世代アッセイにおいて使用した1μg/mLとは異なり、HPVLPを、第1のステップにおいてプレート上で、および確認アッセイにおいて溶液中で、0.4μg/mLの基質濃度で使用する。
・第1世代アッセイにおける1:200とは異なり、患者血清を、アッセイの第1のステップにおいてプレート上のHPVLPに、または確認アッセイにおいて溶液中のHPVLPに適用する前に、1:101希釈する。
・HRPに複合体化される二次試薬(抗ヒトIgG)を、典型的に1:20,000希釈し(しかし、シグナルを以前のロットに合致させるために新たなロットに対して再調整する必要があり得る)、複合体とのインキュベーション時間は、わずか30分である。第1世代アッセイにおいては、同じ試薬を1:80,000希釈し、インキュベーション時間は60分間であった。
・結合反応を、HRP基質TMBを20分間±2分間インキュベートすることによってアッセイするが、第1世代においては、TMBインキュベーションは、20分間±5分間であった。
・確認アッセイにおいて、10μLの試料を1mLの確認緩衝液に添加し(1:101希釈)、反応は10~20分間進行する。第1世代アッセイにおいては、2倍濃度の試料(1:100希釈)およびHPVLP(2μg/mL)を等割合で混合し、次いで60分間インキュベートした。
・カットオフ検量用試料(CO)を、約1.0のnOD反応性指標を有するように調整し、陽性対照(PC)を、約1.3のnOD反応性指標を有するように調整する。COおよびPCを、抗JCV抗体陽性血清および抗JCV抗体陰性血清を混合することによって作製する。典型的に瓶内陰性血清である、陰性対照(NC)について、反応性指標標的は、約0.1である。定性的に、対照は、ヒト血清の異なるプールに由来するが、アッセイ標的濃度に由来し、それらは、第1世代対照レベルと同様である。
我々は、抗JCV抗体陽性患者を、抗JCV抗体価(nODまたは指標)および抗JCV抗体結合活性/親和性(阻害%)に基づいて、PMLを発症する危険性に対して更に階層化することができるという仮説を立てた。この仮説は、既定レベル(「臨床カットポイント」)を下回る抗JCV抗体価および阻害%を有する患者が、全体的な抗JCV抗体陽性集団と比較して、PMLを発症することに対して危険性がより低いという観察に由来した。抗体価および阻害パーセントの状態によって示唆されるPMLの相対的危険性を決定するために、抗JCV抗体価および阻害パーセントは、TYSABRI(登録商標)(ナタリズマブ)の開始前に、または患者が既にTYSABRI(登録商標)中であるときに、行うことができた。
がnOD1.0(C-1801)超を有した。故に、非PML患者と比較して、約1.5倍多いPML患者が、nOD1.0超を有した。これは、nOD1.0超に関連付けられる2~3倍の危険比率に相当する。
下の研究の目的は、ナタリズマブでの治療の開始の前および後の抗JCV抗体価変化を査定することであった。
階層化第I研究からの結果を使用して、抗JCV抗体陽性患者の間の高危険性および低危険性群を描出するための、分析カットオフとは異なる臨床カットオフを決定した。故に、患者のPMLの危険性は、最初にベースライン抗JCV抗体価レベルに基づくであろう。第II世代抗JCV抗体アッセイを、本研究において使用した。
PML危険性を抗JCV血清陽性に割り当てるための2つの代替的な戦略(戦略1および2として表される)である、STRATIFY-II(American Academy of Neurology(AAN)Meeting、2012年4月21~28
日、要約S041.002)研究を評価する。2つの方法のうちより保守的な戦略1は、添付の報告書に提供されるノンパラメトリックな二変量許容域のうちの1つを改良する。統計的手法が下に概説される戦略2は、戦略1と比較してより高い割合の将来的抗JCV血清陽性を、PMLを発症する低い危険性に割り当てるはずである。
εijの値は、平均ゼロおよび分散σ2で正規で、独立して分布されると想定され、πi
の値は、平均ゼロおよび分散
で正規で、独立して分布されると想定され、εijの値およびπiの値は、独立していると想定される。故に、方程式(1)における混合モデルについて、X+およびWは、固定効果である一方で、πiおよびεijは、変量効果である。x0の予備推定値は、1.77であったが、それは改良されるであろう。適合方程式周囲のより低い95または99%同時許容域を構築する(参照1~5)。指標レベルの関数としての許容域の下限を次いで、阻害%へと逆変換する。阻害%/指標測定値が許容域に該当するか、または指標測定値2.5超を有するかのいずれかである将来的試料は、PMLを発症する危険性がより高いと判断する。
*患者ドナー内の多数かつ不均等な数の測定値に起因する、PML前の集団の偏った推定値。
**PML前の患者1人当たり1時点を無作為に選択した、1000のシミュレーションの平均に基づく推定当てはめる。
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