JP2021515806A - 三重特異性抗原結合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用される場合、用語「抗体」又は「抗原結合タンパク質」は、抗原又はエピトープに特異的に結合し、又は免疫学的に反応する免疫グロブリン分子を指し、ポリクローナル及びモノクローナル抗体の両方、並びに、断片抗原結合(Fab)断片、F(ab’)2断片、Fab’断片、Fv断片、組換えIgG(rIgG)断片、単鎖可変断片(scFv)及び単一ドメイン抗体(例えば、sdAb、sdFv、ナノボディー)断片を含むがこれらに限定されない機能的抗体断片を含む。用語「抗体」は、免疫グロブリンの遺伝学的に操作された、又は別様に修飾された形態、例えばイントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、ヘテロコンジュゲート抗体(例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、タンデムジ−scFv、タンデムトリ−scFv)等を含む。特に明記しない限り、用語「抗体」は、その機能的抗体断片を包含すると理解するべきである。
本発明の一実施形態において、三重特異性抗原結合タンパク質は、少なくとも1つのFabドメインを含む。Fabドメインは、追加の結合ドメインが連結され得る特異的なヘテロ二量体化足場として機能し得る。Fab断片の重鎖(Fd断片)及び軽鎖(L)の天然の及び効率的なヘテロ二量体化特性は、Fab断片を理想的な足場とする。追加の結合ドメインは、別のFabドメイン、scFv又はsdAbを含むがこれらに限定されない数個の異なるフォーマットにあり得る。
腫瘍細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第1の結合ドメインを有する三重特異性抗原結合タンパク質が提供される。三重特異性抗原結合タンパク質の第1の結合ドメインは、細胞表面タンパク質の活性を阻害することができ、免疫細胞を腫瘍細胞に特異的に動員する手段として機能する。標的化され得る腫瘍細胞上の細胞表面タンパク質の例としては、BCMA、CD19、CD20、CD33、CD123、CEA、LMP1、LMP2、PSMA、FAP及びHER2が挙げられるがこれらに限定されない。例示的な腫瘍細胞タンパク質はBCMAである。
腫瘍細胞の細胞表面免疫チェックポイントタンパク質に結合することができる第2の結合ドメインを有する三重特異性抗原結合タンパク質が提供される。三重特異性抗原結合タンパク質の第2の結合ドメインは、細胞表面免疫チェックポイントタンパク質の活性を阻害することができ、それにより、排除されるべき標的腫瘍細胞の免疫抑制シグナルを阻害する。標的化され得る腫瘍細胞上の細胞表面免疫チェックポイントタンパク質の例としては、CD40、CD47、CD80、CD86、GAL9、PD−L1及びPD−L2が挙げられるがこれらに限定されない。例示的な免疫チェックポイントタンパク質は、PD−L1である。
免疫細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第3の結合ドメインを有する三重特異性抗原結合タンパク質が提供される。三重特異性抗原結合タンパク質の第3の結合ドメインは、排除されるべき標的腫瘍細胞に免疫細胞を特異的に動員することができる。動員され得る免疫細胞の例としては、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、好中球細胞、単球及びマクロファージが挙げられるが、これらに限定されない。免疫細胞の動員に使用され得る表面タンパク質の例としては、CD3、TCRα、TCRβ、CD16、NKG2D、CD89、CD64及びCD32aが挙げられるが、これらに限定されない。免疫細胞の例示的な細胞表面タンパク質の例は、CD3である。
三重特異性抗原結合タンパク質は、標的腫瘍細胞の細胞表面タンパク質(例えば、BCMA)に対する低下した結合親和性及び標的腫瘍細胞の細胞表面免疫チェックポイントタンパク質(例えば、PD−L1)に対する低下した結合親和性を有する。個々の各結合ドメインの結合親和性は、三重特異性抗原結合タンパク質が非腫瘍又は健康な組織に対して低下した標的外結合を有し得るようなものである。標的に対する(on−target)結合は、標的腫瘍細胞が標的免疫チェックポイントタンパク質及び標的細胞表面タンパク質の両方を発現している場合に改善される。2つのドメインの組み合わされた結合アビディティーは、三重特異性抗原結合タンパク質が、健康な組織よりも特異的に、両方の抗原を発現する標的腫瘍に結合する筈であるようなものである。三重特異性抗原結合タンパク質は、標的腫瘍への生産的結合を達成するために、標的腫瘍細胞の細胞表面タンパク質への高親和性結合に依存する必要はない。例として、限定するものではないが、BCMAは、腫瘍細胞の表面上に、及び細胞表面抗原BCMAの可溶型として見出され得る。BCMAは、膜貫通領域にてγ−セクレターゼにより切断され、BCMA細胞外ドメインの可溶型(sBCMA)をもたらす。sBCMAは、リガンドAPRILのデコイとして作用し得、細胞表面抗原BCMAのこの血清可溶型は、抗体−抗原シンクをもたらす可能性がある。従って、高親和性抗BCMA抗体は、低親和性抗体よりもsBCMA干渉を受けやすい可能性がある(例えば、Tai et al.Immunotherapy.7(11):1187−1199,2015及びSanchez et al.Br J Haematol.158(6);727738,2012参照)。拡大すると、標的腫瘍細胞上の他の細胞表面タンパク質も、非腫瘍細胞の表面上に発現し得る。非腫瘍細胞上の細胞表面タンパク質の存在は、抗体−抗原シンクとして作用し得、腫瘍細胞への結合に利用可能な抗体の量を低下させる。従って、本明細書に開示される三重特異性抗原結合タンパク質のような治療的抗体は、細胞表面タンパク質に対して低い又は中程度の結合親和性を有する場合、抗体−抗原シンクの影響を受けにくい可能性がある。この同じ原理が標的腫瘍細胞の細胞表面免疫チェックポイントタンパク質にも当てはまる可能性がある。
一態様において、本明細書に開示される結合ポリペプチド(例えば、抗原結合タンパク質)をコードするポリヌクレオチドが提供される。これらのポリヌクレオチドを発現することを含む、結合ポリペプチドの作製方法も提供される。
抗原結合タンパク質(例えば、本明細書に開示される三重特異性抗原結合タンパク質)を調製し、対象に投与する方法は、当業者に周知であるか、又は当業者によって容易に決定される。本開示の抗原結合タンパク質の投与経路は、経口、非経口、吸入又は局所によるものであり得る。本明細書で使用される非経口という用語は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸又は膣内投与を含む。これらの投与形態は全て、本開示の範囲内であると明確に企図されているが、投与形態は、注射、特に静脈内又は動脈内注射又は点滴用の溶液であろう。通常、注射に適した医薬組成物は、緩衝液(例えば、酢酸、リン酸又はクエン酸緩衝液)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、場合により安定剤(例えば、ヒトアルブミン)等を含み得る。しかしながら、本明細書の教示に適合する他の方法では、修飾された抗体は、有害な細胞集団の部位に直接送達することができ、それにより治療剤への罹患組織の曝露を増加させる。
本明細書に記載される三重特異性抗原結合タンパク質を使用する、癌を患う対照における癌の処置方法が提供される。本明細書に記載される三重特異性抗原結合タンパク質を使用する、腫瘍細胞の標的化及び殺傷方法も提供される。
背景
三重特異性抗原結合タンパク質治療学の開発における主な課題は、開発可能性に望ましい属性を維持する一方、非常に様々な異なる生物学的及び薬理的特性を支持し得る、構造的に多様な選択肢からの分子フォーマットの選択である。そのような属性は、高い熱安定性、高い溶解度、低い凝集傾向、低い粘度、化学的安定性及び高い発現レベル(グラム/リットルの力価)を含む。
SP34及びOKT3に由来する2つの異なる抗CD3抗体を、二重特異性及び三重特異性分子の構築のための結合アームとして使用した。両方の抗体は、T細胞を活性化するそれらの能力により特徴付けられ、癌の処置に使用され得る治療的二重特異性抗体の生成に使用されている。
抗BCMA抗体C11D5.3、特許出願の国際公開第2017147383号パンフレットの配列番号9の抗PD−L1抗体、及び抗CD3抗体SP34は、2つの異なるフォーマット:1)単一のタンパク質鎖上のペプチドリンカーによって接続された2つのscFv断片を含むタンデムscFv融合物、及び2)scFvがFab部分の軽鎖又は重鎖C末端融合物のいずれかとして組み立てられた、FabのC末端鎖へのscFv融合物。非常に安定であり、効率的なヘテロ二量体化足場であるFabフォーマットを使用して、組換え二重特異性及び三重特異性抗体誘導体を生成した(Schoonjans et al.J Immunol.2000 Dec 15;165(12):7050−7)。下記の表5は、タンデムscFv融合物又はFab分子のC末端に連結されたscFvのいずれかとしてのコンストラクト及び結合部分の位置を列挙している。
抗原結合部位の位置が結合活性及び/又は免疫細胞殺傷を腫瘍細胞に再指向させる効率に影響を及ぼし得るか否かを検討するために、Fab−scFv融合物を構築して、各抗原結合部位を3つの可能な位置で調べた:1)Fab、2)Fab軽鎖のC末端に連結されたscFv、及び3)Fab重鎖のC末端に連結されたscFv。下記の表6は、様々な位置に結合部分を有するコンストラクトをリストする。
他の抗体フォーマット又は異なる抗原結合配列が本発明の三重特異性抗体を生成するための要件を満たすことができるか否かを検討するために(例えば、生物学との価数の一致、異なる標的への結合活性の保持、異なる標的に同時に結合する能力及び免疫細胞を腫瘍細胞に物理的に連結する能力)、例示的な三重特異性分子は、異なる結合配列、異なるフォーマット(例えば、scFv、sdAb、Fab又はFcベースの)及びそれらの組み合わせを使用して組み立てられた。
異なる抗体鎖(即ち、重鎖及び軽鎖)をコードする合成遺伝子は、Twist Bioscience Corporationで構築され、HEK 293 6E細胞における一過性発現のために発現ベクターに別々にクローン化された。発現ベクターDNAは、従来のプラスミドDNA精製方法(例えば、Qiagen HiSpeedプラスミドマキシキット、cat.#12662)を用いて調製した。特定の各フォーマットの収量及び純度を評価するために、HEK293−6E細胞で発現されたいくつかの例示的な三重特異性抗原結合タンパク質フォーマット。
結合ELISAアッセイを行って、例示的な三重特異性抗原結合タンパク質がそれらの対応する標的に結合したか否かを決定した。三重特異性抗体CDR1−007を、その抗原に結合するその能力について評価した。4ng/mL〜10μg/mlの範囲の最終濃度へのCDR−007の段階希釈物を、ヒトPD−L1 Hisタグ(Novoprotein、#C315)、組換えヒトBCMA Fcキメラ(HEK293−6E細胞内の一過性発現によりインハウスで生成)及びCD3εHisタグ(Novoprotein、#C578)の細胞外ドメインへの結合に関してELISAで試験し、それらの各々は96ウェルプレートに被覆された。三重特異性抗体は、ヤギ抗κ−LC抗体HRP(Thermo Fisher Scientific、#A18853)により検出した。図4A〜4Cは、三重特異性抗体が3つの標的に結合する能力を確認する、CDR1−007の濃度依存性結合を示す。
ヒトTリンパ球上の抗原受容体分子を、CD3(T3)分子複合体を用いて細胞表面上に非共有結合的に関連させた。抗CD3モノクローナル抗体とのこの複合体の摂動は、T細胞活性化を誘導し得るが、この能力は、結合親和性、エピトープ、価数、抗体フォーマット等の特定の特性に依存する。
三重特異性抗体CDR1−007を、骨髄腫癌細胞の結合時にJurkat T細胞においてIL−2サイトカイン産生を誘導するその能力について分析した。Jurkat E6−1 T細胞(エフェクター)を、10、100又は200nM CDR1−007の存在下で、NCI−H929ヒト多発性骨髄腫細胞(標的)又はヒト胚腎臓(HEK)293細胞と共培養し、エフェクターと標的細胞の比は5:1であった。加えて、陽性対照としてのT細胞の非特異的刺激のために、Jurkat E6−1 T細胞を1μg/mLのフィトヘマグルチニン(PHA)の有無で共培養した。
三重特異性抗体CDR1−007を、骨髄腫癌細胞の結合時に、単離されたヒトCD3+T細胞においてIL−2サイトカイン産生を誘導する能力について、二重特異性タンデムscFv BCMA−CD3(CDR1−008)と直接比較した。手短に言えば、EasySepヒトT細胞単離キット(Stemcell、Cat.No.17911)を製造業者の指示に従って使用して、PBMCからヒトCD3+T細胞を分離した。1×105個の単離されたCD3+T細胞(エフェクター)を、NCI−H929ヒト多発性骨髄腫細胞(標的)と、エフェクターと標的細胞の比が5:1で、1〜100nMの範囲の濃度の抗体の存在下で共培養した。37℃、5%CO2で18時間インキュベートした後、アッセイプレートを上記の実施例4に記載されているように処理した。
三重特異性抗体CDR1−007を、H929ヒト多発性骨髄腫細胞のT細胞媒介性アポトーシスを誘導する能力について二重特異性抗体BCMA/CD3(CDR1−008−図9A)及びPD−L1/CD3(CDR1−020−図9B)と直接比較した。手短に言えば、単離されたヒトCD3+T細胞及びNCI−H929ヒト多発性骨髄腫細胞を、二重特異性又は三重特異性抗体の存在下で、実施例5に記載したように共インキュベートした。正確な比較のために、全ての抗体コンストラクトを、8pM〜200nMの範囲の最終濃度で同じモル濃度に調整した。
以前の実施例に記載された三重特異性CDR1−007の効果が、1)各結合部位が異なる位置で評価される三重特異性Fab−scFv、並びに2)、代替的な抗体フォーマット及び/又は異なる抗原結合配列:に伝達可能であるか否かを次に検討した。
上記の実施例は、PD−L1シグナルの遮断が、三重特異性抗体の抗BCMA(腫瘍抗原結合アーム)及びCD3結合アームと相乗作用して腫瘍を強力に排除し得ることを示した。PD−L1は癌細胞上で過剰発現していたが、多くの正常組織での発現により、標的に対する、腫瘍外(off−tumor)の毒性が生じるか、又は三重特異性抗体の治療効果を最小限にし得る抗原シンクが生じる可能性がある。この実施例では、PD−L1に対する親和性が低下した癌細胞上のPD−L1とBCMAを共標的化する三重特異性T細胞結合因子抗体が生成された。これらの特徴は、腫瘍細胞への三重特異性抗体の選択的結合を促進した。
[x]/[Ag]=([Ag]−[x])/Kd
PD−L1に対して異なる結合親和性を有する三重特異性抗体を、H929ヒト多発性骨髄腫細胞のT細胞媒介性アポトーシスを誘導する能力について比較した。実施例5に記載したように、8pM〜200nMの範囲の最終濃度の三重特異性抗体CDR1−007、CDR1−011及びCDR1−017を、単離されたヒトCD3+T細胞及びNCI−H929ヒト多発性骨髄腫細胞とインキュベートした。図14A及び図14Bに示すように、全ての三重特異性抗体はH929骨髄腫細胞の強力な溶解を誘導し、EC50値はPD−L1に対する見かけの親和性と一致した。
多発性骨髄腫細胞株及び正常な供血者からのPBMC又は精製T細胞を使用するインビトロアッセイは、多発性骨髄腫患者の骨髄の免疫抑制環境の複雑さと影響を完全に反映しなかったため、いくつかの制限があった。従って、インビトロアッセイよりも患者の状況をより忠実に模倣した多発性骨髄腫患者からの骨髄穿刺液を使用して、エクスビボアッセイを行った。このために、新たに診断された患者、再発患者及び多再発骨髄腫患者から採取した骨髄穿刺液から、新たに取得した(冷凍で保存していない)細胞を調製した。得られた単核細胞懸濁液を分析して、フローサイトメトリーを介してマーカー陽性細胞の百分率を決定した。次に、単核細胞懸濁液を、5%CO2を補充した37℃の10%FBSを含むRPMI培養液中、三重特異性化合物及び関連する対照の存在下で384ウェルイメージングプレートに入れた。72時間までのインキュベーション時間の後、Nat Chem Biol.2017 Jun;13(6):681−690に記載されているように、培養に免疫蛍光染色と自動顕微鏡プラットフォームを使用したイメージングが続いた。全ての化合物を4つの濃度と5つの技術的複製でアッセイした。画像に基づくエクスビボ試験で評価された化合物は、PD−L1に対する高、中及び低親和性(各々)に対応するCDR1−007、CDR1−011及びCDR1−017、二重特異性対照(CDR1−008)、二重特異性抗体CDR1−008の組み合わせ、抗PD−L1阻害剤アベルマブ(Expert Opin.Biol.Ther.2017.17(4):515−523)、並びに陰性対照としてのPBSであった。
本発明の抗体を用いた熱アンフォールディング実験は、2つの方法を用いて行われた:1)従来の示差走査蛍光分析(DSF);及び2)nanoDSF。手短に言えば、DSF実験では、線形温度ランプを適用してタンパク質サンプルをほどき、蛍光色素(SYPRO(登録商標)Orange)と、加熱時に溶媒にさらされた疎水性パッチとの相互作用に基づいてタンパク質のアンフォールディングを検出した。DSFによる熱アンフォールディング実験の代表的なデータを図18に示す。サンプルは、加熱速度3℃/分で25〜98℃の温度勾配を用いて、10mMリン酸ナトリウム(pH6.5)及び150mM NaCl緩衝液中で2〜3μMの範囲の濃度で測定した。CDR1−007、CDR1−011及びCDR1−017は、74℃でアンフォールディングの遷移を伴う高い安定性を示した。nanoDSF実験では、7つの三重特異性抗体と2つのFabが1.6〜5μMの範囲の濃度で測定され、Prometheus NT.Plex(Nanotemper)を使用して、1℃/分の加熱速度で20〜95℃の温度勾配にさらされた。nanoDSFデータとμDSCデータのTmデータを比較すると、方法間で良好な一致が見られ、CDR1−007、CDR1−0011及びCDR1−017で単一のアンフォールディング事象が検出された。DSFで測定されたTmが高いのは、走査速度が速いためである。
三重特異性抗体のオリゴマー化/断片化傾向を評価するために、CDR1−007、CDR1−011及びCDR1−017を製剤緩衝液(formulation buffer)(10mMリン酸塩、140mM NaCl)pH6.5中で10mg/mLに濃縮し、37℃で2週間インキュベートした。モノマータンパク質、凝集体及び低分子量種の定量化のために、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、14日間のインキュベーションの前後にサンプルを分析した。TSKgel Super SW2000カラム(TOSOH Bioscience)でのHPLCにより、モノマーを非モノマー種から分割した。モノマータンパク質の百分率は、モノマーピークの面積を全生成物ピークの総面積で割ったものとして計算された。
異なる腫瘍関連抗原(TAA)に結合する3つの三重特異性抗体を、関連する癌細胞株の結合時に、単離されたヒトCD3+細胞においてIL−2サイトカイン産生を誘導するそれらの能力について評価した。CD3、PD−L1及びCD19に対する特異性を有する抗体CDR1−061、並びにCD3、PD−L1及びHER2に対する特異性を有するCDR1−08を、IL−2産生の関数として測定される、T細胞を活性化する能力について、それらの各々の二重特異性対照(CDR1−063及びCDR1−083)と直接比較した。BCMAに特異性を有する三重特異性抗体CDR1−007及び二重特異性対照CDR1−008も参照として含まれていた。
Claims (66)
- 三重特異性抗原結合タンパク質であって:
a)腫瘍細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第1の結合ドメインと;
b)腫瘍細胞の細胞表面免疫チェックポイントタンパク質に結合することができる第2の結合ドメインと;
c)免疫細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第3の結合ドメインとを含み、
前記第1の結合ドメインが、低下した親和性で腫瘍細胞の細胞表面タンパク質に結合して、非腫瘍細胞又は前記細胞表面タンパク質の可溶型への結合を抑制する、三重特異性抗原結合タンパク質。 - 三重特異性抗原結合タンパク質であって:
a)腫瘍細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第1の結合ドメインと;
b)腫瘍細胞の細胞表面免疫チェックポイントタンパク質に結合することができる第2の結合ドメインと;
c)免疫細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第3の結合ドメインとを含み、
前記第1及び第2の結合ドメインが、低下した親和性で標的抗原に結合して、非腫瘍細胞への結合を抑制する、三重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記腫瘍細胞の前記細胞表面タンパク質が、BCMA、CD19、CD20、CD33、CD123、CEA、LMP1、LMP2、PSMA、FAP及びHER2からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1の結合ドメインが、前記腫瘍細胞上のBCMAに結合する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記腫瘍細胞の前記細胞表面免疫チェックポイントタンパク質が、CD40、CD47、CD80、CD86、GAL9、PD−L1及びPD−L2からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第2の結合ドメインが、前記腫瘍細胞上のPD−L1に結合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第3の結合ドメインが、前記免疫細胞上のCD3、TCRα、TCRβ、CD16、NKG2D、CD89、CD64又はCD32aに結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第3の結合ドメインが、前記免疫細胞上のCD3に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1の結合ドメインの親和性が、約1nM〜約100nMである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第2の結合ドメインの親和性が、約1nM〜約100nMである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1の結合ドメインの親和性が、約10nM〜約80nMである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第2の結合ドメインの親和性が、約10nM〜約80nMである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1及び第2の結合ドメインが、同じ細胞上の標的抗原に結合して、結合アビディティーを増大させる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1の結合ドメインが、前記腫瘍細胞の前記細胞表面タンパク質に対する低い親和性を有して、健康な細胞又は前記細胞表面タンパク質の可溶型への架橋を低減する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第2の結合ドメインが、前記腫瘍細胞の前記細胞表面免疫チェックポイントタンパク質に対する低い親和性を有して、健康な細胞への架橋を低減する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1及び第2の結合ドメインが、各々、前記腫瘍細胞の前記標的抗原に対する低い親和性を有し、前記三重特異性抗原結合タンパク質が、健康な細胞への架橋と比較して向上した前記腫瘍細胞への架橋を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1及び第2の結合ドメインが、同じ細胞上の標的抗原に結合して、健康な組織への標的外結合を低減する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1、第2及び第3の結合ドメインが、低下した標的外結合を有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記腫瘍細胞の前記細胞表面タンパク質が、健康な細胞上に存在しないか、又は腫瘍細胞と比較して発現が限定されている、請求項1〜18のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第2の結合ドメインが、前記腫瘍細胞の前記細胞表面免疫チェックポイントタンパク質に対する低い親和性を有して、健康な細胞に対するチェックポイント阻害を低減する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1、第2及び第3の結合ドメインが抗体を含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1、第2及び第3の結合ドメインが、scFv、sdAb又はFab断片を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第2の結合ドメインが一価である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第3の結合ドメインが一価である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1、第2及び第3の結合ドメインが、1つ以上のリンカーによって互いに連結されている、請求項1〜24のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記三重特異性抗原結合タンパク質が、約75kDa〜約100kDaの分子量を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記三重特異性抗原結合タンパク質が、分子量≦約60kDaの抗原結合タンパク質と比較して増大した血清半減期を有する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 三重特異性抗原結合タンパク質であって:
a)腫瘍細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第1の結合ドメインと;
b)前記腫瘍細胞の表面上のPD−L1に結合することができる第2の結合ドメインと;
c)T細胞の表面上のCD3に結合することができる第3の結合ドメインとを含み、
前記第1及び第2の結合ドメインが、低下した親和性で腫瘍細胞の細胞表面タンパク質及びPD−L1に結合して、非腫瘍細胞への結合を抑制する、三重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記腫瘍細胞の前記細胞表面タンパク質が、BCMA、CD19、CD20、CD33、CD123、CEA、LMP1、LMP2、PSMA、FAP及びHER2からなる群から選択される、請求項28に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1の結合ドメインが、前記腫瘍細胞上のBCMAに結合する、請求項29に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1の結合ドメインの親和性が、約1nM〜約100nMである、請求項28〜30のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第2の結合ドメインの親和性が、約1nM〜約100nMである、請求項28〜31のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1の結合ドメインの親和性が、約10nM〜約80nMである、請求項28〜32のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第2の結合ドメインの親和性が、約1nM〜約80nMである、請求項28〜33のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1及び第2の結合ドメインが、同じ細胞上の標的抗原に結合して、結合アビディティーを増大させる、請求項28〜34のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1の結合ドメインが、前記腫瘍細胞の前記細胞表面タンパク質に対する低い親和性を有して、健康な細胞又は前記細胞表面タンパク質の可溶型への架橋を低減する、請求項28〜35のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第2の結合ドメインが、前記腫瘍細胞の表面上のPD−L1に対する低い親和性を有して、健康な細胞への架橋を低減する、請求項28〜36のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1及び第2の結合ドメインが、各々、前記腫瘍細胞の前記標的抗原に対する低い親和性を有し、前記三重特異性抗原結合タンパク質が、健康な細胞への架橋と比較して向上した前記腫瘍細胞への架橋を有する、請求項28〜37のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1及び第2の結合ドメインが、同じ細胞上の標的抗原に結合して、健康な組織康への標的外結合を低減する、請求項28〜38のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1、第2及び第3の結合ドメインが、低下した標的外結合を有する、請求項28〜39のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記腫瘍細胞の前記細胞表面タンパク質が、健康な細胞上に存在しないか、又は腫瘍細胞と比較して発現が限定されている、請求項28〜40のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第2の結合ドメインが、前記腫瘍細胞の表面上のPD−L1に対する低い親和性を有して、健康な細胞に対するチェックポイント阻害を低減する、請求項28〜41のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1、第2及び第3の結合ドメインが抗体を含む、請求項28〜42のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1、第2及び第3の結合ドメインが、scFv、sdAb又はFab断片を含む、請求項28〜43のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第2の結合ドメインが一価である、請求項28〜44のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第3の結合ドメインが一価である、請求項28〜45のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第1、第2及び第3の結合ドメインが、1つ以上のリンカーによって互いに連結されている、請求項28〜46のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記三重特異性抗原結合タンパク質が、約75kDa〜約100kDaの分子量を有する、請求項28〜47のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記三重特異性抗原結合タンパク質が、分子量≦約60kDaの抗原結合タンパク質と比較して増大した血清半減期を有する、請求項28〜48のいずれか一項に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- a)腫瘍細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第1の抗体結合ドメインと;
b)腫瘍細胞の細胞表面免疫チェックポイントタンパク質に結合することができる第2の抗体結合ドメインと;
c)免疫細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第3の抗体結合ドメインと:を含む三重特異性抗原結合タンパク質。
[請求項50]
2つの異なる鎖を含む三重特異性抗原結合タンパク質であって:
a)一方の鎖は、少なくとも1つの追加の結合ドメインに連結されるFab断片の少なくとも1つの重鎖(Fd断片)を含み;
b)他方の鎖は、少なくとも1つの追加の結合ドメインに連結されるFab断片の少なくとも1つの軽鎖(L)を含み、
前記Fabドメインは、場合により、前記追加の結合ドメインが場合により連結される特異的なヘテロ二量体化足場として機能し、前記結合ドメインは、異なる特異性を有する、三重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記追加の結合ドメインがscFv又はsdAbである、請求項50に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記三重特異性結合タンパク質が:
i)腫瘍細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第1の結合ドメインと;
ii)腫瘍細胞の細胞表面免疫チェックポイントタンパク質に結合することができる第2の結合ドメインと;
iii)免疫細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第3の結合ドメインとを含む、
請求項50に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記追加の結合ドメインが、前記Fab断片の前記重鎖又は軽鎖の前記N末端又はC末端に連結される、請求項50に記載の三重特異性抗原結合タンパク質。
- 対象に治療的有効量の三重特異性抗原結合タンパク質を投与することを含む、前記対象における癌の処置方法であって、前記三重特異性抗原結合タンパク質が:
a)腫瘍細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第1の結合ドメインと;
b)腫瘍細胞の細胞表面免疫チェックポイントタンパク質に結合することができる第2の結合ドメインと;
c)免疫細胞の細胞表面タンパク質に結合することができる第3の結合ドメインとを含み、
前記第1及び第2の結合ドメインが、低下した親和性で標的抗原に結合して、非腫瘍細胞への結合を抑制する、方法。 - 前記腫瘍細胞の前記細胞表面タンパク質が、BCMA、CD19、CD20、CD33、CD123、CEA、LMP1、LMP2、PSMA、FAP及びHER2からなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
- 前記第1の結合ドメインが前記腫瘍細胞上のBCMAに結合する、請求項55に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞の前記細胞表面免疫チェックポイントタンパク質が、CD40、CD47、CD80、CD86、GAL9、PD−L1及びPD−L2からなる群から選択される、請求項54〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の結合ドメインが、前記腫瘍細胞上のPD−L1に結合する、請求項57に記載の方法。
- 前記第3の結合ドメインが、前記免疫細胞上のCD3、TCRα、TCRβ、CD16、NKG2D、CD89、CD64又はCD32aに結合する、請求項54〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3の結合ドメインが、前記免疫細胞上のCD3に結合する、請求項59に記載の方法。
- 前記癌が、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、黒色腫、EBV関連癌及びB細胞リンパ腫、並びに白血病からなる群から選択される、請求項54〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍細胞の細胞表面タンパク質及び/又は腫瘍細胞の細胞表面免疫チェックポイントタンパク質に結合することができる抗原結合ドメインを特定するエクスビボ方法であって、前記方法が:
a)癌を患う患者から腫瘍細胞を単離することと;
b)前記腫瘍細胞を抗原結合ドメインのパネルと接触させることと;
c)前記抗原結合ドメインのそれらの標的抗原に対する結合親和性を決定することと;
d)対照抗原結合ドメインに対してより弱い親和性を有する抗原結合ドメインを選択することと
を含む、方法。 - e)前記選択された抗原結合ドメインを三重特異性抗原結合タンパク質に組み込むステップを更に含む、請求項62に記載のエクスビボ方法。
- 腫瘍細胞の細胞表面タンパク質及び腫瘍細胞の細胞表面免疫チェックポイントタンパク質の一方又は両方に結合することができる抗原結合ドメインを特定するエクスビボ方法であって、前記方法が:
a)癌を患う患者から、末梢血単核細胞(PBMC)又は骨髄血漿細胞(PC)及び自家骨髄浸潤T細胞を単離することと;
b)前記PBMC又はPCを三重特異性抗原結合タンパク質のパネルと接触させることであって、前記三重特異性抗原結合タンパク質の第1のドメインがT細胞上のCD3に結合し、前記三重特異性抗原結合タンパク質の第2のドメインが腫瘍細胞の細胞表面タンパク質及び/又は腫瘍細胞の細胞表面免疫チェックポイントタンパク質に結合する、接触させることと;
c)免疫介在性癌細胞殺傷に対する1つ以上の三重特異性抗原結合タンパク質の効果を測定することによって、癌細胞の薬物殺傷を決定することと;
d)免疫介在性癌細胞殺傷を誘導するそれらの能力に基づいて前記三重特異性抗原結合タンパク質を選択することと、を含む、方法。 - 免疫介在性癌細胞殺傷に対する三重特異性抗原結合タンパク質の効果が、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)放出を含む、請求項64に記載のエクスビボ方法。
- 免疫介在性癌細胞殺傷に対する三重特異性抗原結合タンパク質の効果が、枯渇した標的癌細胞の数を含む、請求項64に記載のエクスビボ方法。
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