JP2021517813A - 免疫応答を改変するための生体分子の細胞内送達 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年3月12日に出願された米国仮出願第62/641,987号、2018年9月28日に出願された米国仮出願第62/738,941号、2019年1月18日に出願された米国仮出願第62/794,516号に対する優先権を主張するものであり、これらはこれにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルにおける以下の提出の内容は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる:コンピューター可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:750322001540SEQLIST.TXT、記録日:2019年3月11日、サイズ:14KB)。
本開示は、概して、抗原および/またはアジュバントを含むT細胞、そのようなT細胞を製造する方法、ならびに、個体における免疫応答をモジュレートするためのものなど、そのようなT細胞を使用する方法に関する。
免疫療法は、受動または能動のいずれかの2つの主なタイプの介入に分けられ得る。受動プロトコールは、あらかじめ活性化されたおよび/もしくは操作された細胞、疾患特異的治療用抗体、ならびに/またはサイトカインの投与を含む。能動免疫療法ストラテジーは、in vivoで免疫系エフェクター機能を刺激することを対象とする。いくつかの現在の能動プロトコールは、疾患関連ペプチド、溶解物、または同種異系の細胞全体を用いたワクチン接種ストラテジー、腫瘍抗原送達のためのビヒクルとしての自家DCの注入、および免疫チェックポイントモジュレーターの注入を含む。Papaioannou, Nikos E., et al. Annals of translational medicine 4.14 (2016)を参照されたい。
特許出願および刊行物を含めた本明細書で引用されるすべての参考文献は、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一部の態様では、本発明は、抗原およびアジュバントを含む改変T細胞であって、抗原は改変T細胞に対して外因性でありかつ免疫原性エピトープを含み、アジュバントは細胞内に存在する、改変T細胞を提供する。一部の実施形態では、本発明は、配列番号18〜25のいずれか1つのアミノ酸配列を含む抗原を含む改変T細胞を提供する。
抗原提示細胞(APC)は、CTLの内因性活性化を誘導することにおいて重要な役割を果たす。本研究では、がんおよび感染性疾患を含めた様々な適応症に対する免疫応答をモジュレートすることにおける使用のための、T細胞APC(TAPC)を操作するCellSqueeze(登録商標)プラットフォームの実行が記載される。T細胞への標的抗原および/またはアジュバントの効率的な細胞質基質送達を可能にすることによって、このプラットフォームは、in vivoにおける標的抗原の有効なMHC−I提示およびCTLの刺激を誘導する能力を実証している。
本明細書に記載または参照される技法および手順は、一般に、十分に理解されており、例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook et al., 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2012);Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., 2003);the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.);PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds., 1995);Antibodies, A Laboratory Manual (Harlow and Lane, eds., 1988);Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique and Specialized Applications (R.I. Freshney, 6th ed., J. Wiley and Sons, 2010);Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984);Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., Academic Press, 1998);Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, Plenum Press, 1998);Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., J. Wiley and Sons, 1993-8);Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds., 1996);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987);PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994);Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991);Short Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds., J. Wiley and Sons, 2002);Immunobiology (C.A. Janeway et al., 2004);Antibodies (P. Finch, 1997);Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989);Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000);Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999);The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995);およびCancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 2011)に記載されている広く利用されている方法論などの、従来の方法論を使用して、当業者によって一般的に用いられている。
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が適用され、適切である場合は常に、単数で使用されている用語は、複数も含み、逆もまた同様である。下記に説明する任意の定義が、参照により本明細書に組み込まれる任意の文書と矛盾する場合、説明する定義が優先されるものとする。
ある特定の態様では、抗原およびアジュバントを含む改変T細胞であって、抗原は改変T細胞に対して外因性でありかつ免疫原性エピトープを含み、アジュバントは細胞内に存在する、改変T細胞が提供される。外因性抗原は、改変される対象となるT細胞に導入される、T細胞の外側にある供給源由来の1つまたは複数の抗原であり、外因性抗原の導入の前または後のいずれかにT細胞に存在し得(つまり、内因性であり)、ゆえにそのようなものとしてT細胞によって産生され得る(例えば、T細胞のゲノムによってコードされる)抗原を含む。例えば、一部の実施形態では、改変T細胞は、抗原の内因性供給源を含む第1のプール、および改変される対象となるT細胞の外側で産生されかつT細胞に導入される抗原の外因性供給源を含む第2のプール、という抗原の2つのプールを含む。一部の実施形態では、抗原は個体における疾患細胞において異所的に発現されまたは過剰発現され、改変T細胞は、個体に由来し、改変される対象となるT細胞の外側で産生されかつT細胞に導入される抗原またはその中に含有される免疫原性エピトープの外因性供給源を含む。一部の実施形態では、抗原は、ネオエピトープを含む新抗原(例えば、変更した自己タンパク質またはその一部分)であり、改変T細胞は、改変される対象となるT細胞の外側で産生されかつT細胞に導入される、ネオエピトープを含む抗原またはその断片の外因性供給源を含む。一部の実施形態では、アジュバントは改変T細胞に対して外因性である。一部の実施形態では、抗原および/またはアジュバントは、改変T細胞の多数の区画に存在する。一部の実施形態では、抗原および/またはアジュバントは、改変T細胞の細胞質基質および/または小胞に存在する。一部の実施形態では、小胞はエンドソームである。一部の実施形態では、抗原または免疫原性エピトープは、改変T細胞の表面に結合している。一部の実施形態では、改変T細胞は、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞、またはナチュラルキラーT細胞のうちの1つまたは複数を含む。一部の実施形態では、改変T細胞は、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD45RA+ T細胞、CD45RO+ T細胞、またはγδ−T細胞のうちの1つまたは複数を含む。
ある特定の態様では、本明細書で記載される実施形態のいずれかに従った、抗原およびアジュバントを含む改変T細胞を含む組成物(例えば、医薬組成物)が提供される。一部の実施形態では、組成物は、改変T細胞および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
ある特定の態様では、個体における免疫応答をモジュレートするための方法であって、本明細書で記載される実施形態のいずれかに従った改変T細胞、本明細書で記載される実施形態のいずれかに従った組成物、または本明細書で記載される実施形態のいずれかに従った医薬組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、本発明は、免疫応答をモジュレートする抗原の送達を採用し、抗原は、本明細書で記載される方法のいずれかによってT細胞に送達される。一部の実施形態では、抗原は単一抗原である。一部の実施形態では、抗原は抗原の混合物である。抗原は、細胞または抗体媒介性免疫応答などの特異的な免疫応答を刺激する物質である。抗原は、特定の抗原に対して特異的である、T細胞受容体(TCR)などの免疫細胞によって発現される受容体に結合する。抗原−受容体結合は、その後、細胞活性化、サイトカイン産生、細胞遊走、細胞傷害性因子の分泌および抗体産生などの下流の免疫エフェクター経路をもたらす、細胞内シグナル伝達経路を誘因する。
アジュバントを使用して、抗原に対する免疫応答などの免疫細胞応答(例えば、T細胞応答)をブーストし得る。複数のアジュバントを使用しても免疫応答を増強し得、抗原とともに使用して、例えば、抗原単独に対する免疫応答と比較して、抗原に対する免疫応答を増強し得る。一部の実施形態では、本発明は、免疫応答を増強するアジュバントの送達を採用し、アジュバントは、本明細書で記載される方法のいずれかによってT細胞に送達される。一部の実施形態では、アジュバントは、抗原に対する免疫応答を増強する。例えば、アジュバントは、抗原提示細胞による抗原の免疫原性提示を促進し得る。一部の実施形態では、アジュバントは抗原と同時に導入される。一部の実施形態では、アジュバントおよび抗原は逐次的に導入される。一部の実施形態では、アジュバントは、抗原の導入前に導入される。一部の実施形態では、アジュバントは、抗原の導入後に導入される。一部の実施形態では、アジュバントは、アジュバントの非存在下におけるT細胞ホーミングと比較して、T細胞ホーミング(例えば、腫瘍などの標的組織へのT細胞ホーミング)を変更する。一部の実施形態では、アジュバントは、アジュバントの非存在下におけるT細胞増殖と比較して、T細胞増殖を増加させる。
細胞変形狭窄を提供するマイクロ流体チャネル
一部の実施形態では、本発明は、T細胞を含む細胞懸濁液を狭窄に通すことによって免疫応答をモジュレートするための方法であって、狭窄はT細胞を変形させ、それによって、抗原および/またはアジュバントがT細胞に入るようなT細胞の摂動を引き起こし、狭窄はマイクロ流体チャネル内に含有される、方法を提供する。一部の実施形態では、多数の狭窄が、マイクロ流体チャネル内に並列におよび/または直列に配置し得る。本明細書に開示の方法における使用のための細胞変形狭窄を含有する例示的なマイクロ流体チャネルは、WO2013059343に記載されている。本明細書に開示の方法における使用のための例示的なポアを有する表面は、WO2017041050に記載されている。
一部の実施形態では、本発明は、T細胞を含む細胞懸濁液を狭窄に通すことによって免疫応答をモジュレートするための方法であって、狭窄はT細胞を変形させ、それによって、抗原および/またはアジュバントがT細胞に入るようなT細胞の摂動を引き起こし、狭窄はポアであるまたはポア内に含有される、方法を提供する。一部の実施形態では、ポアは、表面に含有される。本明細書に開示の方法における使用のためのポアを有する例示的な表面は、WO2017041050に記載されている。
一部の実施形態では、本発明は、T細胞を含む細胞懸濁液を狭窄に通すことによって免疫応答をモジュレートするための方法であって、狭窄はT細胞を変形させ、それによって、抗原および/またはアジュバントがT細胞に入るようなT細胞の摂動を引き起こし、T細胞における摂動は、T細胞の外側からの材料がT細胞内に移動するのを可能にする、T細胞における開裂(例えば、孔、裂け目、空洞、開口部、ポア、割れ目、間隙、穿孔部)である、方法を提供する。変形は、例えば、機械的ひずみおよび/またはせん断力によって引き起こすことができる。一部の実施形態では、摂動は、T細胞膜内の摂動である。一部の実施形態では、摂動は一過性である。一部の実施形態では、T細胞摂動は、約1.0×10−9秒〜約2時間、またはそれらの間の任意の時間もしくは時間の範囲で持続する。一部の実施形態では、T細胞摂動は、約1.0×10−9秒〜約1秒、約1秒〜約1分、または約1分〜約1時間、持続する。一部の実施形態では、T細胞摂動は、約1.0×10−9〜約1.0×10−1、約1.0×10−9〜約1.0×10−2、約1.0×10−9〜約1.0×10−3、約1.0×10−9〜約1.0×10−4、約1.0×10−9〜約1.0×10−5、約1.0×10−9〜約1.0×10−6、約1.0×10−9〜約1.0×10−7、または約1.0×10−9〜約1.0×10−8秒のうちのいずれか1つの間、持続する。一部の実施形態では、T細胞摂動は、約1.0×10−8〜約1.0×10−1、約1.0×10−7〜約1.0×10−1、約1.0×10−6〜約1.0×10−1、約1.0×10−5〜約1.0×10−1、約1.0×10−4〜約1.0×10−1、約1.0×10−3〜約1.0×10−1、または約1.0×10−2〜約1.0×10−1秒のうちのいずれか1つの間、持続する。本明細書に記載の方法によって作り出されるT細胞摂動(例えば、ポアまたは孔)は、補体または細菌溶血素によって作り出されるものなどの、多量体ポア構造を形成するためのタンパク質サブユニットのアセンブリーの結果として形成されない。
いくつかのパラメーターが、本明細書に記載の方法による免疫応答をモジュレートするためのT細胞への化合物の送達に影響を与え得る。一部の実施形態では、細胞懸濁液は、狭窄を通過する前、それと並行して、またはその後に、化合物と接触する。T細胞は、送達するための化合物を含む溶液に懸濁されて狭窄を通過し得るが、化合物は、T細胞が狭窄を通過した後に、細胞懸濁液に添加することができる。一部の実施形態では、送達される化合物は、狭窄にコーティングされる。
細胞懸濁液は、混合されるか、または精製された、T細胞の集団であり得る。一部の実施形態では、細胞懸濁液は、全血などの混合細胞集団である。一部の実施形態では、細胞懸濁液は、T細胞の精製された集団などの精製細胞集団である。
一部の態様では、本発明は、本明細書で記載される方法のいずれかにおける使用のためのものなど、本明細書で記載される実施形態のいずれかに従った狭窄、T細胞懸濁液、抗原、またはアジュバントのうちの1つまたは複数を含むシステムを提供する。システムは、「マイクロ流体システムおよびその構成要素」と題された上記の節で開示されるものを含めた、本明細書で開示される物質の組成および方法に関して記載される任意の実施形態を含み得る。一部の実施形態では、細胞変形狭窄は、T細胞への送達に適したサイズになっている。一部の実施形態では、運転流速、細胞および化合物濃度、温度、狭窄における細胞の速度、ならびに細胞懸濁液の組成(例えば、容量オスモル濃度、塩濃度、血清含有量、細胞濃度、pH等)などの送達パラメーターは、免疫応答をモジュレートするための化合物の最大応答のために最適化される。
実施形態1。 抗原およびアジュバントを含む改変T細胞であって、前記抗原は前記改変T細胞に対して外因性でありかつ免疫原性エピトープを含み、前記アジュバントは細胞内に存在する、改変T細胞。
a)インプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、前記抗原および前記アジュバントが通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成するステップ;ならびに
b)前記抗原および前記アジュバントが前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原および前記アジュバントとをインキュベートし、それによって、前記抗原およびアジュバントを含む前記改変T細胞を作出するステップ
を含むプロセスによって調製される、改変T細胞。
a)前記アジュバントを含むインプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、前記抗原が通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成するステップ;ならびに
b)前記抗原が前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原とをインキュベートし、それによって、前記抗原および前記アジュバントを含む前記改変T細胞を作出するステップ
を含むプロセスによって調製される、改変T細胞。
a)前記抗原を含むインプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、前記アジュバントが通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成するステップ;ならびに
b)前記アジュバントが前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記アジュバントとをインキュベートし、それによって、前記抗原および前記アジュバントを含む前記改変T細胞を作出するステップ
を含むプロセスによって調製される、改変T細胞。
a)配列番号18〜25のいずれか1つのアミノ酸配列を含む抗原を含む改変T細胞を前記個体に投与するステップ;および
b)アジュバントを前記個体に投与するステップ
を含む、方法。
a)インプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、抗原およびアジュバントが通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成し、前記抗原は免疫原性エピトープを含むステップ;
b)前記抗原および前記アジュバントが前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原および前記アジュバントとをインキュベートし、それによって、前記抗原およびアジュバントを含む改変T細胞を作出するステップ;ならびに
c)前記改変T細胞を前記個体に投与するステップ
を含む、方法。
a)アジュバントを含むインプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、抗原が通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成し、前記抗原は免疫原性エピトープを含むステップ;
b)前記抗原が前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原とをインキュベートし、それによって、前記抗原および前記アジュバントを含む改変T細胞を作出するステップ;ならびに
c)前記改変T細胞を前記個体に投与するステップ
を含む、方法。
a)抗原を含むインプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記抗原は免疫原性エピトープを含み、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、アジュバントが通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成するステップ;
b)前記アジュバントが前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記アジュバントとをインキュベートし、それによって、前記抗原および前記アジュバントを含む改変T細胞を作出するステップ;ならびに
c)前記改変T細胞を前記個体に投与するステップ
を含む、方法。
a)インプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、抗原が通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成し、前記抗原は免疫原性エピトープを含むステップ;
b)前記抗原が前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原とをインキュベートし、それによって、前記抗原を含む改変T細胞を作出するステップ;
c)前記改変T細胞を前記個体に投与するステップ;および
d)アジュバントを前記個体に投与するステップ
を含む、方法。
a)抗原がインプットT細胞の細胞表面と会合するのを可能にするのに十分な時間、前記インプットT細胞と前記抗原および/またはアジュバントとをインキュベートし、前記抗原は免疫原性エピトープを含み、それによって、前記抗原と会合した改変T細胞を作出するステップ;ならびに
b)前記改変T細胞を前記個体に投与するステップ
を含むプロセスによって調製される、方法。
a)インプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、抗原およびアジュバントが通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成し、前記抗原は免疫原性エピトープを含むステップ;
b)前記抗原および前記アジュバントが前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原および前記アジュバントとをインキュベートし、それによって、前記抗原およびアジュバントを含む改変T細胞を作出するステップ
を含む方法によって調製される、組成物。
a)インプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、抗原およびアジュバントが通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成し、前記抗原は免疫原性エピトープを含むステップ;
b)前記抗原および前記アジュバントが前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原および前記アジュバントとをインキュベートし、それによって、前記抗原およびアジュバントを含む改変T細胞を作出するステップ
を含む方法によって調製される、組成物。
治療的環境において腫瘍の成長阻害をもたらすために必要なTAPCの最小有効細胞用量を決定するために、プライム/ブーストのTAPCの4つの異なる用量を、時間に対してプロットされた腫瘍の面積を用いる、TC1腫瘍モデルにおいて試験した。
E7 SLPの設計を決定するために、ネイティブE7 SLP、および天然配列がすべてのシステインをセリンで置き換えられたものの2つの異なるE7 SLPを、CpG共投与と一緒にT APCにSQZ化し、各条件を、ICSによるIFN−γ産生について評価した。
in vitroヒトモデルにおいて、E6レスポンダーT細胞において抗原特異的免疫応答を誘導するE6 SLPの能力を決定するために、初代ヒトT細胞にE6 SLPをロードし、レスポンダー細胞のIFN−γの分泌をELISAによって測定した。
in vitroヒトモデルにおいて、E711−20レスポンダーT細胞において抗原特異的免疫応答を誘導するE7 SLPの能力、およびSQZ T細胞APC(Tapc)の活性化に対するSLP配列の影響を決定するために、複数のドナー由来の初代ヒトT細胞に異なるE7 SLPをロードし、レスポンダー細胞のIFN−γの分泌をELISAによって測定した。
in vitroヒトモデルにおいて、SQZ T細胞APCに対する抗原の用量を評価するために、初代ヒトT細胞に各種の用量のE7 SLPをロードし、ELISAによってIFN−γについて評価した。
in vitroヒトモデルにおいて、SQZ T細胞APCに対するドナーの変動性を決定するとともに、複数のHLA−A02+ドナー由来の初代ヒトT細胞におけるE7に対する有意な免疫応答を誘導するE6およびE7 SLPの最適な組合せおよび用量を特定するために、E6およびE7 SLPをロードし、ELISAによってIFN−γについて評価した。
最もロバストな免疫応答をもたらすアジュバントを決定するのを助けるために、本発明者らは、in vivoの抗原特異的応答を誘導するT APCの能力において、異なる経路で作用する2つのアジュバントの効果を試験した。この効果を、フローサイトメトリーによる四量体およびICS染色によって、定量した。
最もロバストな免疫応答をもたらすCpGアジュバントの濃度を決定するのを助けるために、本発明者らは、in vivoの抗原特異的応答を誘導するT APCの能力における、CpGの複数の用量の効果を試験した。この効果を、フローサイトメトリーによる四量体およびICS染色によって、定量した。
ロバストな免疫応答をもたらすCpGアジュバント投与のためのスケジュールを評価するのを助けるために、本発明者らは、in vivoの抗原特異的応答を誘導するT APCの能力における、CpGの複数の投与スケジュールの効果を試験した。この効果を、フローサイトメトリーによる四量体およびICS染色によって、定量した。
T APC抗腫瘍機能に対する細胞内および全身のアジュバント投与の組合せを決定するために、CpG対IFN−αの投与の複数の経路を、予防的TC−1マウス腫瘍モデルにおいて、本発明者らのE7特異的T APCと併せて比較した。抗原特異的T細胞応答を、四量体染色およびフローサイトメトリーによって測定しながら、抗腫瘍効果を、腫瘍成長予防によって測定した。
T APC抗腫瘍機能に対する複数のHPV抗原を組み合わせる効果を決定するために、予防的TC−1マウス腫瘍モデルにおいて、E6およびE7合成長鎖ペプチド(SLP)単独、および本発明者らのE7特異的T APCとの組合せ。E7特異的T細胞応答を、四量体染色およびフローサイトメトリーによって測定しながら、抗腫瘍効果を、腫瘍成長予防によって測定した。
E7特異的T APCの抗腫瘍効果に対するCpGアジュバントの投与の経路の重要性を決定するために、E7 SLPをCpGと組み合わせてT細胞に送達し、T細胞に送達するか、またはレシピエント動物に全身共投与し、抗腫瘍効果を腫瘍成長阻害によって測定した。
E7特異的T細胞腫瘍浸潤をもたらす共投与されたアジュバントの能力を評価するために、CpG対IFN−αを、治療的TC−1マウス腫瘍モデルにおいて、本発明者らのE7特異的T APCと組み合わせて比較した。抗原特異的T細胞応答を、四量体染色およびフローサイトメトリーによって、腫瘍浸潤リンパ球において測定した。
E7合成長鎖ペプチド(SLP)+CpGをロードされたT APCのプライムおよびブーストの両方についてのワクチン接種スケジュールを決定するために、本発明者らは、異なる時点で本発明者らのT APCワクチンで、差次的な数のブーストで処置された、治療的TC−1マウス腫瘍モデルを使用した。抗腫瘍効果を、腫瘍成長阻害によって測定した。
SQZによる細胞内に抗原が送達されたT細胞による抗原提示のメカニズムをより良好に理解するために、Ovaを、野生型マウスまたはMHC−Iノックアウトマウスに注射された野生型T細胞に送達するか、またはそれらとSQZの非存在下でインキュベートした。脾臓を収集し、Ova特異的T細胞(OT−I)の増殖の量を、CFSE染色によって定量した。
サイトカイン産生を変えるためのSQZの性向を評価するために、T細胞を、CpGでSQZ送達し、in vitroマウスモデルにおいて、T細胞のサイトカインレベルを変える能力について評価した。上清中のサイトカインレベルを、マルチプレックスサイトカインキットを使用して、プロファイルした。
サイトカイン産生を変えるためのSQZの性向を評価するために、OvaまたはOva+CpGのいずれかでSQZ送達されたT細胞を、in vivoマウスモデルにおいて、血清サイトカインレベルを変える能力について評価した。血清サイトカインを、マルチプレックスサイトカインキットを使用して、プロファイルした。
本実施例は、一部には、T細胞に導入された抗原(T−APC)が、迅速にプロセシングされかつ直接提示されることを実証する。
本実施例は、一部には、疾患関連抗原をSQZロードされたT細胞(T−APC)が、in vitroでの抗原特異的T細胞応答を効率的に刺激することを実証する。
抗原特異的腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を誘導するSQZロードワクチンの能力におけるアジュバントの重要性を評価するために、細胞にモデル抗原をロードし、アジュバントと成熟させ、腫瘍を有するマウスに注射した。腫瘍に動員された抗原特異的T細胞の相対パーセンテージをフローサイトメトリーによって測定した。
予防的環境においてT APC+アジュバントワクチンの持続性を評価するために、T APC処置マウスを、初回応答および60日後の再チャレンジの両方で、HPV E7発現TC1腫瘍モデルの腫瘍成長について、未処置マウスと比較し、腫瘍の面積を時間に対してプロットした。
治療的ワクチン環境において、異なるT APCの濃度およびプライム−ブーストスケジュールの影響を評価するために、T APC処置マウス(多数の濃度およびプライム−ブーストスケジュール)を、HPV E7発現TC1腫瘍モデルの腫瘍成長について未処置マウスと比較し、腫瘍の面積を時間に対してプロットした。
Claims (149)
- 抗原およびアジュバントを含む改変T細胞であって、前記抗原は前記改変T細胞に対して外因性でありかつ免疫原性エピトープを含み、前記アジュバントは細胞内に存在する、改変T細胞。
- 配列番号18〜25のいずれか1つのアミノ酸配列を含む抗原を含む改変T細胞。
- 抗原およびアジュバントを含む改変T細胞であって、前記抗原は免疫原性エピトープを含み、前記改変T細胞は、
a)インプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、前記抗原および前記アジュバントが通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成するステップ;ならびに
b)前記抗原および前記アジュバントが前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原および前記アジュバントとをインキュベートし、それによって、前記抗原およびアジュバントを含む前記改変T細胞を作出するステップ
を含むプロセスによって調製される、改変T細胞。 - 前記摂動インプットT細胞とインキュベートされる前記抗原の濃度は約0.1μM〜約1mMであり、および/または前記摂動インプットT細胞とインキュベートされる前記アジュバントの濃度は約0.1μM〜約1mMである、請求項3に記載の改変T細胞。
- 前記摂動インプットT細胞とインキュベートされる前記抗原の前記アジュバントに対する比は約10000:1〜約1:10000である、請求項3または4に記載の改変T細胞。
- 抗原およびアジュバントを含む改変T細胞であって、前記抗原は免疫原性エピトープを含み、前記改変T細胞は、
a)前記アジュバントを含むインプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、前記抗原が通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成するステップ;ならびに
b)前記抗原が前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原とをインキュベートし、それによって、前記抗原および前記アジュバントを含む前記改変T細胞を作出するステップ
を含むプロセスによって調製される、改変T細胞。 - 前記摂動インプットT細胞とインキュベートされる前記抗原の濃度は約0.1μM〜約1mMである、請求項6に記載の改変T細胞。
- 抗原およびアジュバントを含む改変T細胞であって、前記抗原は免疫原性エピトープを含み、前記改変T細胞は、
a)前記抗原を含むインプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、前記アジュバントが通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成するステップ;ならびに
b)前記アジュバントが前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記アジュバントとをインキュベートし、それによって、前記抗原および前記アジュバントを含む前記改変T細胞を作出するステップ
を含むプロセスによって調製される、改変T細胞。 - 前記摂動インプットT細胞とインキュベートされる前記アジュバントの濃度は約0.1μM〜約1mMである、請求項8に記載の改変T細胞。
- 前記インプットT細胞に、それが前記狭窄を通過するときに変形力が印加され、それによって、前記インプットT細胞の前記摂動が引き起こされる、請求項3〜9のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記プロセスは、前記インプットT細胞および/または前記改変T細胞と、さらなるインキュベーションステップなしで調製される対応する改変T細胞と比較して前記改変T細胞の生存能力および/または機能を増強する作用物質とをインキュベートするステップをさらに含む、請求項3〜10のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記作用物質は、エンドサイトーシスを増強するまたは安定剤もしくは補因子として作用する化合物である、請求項11に記載の改変T細胞。
- 前記狭窄の前記直径は、前記インプットT細胞の前記直径未満である、請求項3〜12のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記狭窄の前記直径は、前記インプットT細胞の前記直径の約20%〜約99%である、請求項13に記載の改変T細胞。
- 前記狭窄の前記直径は、前記インプットT細胞の前記直径の約20%〜約60%である、請求項14に記載の改変T細胞。
- 前記抗原および/またはアジュバントは、前記改変T細胞の細胞質基質および/または小胞に存在する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記小胞はエンドソームである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記抗原および/または前記アジュバントは、前記改変T細胞の多数の区画に存在する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記抗原または免疫原性エピトープは、前記改変T細胞の表面に結合している、請求項1〜18のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記アジュバントは、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)、IFN−α、STINGアゴニスト、RIG−Iアゴニスト、ポリI:C、イミキモド、レシキモド、またはリポ多糖(LPS)である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記アジュバントはCpG ODNである、請求項20に記載の改変T細胞。
- 前記CpG ODNは、クラスA CpG ODN、クラスB CpG ODN、またはクラスC CpG ODNである、請求項21に記載の改変T細胞。
- 前記免疫原性エピトープは疾患関連抗原に由来する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記免疫原性エピトープは、罹患細胞から単離されたペプチドまたはmRNAに由来する、請求項23に記載の改変T細胞。
- 前記免疫原性エピトープは非自己抗原に由来する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記免疫原性エピトープは、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または真菌抗原に由来する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記免疫原性エピトープはヒトパピローマウイルス(HPV)抗原に由来する、請求項26に記載の改変T細胞。
- 前記HPVはHPV−16またはHPV−18である、請求項27に記載の改変T細胞。
- 前記抗原は、HPV E6および/またはE7に由来するHLA−A2拘束性ペプチドを含む、請求項27または28に記載の改変T細胞。
- 前記HLA−A2拘束性ペプチドは、配列番号1〜4のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項29に記載の改変T細胞。
- 前記抗原は、配列番号18〜25のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項30に記載の改変T細胞。
- 複数の免疫原性エピトープを含む複数の抗原を含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記複数の免疫原性エピトープを含む前記複数の抗原を含む前記改変T細胞の個体への投与後、前記複数の免疫原性エピトープのいずれも、他の免疫原性エピトープのいずれに対する前記個体における免疫応答も減少させない、請求項32に記載の改変T細胞。
- 前記抗原はポリペプチドであり、前記免疫原性エピトープは免疫原性ペプチドエピトープである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記免疫原性ペプチドエピトープは、N末端隣接ポリペプチドおよび/またはC末端隣接ポリペプチドに融合している、請求項30に記載の改変T細胞。
- 前記抗原は、免疫原性ペプチドエピトープおよび1つまたは複数の異種ペプチド配列を含むポリペプチドである、請求項30に記載の改変T細胞。
- 前記抗原は、異種ペプチド配列がN末端および/またはC末端で隣接している免疫原性ペプチドエピトープを含むポリペプチドである、請求項34に記載の改変T細胞。
- 隣接する前記異種ペプチド配列は疾患関連免疫原性ペプチドに由来する、請求項35に記載の改変T細胞。
- 前記N末端隣接ポリペプチドは配列番号5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、および/または前記C末端隣接ポリペプチドは配列番号11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項35に記載の改変T細胞。
- 前記抗原は、MHCクラスI拘束性ペプチドおよび/またはMHCクラスII拘束性ペプチドにプロセシングされ得る、請求項1〜39のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 約0.1μM〜約1mMの濃度で前記アジュバントを含む、請求項1〜40のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 約0.1μM〜約1mMの濃度で前記抗原を含む、請求項1〜41のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記抗原の前記アジュバントに対する比は約10000:1〜約1:10000である、請求項1〜42のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- a)前記抗原、b)前記抗原および少なくとも1つの他の抗原、ならびに/またはc)前記抗原および前記アジュバント、を含む複合体を含む、請求項1〜43のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記改変T細胞は、作用物質をさらに含み、前記作用物質は、前記作用物質を含まない対応する改変T細胞と比較して前記改変T細胞の生存能力および/または機能を増強する、請求項1〜44のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記作用物質は、エンドサイトーシス、安定剤、または補因子を増強する化合物である、請求項45に記載の改変T細胞。
- 前記作用物質はアルブミンである、請求項45に記載の改変T細胞。
- 前記アルブミンは、マウス、ウシ、またはヒトアルブミンである、請求項47に記載の改変T細胞。
- 前記作用物質は、二価金属カチオン、グルコース、ATP、カリウム、グリセロール、トレハロース、D−スクロース、PEG1500、L−アルギニン、L−グルタミン、またはEDTAである、請求項45に記載の改変T細胞。
- 前記作用物質はマウス血清アルブミン(MSA)を含む、請求項49に記載の改変T細胞。
- 共刺激分子のうちの1つまたは複数の発現を増加させるようにさらに改変されている、請求項1〜50のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記共刺激分子は、B7−H2(ICOSL)、B7−1(CD80)、B7−2(CD86)、CD70、LIGHT、HVEM、CD40、4−1BBL、OX40L、TL1A、GITRL、CD30L、TIM4、SLAM、CD48、CD58、CD155、またはCD112である、請求項51に記載の改変T細胞。
- 前記1つまたは複数の共刺激分子の増加した発現をもたらす核酸を含む、請求項51または52に記載の改変T細胞。
- MHCクラスI発現をモジュレートするさらなる改変を含む、請求項1〜53のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- MHCクラスII発現をモジュレートするさらなる改変を含む、請求項1〜54のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 前記改変T細胞の同種異系の状況における投与に応答した個体において開始された自然免疫応答は、前記さらなる改変を含まない対応する改変T細胞の同種異系の状況における投与に応答した個体において開始された自然免疫応答と比較して低下している、請求項54に記載の改変T細胞。
- 前記改変T細胞が投与された個体におけるそれらの循環半減期は、前記さらなる改変を含まない対応する改変T細胞が投与された個体におけるそれらの循環半減期と比較して増加している、請求項54または56に記載の改変T細胞。
- ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞、またはナチュラルキラーT細胞のうちの1つまたは複数を含む、請求項1〜57のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD45RA+ T細胞、CD45RO+ T細胞、またはγδ−T細胞のうちの1つまたは複数を含む、請求項1〜58のいずれか一項に記載の改変T細胞。
- 請求項1〜59のいずれか一項に記載の改変T細胞を含む組成物。
- 請求項1〜59のいずれか一項に記載の改変T細胞および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 個体における免疫応答をモジュレートするための方法であって、請求項1〜59のいずれか一項に記載の改変T細胞、請求項60に記載の組成物、または請求項61に記載の医薬組成物を前記個体に投与するステップを含む、方法。
- 個体における免疫応答をモジュレートするための方法であって、
a)配列番号18〜25のいずれか1つのアミノ酸配列を含む抗原を含む改変T細胞を前記個体に投与するステップ;および
b)アジュバントを前記個体に投与するステップ
を含む、方法。 - 個体における免疫応答をモジュレートするための方法であって、
a)インプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、抗原およびアジュバントが通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成し、前記抗原は免疫原性エピトープを含むステップ;
b)前記抗原および前記アジュバントが前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原および前記アジュバントとをインキュベートし、それによって、前記抗原およびアジュバントを含む改変T細胞を作出するステップ;ならびに
c)前記改変T細胞を前記個体に投与するステップ
を含む、方法。 - 前記摂動インプットT細胞とインキュベートされる前記抗原の濃度は約0.1μM〜約1mMであり、および/または前記摂動インプットT細胞とインキュベートされる前記アジュバントの濃度は約0.1μM〜約1mMである、請求項64に記載の方法。
- 前記摂動インプットT細胞とインキュベートされる前記抗原の前記アジュバントに対する比は約10000:1〜約1:10000である、請求項64または65に記載の方法。
- 個体における免疫応答をモジュレートするための方法であって、
a)アジュバントを含むインプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、抗原が通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成し、前記抗原は免疫原性エピトープを含むステップ;
b)前記抗原が前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原とをインキュベートし、それによって、前記抗原および前記アジュバントを含む改変T細胞を作出するステップ;ならびに
c)前記改変T細胞を前記個体に投与するステップ
を含む、方法。 - 前記摂動インプットT細胞とインキュベートされる前記抗原の濃度は約0.1μM〜約1mMである、請求項67に記載の方法。
- 個体における免疫応答をモジュレートするための方法であって、
a)抗原を含むインプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記抗原は免疫原性エピトープを含み、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、アジュバントが通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成するステップ;
b)前記アジュバントが前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記アジュバントとをインキュベートし、それによって、前記抗原および前記アジュバントを含む改変T細胞を作出するステップ;ならびに
c)前記改変T細胞を前記個体に投与するステップ
を含む、方法。 - 前記摂動インプットT細胞とインキュベートされる前記アジュバントの濃度は約0.1μM〜約1mMである、請求項69に記載の方法。
- 前記改変T細胞は、約0.1μM〜約1mMの濃度で前記抗原を含む、請求項64〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞は、約0.1μM〜約1mMの濃度で前記アジュバントを含む、請求項64〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞における前記抗原の前記アジュバントに対する比は約10000:1〜約1:10000である、請求項64〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞は、a)前記抗原、b)前記抗原および少なくとも1つの他の抗原、ならびに/またはc)前記抗原および前記アジュバント、を含む複合体を含む、請求項64〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 個体における免疫応答をモジュレートするための方法であって、
a)インプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、抗原が通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成し、前記抗原は免疫原性エピトープを含むステップ;
b)前記抗原が前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原とをインキュベートし、それによって、前記抗原を含む改変T細胞を作出するステップ;
c)前記改変T細胞を前記個体に投与するステップ;および
d)アジュバントを前記個体に投与するステップ
を含む、方法。 - 前記摂動インプットT細胞とインキュベートされる前記抗原の濃度は約0.1μM〜約1mMである、請求項75に記載の方法。
- 前記インプットT細胞に、それが前記狭窄を通過するときに変形力が印加され、それによって、前記インプットT細胞の前記摂動が引き起こされる、請求項64〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インプットT細胞および/または改変T細胞と、さらなるインキュベーションステップなしで調製される対応する改変T細胞と比較して前記改変T細胞の生存能力および/または機能を増強する作用物質とをインキュベートするステップをさらに含む、請求項64〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記作用物質は、エンドサイトーシス、安定剤、または補因子を増強する化合物である、請求項78に記載の方法。
- 前記免疫応答は増強される、請求項64〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記増強した免疫応答は前記抗原に向けられたものである、請求項80に記載の方法。
- 前記狭窄の前記直径は、前記インプットT細胞の前記直径未満である、請求項64〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記狭窄の前記直径は、前記インプットT細胞の前記直径の約20%〜約99%である、請求項82に記載の方法。
- 前記狭窄の前記直径は、前記インプットT細胞の前記直径の約20%〜約60%である、請求項83に記載の方法。
- 前記抗原および/またはアジュバントは、前記改変T細胞の細胞質基質および/または小胞に存在する、請求項64〜84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記小胞はエンドソームである、請求項64〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原および/または前記アジュバントは、前記改変T細胞の多数の区画に存在する、請求項64〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原または免疫原性エピトープは、前記改変T細胞の表面に結合している、請求項64〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントは、CpG ODN、IFN−α、STINGアゴニスト、RIG−Iアゴニスト、ポリI:C、イミキモド、レシキモド、および/またはリポ多糖(LPS)である、請求項64〜88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントはCpG ODNである、請求項89に記載の方法。
- 前記CpG ODNは、クラスA CpG ODN、クラスB CpG ODN、またはクラスC CpG ODNである、請求項90に記載の方法。
- 前記免疫原性エピトープは疾患関連抗原に由来する、請求項64〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫原性エピトープは、罹患細胞から単離されたペプチドまたはmRNAに由来する、請求項92に記載の方法。
- 前記免疫原性エピトープは非自己抗原に由来する、請求項64〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫原性エピトープは、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または真菌抗原に由来する、請求項64〜94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫原性エピトープはヒトパピローマウイルス(HPV)抗原に由来する、請求項95に記載の方法。
- 前記HPVはHPV−16またはHPV−18である、請求項96に記載の方法。
- 前記抗原は、HPV E6および/またはE7に由来するHLA−A2拘束性ペプチドを含む、請求項96または97に記載の方法。
- 前記HLA−A2拘束性ペプチドは、配列番号1〜4のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項98に記載の方法。
- 前記抗原は、配列番号18〜25のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項99に記載の方法。
- 前記改変T細胞は、複数の免疫原性エピトープを含む複数の抗原を含む、請求項64〜100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の免疫原性エピトープのいずれも、他の免疫原性エピトープのいずれに対する前記個体における免疫応答も減少させない、請求項64〜101に記載の方法。
- 前記抗原はポリペプチドであり、前記免疫原性エピトープは免疫原性ペプチドエピトープである、請求項64〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫原性ペプチドエピトープは、N末端隣接ポリペプチドおよび/またはC末端隣接ポリペプチドに融合している、請求項103に記載の方法。
- 前記N末端隣接ポリペプチドおよび/または前記C末端隣接ポリペプチドに融合した前記免疫原性ペプチドエピトープは、天然に存在しない配列である、請求項104に記載の改変T細胞。
- 前記N末端および/またはC末端隣接ポリペプチドは、免疫原性合成長鎖ペプチド(SLP)に由来する、請求項105に記載の方法。
- 前記N末端および/またはC末端隣接ポリペプチドは、疾患関連免疫原性SLPに由来する、請求項105に記載の方法。
- 前記N末端隣接ポリペプチドは配列番号5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列を含み、および/または前記C末端隣接ポリペプチドは配列番号11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項105に記載の方法。
- 前記抗原は、MHCクラスI拘束性ペプチドおよび/またはMHCクラスII拘束性ペプチドにプロセシングされ得る、請求項64〜108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞は、作用物質をさらに含み、前記作用物質は、前記作用物質を含まない対応する改変T細胞と比較して前記改変T細胞の生存能力および/または機能を増強する、請求項64〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記作用物質は、エンドサイトーシス、安定剤、または補因子を増強する化合物である、請求項110に記載の改変T細胞。
- 前記作用物質はアルブミンである、請求項111に記載の改変T細胞。
- 前記アルブミンは、マウス、ウシ、またはヒトアルブミンである、請求項112に記載の改変T細胞。
- 前記作用物質は、二価金属カチオン、グルコース、ATP、カリウム、グリセロール、トレハロース、D−スクロース、PEG1500、L−アルギニン、L−グルタミン、またはEDTAである、請求項110に記載の改変T細胞。
- 前記改変T細胞は、MHCクラスI発現をモジュレートするさらなる改変を含む、請求項64〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞は、MHCクラスII発現をモジュレートするさらなる改変を含む、請求項64〜115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞の同種異系の状況における投与に応答した前記個体において開始された自然免疫応答は、前記さらなる改変を含まない対応する改変T細胞の同種異系の状況における投与に応答した個体において開始された自然免疫応答と比較して低下している、請求項115に記載の方法。
- 前記改変T細胞が投与された個体におけるそれらの循環半減期は、前記さらなる改変を含まない対応する改変T細胞が投与された個体におけるそれらの循環半減期と比較して増加している、請求項115または117に記載の方法。
- 前記改変T細胞は、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞、またはナチュラルキラーT細胞のうちの1つまたは複数を含む、請求項64〜118のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞は、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD45RA+ T細胞、CD45RO+ T細胞、またはγδ−T細胞のうちの1つまたは複数を含む、請求項64〜119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞は前記個体に対して同種異系である、請求項64〜120のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞は前記個体に対して自家である、請求項64〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体は、炎症および/または免疫応答をモジュレートするよう事前調整されている、請求項64〜122のいずれか一項に記載の方法。
- 第2のアジュバントを前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項64〜123のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のアジュバントは、IFN−α、LPS、またはCpG ODNである、請求項124に記載の方法。
- 前記改変T細胞および前記第2のアジュバントは並行してまたは同時に投与される、請求項124または125に記載の方法。
- 前記改変T細胞および前記第2のアジュバントは逐次的に投与される、請求項124または125に記載の方法。
- 前記改変T細胞は、前記第2のアジュバントを投与する前に投与される、請求項124〜127に記載の方法。
- 前記改変T細胞は、前記第2のアジュバントの投与後に投与される、請求項124〜128に記載の方法。
- 前記改変T細胞は、免疫チェックポイント阻害剤の投与の前、それと並行して、または後に投与される、請求項64〜129に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1、PD−L1、CTLA−4、TIM−3、LAG3、VISTA、TIM1、B7−H4(VTCN1)、またはBTLAのいずれか1つを標的にする、請求項130に記載の方法。
- 前記改変T細胞は、化学療法の投与の前、それと並行して、または後に投与される、請求項64〜131に記載の方法。
- 前記化学療法はシスプラチンを含む、請求項132に記載の方法。
- 前記個体への前記改変T細胞の投与は、前記抗原に特異的な細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の活性化および/または増殖をもたらす、請求項64〜133のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体への前記改変T細胞の投与は、前記抗原に特異的なヘルパーT(Th)細胞の活性化および/または増殖をもたらす、請求項64〜134のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体に投与される前記改変T細胞の量は約1×106〜約1×1012個細胞である、請求項64〜135のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞の複数回投与を含む、請求項64〜136のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞の2回の連続投与の間の時間間隔は約1日〜約30日である、請求項137に記載の方法。
- 個体における免疫応答をモジュレートするための方法であって、前記方法は、抗原と会合した改変T細胞を前記個体に投与するステップを含み、前記改変T細胞は、
a)抗原がインプットT細胞の細胞表面と会合するのを可能にするのに十分な時間、前記インプットT細胞と前記抗原および/またはアジュバントとをインキュベートし、前記抗原は免疫原性エピトープを含み、それによって、前記抗原と会合した改変T細胞を作出するステップ;ならびに
b)前記改変T細胞を前記個体に投与するステップ
を含むプロセスによって調製される、方法。 - 前記HPV抗原は、配列番号18〜25のいずれか1つと少なくとも90%の類似性を有するアミノ酸配列を含む、請求項139に記載の方法。
- 前記HPV抗原は配列番号23のアミノ酸配列を含む、請求項140に記載の方法。
- 前記アジュバントはCpG ODNまたはLPSである、請求項139〜141のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CpG ODNは、CpG ODN 1018、CpG ODN 1826、またはCpG ODN 2006である、請求項142に記載の方法。
- 手術、治療、または診断によるヒトまたは動物身体の処置の方法における使用のための、請求項1〜59のいずれか一項に記載の改変T細胞を含む組成物。
- 個体における免疫応答をモジュレートするための方法における使用のための、請求項1〜59のいずれか一項に記載の改変T細胞を含む組成物であって、前記方法は、前記改変T細胞を前記個体に投与するステップを含む、組成物。
- 手術、治療、または診断によるヒトまたは動物身体の処置の方法における使用のための、改変T細胞を含む組成物であって、前記改変T細胞は、配列番号18〜25のいずれか1つのアミノ酸配列を含む抗原を含む、組成物。
- 個体における免疫応答をモジュレートする方法における使用のための、改変T細胞を含む組成物であって、前記改変T細胞は、配列番号18〜25のいずれか1つのアミノ酸配列を含む抗原を含む、組成物。
- 手術、治療、または診断によるヒトまたは動物身体の処置の方法における使用のための、改変T細胞を含む組成物であって、前記改変T細胞は、
a)インプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、抗原およびアジュバントが通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成し、前記抗原は免疫原性エピトープを含むステップ;
b)前記抗原および前記アジュバントが前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原および前記アジュバントとをインキュベートし、それによって、前記抗原およびアジュバントを含む改変T細胞を作出するステップ
を含む方法によって調製される、組成物。 - 個体における免疫応答をモジュレートする方法における使用のための、改変T細胞を含む組成物であって、前記改変T細胞は、
a)インプットT細胞を含む細胞懸濁液を細胞変形狭窄に通すステップであって、前記狭窄の直径は、前記懸濁液中の前記インプットT細胞の直径の関数であり、それによって、抗原およびアジュバントが通過するのに十分に大きな前記インプットT細胞の摂動を引き起こして摂動インプットT細胞を形成し、前記抗原は免疫原性エピトープを含むステップ;
b)前記抗原および前記アジュバントが前記摂動インプットT細胞に入るのを可能にするのに十分な時間、前記摂動インプットT細胞と前記抗原および前記アジュバントとをインキュベートし、それによって、前記抗原およびアジュバントを含む改変T細胞を作出するステップ
を含む方法によって調製される、組成物。
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