JP2021517560A - 細菌株を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
1.対象における免疫系の刺激に使用するための、Megasphaera属の細菌株を含む、組成物。
本発明の組成物は、Megasphaera属の細菌株を含む。実施例は、この属の細菌が、免疫系の刺激、及び疾患、特に、がんの治療に有用であることを示している。好ましい細菌株は、Megasphaera massiliensis種のものである。
免疫系の刺激
実施例は、本発明の組成物の投与が、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)中の免疫刺激をもたらすことができることを示す。本発明の組成物の投与が、PBMCに対する免疫活性化作用を有することが示されたため、本発明の組成物は、疾患、特に、免疫活性化の低下によって特徴付けられる疾患及び免疫反応の増加によって治療可能な疾患の治療に有用であり得る。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、免疫系の刺激に使用される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、免疫系を刺激することによって、疾患の治療に使用される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、免疫反応の促進に使用される。
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、がんの治療または予防に使用される。特定の実施形態では、本発明の組成物は、脳癌、特に、神経芽腫の治療または予防に使用される。特定の実施形態では、本発明の組成物は、黒色腫、特に、転移性黒色腫の治療または予防に使用される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、脳癌の治療または予防に使用される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、神経芽腫の治療または予防に使用される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、黒色腫の治療または予防に使用される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、転移性黒色腫の治療または予防に使用される。最も好ましい実施形態では、本発明の組成物は、Megasphaera massiliensis種の細菌株を含み、脳癌、特に、神経芽腫の治療または予防に使用される。さらに最も好ましい実施形態では、本発明の組成物は、Megasphaera massiliensis種の細菌株を含み、黒色腫、特に、転移性黒色腫の治療または予防に使用される。
ツズマブ)、RG7159(オビヌツズマブ)、RG7686、RG3638(オナルツズマブ)、RG7597(Roche/Genentech)、SAR307746(Sanofi)、SAR566658(Sanofi)、SAR650984(Sanofi)、SAR153192(Sanofi)、SAR3419(Sanofi)、SAR256212(Sanofi)、SGN−LIV1A(リンツズマブ、Seattle Genetics)、SGN−CD33A(Seattle Genetics)、SGN−75(ボルセツズマブマホドチン、Seattle Genetics)、SGN−19A(Seattle Genetics)SGN−CD70A(Seattle Genetics)、SEA−CD40(Seattle Genetics)、イブリツモマブチウキセタン(Spectrum)、MLN0264(Takeda)、ガニツマブ(Takeda/Amgen)、CEP−37250(Teva)、TB−403(Thrombogenic)、VB4−845(Viventia)、Xmab2512(Xencor)、Xmab5574(Xencor)、ニモツズマブ(YM Biosciences)、カルルマブ(Janssen)、NY−ESO TCR(Adaptimmune)、MAGE−A−10 TCR(Adaptimmune)、CTL019(Novartis)、JCAR015(Juno Therapeutics)、KTE−C19 CAR(Kite Pharma)、UCART19(Cellectis)、BPX−401(Bellicum Pharmaceuticals)、BPX−601(Bellicum Pharmaceuticals)、ATTCK20(Unum Therapeutics)、CAR−NKG2D(Celyad)、Onyx−015(Onyx Pharmaceuticals)、H101(Shanghai Sunwaybio)、DNX−2401(DNAtrix)、VCN−01(VCN Biosciences)、Colo−Ad1(PsiOxus Therapeutics)、ProstAtak(Advantagene)、Oncos−102(Oncos Therapeutics)、CG0070(Cold Genesys)、Pexa−vac(JX−594、Jennerex Biotherapeutics)、GL−ONC1(Genelux)、T−VEC(Amgen)、G207(Medigene)、HF10(Takara Bio)、SEPREHVIR(HSV1716,Virttu Biologics)、OrienX010(OrienGene Biotechnology)、Reolysin(Oncolytics Biotech)、SVV−001(Neotropix)、Cacatak(CVA21、Viralytics)、Alimta(Eli Lilly)、シスプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、フォリン酸、メトトレキサート、シクロホスファミド、5−フルオロウラシル、Zykadia(Novartis)、Tafinlar(GSK)、Xalkori(Pfizer)、Iressa(AZ)、Gilotrif(Boehringer Ingelheim)、Tarceva(Astellas Pharma)、Halaven(Eisai Pharma)、ベリパリブ(Abbvie)、AZD9291(AZ)、アレクチニブ(Chugai)、LDK378(Novartis)、ガネテスピブ(Synta Pharma)、テルジェンプマツセル−L(NewLink Genetics)、GV1001(Kael−GemVax)、チバンチニブ(ArQule)、サイトキサン(BMS)、オンコビン(Eli Lilly)、アドリアマイシン(Pfizer)、ゲムザール(Eli Lilly)、Xeloda(Roche)、Ixempra(BMS)、Abraxane(Celgene)、Trelstar(Debiopharm)、Taxotere(Sanofi)、Nexavar(Bayer)、IMMU−132(Immunomedics)、E7449(Eisai)、Thermodox(Celsion)、Cometriq(Exellxis)、Lonsurf(Taiho Pharmaceuticals)、Camptosar(Pfizer)、UFT(Taiho Pharmaceuticals)、及びTS−1(Taiho Pharmaceuticals)からなる群から選択される抗がん剤を含む。
1.がん、特に、発癌性ERKシグナル伝達を含むがんの治療または予防方法に使用される、Megasphaera属の細菌株を含む、組成物。
実施例は、本発明の組成物の投与が、腫瘍壊死因子α(TNF−α)の発現の増加をもたらすことができることを示す。TNF−αは、ワクチン反応に重要であることが知られる。例えば、TNF−αは、高齢者集団のインフルエンザワクチン接種において、効率的なワクチン反応に必要とされることが示されている[78]。本発明の組成物の投与が、TNF−α発現を増加させることを示したので、本発明の組成物は、ワクチンアジュバントとして有用であり得る。一実施形態では、本発明の組成物は、TNF−αのレベル及び/または活性を増加させることによって、ワクチンアジュバントとして使用される。一実施形態では、本発明の組成物は、ワクチンアジュバントとして使用される。一実施形態では、本発明の組成物は、インフルエンザ治療において、ワクチンアジュバントとして使用される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、抗原に対する免疫反応の強化に使用される。ある特定の実施形態では、本発明は、抗原と組み合わせて投与される組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ワクチン接種の直前または直後に患者に投与される。
キメラ抗原受容体T細胞(CAR−T)治療
実施例はまた、本発明の組成物の投与が、IL−6の発現の増加をもたらすことができることを示す。Il−6発現の増加は、慢性リンパ性白血病のCD19 CAR−T治療に対する反応と相関している。血清IL−6の増加は、CAR−T細胞伸長と関連した一方、IL−6の阻害は、CAR−T細胞増殖の阻害と関連した[90]。本発明の組成物の投与が、IL−6発現を増加させることを示したので、本発明の組成物は、細胞治療、特に、CAR−T細胞治療で有用であり得る。一実施形態では、本発明の組成物は、細胞治療に使用される。一実施形態では、本発明の組成物は、CAR−T細胞治療に使用される。一実施形態では、本発明の組成物は、慢性リンパ性白血病の治療に使用される。
間葉系幹細胞(MSC)治療は、免疫刺激特性を有することが報告されている。MSCをLPSで治療する場合、MSCは、炎症誘発性サイトカインIL−6及びIL−8を上方調節し、B細胞増殖の増加を引き起こす[92]。従って、本発明の組成物が、IL−6の発現の増加を示したので、本発明の組成物は、MSC細胞治療と組み合わせて有用であり得る。
幹細胞移植治療において未分化幹細胞を用いる代わりに、幹細胞を移植前にある程度分化させることが有益であり得ることが報告されている。例えば、Heng et al.[93]は、幹細胞の心筋芽細胞分化が、より高い生着効率、筋細胞の再生強化、及び心機能の回復増加によって有益であり得ることを報告した。本発明の組成物の投与が、未分化神経芽腫細胞におけるニューロン分化を開始させたので、本発明の組成物は、幹細胞移植治療における幹細胞分化に有用であり得る。
実施例はまた、本発明の組成物の投与が、Tregを選択的に枯渇させて、B細胞数を増加させることができることを示す(図6C及び図6F)。Fulop et al.[94]は、Treg細胞数の増加及びB細胞数の減少が、適応免疫系における老化と関連していることを特定した。従って、本発明の組成物は、免疫老化の予防または遅延に使用され得る。一実施形態では、本発明の組成物は、免疫老化の予防に使用される。別の実施形態では、本発明の組成物は、Treg細胞数の増加によって特徴付けられる免疫老化の遅延に使用される。別の実施形態では、本発明の組成物は、B細胞数の減少によって特徴付けられる免疫老化の遅延に使用される。別の実施形態では、本発明の組成物は、Treg細胞数の増加及びB細胞数の減少によって特徴付けられる免疫老化の遅延に使用される。一実施形態では、本発明の組成物は、Treg細胞数を減少させることによって、免疫老化の遅延に使用される。一実施形態では、本発明の組成物は、B細胞数を増加させることによって、免疫老化の遅延に使用される。別の実施形態では、本発明の組成物は、Treg細胞数を減少させて、B細胞数を増加させることによって、免疫老化の遅延に使用される。一実施形態では、本発明の組成物は、免疫老化に起因する疾患の治療に使用される。一実施形態では、本発明の組成物は、免疫老化の遅延及び/または予防によって、老化関連疾患の治療に使用される。
好ましくは、本発明の組成物は、本発明の細菌株による腸への送達及び/または腸への部分もしくは全体定着を可能にするために胃腸管に投与されるべきである。概して、本発明の組成物は、経口で投与されるが、これらは、経直腸的に、鼻腔内に、または頬側もしくは舌下経路を介して投与されてよい。
概して、本発明の組成物は、細菌を含む。本発明の好ましい実施形態では、組成物は、凍結乾燥形態で調合される。例えば、本発明の組成物は、本発明の細菌株を含む顆粒またはゼラチンカプセル、例えば、硬質ゼラチンカプセルを含んでいてよい。
本発明において使用される細菌株は、例えば、参照文献[105、107]に詳述されている標準の微生物学的技術を使用して培養され得る。
本発明者らは、本発明の細菌株が、免疫活性の低下に関連する疾患または状態の治療または予防に有用であることを確認した。これは、本発明の細菌株が宿主免疫系に対して有する効果の結果である可能性が高い。従って、本発明の組成物は、ワクチン組成物として投与した場合、がんなどの疾患または状態の予防にも有用であり得る。ある特定のかかる実施形態では、本発明の細菌株は、殺傷、不活性化、または弱毒化されてよい。ある特定のかかる実施形態では、組成物は、ワクチンアジュバントを含んでよい。ある特定の実施形態では、組成物は、注射を介して、例えば、皮下注射を介して投与される。
本発明の実施は、別途示さない限り、当業者の範囲内の、化学、生化学、分子生物、免疫学及び薬理学の従来の方法を用いる。かかる技術は、文献において完全に説明されている。例えば、参照文献[108]及び[109、115]などを参照されたい。
実施例1−MRx0029は、SH−SY5Y細胞における成熟表現型を誘発する
導入
本発明者らは、神経芽腫細胞における神経分化マーカーのβ3チューブリン及びMAP2の発現に対するMRx0029の効果を特定しようとした。β3チューブリンは、ニューロンの分化前のマーカーであり、MAP2は、成熟(分化)ニューロンのマーカーである。
Megasphaera massiliensis MRx0029
SH−SY5Y細胞
qPCR
SH−SY5Yを、10cmのペトリ皿に、2×106個の細胞の密度で播種した。24時間後、細胞を、10%の細菌上清またはYCFA+、10uMのRA、200uMのヘキサン酸または200uMのバルプロ酸を有する分化培地(RA無しで1%のFBSを含有する増殖培地)で17時間処理した。その後、代表的な画像を、位相差EVOS XLコア顕微鏡を用いて、40×/0.65の倍率で撮影した。細胞を回収し、総RNAを、RNeasyミニキットプロトコル(Qiagen)に従って単離した。cDNAは、高容量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems)を用いて作製した。遺伝子発現は、qPCRを用いて測定した。GAPDHは、内部対照として使用した。倍数変化は、2(−ΔΔct)法に従って算出した。
細胞を、5×104個の細胞/ウェルで8ウェルチャンバースライド(Marienfeld Laboratory Glassware)上に一晩播種し、10%の細菌上清と共に24時間処理した。分化の場合、細胞を10nMのRAで5日間処理した後、無細胞細菌上清で24時間処理した。
上述の示された条件下で培養したSH−SY5Y細胞を、MRx0005及びMRx0029で24時間処理した後、プロテアーゼ阻害剤(Roche Diagnostics,UK)のカクテルを含有するRIPA緩衝液で溶解した。タンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce Biotechnology,Rockford,IL)を用いて推定し、SDS−PAGEによって分離し、PVDF膜に移した。その後、膜を、5%の脱脂粉乳または5%のBSAで遮断し、一次抗体(それぞれ、MAP2及びβ3−チューブリン)で4℃にて一晩インキュベートした。次いで、ブロットを適切な西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合二次抗体でインキュベートし、タンパク質を化学発光検出キット(Pierce Biotechnology,Rockford,IL)で検出した。MAP2及びβ3−チューブリンの両方とも、β−アクチンは、試料中のタンパク質ローディング変動性を監視するための対照として機能した。
MRx0029は、未分化神経芽腫SH−SY5Y細胞において、β3チューブリンの発現を誘発する。図1は、MRx0029による処理が、未処理SH−SY5Y細胞と比較して、β3チューブリンの発現を増加させることを示す。
MRx0029が、分化、特に、ニューロン分化の促進において、有効な組成物であり得ることを結果は示す。さらに、MRx0029が、脳癌、特に、神経芽腫、及び黒色腫、特に、転移性黒色腫の治療において、有効な組成物であり得ることを結果は示す。
導入
本発明者らは、神経芽腫細胞において、DRD2の発現に対するMRx0029の効果を特定しようとした。
Megasphaera massiliensis MRx0029
SH−SY5Y細胞
本発明者らは、実施例1に記載されるのと同じ方法を用いて、神経芽腫細胞におけるDRD2発現の変化を測定した。
MRx0029は、神経芽腫SH−SY5Y細胞において、DRD2の発現を減少させる。図3は、MRx0029による処理が、未処理SH−SY5Y細胞と比較して、DRD2の発現を有意に減少させたことを示す。
これは、MRx0029が、がんの治療に有効な組成物であり得ることを示す。
導入
本発明者らは、神経芽腫細胞において、カスパーゼ3(Casp3)の発現に対するMRx0029の効果を特定しようとした。
Megasphaera massiliensis MRx0029
SH−SY5Y細胞
本発明者らは、神経芽腫細胞において、Casp3発現の変化を測定した。
MRx0029は、未分化神経芽腫SH−SY5Y細胞において、Casp3の上方調節を誘発する。図4は、MRx0029による処理が、未処理SH−SY5Y細胞と比較して、Casp3の発現を増加させることを示す。特に、図4は、対照と比較して、MRx0029の投与が、Casp3閾値の発現を増加させたことを示す。
未分化SH−SY5Y細胞において、MRx0029によるCasp3遺伝子発現の増加は、細胞分化と、プログラム細胞死、例えば、アポトーシスの誘発との両方に関連付けることができた。
導入
本発明者らは、生存細胞の数を反映する細胞代謝活性を評価する方法に広く使用されるMTTアッセイを用いて、神経芽腫細胞の生存に対するMRx0029の効果を特定しようとした。
Megasphaera massiliensis MRx0029
SH−SY5Y細胞
MTTアッセイ
SH−SY5Y細胞を10,000細胞/ウェルの播種密度で播種し、24時間後に、静止期培養物由来の無細胞細菌上清の異なる濃度(割合v/vとして表現)により、100ulの1%のFBS増殖培地中で細胞を22時間処理した。その後、10μlのMTT溶液を加え、細胞をCO2インキュベーター中で4時間インキュベートし、この時間の終わりに、0.04HCLを有する100μlのイソプロパノールを各ウェルに加えた。吸光度を560nmの波長及び655nmの基準波長で測定した。MTTアッセイキットは、Merck Millipore(カタログ番号CT01)から購入した。
MRx0029は、神経芽腫細胞生存に対する用量依存効果を示し、10%のMRx0029は、対照と比較して、生存率をおよそ70%低下させた。10%のMRx0029無細胞細菌上清による処理は、細胞生存率の減少を示した。実験の結果を図5に示す。
これは、MRx0029が、細胞死の増加に有効な組成物であり得ることを示すため、MRx0029は、がんの治療における使用に有効な組成物であり得る。
細菌株
Megasphaera massiliensis MRx0029
PBMC処理
凍結した健康なヒトPBMCは、Stem Cells Technologies(Cambridge UK)から購入した。簡単に言えば、細胞を解凍し、CO2インキュベーター中の完全増殖培地(10%のFBS、2mMのL.グルタミン、55μMの2−メルカプトエタノール、及び100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンを有するRPMI 1640)において37℃で一晩静置した。実験用に、48ウェルプレート中に750,000個の細胞/ウェルの密度で細胞を播種し、1ng/mlのLPSの存在下または不在下で、10%細菌上清を有する完全増殖培地中で処理した。細胞培養培地を未処理ウェルに加えた。細胞を72時間静置した後、無細胞上清を回収し、10,000gで、4℃にて、3分間スピンダウンした。試料をサイトカイン分析用に−80℃で保存した。
1.5×106個の細胞/試料を細胞生死判定用色素(Miltenyi)で染色し、室温で10分間、生細胞と死細胞を区別した。その後、基本的な免疫表現型検査(CD3/CD4/CD8/CD25/CD127及びCD19)のために、以下に列挙された抗体のカクテル(Miltenyi)で細胞を染色し、室温で10分間インキュベートした。
・CD4+CD3+細胞(CD4 Tヘルパー細胞のマーカー)
・CD4+CD25+細胞(CD4+活性化細胞のマーカー)
・CD4+細胞集団のうちのCD25++CD17−細胞(Treg細胞のマーカー)
・CD8+CD3+細胞(細胞傷害性T細胞のマーカー)
・CD25+CD8+細胞(CD8+活性化細胞のマーカー)
・CD19+CD3−細胞(B細胞のマーカー)
実験の結果を図6に示す。
MRx0029による処理が、Tregの割合を選択的に減少させることで、CD8/Treg及び活性化CD8/Tregの比を増加させたという観察は、MRx0029が酪酸塩を産生するために驚くべきことであり、酪酸塩産生は、Tregの集団の増加と関連している。
導入
本発明者らは、MRx0029によるPBMCインキュベーション後をさらに分析しようとした。本発明者らは、炎症誘発性サイトカインのTNF−α、IL−1β、及びIL−23を含む、MRx0029による処理の際のPBMCからの特定のサイトカインの発現を分析した。
Megasphaera massiliensis MRx0029
PBMC処理
PBMCは、実施例5に記載されるように処理した。
サイトカイン定量化は、製造元の推奨(Thermo Fischer Scientific)に従って、ProcartaPlexマルチプレックスイムノアッセイを用いて実施した。簡単に言えば、50μlの無細胞共培養上清を使用して、xPONENTソフトウェア(Luminex、Austin、TX、USA)を備えるMAGPIX(登録商標)MILLIPLEX(登録商標)システム(Merck)を用いてサイトカイン定量化を行った。5パラメーターロジスティック曲線及び背景差分を用いたMILLIPLEX(登録商標)アナリストソフトウェア(Merck)を用いてデータを分析し、平均蛍光強度をpg/ml値に変換した。
健康なドナー由来のPBMC培養におけるMRx0029のサイトカイン分析の結果は、MRx0029の免疫刺激サインを示した。特に、MRx0029処理は、TNF−α、IL−1β及びIL−23の発現を増加させた。
これは、MRx0029が、免疫刺激特性を有し、免疫刺激に有効な組成物であり得ることを示す。MRx0029が、がんの治療に有効な組成物であり得ることも結果は示す。
導入
本発明者らは、MRx0029によるPBMCインキュベーション後をさらに分析しようとした。フローサイトメトリー分析を使用して、CD4細胞(CD4+CD3+)、Treg(CD25++CD127−)CD8細胞(CD8+CD3+)及びB細胞(CD19+CD3−)の割合を決定した。
PBMC処理
PBMCは、実施例5に記載されるように処理した。
1.5×106個の細胞/試料を細胞生死判定用色素(Miltenyi)で染色し、室温で10分間、生細胞と死細胞を区別した。その後、基本的な免疫表現型検査(CD3/CD4/CD8/CD25/CD127及びCD19)のために、以下に列挙された抗体のカクテル(Miltenyi)で細胞を染色し、室温で10分間インキュベートした。その後、細胞を洗浄し、PBS中で再懸濁し、青色(488nm)、赤色(633nm)及び紫色(405nm)レーザーを備えたFACS Aria IIを用いて直ちに分析した。FMOは、全ての実験を通じて含まれた。分析には、Flowjoバージョン10.4.2ソフトウェア(FlowJo,LLC)を使用した。
フローサイトメトリー実験の結果を図8に示す。
図8Aは、0.73%のPBMCが、Treg(CD25++CD127−)であったことを示す。
MRx0029が、Tregの下方調節に有用であり得ることを結果は示す。さらに、MRx0029が、免疫反応の刺激、及びTregによる免疫抑制の減少に有効な組成物であり得ることを結果は示す。MRx0029が、がんの治療に使用に有効な組成物であり得ることも結果は示す。
導入
本発明者らは、神経芽腫細胞におけるIL−8の分泌に対するMRx0029の効果を特定しようとした。ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞を、LPSと組み合わせて、MRx0029を含む組成物で処理し、IL−8のレベルを調節する能力について観察した。IL−8は、免疫刺激性作用を有する、マクロファージによって主に分泌される炎症誘発性サイトカインである。
Megasphaera massiliensis MRx0029
MG U373は、悪性腫瘍由来のヒト膠芽腫星状細胞腫であり、Sigma−Aldrich(カタログ番号08061901−1VL)から購入した。MG U373ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞を、10%のFBS、1%のPen Strep、4mMのL−Glut、1×MEM非必須アミノ酸溶液、及び1×ピルビン酸ナトリウムを補充したMEM(Sigma Aldrich、カタログ番号M−2279)中で増殖させた。
増殖させた後、MG U373細胞を、100,000個の細胞/ウェルで24ウェルプレートに播種した。細胞を、LPS(1ug/mL)のみ、またはMRx0029由来の10%の細菌上清と共に24時間処理した。LPSは、炎症誘発性サイトカイン、例えば、IL−8の公知の刺激物質である。その後、無細胞上清を回収し、4℃にて3分間、10,000gで遠心分離した。IL−8は、製造者の指示に従って、Peprotech製のヒトIL−8 ELISAキット(カタログ番号900−K18)を用いて測定した。
これらの実験の結果を図9に示す。細菌株による細胞の処理は、LPSの存在に関係なく、IL−8分泌の増加をもたらす。
MRx0029が、IL−8分泌の増加に有用であり得ることを結果は示す。従って、本発明の組成物は、疾患、特に、免疫活性化の低下によって特徴付けられる疾患、及び免疫反応の増加によって治療可能な疾患の治療に有用であり得る。
導入
MRx0029を含む組成物がヒストン脱アセチル化酵素活性を変化させる能力を調査した。HDACiは、様々ながん細胞株において、増殖停止、分化、アポトーシス、血管新生の低下、及び免疫反応の調節を引き起こすことが示されている。
Megasphaera massiliensis MRx0029
細胞株HT−29を使用したのは、ヒストン脱アセチル化酵素が存在するからである。
定常期細菌培養の無細胞上清は、遠心分離、及び0.22uMのフィルターの濾過によって単離した。HT−29細胞をコンフルエンスの3日後に使用し、実験を開始する24時間前に1mLのDTSにステップダウンした。HT−29細胞を、DTSで希釈した10%の無細胞上清でチャレンジし、これを放置して、48時間インキュベートした。その後、ヌクレアーゼタンパク質を、Sigma Aldrichヌクレアーゼ抽出キットを用いて抽出し、HDAC活性測定前に試料を急速凍結した。HDAC活性は、Sigma Aldrich(UK)キットを用いて蛍光分析的に評価した。
実験の結果を図10に示す。図10は、MRx0029が、ヒストン脱アセチル化酵素活性のレベルを減少させることができることを示す。
MRx0029が、HDAC活性の阻害を介して、エピジェネティック異常によって特徴付けられる疾患の治療または予防に使用される有望な候補であることを結果は示す。がんは、エピジェネティック異常によって特徴付けられる疾患である。さらに、HDAC阻害剤(HDACi)は、様々ながん細胞株において、増殖停止、分化、アポトーシス、血管新生の低下、及び免疫反応の調節を引き起こすことが示されている新興クラスの有望な抗癌薬である。従って、本発明の組成物が、がんの治療または予防における使用に有効であり得ることを結果は示す。
導入
腸内微生物叢は、その非常に大きな多様性及び代謝能力を有し、HDAC活性に影響する可能性がある多種多様の分子の産生のための巨大な代謝リザーバーを表す。従って、本発明者らは、どの代謝産物がHDAC阻害の役割を担うのかを決定し、阻害が達成されるメカニズムをさらに解明しようとした。
Megasphaera massiliensis MRx0029
細菌培養及び無細胞上清回収
細菌上清由来の短鎖脂肪酸(SCFA)及び中鎖脂肪酸(MCFA)を、以下のように、MS Omics APSによって分析し、定量化した。試料を、塩酸を用いて酸性化し、重水素標識内部標準を添加した。全ての試料は、無作為順序で分析した。四重極検出器(59977B,Agilent)に連結したGC(7890B,Agilent)に設置した高極性カラム(Zebron(商標)ZB−FFAP,GC Cap.Column 30m×0.25mm×0.25μm)を用いて分析を行った。システムは、ChemStation(Agilent)によって制御した。生データを、Chemstation(Agilent)を用いて、netCDFフォーマットに変換した後、データをインポートし、[118]に記載されるPARADISeソフトウェアを用いて、Matlab R2014b(Mathworks,Inc.)で処理した。
特異的HDAC阻害活性を、HDACの型ごとの蛍光発生アッセイキット(BPS Bioscience,CA)を用いて、HDAC1、2、3、4、5、6、9について分析した。アッセイは、製造者の指示に従って実施し、各試料は、繰り返し行った。無細胞上清を1/10に希釈し、キットに提供された特異的HDACタンパク質に暴露し、方法間の一貫性を維持した。
ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する腸内共生微生物代謝産物は、酪酸及び吉草酸である。
HDAC阻害活性を有する株は、相当量の吉草酸及びヘキサン酸、並びに相当量の酪酸ナトリウムを産生した(図11B)。純粋な物質として試験した場合、吉草酸及び酪酸ナトリウムは、有意なHDAC阻害をもたらした(p<0.0001)。
導入
MRx0029がいずれかの腸バリア機能不全を引き起こす能力を調査した。HT29−mtx上皮、ムチン産生細胞単層[125]をインビトロモデルとして使用し、MRx0029による処理を行った後に、腸バリア機能障害及び免疫刺激を評価した。
Megasphaera massiliensis MRx0029
RNA抽出及びqPCR分析
総RNAは、製造者の指示に従って、RNeasyミニキット(Qiagen,Manchester,JUK)を用いて抽出し、RNA濃度は、分光光度計(ナノドロップND−1000;Thermo Scientific,Wilmington,DE)を用いて、260/280nmの吸光度で決定した。mRNA発現分析の場合、cDNAは、製造者の指示に従って、高容量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems,UK)を用いて、総RNAから調製した。逆転写反応は、25℃で10分間、37℃で120分間、及び85℃で5分間、Thermo cycler(Biometra,Germany)で行い、4℃に保持した。得られたcDNAを、SYBR−Green PCRアッセイによって複製して増幅し、プライマーに応じて、標準化プロファイル(サイクル前の熱変性:95℃で10分間、40サイクル熱変性:95℃で15秒、及びアニーリング/伸長:60/65℃で60秒)を用いて、QuantStudio 6フレックスリアルタイムPCR機器(Applied Biosystems,UK)で産生物を検出した。40サイクル後に解離段階を加え、融解曲線を生成した。Applied Biosystems QuantStudioリアルタイムPCRソフトウェアv1.2を用いて分析を行った。
ホルボール12−ミリステート−13−酢酸塩(PMA)に暴露された分化HT29−mtx細胞は、大量のIL−8を分泌し、MRx0029細菌上清による24時間のコントラスト処理において、未処理細胞及びYCFA+処理細胞の両方と比較して、さらに低分泌のIL−8を誘発した(図14A)。
MRx0029が、発現に関与する細胞内シグナル伝達、及び腸バリア機能に関与するタンパク質(例えば、オクルディン、ビリン、TJP1及びTJP2)の局在化を調節することによって、上皮透過性を調節することができることを結果は示す。従って、MRx0029が、腸バリア機能を増加させて、腸透過性を低下させるように機能することを結果は示す。従って、本発明の組成物は、腸バリア機能の低下または腸透過性の増加によって特徴付けられる疾患または状態の治療または予防に有効である。
導入
本発明者らは、MRx0029を供与したマウスの海馬、扁桃体、及び前頭前皮質由来の脳組織における炎症マーカーの遺伝子発現を分析しようとした。本発明者らはまた、MRx0029を投与した同じマウスの脾臓からのサイトカイン産生に対する効果を調査した。
Megasphaera massiliensis MRx0029
動物
BALBc(Envigo,UK)成体の雄のマウスを、12時間の明暗サイクルの下でグループ収容し;標準的なげっ歯類の餌及び水は、自由に取れるようにした。全ての実験は、ユニバーシティカレッジコーク動物倫理実験委員会による承認後の欧州ガイドラインに従って行った。動物は、実験の開始時に8週齢であった。
動物は、動物ユニットに到着した後、それらの保持室に1週間慣れさせた。動物は、15:00〜17:00に6日間連続で、1×109個のCFUの用量で生きた生物学的治療薬の経口強制飼養(200μL用量)を受ける。7日目に、動物を殺し、組織を実験用に収穫した。
動物は、治療及び試験条件に関してランダムに犠牲にした;試料採取は、午前9.00から午後2:30の間に行った。体幹の血液をカリウムEDTA(エチレンジアミン四酢酸)チューブに回収し、4000gで15分間スピンした。血漿を単離し、−80℃で保存し、さらなる分析を行った。脳を迅速に摘出し、解剖し、各脳領域をドライアイスで急速冷凍し、−80℃で保存し、さらなる分析を行った。脾臓を切除し、5mLのRPMI培地(L−グルタミン及び重炭酸ナトリウム、R8758 Sigma+10%のFBS(F7524,Sigma)+1%のPen/Strep(P4333,Sigma)を有する)中で回収し、選別直後に処理し、エクスビボ免疫刺激を行った。腸組織(盲腸に最も近い回腸と結腸の2 3cm切片を摘出し、盲腸から最も遠い1cm2cm組織を使用した)を、ウッシングチャンバーに載置し、腸透過性アッセイを行った。盲腸を切除し、秤量し、−80℃で保存し、SCFA分析を行った。
犠牲にした後、脾臓を5mLのRPMI培地中で直ちに回収し、直ちに培養した。脾臓細胞をこのRPMI培地でまず均質化した後、1mLのRBC溶解培養液(11814389001 ROCHE,Sigma)で5分間インキュベートした。10mLのRPMI培地をさらに添加した後、200Gで5分間遠心分離した。その後、上清を、40um濾過器を通じて濾過した。細胞を計数し、(4,000,000/mL培地)播種した。適応の2.5時間後、細胞をリポ多糖(LPS−2μg/ml)またはコンカナバリンA(ConA−2.5μg/ml)で24時間刺激した。刺激後、上清を収穫し、炎症性パネル1(マウス)V−PLEXキット(Meso Scale Discovery,Maryland,USA)を用いて、TNF−α、IL−10、IL−1β、インターフェロンγ、CXCL2、及びIL6のサイトカイン放出を評価した。MESO QuickPlex SQ 120、SECTOR Imager 2400、SECTOR Imager 6000、SECTOR S 600を用いて、分析を行った。
総RNAを、製造者の推奨に従って、mirVana(商標)miRNA単離キット(Ambion/Llife technologies,Paisley,UK)を用いて抽出し、DNase処理した(Turbo DNA−free,Ambion/life technologies)。RNAを、製造者の指示に従って、NanoDrop(商標)分光光度計(Thermo Fisher Scientific Inc.,Wilmington,Delaware,USA)を用いて定量化した。RNA品質を、製造者の手順に従って、Agilent Bioanalyzer(Agilent,Stockport,UK)を用いて評価し、RNA品質数値(RIN)を算出した。RIN値>7を有するRNAを、その後の実験に使用した。RNAを、製造者の指示に従って、Applied Biosystems高容量cDNAキット(Applied Biosystems,Warrington,UK)を用いて、cDNAに逆転写した。簡単に言うと、Multiscribe逆転写酵素(50U/μL)(1)(2)(1)(10)を、RTマスターミックスの一部として添加し、25℃で10分間、37℃で2時間、85℃で5分間インキュベートし、4℃で保存した。定量的PCRは、Applied Biosystemsによってマウス特異的標的遺伝子に対して設計されたプローブ(6カルボキシフルオレセイン−FAM)を用いた一方、内在性対照としてβ−アクチンを用いて実行した。増幅反応は、1μlのcDNA、5μlの2×PCRマスターミックス(Roche)、900nMの各プライマーを含有し、無RNase水を添加することで、合計で10μlにした。全ての反応は、LightCycler(登録商標)480システム上で、96ウェルプレートを用いて三連で行った。熱サイクル条件は、製造者(Roche)の推奨通りに、55サイクルであった。アンプリコン汚染を確認するため、各ランは、使用したプローブごとに、テンプレート対照を三連で含まなかった。サイクル閾(Ct)値を記録した。β−アクチンを用いてデータを正規化し、2−ΔΔCT法を用いて変換し、対照群に対する倍数変化として提示した。
正規分布データは、平均±SEMとして提示し;ノンパラメトリックデータセットは、四分位範囲を有する中央値として提示する。独立両側t検定を適用し、パラメトリックデータを分析し、マン・ホイットニー検定をノンパラメトリックに使用した。スピアマンの順位相関係数を、プールデータセットにおける相関分析に採用した。p値<0.05は、全ての場合において有意と見なされた。
海馬、扁桃体、及び前頭前皮質由来の脳組織における炎症マーカー[IL−1β、IL6、CD11b、TNF−α、及びTLR−4]の遺伝子発現を分析した。図15〜25は、海馬、扁桃体、及び前頭前皮質におけるMRx0029処理後の遺伝子発現の変化を示す。MRx0029による処理は、扁桃体におけるTLR−4の発現を有意に増加させた(図20)。MRx0029による処理はまた、扁桃体におけるCD11bの発現を増加させた(図21)。
エクスビボ脾細胞アッセイは、脾細胞(脾臓−免疫防御に関与する主臓器から単離した細胞)を、細菌またはウイルス模倣体チャレンジでチャレンジすることを伴う。
MRx0029による処理は、扁桃体における炎症誘発性サイトカインTLR−4及びCD11bの発現を有意に増加させた。従って、本発明の組成物は、疾患、特に、免疫活性化の低下によって特徴付けられる疾患、及び免疫反応の増加によって治療可能な疾患の治療に有用であり得る。
本明細書に記載される少なくとも1つの細菌株を含有する本明細書に記載される組成物を、25℃または4℃の密閉容器に貯蔵し、容器を30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%または95%の相対湿度を有する雰囲気に置く。1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、1年、1.5年、2年、2.5年または3年後、標準のプロトコルによって決定されるコロニー形成単位で測定したとき、細菌株の少なくとも50%、60%、70%、80%または90%が残存する。
材料及び方法
RNA抽出及びMAP2 qPCR分析
10%の細菌上清の存在下または不在下(YCFA+)のいずれかで適当な薬物による処理の24時間後、プロテアーゼ阻害剤(完全プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット;Roche、Switzerland)及び1mM/Lのオルトバナジウム酸ナトリウム、0.5mM/LのPMSFを補充したRIPA緩衝液(R0278、Sigma Aldrich)中に細胞を溶解することで、タンパク質抽出物を得た。タンパク質定量化は、BCAタンパク質アッセイにより行った。その後、4〜15%の勾配ゲル(BioRad)上のSDS−PAGEによって、等量の総タンパク質(20μg/レーン)を分離し、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)膜(Thermo Fisher Scientific,Loughborough)に移した。TBST(10mM Tris、pH7.5、150mM NaCl、0.5%のTween 20)中の5%のBSAまたは脱脂粉乳で60分間遮断した後、ホスホ−ERK(9101S、1:1000、細胞シグナル伝達、New England Biolabs(UK))または総ERK(4696S、1:1000、細胞シグナル伝達、New England Biolabs(UK))に対する一次抗体で膜を調査した。
20%のFBS、4mM L−Glu、2×NEAA、0.6%の重炭酸ナトリウム、200U/mLペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)、及び25μLの予熱した(47℃)1.2%のノーブル寒天(A5431;Sigma Aldrich)を含有する、25μLの予熱した(37℃)2×適当な増殖培地(黒色腫細胞株にはEMEM;HT29にはDMEM高グルコース)の混合物を96ウェルマイクロプレートの各ウェル上に播種し、アッセイ用の予備層として機能させた。0〜2×103個の細胞を含有する10μlの細胞懸濁液を、96ウェル丸底ポリプロピレンマイクロプレート中で25μLの2×増殖培地及び35μLの0.8%ノーブル寒天と混合し、固化した予備層を含有する96ウェルマイクロプレートに移した。細胞を2日間増殖させた後、10%の細菌上清またはYCFA+の存在下で、薬物を含有する培地を3日ごとに供与した。5%CO2による37℃の加湿インキュベーター中で1〜2週間増殖させた後、製造元のプロトコルに従って、CytoSelect 96ウェル細胞形質転換アッセイ(CBA−130;Cell Biolabs)を用いて軟寒天増殖の得点を付けた。485nmで励起し、530nmで発光するTecan Infinite F200 Pro Seriesマルチウェルプレートリーダー(Tecan Biosystems)を用いて、細胞増殖を測定した。
プレート(0.4%の最終寒天)ごとに1mLの予熱した(37℃)2×適当な増殖培地(黒色腫細胞株にはEMEM;HT29にはDMEM高グルコース)及び1mLの予熱した(47℃)0.8%のノーブル寒天の混合物を1mLの細胞懸濁液と混合し、6ウェルプレート中の0.6%の寒天/細胞増殖予備層(2mL)上に播種した。5%CO2による37℃の加湿インキュベーター中で21〜28日間、細胞を増殖させた。10%の細菌上清の不在下(YCFA+)または存在下で、薬物を3日ごとに供与した。Evos XL Core顕微鏡(Thermo Fisher Scientific,Loughborough)を用いて、コロニーを写真撮影した。
細胞をトリプシン処理し、200個の細胞/ウェルを12ウェルプレート中に播種した。48時間後、10%の細菌上清の不在下(YCFA+)または存在下で、適当な薬物で細胞を処理し、細胞を3日ごとに再び供与した。播種後の21日目に、細胞を氷冷メタノール中で固定し、クリスタルバイオレットブルーで染色した。コロニー(.50細胞)を計数し、生存画分は、コロニーの数を、処理したコロニー形成細胞(コロニー形成率)の数で除し、対照のコロニー形成率で除したものとして計算した。
SKMEL2黒色腫細胞株(WT BRAF;NrasのN61R発癌性突然変異)について、以下の処理の効果を評価した:(1)MRX0029、(2)YFCA+培地中のベムラフェニブ(VEMU)、(3)VEMU及びMRX029、(4)YFCA+培地中のアザシチジン−C(Aza−c)、(5)Aza−c及びMRX029、(6)VEMU、Aza−c及びMRX0029。
SKMEL28黒色腫細胞株(BRAFのV600E発癌性突然変異)について、以下の処理の効果を評価した:(1)MRx0029;(2)YCFA+培地中のベムラフェニブ(VEMU);(3)VEMU及びMRx0029;(4)YCFA+培地中のアザシチジン−C(Aza−c);(5)Aza−c及びMRX0029;(6)VEMU、Aza−c及びMRx0029。
SKMEL31黒色腫細胞株(BRAF V600Eにはへテロ接合)について、以下の処理の効果を評価した:(1)MRx0029、(2)YFCA+培地中のベムラフェニブ(VEMU)、(3)VEMU及びMRx0029、(4)YFCA+培地中のアザシチジン−C(Aza−c)、(5)Aza−c及びMRx0029、(6)VEMU、Aza−c及びMRx0029。
451Lu黒色腫細胞株(BRAFのV600E発癌性突然変異)について、以下の処理の効果を評価した:(1)MRx0029、(2)YFCA+培地中のベムラフェニブ(VEMU)、(3)VEMU及びMRx0029、(4)YFCA+培地中のアザシチジン−C(Aza−c)、(5)Aza−c及びMRx0029、(6)VEMU、Aza−c及びMRx0029。
HT29大腸癌細胞株(BRAFのV600E発癌性突然変異)について、以下の処理の効果を評価した:(1)MRx0029、(2)YFCA+培地中のベムラフェニブ(VEMU)、(3)VEMU及びMRx0029、(4)YCFA+培地中のアザシチジン−C(Aza−c)、(5)Aza−c及びMRx0029、(6)VEMU、Aza−c及びMRx0029。
GPR109aは、結腸及び腸管上皮細胞の管腔に面する頂端膜で発現されるG−タンパク質共役型受容体である。GPR109a発現サイレンシングは、結腸癌細胞株で見られ、その発現の誘発は、細菌発酵産物、例えば、酪酸塩の存在下で、腫瘍細胞アポトーシスを誘発することが報告されている[126]。
分化HT29細胞は、不浸透性で、小腸の上皮細胞に構造的かつ機能的に類似している、分極した頂端/粘膜及び側底/漿膜を形成する。
導入
腸内微生物叢は、その非常に大きな多様性及び代謝能力を有し、多種多様の分子の産生のための巨大な代謝リザーバーを表す。本発明者らは、M.massiliensis株NCIMB 42787、及び、Ref 1、Ref 2、及びRef 3として本明細書で同定された他のM.massiliensis株によって、どの短鎖脂肪酸及び中鎖脂肪酸が産生され、消費されるのかを決定しようとした。
細菌培養及び無細胞上清回収
細菌の純粋培養は、それらの定常成長期に到達するまで、YCFA+培養液中で嫌気的に増殖させた。培養を5,000×gで5分間遠心分離し、0.2μMのフィルター(Millipore,UK)を用いて、無細胞上清(CFS)を濾過した。CFSの1mLのアリコートを、使用するまで−80℃で保存した。酪酸ナトリウム、ヘキサン酸、及び吉草酸は、Sigma Aldrich(UK)から入手し、懸濁液をYCFA+培養液中で調製した。
細菌上清由来の短鎖脂肪酸(SCFA)及び中鎖脂肪酸(MCFA)を、以下のように分析し、MS Omics APSによって定量化した。塩酸を用いて試料を酸性化し、重水素標識内部標準を添加した。全ての試料をランダムな順序で分析した。四重極検出器(59977B,Agilent)と連結したGC(7890B,Agilent)中に設置された高極性カラム(Zebron(商標)ZB−FFAP,GC Cap.Column 30m×0.25mm×0.25μm)を用いて、分析を行った。ChemStation(Agilent)によってシステムを制御した。Chemstation(Agilent)を用いて、生データをnetCDFフォーマットに変換した後、[128]に記載されるPARADISeソフトウェアを用いて、データをインポートし、Matlab R2014b(Mathworks,Inc.)で処理した。
図54〜56に示すように、株42787は、吉草酸、酪酸塩及びヘキサン酸を産生し、プロピオン酸塩及び酢酸塩を消費する。本発明者らはまた、吉草酸、ヘキサン酸及び酪酸塩を同程度のレベルで産生し、同量の酢酸塩及びプロピオン酸塩を消費する種M.massiliensisの他の株を見出した。
図57は、MRx0029が、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)/エノラーゼ2を抑制する統計的に有意な効果を有することを示す。NSEは、腫瘍細胞代謝要求の増加を支持し、ストレスの多い条件から腫瘍細胞を防御し、それらの浸潤及び遊走を促進することが考えられる[129]。転移性黒色腫の進行[130]、小細胞肺癌の生存及び進行[131]、及び肺腺扁平上皮癌の予後[132]にも関与している。従って、本発明の組成物は、がん、特に、転移性黒色腫、小細胞肺癌及び肺腺扁平上皮癌の治療及び予防に有効であることが期待される。
実施例17で提供されたデータに加えて、図58は、M.massiliensis株NCIMB 42787、及び受託番号NCIMB 43385、NCIMB 43388及びNCIMB 43389として寄託された他の株によって、どの他の短鎖脂肪酸が産生され、消費されるかを示す。
導入
星状細胞腫細胞株U373によるIL−6分泌の増加を惹起する細菌株の能力について調査した。
ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞株(U373)を、10%の熱不活化FBS、4mMのL−グルタミン、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン及び5μg/mlのプラスモシン、1%の非必須アミノ酸、1%のピルビン酸ナトリウムを補充した、25mlのMEME 4.5g/L D−グルコース中で維持した(完全増殖培地と呼ばれる)。
図59は、M.massiliensis株NCIMB 42787が、未処理及びYCFA+対照と比較して、U373細胞におけるIL−6分泌を上方調節することを示す。他の寄託株、特に、NCIMB 43389も、IL−6の分泌を増加させた。追加の寄託株は、NCIMB 43385、NCIMB 43388、NCIMB 43386及びNCIMB 43387である。
材料及び方法
神経芽腫細胞株SH−SY5Yを、2mMのL−グルタミン、10%の熱不活化FBS、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを補充した、50%のMEM及び50%のNutrient Mixture F−12 Ham培地中で増殖させた。SH−SY5Yを0.5×106個の細胞の密度で6ウェルプレート中に播種した。24時間後、10%の細菌上清またはYCFA+を有する分化培地(1%のFBSを含有する増殖培地)中で細胞を17時間処理した。細胞を回収し、RNeasyミニキットプロトコル(Qiagen)に従って、総RNAを単離した。高容量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems)を用いて、cDNAを作製した。遺伝子発現は、qPCRによって測定した。GAPDHは、内部対照として使用した。倍数変化は、2(−ΔΔct)方法に従って計算した。使用したプライマーセットは、配列番号2、3、13及び14として列挙する。
図60は、M.massiliensis株NCIMB 42787が、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)/エノラーゼ2を抑制する統計的に有意な効果を有することを示す。加えて、本発明者らはまた、寄託基準株が、YCFA+培養対照と比較して、エノラーゼ2の統計的に有意な低下を惹起することを見出した。特に、受託番号NCIMB 43385、NCIMB 43388、NCIMB 43389、NCIMB 43386及びNCIMB 43387として寄託された株は、エノラーゼ2の有意な抑制を引き起こした。
したがって、上記の実施例18でのコメントに照らして、ある特定の実施形態では、例示の基準株を含む本発明の組成物は、がん、特に、転移性黒色腫、小細胞肺癌及び肺腺扁平上皮癌の治療及び予防に有効であることが期待される。
材料及び方法
神経芽腫細胞株SH−SY5Yを、2mMのL−グルタミン、10%の熱不活化FBS、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを補充した、50%のMEM及び50%のNutrient Mixture F−12 Ham培地中で増殖させた。SH−SY5Yを0.5×106個の細胞の密度で6ウェルプレート中に播種した。24時間後、10%の細菌上清またはYCFA+を有する分化培地(1%のFBSを含有する増殖培地)中で細胞を17時間処理した。細胞を回収し、RNeasyミニキットプロトコル(Qiagen)に従って、総RNAを単離した。高容量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems)を用いて、cDNAを作製した。遺伝子発現は、qPCRによって測定した。GAPDHは、内部対照として使用した。倍数変化は、2(−ΔΔct)方法に従って計算した。使用したプライマーセットは、配列番号2、3、4及び5として列挙する。
図61Aは、M.massiliensis株NCIMB 42787及び他の寄託株が、対照(すなわち、陰性対照及び培地対照)と比較して、MAP2発現の統計的に有意な増加を惹起することを示す。特に、受託番号NCIMB 43385、NCIMB 43388、NCIMB 43389、NCIMB 43386及びNCIMB 43387として寄託された株は、MAP2発現の有意な増加を引き起こした。これに基づいて、本発明の組成物は、様々ながん、特に、転移性癌、特に、転移性黒色腫の治療または予防に有用であることが期待される。
導入
HMC3細胞をTNFαで処理し、IL−8の分泌は、NCIMB 42787の静止期培養由来の無細胞上清による処理の際に測定した。
ヒトミクログリアHMC3細胞を、15%の熱不活化FBS及び100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンを含有するグルタミン補充EMEM培地中で増殖させた。HMC3細胞を50,000個の細胞/ウェルの密度で24ウェルプレート中に播種した。細胞をCO2インキュベーター中に置いて、48時間静置した。その後、細胞をブランクEMEM中で洗浄し、10ng/mlのTNF−αを有する2%のFBS増殖培地で1時間前処理した。その後、NCIMB 42787静止増殖培養(上述のように単離された)の10%無細胞細菌上清をTNF−α処理及び未処理ウェルに加え、CO2インキュベーター中で、37℃で24時間インキュベートした。無細胞上清を回収し、3分間4℃で、10,000×gで遠心分離した。試料を1.5ml微細管中でアリコートにし、hIL−8 ELISA用に−80℃で保存した。
正規分布データは、平均±SEMとして提示され;一元配置分散分析(シダックの多重比較検定)は、紙面で提示したデータの分析に使用した。p値<0.05は、全ての場合において有意と見なした。
NCIMB 42787は、刺激の不在下で、IL−8分泌を誘発する(図61B)。上記のように、IL−8は、特に、B細胞増殖の刺激によって、免疫系の活性化に関与する。
導入
NCIMB 42787による処理が、TLR4の関与によって誘発されたNF−κB−Ap1プロモーター活性を誘発するかどうかを確認するため、NCIMB 42787単独またはLPSとの組み合わせの無細胞細菌上清でHEK−TLR4細胞を処理した。
ヒトTLR4(HEK−TLR4)を安定して発現するHEK293−Blueレポーター細胞は、製造者の指示に従って培養した。簡単に言えば、HEK−TLR4細胞は、10%(v/v)熱不活化FBS、4mMのL−グルタミン、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、100μg/mlのノルモシン、1×HEK−Blue選択培地を補充したDMEM 4.5g/L D−グルコース中で維持した。
正規分布データは、平均±SEMとして提示され;一元配置分散分析(シダックの多重比較検定)は、紙面で提示したデータの分析に使用した。p値<0.05は、全ての場合において有意と見なした。
NCIMB 42787は、そのままでNF−κB−Ap1プロモーター活性化を誘発した(図61C)。
材料及び方法
YCFA+、SCFA(40mMの酢酸及び20mMのギ酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸及びヘキサン酸)も標準混合でスパイクしたYCFA+、からのSCFA抽出は、De Baere et al.133の方法に従って実施した。
SCFAのHPLC検出及び定量化は、少し変更を加えただけで、De Baere et al.133の方法に従って実施した。簡単に言えば、Waters Photodiode Array(PDA)検出器2998を備えたWaters e2695 HPLC系(Waters Limited,Elstree,UK)を用いて、HPLC分析を行った。MRx0005及びMRx0029 BCFS及びMRx0005及びMRx0029 ヘキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル及びメタノール抽出物から抽出したSCFAであるSCFA標準のHPLC分析は、Xselect(登録商標)HSS T3 3.5μm 4.6×150mm LCカラム(Waters Limited,Elstree,UK)を用いて行った。フォトダイオードアレイ検出器(PDA)セットを用いて、LC分析を行い、200〜800nmの波長を分析した。SCFA検出及び定量化は、210nmで行った。移動相は、HPLC水(リン酸(A)及びアセトニトリル(B)を用いて、pHを3.0に調整した)中の25mMのリン酸ナトリウム緩衝液からなった。SCFA検出及び定量化のLC方法は、以下の勾配:t0’A=95%、B=5%;t10’A=95%、B=5%;t30’A=30%、B=70%;t31’A=0%、B=100%;t36’A=0%、B=100%;t38’A=5%、B=95%;t60’A=5%、B=95%;流量=1ml/分を有する溶媒系を用いて実行した。
[スパイクし、抽出したYCFA+中のSCFA]/[スパイクしたが、抽出しなかったYCFA+中のSCFA]
試料分析は、MS−Omics(Copenhagen,Denmark)によって行った。混合プール試料(QC試料)は、各試料からアリコートを採取することで作製した。配列全体を通じて、この試料を一定間隔で分析した。少なくとも2つのレベルでQC試料をスパイクすることによって、定量化した化合物のマトリックス効果について試験した。
標的化メタボロミクスを用いた脂肪酸分析により、NCIMB 42787が、ブタン酸(酪酸)、ペンタン酸(吉草酸)、及びヘキサン酸(カプロン酸)を、直鎖及び分枝鎖形態(C4〜C6)の両方で産生することが示された(図62A)。さらに、4−ヒドロキシ−フェニル酢酸:培地の比は、NCIMB 42787無細胞上清中で増加した。無細胞上清のHPLC分析を用いて、NCIMB 42787による(関連SCFAの保持時間及び吸光度スペクトルに基づく)ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、及びヘキサン酸の産生を監視した。SCFA用に抽出されたNCIMB 42787無細胞上清に重ねたSCFA標準の代表的なクロマトグラムを図62Cで報告する。NCIMB 42787による酪酸、吉草酸及びヘキサン酸の産生が、HPLC分析により確認された。
IL−8の分泌低下におけるSCFAの役割を調べるため、酪酸ナトリウム(SB)、吉草酸ナトリウム(SV)及びヘキサン酸(HA)の濃度を増加させてU373細胞を処理した。
U373細胞は、上述のように調製した。前述のLPS 1μg/mlで細胞を1時間前処理し、37℃及び5%のCO2でインキュベートした。1時間のプレインキュベーション後、細胞をCO2インキュベーターから除去し、調製したての酪酸ナトリウム(SB)、吉草酸ナトリウム(SV)及びヘキサン酸(HA)の濃度を増加させて処理した。
正規分布データは、平均±SEMとして提示され;一元配置分散分析(シダックの多重比較検定)は、紙面で提示したデータの分析に使用した。p値<0.05は、全ての場合において有意と見なした。
試験した濃度は、異なる脂肪酸の無細胞上清で測定した濃度範囲を網羅し、10%の上述の上清のみを細胞ベースアッセイで使用したという事実を考慮に入れた。SB及びSVは両方とも、同じ細胞におけるIL−8のLPS誘発分泌を増加させ(図63)、NCIMB 42787を培養に加えた場合に、両方のSCFAの存在が、IL−8誘発におそらく寄与したことを示唆した。HAは、LPSによるチャレンジ後にIL−8分泌を阻害しなかった。試験したSFCAはどれも、基礎レベル(未処理細胞対照)を上回るIL−8の分泌をそれ自体誘発しなかった。3つのSCFAの再構成混合物は、LPSの存在下及び不在下の両方において、NCIMB 42787無細胞上清の生物活性を再現した。
導入
NCIMB 42787の活性が、少なくとも部分的にSCFAによるものであったかどうかさらに確認するために、極性を増した異なる溶媒で無細胞細菌上清を分画した。この株上清の除タンパク質粗抽出物(ヘキサン、F5;ジエチルエーテル、F4;酢酸エチル、F3;アセトニトリル、F4;メタノール、F1)のHPLC分析を実施して、NCIMB 42787の静止期無細胞上清の生化学的複合物を分析し、並びに、極性及び溶解度に基づいて化合物を細分画した。
順次溶媒抽出−粗抽出物の調製
NCIMB 42787株BCFS及びYCFA+(培地対照)の3つの生物学的反復を、HPLC等級ヘキサン(HEX)、ジエチルエーテル(DE)、酢酸エチル(EtOAc)、アセトニトリル(ACN)及びメタノール(MeOH)で順次抽出した。簡単に言えば、20mlのBCFSをガラスバイアル中に載置し、ロータリーシェーカー(70rpm)で30分間、20mlのHEX中で、室温(RT)で抽出した。合計で3つの抽出を各BCFS及びYCFA+培地対照で行った。その後、残りの水性層を、合計で3回、MX−RD−Proロータリーシェーカー(70rpm)で30分間、20mlのDE、EtOAcで、室温で抽出した。各試料の組み合わせた抽出物を、30℃を超えない温度で、V−300真空ポンプを備えたR−300ロータリーエバポレーター(Buchi,Flawil,Switzerland)で減圧下乾燥させた。得られた抽出物を2mlの対応する溶媒中で再可溶化させて、4つの1.5mlエッペンドルフ管(500μlは、各々、元の試料の5mlに対応する)中にアリコートした。その後、残りの水性層を、合計で3回、MX−RD−Proロータリーシェーカー(70rpm)で30分間、20mlのDE、EtOAcで、室温で抽出した。各試料の組み合わせた抽出物を、30℃を超えない温度で、V−300真空ポンプを備えたR−300ロータリーエバポレーター(Buchi,Flawil,Switzerland)で減圧下乾燥させた。得られた抽出物を2mlの対応する溶媒中で再可溶化させて、4つの1.5mlエッペンドルフ管中にアリコートした(500μlは、各々、元の試料の5mlに対応する)。
U373細胞は、上述のように調製した。上述のように、細胞を1μg/mlのLPSで1時間前処理した。その後、細胞をCO2インキュベーターから外し、100μlの異なる画分で処理した。培地からの画分は、対照として使用した。無細胞上清を処理の24時間後に回収し、IL−8分泌についてELISAによって分析した(上記のように)。
正規分布データは、平均±SEMとして提示され;一元配置分散分析(シダックの多重比較検定)は、紙面で提示したデータの分析に使用した。p値<0.05は、全ての場合において有意と見なした。
HPLC分析により、除タンパク質上清に存在する化合物の選択的抽出及び粗画分が確認された。未分画NCIMB 42787は、LPSの存在下及び不在下の両方において、U373細胞におけるIL−8分泌を誘発し、メタノール性画分F1によって同じ活性が生成されたため、これらの細胞型によるIL−8産生における酪酸及び吉草酸の重要な役割を繰り返した(図64A及びB)。
図65は、NCIMB 43387が、ビヒクル対照と比較して、BALB/cマウスの結腸におけるIDO−1 mRNA発現の有意な低下(βアクチンに正規化したqPCRによって定量化した)を引き起こすことを示す。
生バイオセラピューティックをBALB/cマウスに投与し、組織を単離して、qPCRを用いて遺伝子発現を分析した。
生バイオセラピューティック株は、BALB/cマウスから単離されてConAで刺激した脾細胞における免疫マーカー産生の効果について、エクスビボでスクリーニングした。
生バイオセラピューティックをBALB/cマウスに投与し、組織を単離して、qPCRを用いて遺伝子発現を分析した。
生バイオセラピューティックをBALB/cマウスに投与し、組織を単離して、qPCRを用いて遺伝子発現を分析した。
配列番号1(Megasphaera massiliensis MRx0029株のコンセンサス16S rRNA配列)
TGAGAAGCTTGCTTCTTATCGATTCTAGTGGCAAACGGGTGAGTAACGCGTAAGCAACCTGCCCTTCAGATGGGGACAACAGCTGGAAACGGCTGCTAATACCGAATACGTTCTTTCCGCCGCATGACGGGAAGAAGAAAGGGAGGCCTTCGGGCTTTCGCTGGAGGAGGGGCTTGCGTCTGATTAGCTAGTTGGAGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATCAGTAGCCGGTCTGAGAGGATGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATCTTCCGCAATGGACGAAAGTCTGACGGAGCAACGCCGCGTGAACGATGACGGCCTTCGGGTTGTAAAGTTCTGTTATATGGGACGAACAGGACATCGGTTAATACCCGGTGTCTTTGACGGTACCGTAAGAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTGTCCGGAATTATTGGGCGTAAAGGGCGCGCAGGCGGCATCGCAAGTCGGTCTTAAAAGTGCGGGGCTTAACCCCGTGAGGGGACCGAAACTGTGAAGCTCGAGTGTCGGAGAGGAAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAAGCGGCTTTCTGGACGACAACTGACGCTGAGGCGCGAAAGCCAGGGGAGCAAACGGGATTAGATACCCCGGTAGTCCTGGCCGTAAACGATGGATACTAGGTGTAGGAGGTATCGACTCCTTCTGTGCCGGAGTTAACGCAATAAGTATCCCGCCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGCTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGACGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGCCTTGACATTGATTGCTACGGAAAGAGATTTCCGGTTCTTCTTCGGAAGACAAGAAAACAGGTGGTGCACGGCTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCTTCTGTTGCCAGCACCTCGGGTGGGGACTCAGAAGAGACTGCCGCAGACAATGCGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAGTCATCATGCCCCTTATGGCTTGGGCTACACACGTACTACAATGGCTCTTAATAGAGGGAAGCGAAGGAGCGATCCGGAGCAAACCCCAAAAACAGAGTCCCAGTTCGGATTGCAGGCTGCAACTCGCCTGCATGAAGCAGGAATCGCTAGTAATCGCAGGTCAGCATACTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAAAGTCATTCACACCCGAAGCCGGTGAGGCAACCGCAAG
qPCRに使用したプライマー
配列番号8(受託番号NCIMB 43385として寄託されたMegasphaera株のコンセンサス16S rRNA配列)
GGCTGGTTCCTTGCGGTTGCCTCACCGGCTTCGGGTGTGAATGACTTTCGTGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCAGTATGCTGACCTGCGATTACTAGCGATTCCTGCTTCATGCAGGCGAGTTGCAGCCTGCAATCCGAACTGGGACTCTGTTTTTGGGGTTTGCTCCGGATCGCTCCTTCGCTTCCCTCTATTAAGAGCCATTGTAGTACGTGTGTAGCCCAAGCCATAAGGGGCATGATGACTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCCGCATTGTCTGCGGCAGTCTCTTCTGAGTCCCCACCCTTAGTGCTGGCAACAGAAGATAGGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAGCCGTGCACCACCTGTTTTCTTGTCTTCCGAAGAAGAACCGGAAATCTCTTTCCGTAGCAATCAATGTCAAGGCTTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCGTCGAATTAAACCACATACTCCACCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCAGCCTTGCGGCCGTACTCCCCAGGCGGGATACTTATTGCGTTAACTCCGGCACAGAAGGAGTCGATACCTCCTACACCTAGTATCCATCGTTTACGGCCAGGACTACCGGGGTATCTAATCCCGTTTGCTCCCCTGGCTTTCGCGCCTCAGCGTCAGTTGTCGTCCAGAAAGCCGCTTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCGCTTTCCTCTCCGACACTCGAGCTTCACAGTTTCGGTCCCCTCACGGGGTTAAGCCCCGCACTTTTAAGACCGACTTGCGATGCCGCCTGCGCGCCCTTTACGCCCAATAATTCCGGACAACGCTTGCCACCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGTGGCTTTCTCTTACGGTACCGTCAGGGATAACGGGTATTGACCGCTATCCTGTTCGTCCCATATAACAGAACTTTACAACCCGAAGGCCGTCATCGTTCACGCGGCGTTGCTCCGTCAGACTTTCGTCCATTGCGGAAGATTCCCCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTCTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAATGTGGCCGTTCATCCTCTCAGACCGGCTACTGATCGTCGCCTTGGTGGGCCGTTACCCCTCCAACTAGCTAATCAGACGCAAGCCCCTCCTCCAGCGAAAGCCCGAAGGCCTCCCTTTCTTCATCCCGTCATGCGGCGGAAAGAACGTATTCGGTATTAGCAGCCGTTTCCAGCTGTTGTCCCCATCTGAAGGGCAGGTTGCTTACGCGTTACTCACCCGTTTGCCACTCGAATTGATAAGAAGCAAGCTTCTCATC
配列番号9(受託番号NCIMB 43388として寄託されたMegasphaera massilliensis株のコンセンサス16S rRNA配列)
GGCTGGTTCCTTGCGGTTGCCTCACCGGCTTCGGGTGTGAATGACTTTCGTGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCAGTATGCTGACCTGCGATTACTAGCGATTCCTGCTTCATGCAGGCGAGTTGCAGCCTGCAATCCGAACTGGGACTCTGTTTTTGGGGTTTGCTCCGGATCGCTCCTTCGCTTCCCTCTATTAAGAGCCATTGTAGTACGTGTGTAGCCCAAGCCATAAGGGGCATGATGACTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCCGCATTGTCTGCGGCAGTCTCTTCTGAGTCCCCACCCGAGGTGCTGGCAACAGAAGATAGGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAGCCGTGCACCACCTGTTTTCTTGTCTTCCGAAGAAGAACCGGAAATCTCTTTCCGTAGCAATCAATGTCAAGGCTTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCGTCGAATTAAACCACATACTCCACCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCAGCCTTGCGGCCGTACTCCCCAGGCGGGATACTTATTGCGTTAACTCCGGCACAGAAGGAGTCGATACCTCCTACACCTAGTATCCATCGTTTACGGCCAGGACTACCGGGGTATCTAATCCCGTTTGCTCCCCTGGCTTTCGCGCCTCAGCGTCAGTTGTCGTCCAGAAAGCCGCTTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCGCTTTCCTCTCCGACACTCGAGCTTCACAGTTTCGGTCCCCTCACGGGGTTAAGCCCCGCACTTTTAAGACCGACTTGCGATGCCGCCTGCGCGCCCTTTACGCCCAATAATTCCGGACAACGCTTGCCACCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGTGGCTTTCTCTTACGGTACCGTCAAAGACACCGGGTATTAACCGATGTCCTGTTCGTCCCATATAACAGAACTTTACAACCCGAAGGCCGTCATCGTTCACGCGGCGTTGCTCCGTCAGACTTTCGTCCATTGCGGAAGATTCCCCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTCTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAATGTGGCCGTTCATCCTCTCAGACCGGCTACTGATCGTCGCCTTGGTGGGCCGTTACCCCTCCAACTAGCTAATCAGACGCAAGCCCCTCCTCCAGCGAAAGCCCGAAGGCCTCCCTTTCTTCTTCCCGTCATGCGGCGGAAAGAACGTATTCGGTATTAGCAGCCGTTTCCAGCTGTTGTCCCCATCTGAAGGGCAGGTTGCTTACGCGTTACTCACCCGTTTGCCACTAGAATCGATAAGAAGCAAGCTTCTCATGTCTTCT
配列番号10(受託番号NCIMB 43389として寄託されたMegasphaera massilliensis株のコンセンサス16S rRNA配列)
CGACGGCTGGTTCCTTGCGGTTGCCTCACCGGCTTCGGGTGTGAATGACTTTCGTGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCAGTATGCTGACCTGCGATTACTAGCGATTCCTGCTTCATGCAGGCGAGTTGCAGCCTGCAATCCGAACTGGGACTCTGTTTTTGGGGTTTGCTCCGGATCGCTCCTTCGCTTCCCTCTATTAAGAGCCATTGTAGTACGTGTGTAGCCCAAGCCATAAGGGGCATGATGACTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCCGCATTGTCTGCGGCAGTCTCTTCTGAGTCCCCACCCGAGGTGCTGGCAACAGAAGATAGGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAGCCGTGCACCACCTGTTTTCTTGTCTTCCGAAGAAGAACCGGAAATCTCTTTCCGTAGCAATCAATGTCAAGGCTTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCGTCGAATTAAACCACATACTCCACCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCAGCCTTGCGGCCGTACTCCCCAGGCGGGATACTTATTGCGTTAACTCCGGCACAGAAGGAGTCGATACCTCCTACACCTAGTATCCATCGTTTACGGCCAGGACTACCGGGGTATCTAATCCCGTTTGCTCCCCTGGCTTTCGCGCCTCAGCGTCAGTTGTCGTCCAGAAAGCCGCTTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCGCTTTCCTCTCCGACACTCGAGCTTCACAGTTTCGGTCCCCTCACGGGGTTAAGCCCCGCACTTTTAAGACCGACTTGCGATGCCGCCTGCGCGCCCTTTACGCCCAATAATTCCGGACAACGCTTGCCACCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGTGGCTTTCTCTTACGGTACCGTCAAAGACACCGGGTATTAACCGATGCCCTGTTCGTCCCATATAACAGAACTTTACAACCCGAAGGCCGTCATCGTTCACGCGGCGTTGCTCCGTCAGACTTTCGTCCATTGCGGAAGATTCCCCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTCTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAATGTGGCCGTTCATCCTCTCAGACCGGCTACTGATCGTCGCCTTGGTGGGCCGTTACCCCTCCAACCAGCTAATCAGACGCAAGCCCCTCCTCCAGCGAAAGCCCGAAGGCCTCCCTTTCTTCTTCCCGTCATGCGGCGGAAAGAACGTATTCGGTATTAGCAGCCGTTTCCAGCTGTTGTCCCCATCTGAAGGGCAGGTTGCTTACGCGTTACTCACCCGTTTGCCACTAGAATCGATAAGAAGCAAGCTTCTCATGTCTTCTCGTTCGACTTGCAT
配列番号11(受託番号NCIMB 43386として寄託されたMegasphaera株のコンセンサス16S rRNA配列)
CGACGGCTGGTTCCTTGCGGTTGCCTCACCGGCTTCGGGTGTGAATGACTTTCGTGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCAGTATGCTGACCTGCGATTACTAGCGATTCCTGCTTCATGCAGGCGAGTTGCAGCCTGCAATCCGAACTGGGACTCTGTTTTTGGGGTTTGCTCCGGATCGCTCCTTCGCTTCCCTCTATTAAGAGCCATTGTAGTACGTGTGTAGCCCAAGCCATAAGGGGCATGATGACTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCCGCATTGTCTGCGGCAGTCTCTTCTGAGTCCCCACCCTTAGTGCTGGCAACAGAAGATAGGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAGCCGTGCACCACCTGTTTTCTTGTCTTCCGAAGAAGAACCGGAAATCTCTTTCCGTAGCAATCAATGTCAAGGCTTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCGTCGAATTAAACCACATACTCCACCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCAGCCTTGCGGCCGTACTCCCCAGGCGGGATACTTATTGCGTTAACTCCGGCACAGAAGGAGTCGATACCTCCTACACCTAGTATCCATCGTTTACGGCCAGGACTACCGGGGTATCTAATCCCGTTTGCTCCCCTGGCTTTCGCGCCTCAGCGTCAGTTGTCGTCCAGAAAGCCGCTTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCGCTTTCCTCTCCGACACTCGAGCTTCACAGTTTCGGTCCCCTCACGGGGTTAAGCCCCGCACTTTTAAGACCGACTTGCGATGCCGCCTGCGCGCCCTTTACGCCCAATAATTCCGGACAACGCTTGCCACCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGTGGCTTTCTCTTACGGTACCGTCAGGGATAACGGGTATTGACCGCTATCCTGTTCGTCCCATATAACAGAACTTTACAACCCGAAGGCCGTCATCGTTCACGCGGCGTTGCTCCGTCAGACTTTCGTCCATTGCGGAAGATTCCCCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTCTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAATGTGGCCGTTCATCCTCTCAGACCGGCTACTGATCGTCGCCTTGGTGGGCCGTTACCCCTCCAACTAGCTAATCAGACGCAAGCCCCTCCTCCAGCGAAAGCCCGAAGGCCTCCCTTTCTTCATCCCGTCATGCGGCGGAAAGAACGTATTCGGTATTAGCAGCCGTTTCCAGCTGTTGTCCCCATCTGAAGGGCAGGTTGCTTACGCGTTACTCACCCGTTTGCCACTCGAATTGATAAGAAGCAAGCTTCTCATCTCTTCTCGTTCGACTGCA
配列番号12(受託番号NCIMB 43387として寄託されたMegasphaera株のコンセンサス16S rRNA配列)
TCGAACGGCTGGTTCCTTGCGGTTGCCTCACCGGCTTCGGGTGTGAATGACTTTCGTGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCAGTATGCTGACCTGCGATTACTAGCGATTCCTGCTTCATGCAGGCGAGTTGCAGCCTGCAATCCGAACTGGGACTCTGTTTTTGGGGTTTGCTCCGGATCGCTCCTTCGCTTCCCTCTATTAAGAGCCATTGTAGTACGTGTGTAGCCCAAGCCATAAGGGGCATGATGACTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCCGCATTGTCTGCGGCAGTCTCTTCTGAGTCCCCACCCTTAGTGCTGGCAACAGAAGATAGGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAGCCGTGCACCACCTGTTTTCTTGTCTTCCGAAGAAGAACCGGAAATCTCTTTCCGTAGCAATCAATGTCAAGGCTTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCGTCGAATTAAACCACATACTCCACCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCAGCCTTGCGGCCGTACTCCCCAGGCGGGATACTTATTGCGTTAACTCCGGCACAGAAGGAGTCGATACCTCCTACACCTAGTATCCATCGTTTACGGCCAGGACTACCGGGGTATCTAATCCCGTTTGCTCCCCTGGCTTTCGCGCCTCAGCGTCAGTTGTCGTCCAGAAAGCCGCTTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCGCTTTCCTCTCCGACACTCGAGCTTCACAGTTTCGGTCCCCTCACGGGGTTAAGCCCCGCACTTTTAAGACCGACTTGCGATGCCGCCTGCGCGCCCTTTACGCCCAATAATTCCGGACAACGCTTGCCACCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGTGGCTTTCTCTTACGGTACCGTCAGGGATAACGGGTATTGACCGCTATCCTGTTCGTCCCATATAACAGAACTTTACAACCCGAAGGCCGTCATCGTTCACGCGGCGTTGCTCCGTCAGACTTTCGTCCATTGCGGAAGATTCCCCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTCTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAATGTGGCCGTTCATCCTCTCAGACCGGCTACTGATCGTCGCCTTGGTGGGCCGTTACCCCTCCAACTAGCTAATCAGACGCAAGCCCCTCCTCCAGCGAAAGCCCGAAGGCCTCCCTTTCTTCATCCCGTCATGCGGCGGAAAGAACGTATTCGGTATTAGCAGCCGTTTCCAGCTGTTGTCCCCATCTGAAGGGCAGGTTGCTTACGCGTTACTCACCCGTTTGCCACTCGAATTGATAAGAAGCAAGCTTCTCATCTCTTCTCGTTCGACTTGCA
エノラーゼのqPCRに使用したプライマー
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Claims (28)
- 対象における免疫系の刺激に使用するための、Megasphaera属の細菌株を含む組成物。
- 転移性黒色腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、神経芽腫、膠芽腫、癌腫、肺癌、慢性リンパ性白血病、前立腺癌、リンパ腫、胃癌、大腸癌及び/または血液悪性腫瘍などのがんの治療もしくは予防に使用するための、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有する、請求項2に記載の、使用のための組成物。
- 組成物が、炎症誘発性サイトカインを上方調節する、請求項2または請求項3に記載の、使用のための組成物。
- 腸バリア透過性の低下に使用するための、請求項2〜4のいずれか1項に記載の、使用のための組成物。
- 免疫老化の治療、予防、または遅延に使用するための、請求項1に記載の組成物。
- ワクチンアジュバントとして使用するための、請求項1に記載の組成物。
- CAR−Tなどの細胞治療の強化に使用するための、請求項1に記載の組成物。
- カスパーゼ3、MAP2、IL−1β、IL−23及び/もしくはTNF−αの発現レベル並びに/または活性の増加に使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
- 細胞集団中のTregの数及び/または割合を選択的に減少させる方法に使用するための、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 細菌株が、Megasphaera属の細菌株の16S rRNA配列に少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である16S rRNA配列を有する、請求項1〜10のいずれかに記載の組成物。
- 細菌株が、
配列番号8、9、10、11もしくは12のいずれか1つに少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である16s rRNA遺伝子配列を有する、あるいは、
配列番号8、9、10、11もしくは12のいずれか1つによって表される16s rRNA遺伝子配列を有する、
請求項1〜11のいずれかに記載の組成物。 - 細菌株が、Megasphaera massiliensisのものである、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
- 細菌株が、
配列番号1に少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%もしくは99.9%同一である16s rRNA遺伝子配列を有する、または、
配列番号1によって表される16s rRNA遺伝子配列を有する、
請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。 - 細菌株が、受託番号42787としてNCIMBに寄託された株である、請求項1〜14のいずれかに記載の組成物。
- 組成物が、経口投与用である、請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
- 組成物が、1もしくは2以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む、請求項1〜16のいずれかに記載の組成物。
- 細菌株が凍結乾燥されている、請求項1〜17のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜18のいずれかに記載の組成物を含む食品。
- Megasphaera属の細菌株を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、免疫刺激の低下に関連する疾患または状態の治療もしくは予防方法。
- 細胞が、1または2以上の異種抗原を発現する、請求項1〜16のいずれかに定義した細菌株の細胞を含む組成物。
- 細胞が、1または2以上の異種抗原を提示する、請求項21に記載の組成物。
- ワクチンとして使用するための、請求項21または請求項22に記載の組成物。
- 細胞が、1または2以上の異種抗原を発現する、請求項1〜18のいずれかに定義した細菌株の細胞。
- 細胞が、1または2以上の異種抗原を提示する、請求項24に記載の細胞。
- ワクチンとして使用するための、請求項24または請求項25に記載の細胞。
- 治療に使用するための細菌株であって、前記細菌株が、配列番号8、9、10、11もしくは12のいずれか1つに少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である16S rRNA配列を有する、前記細菌株。
- 治療に使用するための、配列番号8、9、10、11または12のいずれか1つによって表される16S rRNA配列を有する細菌株。
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