JP2021514391A - ノロウイルスに対する免疫応答を生成するための免疫原性組成物及びワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、1つ又は複数のノロウイルス(NoV)抗原(複数可)及びアジュバントを含む免疫原性組成物、特に、1つ又は複数のNoV抗原と、アジュバントとしてのコレラ毒素B(CTB)及び/又は大腸菌熱不安定性エンテロトキシンBサブユニット(LTB)とを含む組成物に関する。本発明はまた、1つ又は複数のノロウイルス(NoV)抗原(複数可)及び細菌外毒素のサブユニットBである1つ又は複数の細菌抗原(複数可)を含む免疫原性組成物に関する。さらに、本発明は、免疫原性組成物を含む抗NoVワクチン、及びNoV感染の予防、治療、若しくは重症度を軽減する方法、又はヒト対象においてNoV感染に対する免疫を付与するための方法に関する。さらに、本発明は、対象におけるNoV感染により引き起こされる胃腸炎の予防、治療、又は重症度を軽減する方法における使用のための、免疫原性組成物、及び免疫原性組成物を含む抗NoVワクチンに関する。
ノロウイルスは、世界的に大流行している胃腸炎の主な原因である。それらは、5歳以下の子供の2億の症例を含む、年間6億8,500万件の症例の原因となっている(www.cdc.gov/norovirus/worldwide.html)。現在まで、ノロウイルスワクチンは市販されていない。また、ノロウイルス培養の確立されたプロトコルはなく、このことはノロウイルスワクチン開発の進行を著しく遅延させている。また、循環するノロウイルスの遺伝子変化のスピードが速いため、2〜4年ごとに新たなノロウイルス株が出現し、大流行を引き起こし、これらの課題に対処するために必要なワクチンと治療法の開発を複雑にしている(de Graaf, M, van Beek, J, & Koopmans, PG, 2016, Nature Rev Microbiol, 14: 421-433)。GI及びGIIに代表される遺伝子型群(genogroup)が過去20年間の大多数の大流行の主な原因であり(Matthews et al., 2012, Epidemiol. Infect, 140: 1161-1172)、GII遺伝子型群の遺伝子型4(GII.4)が流行していることは明らかである。例えば、2014年以降、東アジアでは新しいGII.17株の出現が報告されているほか、古いGII.4株の再出現も報告されている(Chan et al, 2015, Nat Commun, doi: 10.1038/ncomms10061; Choi et al, 2017, Food Environ Virol, doi: 10.1007/s12560-017-9278-4)。最も好ましいアプローチは多価ワクチンであるため、このように常に変化し続ける状況は、効率的なワクチン組成物を定義することに複雑さを加えている。現在のノロウイルスワクチンの開発は、ウイルス様粒子(VLP)サブユニットワクチンの使用に依存している(最新の総説については以下を参照:Tan, M. & Jiang, X., 2014, Hum. Vaccin Immunother, 10:1449-1456; Debbink, K., Lindesmith, L. & Baric, R.S., 2014, Clin Infect Dis, 58:1746-1752; Ramani, S., Estes, M.K. & Atmar, R.L., 2016, PLoS Pathog, 12:e1005334)。ノロウイルスVLPベースのワクチンの安全性と免疫原性に関する臨床データの蓄積には大きな進展がある(Ball et al, 1999, Gastroenterology, 117:40-48; Tacket et al, 2003, Clin Immunol, 108:241-247; Lindesmith et al, 2015, PLoS Med, 12:e1001807)。第1のVLP二価ワクチン(GI.2+GII.4 VLP又は株)は第IIb相臨床試験に達しており(臨床試験データベース https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02669121の参考文献NCT02669121)、他のいくつかのワクチンは前臨床研究において開発中である(Springer, MJ, et al., 2016, Vaccine, 34:1452-1458; Ball, J. et al., 2017, PLOS One, 12: e0177310;総説については、Cortes-Penfield, NW, et al., 2017, Clin. Ther., pii: S0149-2918(17)30769-5を参照)。
したがって、本発明は以下を提供する。
(1)少なくとも1つのノロウイルス抗原及びアジュバントを含む免疫原性組成物。
(2)前記少なくとも1つのノロウイルス抗原が、ノロウイルスVP1タンパク質であるか、又はそれを含む、項目(1)に記載の免疫原性組成物。
(3)前記免疫原性組成物が遺伝子型群Iノロウイルスの抗原及び遺伝子型群IIノロウイルスの抗原を含む、項目(1)又は(2)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(4)前記免疫原性組成物が、前記少なくとも1つのノロウイルス抗原を含むか、又はそれからなるノロウイルスウイルス様粒子(ノロウイルスVLP)を含む、項目(1)から(3)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(5)前記免疫原性組成物が、遺伝子型群IノロウイルスのVLP及び遺伝子型群IIノロウイルスのVLPを含む、項目(1)から(4)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(6)前記免疫原性組成物が、ノロウイルス遺伝子型群I抗原を含む、好ましくはそれからなるVLP、及びノロウイルス遺伝子型群II抗原を含む、好ましくはそれからなるVLPを含む、項目(1)から(5)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(7)前記アジュバントがコレラ毒素B(CTB)である、項目(1)から(6)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(8)前記組成物が、前記少なくとも1つのノロウイルス抗原及び前記CTBを、1:0.1から1:5、好ましくは1:0.2から1:3、より好ましくは1:0.5から1:2の質量比範囲で含む、項目(7)に記載の免疫原性組成物。
(9)前記CTBが五量体CTBである、項目(7)及び(8)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(10)前記免疫原性組成物がさらなるアジュバントを含む、項目(1)から(9)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(11)前記さらなるアジュバントがミョウバンである、項目(10)に記載の免疫原性組成物。
(12)前記組成物がミョウバンなどの添加アルミニウム塩を含まない、項目(1)から(10)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(13)前記CTB及び前記さらなるアジュバントが、1:200から10:1、好ましくは1:100から5:1、より好ましくは1:30から1:1の質量比範囲で存在する、項目(10)又は(11)に記載の免疫原性組成物。
(14)ノロウイルスVLPを抗原として、CTBをアジュバントとして含む、項目(1)から(13)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(15)遺伝子型群Iノロウイルス抗原を含むか又はそれからなるVLP、遺伝子型群IIノロウイルス抗原を含むか又はそれからなるVLP、及びアジュバントとしてのCTBを含む、項目(1)から(14)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(16)遺伝子型I.1又はI.4ノロウイルス抗原を含むか又はそれからなるVLP、遺伝子型II.4ノロウイルス抗原を含むか又はそれからなるVLP、及びアジュバントとしてのCTBを含む、項目(1)から(15)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(17)前記遺伝子型群Iノロウイルス抗原及び前記遺伝子型群IIノロウイルス抗原を、1:1から1:6、好ましくは1:1.5から1:5、より好ましくは1:2から1:4の質量比範囲で含む、項目(15)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(18)前記遺伝子型I.1又はI.4ノロウイルス抗原及び前記遺伝子型II.4ノロウイルス抗原を、1:1から1:6、好ましくは1:1.5から1:5、より好ましくは1:2から1:4の質量比範囲で含む、項目(16)に記載の免疫原性組成物。
(19)前記アジュバントが、コレラ毒素のBサブユニット(CTB)及び/又は大腸菌熱不安定性エンテロトキシンのBサブユニット(LTB)などの、AB5毒素のBサブユニットである、項目(1)に記載の免疫原性組成物。
(20)AB5毒素の前記Bサブユニットが、以下の項目(A)から(I)のいずれか一項以上又はすべてに従って定義されるタンパク質であり、かつ/又はAB5毒素の前記Bサブユニットが、以下の項目(A’)から(I’)のいずれか一項以上又はすべてに従って定義されるタンパク質である、項目(19)に記載の免疫原性組成物。
(21)前記組成物が、前記CTB、前記LTB、又は前記AB5毒素のAサブユニットを含まない、項目(7)から(9)、(13)から(16)、(20)、(22)、(24)、及び(28)のいずれか一項以上に記載の免疫原性組成物。
(22)ノロウイルスウイルス様粒子(ノロウイルスVLP)、好ましくは遺伝子型群IノロウイルスのVLP及び/又は遺伝子型群IIノロウイルスのVLP、及びアジュバントとしてのAB5毒素の少なくとも1つのBサブユニットを含む免疫原性組成物。
(23)前記VLPが、以下の項目(a)から(k)で定義される(a)NoV抗原(複数可)を含むか又はそれからなる、項目(22)に記載の免疫原性組成物。
(24)AB5毒素の前記Bサブユニットが、以下の項目(A)から(I)のいずれか一項において定義されるタンパク質であるCTBであり、又はAB5毒素の前記Bサブユニットが、以下の項目(A’)から(I’)のいずれかで定義されるタンパク質であるLTBであり、好ましくは、前記Bサブユニットが、前記CTBである、項目(21)又は(22)に記載の免疫原性組成物。
(25)前記免疫原性組成物が、ノロウイルス遺伝子型群I抗原(複数可)を含む、好ましくはそれからなるVLP、及びノロウイルス遺伝子型群II抗原(複数可)を含む、好ましくはそれからなるVLPを含む、項目(22)から(24)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(26)前記ノロウイルス遺伝子型群I抗原(複数可)が遺伝子型I.4抗原であり、前記ノロウイルス遺伝子型群II抗原(複数可)が遺伝子型II.4抗原である、項目(25)に記載の免疫原性組成物。
(27)哺乳動物、好ましくはヒトにおけるノロウイルス感染を予防及び/又は治療する方法における使用のための項目(1)から(26)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(28)哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ノロウイルス感染及び細菌性病原体による感染を予防及び/又は治療する方法における使用のための免疫原性組成物であって、前記免疫原性組成物が、項目(1)から(26)のいずれかに定義されるノロウイルス抗原と、前記細菌性病原体に対する免疫応答を生じさせることができる細菌AB5毒素のBサブユニットとを含む、免疫原性組成物。
(29)使用が、対象への免疫原性組成物の非経口投与を含む、項目(27)又は(28)に記載の使用のための免疫原性組成物。
(30)前記非経口投与が静脈内投与である、項目(29)に記載の使用のための免疫原性組成物。
(31)前記非経口投与が皮内、筋肉内又は皮下投与である、項目(29)に記載の使用のための免疫原性組成物。
(32)前記免疫原性組成物が、好ましくは項目(24)、(25)及び(26)のいずれか一項で定義される通りである、項目(31)に記載の使用のための免疫原性組成物。
(33)使用が、対象への免疫原性組成物の鼻腔内、経口、舌下又は頬側投与を含む、項目(27)又は(28)に記載の使用のための免疫原性組成物。
(34)項目(1)から(33)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物及び好ましくは薬学的に許容される担体を含む、抗ノロウイルスワクチン又は薬学的組成物。
(35)非経口投与、特に皮内、筋肉内又は皮下投与などにより、対象におけるノロウイルス感染を治療若しくは予防する方法、又は対象におけるノロウイルス感染の重症度を軽減するための方法における使用のための、項目(34)に記載の抗ノロウイルスワクチン又は薬学的組成物。
(36)NoV感染によって引き起こされる胃腸炎を治療又は予防又はその重症度を軽減する方法、好ましくは予防する方法における使用のための、項目(34)又は(35)に記載の抗ノロウイルスワクチン又は薬学的組成物。
(37)対象における抗原(複数可)に対するTh1免疫応答を改善することができるか、又は抗原(複数可)に対するThe2免疫応答に対するTh1免疫応答の比率を増加させることができる、項目(34)、(35)又は(36)に記載のノロウイルスワクチン又は薬学的組成物。
(38)項目(34)から(37)のいずれか一項に記載の抗ノロウイルスワクチン及び薬学的に許容される担体を含む抗ノロウイルスワクチンの単回投与剤形であって、前記剤形が、10から1000μg、好ましくは30から300μg、より好ましくは55から150μgの前記少なくとも1つ又は複数のノロウイルス抗原を含む、単回投与剤形。
(39)ノロウイルス感染及び細菌性病原体による感染の予防又は治療における使用のためのワクチンであって、前記ワクチンが、前述の項目のいずれか一項に記載の少なくとも1つのノロウイルス抗原と、前記細菌性病原体に対する免疫応答を生じさせることができるAB5毒素のBサブユニットとを含む、ワクチン。
(40)前記細菌性病原体がコレラ菌及び大腸菌の群から選択される、項目(39)に記載のワクチン。
(41)項目(1)から(33)のいずれか一項で定義された免疫原性組成物、又は項目(34)、(35)、(36)、(37)若しくは(39)に記載のワクチン、又は(38)に記載の単一剤形を対象に投与することを含む、ノロウイルス感染を予防又は治療する方法。
(42)ノロウイルス遺伝子型群II抗原によってノロウイルス遺伝子型群I抗原に対する対象における免疫応答の干渉を低減するための、細菌AB5毒素のBサブユニットの使用。これらの抗原は、ノロウイルス遺伝子型群I抗原及びノロウイルス遺伝子型群II抗原を含む免疫原性組成物中に存在し得る。
(43)細菌AB5毒素の前記Bサブユニットが、好ましくは項目(21)及び/又は(24)で定義されるようなCTB又はLTBである、項目(42)の使用。
(44)組成物が、AB5毒素のAサブユニットを含まず、アルミニウム塩(例えば、水酸化アルミニウム、ミョウバン)を含まない、項目(1)から(33)のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
(45)対象において、項目(1)から(33)のいずれか一項で定義された1つ又は複数のノロウイルス抗原を含む免疫原性組成物に対するTh1免疫応答を改善するための、好ましくは、前記1つ又は複数のノロウイルス抗原に対しての、対象におけるTh1免疫応答のTh2免疫応答に対する比率を増加させるための、細菌AB5毒素のBサブユニットの使用。
ノロウイルスは、非エンベロープ一本鎖プラス鎖RNAウイルスである。それらはカリシウイルス科に属する。ノロウイルス粒子の重要な構造成分は、VP1タンパク質である。NoV粒子のサイズは、直径23〜40nmの間で変化する。サイズに応じて、ウイルス粒子あたりのVP1分子の数は、通常60分子又は180分子のいずれかである(http://viralzone.expasy.org/194)。ノロウイルスには5つの異なる遺伝子型群(GI、GII、GIII、GIV、GV)があり、さらに遺伝子型に分類できる。ノロウイルスの例は、Norwalkウイルス(GenBank:AF093797.1)、GI.1株Aichi/124−89/JP(GenBank:BAA834130)、GI.2株Funabashi258/96/JP(GenBank:BAC05516)、Marylandウイルス(MV、AY032605)、GI.3株Shimizu/KK2866/JP(GenBank:AII73765)、GII.17株C142/1978/GUF(GenBank:AGI17592)、GI.4株Chiba407/87/JP(GenBank:BAA82106)、GI.7株TCH−060/USA/2003(GenBank:AEQ77282)、GII.4株NL/2014/GII.4/Groningen01(GeneBank:CRL46961)、GII.4株Aomori2/2006/JP(GenBank:BAG70446)、GIV.1株Ahrenshoop246/DEU/2012(GenBank:AFN61315)、GII.17株JP/2002/Saitama/T87(GenBank:AII73747)、Jenaウイルス(JV、AJ01099)、GII.4株Sydney/NSW0514/2012/AU(GenBank:AFV08795)、GII.3株Kashiwa336/00/JP(GenBank:AAZ66774)、GII.17株JP/2013//Saitama5203(GenBank:BAR63715)、Setoウイルス(GenBank:AB031013)である。他の多くのノロウイルス株があり、その完全なゲノムは公的に利用可能なデータベース(www.viprbrc.org)で注釈が付けられている。表1A及びBに、いくつかのNoV株を示す。
本発明の免疫原性組成物は、少なくとも1つのノロウイルス(NoV)抗原及び少なくとも1つのアジュバントを含む。本発明によるNoV抗原はタンパク質である。NoV抗原は、一般にNoVキャプシドタンパク質又はその断片若しくは誘導体である。NoVキャプシドタンパク質は、VP1及びVP2タンパク質であり、それにより、VP1タンパク質、それらの断片及び誘導体は、ウイルス様粒子(VLP)を形成し得るので、本発明における抗原としての使用に好ましい。ただし、VP2は、免疫原性組成物に含まれていてもよい。表1Bは、いくつかのNoV株のVP1タンパク質のアミノ酸配列(配列番号1〜78)を含む。わかるように、VP1タンパク質の間にはかなりのばらつきがある。したがって、本発明の抗原及びVP1タンパク質は、自然界に存在するNoVの特定の抗原又はVP1タンパク質に限定されず、そのような特定の抗原又はVP1タンパク質の断片、誘導体及び融合タンパク質を網羅する。
(a)配列番号1〜78のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列からなるアミノ酸配列;又は
(b)配列番号1〜78のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも300個、好ましくは少なくとも400個、より好ましくは少なくとも450個、さらにより好ましくは少なくとも500個の連続したアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列;又は
(c)配列番号1〜78のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも300個、好ましくは少なくとも400個、より好ましくは少なくとも450個、さらにより好ましくは少なくとも500個の連続したアミノ酸残基のアミノ酸配列を含むアミノ酸配列;又は
(d)配列番号1〜78のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列;又は
(e)少なくとも300個のアミノ酸残基の長さを有するアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、配列番号1〜78のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも300個の連続したアミノ酸残基の少なくともセグメントと、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、アミノ酸配列;又は
(f)少なくとも400個、好ましくは少なくとも450個のアミノ酸残基の長さを有するアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、配列番号1〜78のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも400個、好ましくは少なくとも450個のそれぞれの連続したアミノ酸残基の少なくともセグメントと、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、アミノ酸配列;又は
(g)少なくとも500個のアミノ酸残基の長さを有するアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、配列番号1〜78のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも500個の連続したアミノ酸残基の少なくともセグメントと、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、アミノ酸配列;又は
(h)配列番号1〜78のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と比較して、1〜100個、好ましくは1〜80個、より好ましくは1〜60個、より好ましくは1〜40個、より好ましくは1〜30個、より好ましくは1〜20個、さらにより好ましくは1〜10個のアミノ酸残基の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列;又は
(i)少なくとも300個のアミノ酸残基の長さを有し、配列番号1〜78のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも300個の連続したアミノ酸残基のセグメントと比較して、1〜100個、好ましくは1〜80個、より好ましくは1〜60個、より好ましくは1〜40個、より好ましくは1〜30個、より好ましくは1〜20個、さらにより好ましくは1〜10個のアミノ酸の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列;又は
(j)少なくとも400個、好ましくは少なくとも450個のアミノ酸残基の長さを有し、配列番号1〜78のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも400個、好ましくは少なくとも450個のそれぞれの連続したアミノ酸残基のセグメントと比較して、1〜100個、好ましくは1〜80個、より好ましくは1〜60個、より好ましくは1〜40個、より好ましくは1〜30個、より好ましくは1〜20個、さらにより好ましくは1〜10個のアミノ酸の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列;又は
(k)少なくとも500個のアミノ酸残基の長さを有し、配列番号1〜78のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも500個の連続したアミノ酸残基のセグメントと比較して、1〜100個、好ましくは1〜80個、より好ましくは1〜60個、より好ましくは1〜40個、より好ましくは1〜30個、より好ましくは1〜20個、さらにより好ましくは1〜10個のアミノ酸の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列
のタンパク質であり得る。
(a’)配列番号1〜22のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるアミノ酸配列;又は
(b’)配列番号1〜22のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも300個、好ましくは少なくとも400個、より好ましくは少なくとも500個の連続したアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列;又は
(c’)配列番号1〜22のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも300個、好ましくは少なくとも400個、より好ましくは少なくとも500個の連続したアミノ酸残基のアミノ酸配列を含むアミノ酸配列;又は
(d’)配列番号1〜22のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列;又は
(e’)少なくとも300個のアミノ酸残基の長さを有するアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、配列番号1〜22のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも300個の連続したアミノ酸残基の少なくともセグメントと、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、アミノ酸配列;又は
(f’)少なくとも400個、好ましくは少なくとも450個のアミノ酸残基の長さを有するアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、配列番号1〜22のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも400個、好ましくは少なくとも450個のそれぞれの連続したアミノ酸残基の少なくともセグメントと、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、アミノ酸配列;又は
(g’)少なくとも500個のアミノ酸残基の長さを有するアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、配列番号1〜22のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも500個の連続したアミノ酸残基の少なくともセグメントと、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、さらにより好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、アミノ酸配列;又は
(h’)配列番号1〜22のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と比較して、1〜100個、好ましくは1〜80個、より好ましくは1〜60個、より好ましくは1〜40個、より好ましくは1〜30個、より好ましくは1〜20個、さらにより好ましくは1〜10個のアミノ酸の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列;又は
(i’)少なくとも300個のアミノ酸残基の長さを有し、配列番号1〜22のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも300個の連続したアミノ酸残基のセグメントと比較して、1〜100個、好ましくは1〜80個、より好ましくは1〜60個、より好ましくは1〜40個、より好ましくは1〜30個、より好ましくは1〜20個、さらにより好ましくは1〜10個のアミノ酸の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列;又は
(j’)少なくとも400個、好ましくは少なくとも450個のアミノ酸残基の長さを有し、配列番号1〜22のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも400個、好ましくは少なくとも450個のそれぞれの連続したアミノ酸残基のセグメントと比較して、1〜100個、好ましくは1〜80個、より好ましくは1〜60個、より好ましくは1〜40個、より好ましくは1〜30個、より好ましくは1〜20個、さらにより好ましくは1〜10個のアミノ酸の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列;又は
(k’)少なくとも500個のアミノ酸残基の長さを有し、配列番号1〜22のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも500個の連続したアミノ酸残基のセグメントと比較して、1〜100個、好ましくは1〜80個、より好ましくは1〜60個、より好ましくは1〜40個、より好ましくは1〜30個、より好ましくは1〜20個、さらにより好ましくは1〜10個のアミノ酸の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列
のタンパク質であり得る。
本発明の免疫原性組成物は、少なくとも1つのNoV抗原とは別に、少なくとも1つのアジュバント(「ワクチンアジュバント」とも呼ばれる)を含む。アジュバントは、対象への投与後に免疫応答を増強する薬理学的又は免疫学的薬剤であり、これは一般に抗体の力価を高め、免疫防御をより長く持続させることにつながる。アジュバントはまた、免疫応答を調節する可能性があり、例えば、細胞性免疫応答と体液性免疫応答の間のバランスに影響を与える可能性がある。ワクチンアジュバントは、多くの研究出版物や総説記事に記載されている(Lee S. & Nguen MT., 2015, Immune Netw., 15:51-57; Di Pasquale A et al., 2015, Vaccines, 3:320-343; Cimica, V, & Galarza, JM., 2017, Clin. Immunol., 183:99-108; McKee AS & Marrack P., 2017, Curr. Opin. Immunol., 47:44-51)。しかし、現在、ヒトへの使用が承認されているワクチンに使用されているアジュバントはごくわずかである。これらのアジュバントには、アルミニウム塩、水中油型エマルジョン(MF59及びAS03)が含まれ、さらにいくつかは臨床試験で試験されている(CpG、Flagellin、PolyI:C、AS1、AS2、ISCOS及びISCOMMATRIX(Lee S. & Nguen MT., 2015, Immune Netw., 15:51-57)。アジュバントは、その作用機序及び/又は好ましい適用経路によってしばしば分類される。それらの作用機序に続いて、アジュバントのいくつかは、Toll様受容体(TLR)アゴニストのグループに属する。アジュバント又はアジュバントクラスの例は次のとおりである:TLR(Toll様受容体)アゴニスト、例えばCpG(TLR9アゴニスト)、ポリ(U)(TLR7/8アゴニスト)、モノホスホリル脂質A又はMPLA(TLR4アゴニスト)などの細菌内毒素誘導体など。
(A)配列番号79〜96のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるアミノ酸配列;又は
(B)配列番号79〜96のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも90個、好ましくは少なくとも100個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列;又は
(C)配列番号79〜96のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも90個、好ましくは少なくとも100個の連続したアミノ酸残基のアミノ酸配列を含むアミノ酸配列;又は
(D)配列番号79〜96のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と、少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列;又は
(E)少なくとも90個のアミノ酸残基の長さを有するアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、配列番号79〜96のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも90個の連続したアミノ酸残基の少なくともセグメントと、少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、アミノ酸配列;又は
(F)少なくとも100個のアミノ酸残基の長さを有するアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、配列番号79〜96のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも100個の連続したアミノ酸残基の少なくともセグメントと、少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、アミノ酸配列;又は
(G)配列番号79〜96のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と比較して、1〜15個、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜5個、さらにより好ましくは1〜3個のアミノ酸残基の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列;又は
(H)少なくとも90個のアミノ酸残基の長さを有し、配列番号79〜96のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも90個の連続したアミノ酸残基のセグメントと比較して、1〜15個、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜5個、さらにより好ましくは1〜3個のアミノ酸の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列;又は
(I)少なくとも100個のアミノ酸残基の長さを有し、配列番号79〜96のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも100個の連続したアミノ酸残基のセグメントと比較して、1〜15個、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜5個、さらにより好ましくは1〜3個のアミノ酸の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列
のタンパク質であり得る。
(A’)配列番号97〜100のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるアミノ酸配列;又は
(B’)配列番号97〜100のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも90個、好ましくは少なくとも100個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列;又は
(C’)配列番号97〜100のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも90個、好ましくは少なくとも100個の連続したアミノ酸残基のアミノ酸配列を含むアミノ酸配列;又は
(D’)配列番号97〜100のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と、少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列;又は
(E’)少なくとも90個のアミノ酸残基の長さを有するアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、配列番号97から100のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも90個の連続したアミノ酸残基の少なくともセグメントと、少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、アミノ酸配列;又は
(F’)少なくとも100個のアミノ酸残基の長さを有するアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、配列番号97から100のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも100個の連続したアミノ酸残基の少なくともセグメントと、少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、アミノ酸配列;又は
(G’)配列番号97から100のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と比較して、1〜15個、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜5個、さらにより好ましくは1〜3個のアミノ酸残基の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列;又は
(H’)少なくとも90個のアミノ酸残基の長さを有し、配列番号97〜100のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも90個の連続したアミノ酸残基のセグメントと比較して、1〜15個、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜5個、さらにより好ましくは1〜3個のアミノ酸の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列;又は
(I’)少なくとも100個のアミノ酸残基の長さを有し、配列番号97〜100のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列の少なくとも100個の連続したアミノ酸残基のセグメントと比較して、1〜15個、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜5個、さらにより好ましくは1〜3個のアミノ酸の欠失、置換、付加、又は挿入を有するアミノ酸配列
のタンパク質であり得る。
本発明の免疫原性組成物は、少なくとも1つのNoV抗原及びアジュバントを含む。それは、3つの異なるNoV抗原などの複数のNoV抗原に対して同時に、哺乳動物における免疫応答を生成するために、2つ以上のVP1タンパク質などの2つ以上の異なるNoV抗原を含み得る。本発明の組成物において使用されるNoV抗原(複数可)は、本発明のワクチンを使用して哺乳動物における免疫化が達成されるべきである1つ又は複数のNoVに依存する。哺乳動物において感染を引き起こすNoVが進化するにつれて、組成物中で使用される抗原は、健康リスクと考えられるNoVに対して、対象における免疫応答を引き起こすように変更又は適合され得る。上記のように、本発明の組成物は、GI、GII又はGIVなどの任意のNoV遺伝子型群からのNoV抗原を含み得る。組成物は、これらの遺伝子型群のいずれかからの1つのNoV抗原を含み得る。しかしながら、抗原が1つだけ含まれている場合、この抗原は遺伝子型群IIからのものである可能性がある。これは、この遺伝子型群のNoVが、過去数年間に健康リスクをより頻繁に引き起こしているためである。好ましくは、本発明の組成物は、2つ以上の異なるNoV遺伝子型群の抗原であり得る2つ以上の異なるNoV抗原を含む。好ましい実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、2つの異なるNoV遺伝子型群からの少なくとも2つのNoV抗原、好ましくはNoV遺伝子型群Iからの抗原及びNoV遺伝子型群IIの抗原を含む。さらなる実施形態では、免疫原性組成物は、1つのNoV遺伝子型群からの、好ましくは遺伝子型群IIの2つ以上の抗原を含む。本発明の組成物(及びワクチン)において、表1A又は1Bに列挙される任意の遺伝子型群I NoVからの抗原を、表1A又は1Bに列挙される任意の遺伝子型群II NoVからの抗原と組み合わせることができる。もちろん、遺伝子型群I、遺伝子型群II又は別の遺伝子型群(例えば表1A又はBのもの)からのさらなる抗原を本発明の組成物に加えることが可能である。
遺伝子型I.1の抗原及び遺伝子型II.1の抗原を含む組成物;
遺伝子型I.1の抗原及び遺伝子型II.4の抗原を含む組成物;
遺伝子型I.1の抗原及び遺伝子型II.6の抗原を含む組成物;
遺伝子型I.4の抗原及び遺伝子型II.1の抗原を含む組成物;
遺伝子型I.4の抗原及び遺伝子型II.4の抗原を含む組成物;
遺伝子型I.4の抗原及び遺伝子型II.17の抗原を含む組成物;
遺伝子型I.4の抗原及び遺伝子型II.2の抗原を含む組成物;
遺伝子型I.1の抗原及び遺伝子型II.17の抗原を含む組成物;
遺伝子型I.1の抗原及び遺伝子型II.2の抗原を含む組成物;
及び
遺伝子型I.4の抗原及び遺伝子型II.6の抗原を含む組成物。
遺伝子型I.1の抗原からなるか又はそれを含むVLP、及び遺伝子型II.1の抗原からなるか又はそれを含むVLPを含む組成物;
遺伝子型I.1の抗原からなるか又はそれを含むVLP、及び遺伝子型II.4の抗原からなるか又はそれを含むVLPを含む組成物;
遺伝子型I.1の抗原からなるか又はそれを含むVLP、及び遺伝子型II.6の抗原からなるか又はそれを含むVLPを含む組成物;
遺伝子型I.1の抗原からなるか又はそれを含むVLP、及び遺伝子型II.2の抗原からなるか又はそれを含むVLPを含む組成物;
遺伝子型I.1の抗原からなるか又はそれを含むVLP、及び遺伝子型II.17の抗原からなるか又はそれを含むVLPを含む組成物;
遺伝子型I.4の抗原からなるか又はそれを含むVLP、及び遺伝子型II.1の抗原からなるか又はそれを含むVLPを含む組成物;
遺伝子型I.4の抗原からなるか又はそれを含むVLP、及び遺伝子型II.4の抗原からなるか又はそれを含むVLPを含む組成物;及び
遺伝子型I.4の抗原からなるか又はそれを含むVLP、及び遺伝子型II.6の抗原からなるか又はそれを含むVLPを含む組成物;
遺伝子型I.4の抗原からなるか又はそれを含むVLP、及び遺伝子型II.2の抗原からなるか又はそれを含むVLPを含む組成物;
遺伝子型I.4の抗原からなるか又はそれを含むVLP、及び遺伝子型II.17の抗原からなるか又はそれを含むVLPを含む組成物。
本発明のワクチンは、本発明の免疫原性組成物を、対象への投与に適した形態で、又は投与前に対象への投与に適した形態にすることが容易にできる形態で含む。例えば、ワクチンは、所定量の水又は水溶液、懸濁液又は乳濁液を添加することにより、投与前に再構成することができる固形製剤であり得る。一般に、ワクチンは、免疫原性組成物とは別に、1つ又は複数の薬学的賦形剤又は担体を含む。賦形剤は、液体又は固体であり得る。液体賦形剤としては、限定されないが、水、アルコール、生理食塩水、緩衝液などが挙げられる。他の可能な賦形剤には、限定されないが、防腐剤及び抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、緩衝物質などの他の添加物が含まれる。本発明の免疫原性組成物は、それ自体、本発明の意味でのワクチンであり得る。
上記のNoV抗原は、哺乳動物細胞、昆虫細胞及び植物を含む異なる生成宿主で発現され、精製することができる(総説について: Herbst-Kralovetz, M., Mason, H. S. & Chen, Q. 2010, Exp. Rev. Vaccines, 9:299-307)。バキュロウイルス発現系を用いた昆虫細胞(Jiang, X. et al., 1992, J.Virol., 66:6527-6532; Prasad BVV, Hardy D, Estes M. 2000, J. Infect. Dis., 181:S317-S321; Huhti, L., et al., 2010, Arch. Virol., 155:1855-1858; Koho, T., et al., 2012, J. Virol. Methods, 181:6-11; Huhti, L., et al., 2013, Arch. Virol., 158:933-942;WO2013192604)及び植物(Santi L. et al., 2008, Vaccine, 26:1846-1854; Lai, H. & Chen, Q. 2012, Plant Cell Rep., 31:573-584)について、信頼性の高いNoV抗原及びNoV VLPの精製プロトコルとその改変が記載されている。NoV VLPの生成に関しては、EP2601970も検討され得る。昆虫細胞及び植物細胞から単離されたVLPの構造及び免疫原性には違いは観察されないが、VLP生成のための好ましい系は、植物組織から単離された抗原又はVLP中のバキュロウイルス不純物を回避することができるため、植物ベースのものである。さらに、植物ベースの一過性発現系は、バキュロウイルス系とは異なり、容易に拡張可能である。ベンサミアナタバコの植物においてウイルスVLPを容易に発現させることができる(Zahin, M. et al., 2016, PLoS One, 11(8):e0160995)magnICON(登録商標)(Gleba et al., 2005, Vaccine, 23:17-18; Marillonnet et al., 2005, Nat. Biotechnol., 23:718-723; Gleba et al., Curr. Opin. Biotechnol., 2007, 18:134-141; Klimyuk, V., et al., 2014, Curr. Top. Microbiol. Immunol., 375:127-154)と呼ばれる植物ウイルスベースの発現系を使用して、多くのNoV抗原遺伝子を植物で発現させることに成功した。植物で発現が行われ、VLPの形成が確認された、種々の遺伝子型のNoV抗原(VP1タンパク質)のリストを表1Bに示す。
CTB又はLTBなどのAB5毒素のBサブユニットは、上記のように商業的に入手することができる。あるいは、それらは、NoV抗原について上述したのと同様に、哺乳動物細胞、昆虫細胞及び植物を含む異なる産生宿主から発現及び精製され得る。発現されたCTB及びLTBは、通常、自発的にB5五量体に集合する。上記の「本発明で使用されるアジュバント」の項では、CTB及びLTBのようなAB5毒素についての複数の参照が与えられる。
植物材料からのノロウイルスVLPの精製
ノロウイルスVP1 VLPは、GII.4Aomori株について、以下に説明するように精製されている。5週齢のベンサミアナタバコ植物に、ベンサミアナタバコ植物でウイルスVLPを容易に発現させることができる(Zahin, M. et al., 2016, PLoS One, 11(8):e0160995)、TMVベースの組み立てられたmagnICON(登録商標)ベクター(Gleba et al., 2005, Vaccine, 23:17-18; Marillonnet et al., 2005, Nat. Biotechnol., 23:718-723; Gleba et al., Curr. Opin. Biotechnol., 2007, 18:134-141; Klimyuk, V., et al., 2014, Curr. Top. Microbiol. Immunol., 375:127-154)を保有する希釈したアグロバクテリウム・ツメファシエンス培養物を真空浸潤(80−100mbarで3〜4分)させた。植物材料は、浸潤後6〜14日後に収穫した。浸潤後7〜8日後の収穫時点では、GII.4株の最高の発現レベルをもたらしている。
筋肉内(IM)送達経路を使用した、マウスにおける精製VP1 VLPの免疫原性
研究動物
BALB/c Ola/Hsd雌マウス(Envigo、オランダ)は、常温で動物施設に出荷された。動物は、免疫化の1〜2週間前に順応させ、7週齢で免疫化した。健康モニタリングデータの概要フォームは、マウスの出荷時に提供されていた。動物の健康(病気の臨床的兆候)と福祉は、動物施設のスタッフによって毎日監視された。すべての手順は、フィンランド国立動物実験委員会のガイドラインに従って承認され、実行された。
マウスは、免疫化及び関連する処置の時間のために、イソフルラン(Attane(登録商標)vet)の吸入により麻酔をかけた。動物は、研究の開始時に体重を測定し、グループのタトゥーでマークし、耳のピアスによって個別にマークした。糞便試料を、研究開始時(0週目)と研究終了日(5週目(wk5))に採取した。免疫化前の0週目及び3週目に、尾部血液試料(5mkl容量をPBSで1:100に希釈したもの)を採取した。被験物質は、0.3mlのインスリン注射器((29G×1/2”−0.33×12mm)を用いて、尾側の硬くなった筋肉にIM投与された(容量50mkl)。
動物の体重は、終了時に記録された。糞便試料を採取し、プールし、10%懸濁液を調製した後、使用するまで−80℃で保存した。マウスを1mg/kgメデトミジン(Dorbene(登録商標)1mg/ml、Laboratorios Syva)及び75mg/kgケタミン(Ketalar(登録商標)50mg/ml、Pfizer)で麻酔し、腋窩(脇の下)部から終末部全血を採取することによって、マウスを終了させた。個別に採取した全血試料の血清を分離し、使用するまで−20℃で保存した。脾臓を採取し、単細胞懸濁液を調製した。グループごとにプールされた細胞を等分し、使用するまで液体窒素中で凍結保存した。
組換えコレラ菌血清型O1由来のコレラ毒素B(CTB)サブユニットは、Flarebio(バッチ#03285、表2に示す配列番号83)によって製造され、凍結乾燥タンパク質として提供された。製造者の指示に従い、滅菌Aqua Sterilisata(Fresenius Kabi)を用いて1mg/mlに溶解することにより再構成し、使用前に一定分量で−20℃で保存した。このアジュバントは、これらの実施例において「rCTB」と呼ばれる。それを、免疫化の1日前にワクチン抗原調製物に添加し、混合物を+4℃で一晩保存した。
体液性免疫反応アッセイ
血清中の抗原特異的(Nov GI.4 Chiba、GII.4 Aomori)IgG、IgG1、及びIgG2aの力価を、以前に記載されているように、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によって試験した(Blazevic et al., 2011, Vaccine, 29:81268133; Tamminen et al., 2012, Immunology, 135:89-99)。血清IgG模擬応答(antimagnICON/N.benthamiana)は、1:200希釈でELISAによって試験された。
皮内(ID)送達経路を使用した、マウスにおける精製VP1 VLPの免疫原性
皮内送達ワクチンの免疫原性を試験するためのマウス、抗原製剤及び測定は、実施例2に記載されているように準備され、実施された。ID送達GI.4及びGII.4抗原に対する免疫応答についての実験結果が、それぞれ図3及び4に示される。両方の図において、上のパネルは血清IgG力価を示している;中央のパネルはプールされた血清で発生したノロウイルス特異的IgG免疫応答の動態を示し、下のパネルはNoV特異的血清のブロッキング効率を示している。詳細については、図面の説明を参照のこと。
鼻腔内(IN)送達経路を使用した、マウスにおける精製VP1 VLPの免疫原性
鼻腔内送達ワクチンの免疫原性を試験するためのマウス、抗原製剤及び測定は、実施例2に記載されているように準備され、実施された。IN送達GI.4及びGII.4抗原に対する免疫応答についての実験結果は、対応して図5及び6に示される。両方の図において、上のパネルは血清IgG力価を示している;中央のパネルはプールされた血清で発生したノロウイルス特異的IgG免疫応答の動態を示し、下のパネルはNoV特異的血清のブロッキング効率を示している。詳細については、図面の説明を参照のこと。
皮下(SC)送達経路を使用した、マウスにおける精製VP1 VLPの免疫原性
皮下送達ワクチンの免疫原性を試験するためのマウス、抗原製剤及び測定は、実施例2に記載されているように準備され、実施された。SC送達GI.4及びGII.4抗原に対する免疫応答についての実験結果は、図9に示される。詳細については、図面の説明を参照のこと。
植物における組換え外毒素Bサブユニットの生成
細菌のI型外毒素(コレラ毒素及び大腸菌の熱不安定性毒素)のBサブユニットは、以下のようにして精製されている。5週齢のベンサミアナタバコ植物に、ベンサミアナタバコ植物において細菌のI型外毒素のBサブユニットを容易に発現させることができる(Hamorsky et al., 2013, PLoS Negl Trop Dis. 7(3):e2046; Hamorsky et al., 2015, Sci Rep. 5:8003)TMVベースの組み立てられたmagnICON(登録商標)ベクター(Gleba et al., 2005, Vaccine, 23:17-18; Marillonnet et al., 2005, Nat. Biotechnol., 23:718-723; Gleba et al., Curr. Opin. Biotechnol., 2007, 18:134-141; Klimyuk, V., et al., 2014, Curr. Top. Microbiol. Immunol., 375:127-154)を保有する希釈されたアグロバクテリウムツメファシエンス培養物を真空浸潤させた。植物材料は、浸潤後6〜14日後に収穫した。緑色のバイオマスを、2体積の中性緩衝液(すなわち、15gのバイオマス及び30mLの100mMのTris、60mMアスコルビン酸、0.5MのNaCl pH7.5)の存在下でホモジナイズした。清澄化のために、植物ホモジネートを15.000×gで20分間遠心分離した。得られた抽出物は、ミリポア(登録商標)ガラス繊維フィルター(AP25)を使用してろ過することにより、さらに清澄化された。組換え外毒素Bサブユニットは、J. L. Tayot et al, 1981, Eur J Biochem 113:249-258に記載された手順を使用して、リソ−GM1ガングリオシド−スフェロシル(登録商標)カラム上でのアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。サブユニットB五量体の形成は、サイズ排除クロマトグラフィーによって確認された。
ワクチン製剤における組換え外毒素Bサブユニットの使用
任意の起源のCTB又はLTB、好ましくは植物中で生成された組換えCTB又はLTBを、本発明の免疫原性及びワクチン製剤に使用することができる。外毒素Bサブユニット及びノロウイルスVLPの用量に応じて、LTB又はCTBはアジュバントの機能を果たす(図7−8を参照)が、それ自体に免疫応答を引き起こすことによって抗原特性も示す(図12、右パネルを参照)。
2: Bakhshi B, Boustanshenas M, Ghorbani M. A single point mutation within the coding sequence of cholera toxin B subunit will increase its expression yield. Iran Biomed J. 2014 Jul; 18(3):130-5. PubMed PMID: 24842138; PubMed Central PMCID: PMC4048476.
3: Hamorsky KT, Kouokam JC, Bennett LJ, Baldauf KJ, Kajiura H, Fujiyama K, Matoba N. Rapid and scalable plant-based production of a cholera toxin B subunit variant to aid in mass vaccination against cholera outbreaks. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(3):e2046.
4: Hamorsky KT, Kouokam JC, Jurkiewicz JM, Nelson B, Moore LJ, Husk AS, Kajiura H, Fujiyama K, Matoba N. N-glycosylation of cholera toxin B subunit in Nicotiana benthamiana: impacts on host stress response, production yield and vaccine potential. Sci Rep. 2015 Jan 23;5:8003.
5: US20140286986, Title: Polypeptides having immunoactivating activity and methods of producing the same, Published: 25. Sept. 2014, Applicant: University Of Louisville Research Foundation, Inc.
Claims (30)
- ノロウイルス感染を予防及び/又は治療する方法、及び/又はノロウイルス感染の重症度を軽減するための方法における使用のための免疫原性組成物であって、前記免疫原性組成物は、少なくとも1つのノロウイルス抗原及びAB5毒素の少なくとも1つのBサブユニットを含み、ここで、使用は、皮内、筋肉内及び皮下投与から選択される、免疫原性組成物の非経口投与を含む、免疫原性組成物。
- 前記Bサブユニトが、コレラ毒素のBサブユニット(CTB)である、及び/又は大腸菌熱不安定性エンテロトキシンのBサブユニット(LTB)である、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 前記組成物が、前記毒素のAサブユニットを含まない、請求項1又は2に記載の免疫原性組成物。
- 前記Bサブユニットが、前記組成物のアジュバントである、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記Bサブユニットが抗原であり、前記少なくとも1つのノロウイルス抗原及び前記Bサブユニットが混合ワクチンの成分である、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つのノロウイルス抗原、及びアジュバントとしてのコレラ毒素B(CTB)を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記少なくとも1つのノロウイルス抗原が、ノロウイルスVP1タンパク質であるか、又はそれを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記免疫原性組成物が遺伝子型群Iノロウイルスの抗原及び遺伝子型群IIノロウイルスの抗原を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記免疫原性組成物が、前記少なくとも1つのノロウイルス抗原を含むか、又はそれからなるノロウイルスウイルス様粒子(ノロウイルスVLP)を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記免疫原性組成物が、遺伝子型群IノロウイルスのVLP及び遺伝子型群IIノロウイルスのVLPを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記CTBが五量体CTBであり、及び/又は前記LTBが五量体LTBであり、好ましくはBサブユニットが五量体CTBである、請求項2又は6のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 2つ以上の遺伝子型群IIノロウイルス抗原、好ましくは2つ以上の異なるVLPを含み、ここで、第1のVLPは、第1の遺伝子型群IIノロウイルス抗原を含むか又はそれからなり、第2のVLPは、第2の遺伝子型群IIノロウイルス抗原を含むか又はそれからなる、請求項1から11のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 遺伝子型II.4ノロウイルス抗原及び遺伝子型II.17ノロウイルス抗原を含み、好ましくは遺伝子型II.4ノロウイルス抗原のVLP及び遺伝子型II.17ノロウイルス抗原のVLPを含む、請求項12に記載の免疫原性組成物。
- 遺伝子型群Iノロウイルス抗原を含むか又はそれからなるVLP、遺伝子型群IIノロウイルス抗原を含むか又はそれからなるVLP、及びアジュバントとしてのCTBを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 遺伝子型群Iノロウイルス抗原を含むか又はそれからなるVLP、遺伝子型群IIノロウイルス抗原を含むか又はそれからなるVLP、及びアジュバントとしてのLTBを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 遺伝子型I.1又はI.4ノロウイルス抗原を含むか又はそれからなるVLP、遺伝子型II.4ノロウイルス抗原を含むか又はそれからなるVLP、及びアジュバントとしてのCTBを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記遺伝子型群Iノロウイルス抗原及び前記遺伝子型群IIノロウイルス抗原を、1:1から1:6、好ましくは1:1.5から1:5、より好ましくは1:2から1:4の質量比範囲で含む、請求項8、10、及び14から16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記組成物が、水酸化アルミニウムなどのアルミニウム塩を含まない、請求項1から17のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 哺乳動物、好ましくはヒトにおけるノロウイルス感染を予防及び/又は治療する方法、及び/又は重症度を軽減するための方法における使用のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つのノロウイルス抗原及びAB5毒素の少なくとも1つのBサブユニットを含む免疫原性組成物。
- 請求項2から19のいずれか一項でさらに定義される、請求項20に記載の免疫原性組成物。
- 哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ノロウイルス感染及び細菌性病原体による感染を予防及び/又は治療する方法における使用のための免疫原性組成物であって、前記免疫原性組成物が、前述の請求項のいずれかに定義されるノロウイルス抗原と、前記細菌性病原体に対する免疫応答を生じさせることができる細菌AB5毒素のBサブユニットとを含む、免疫原性組成物。
- 使用が、皮内、筋肉内又は皮下投与などの、免疫原性組成物の非経口投与を含む、請求項22に記載の使用のための免疫原性組成物。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載の免疫原性組成物及び好ましくは薬学的に許容される担体を含む、抗ノロウイルスワクチン又は薬学的組成物。
- 哺乳動物、好ましくはヒトにおける、好ましくは非経口投与による、ノロウイルス感染を予防及び/又は治療する方法における使用のための、請求項24に記載の抗ノロウイルスワクチン又は薬学的組成物。
- コレラ菌又は大腸菌から選択される細菌性病原体による哺乳動物における感染を予防及び/又は治療する方法におけるさらなる使用のための、請求項24又は25に記載の抗ノロウイルスワクチン又は薬学的組成物。
- 哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ノロウイルス感染及び細菌性病原体による感染を予防及び/又は治療する方法における使用のための混合ワクチンであって、前記ワクチンが、前述の請求項のいずれかに定義されるノロウイルス抗原と、前記細菌性病原体に対する免疫応答を生じさせることができる細菌AB5毒素のBサブユニットと、薬学的に許容される担体とを含む、混合ワクチン。
- 請求項24から26のいずれか一項に記載の抗ノロウイルスワクチン及び好ましくは薬学的に許容される担体を含む抗ノロウイルスワクチンの単回投与剤形であって、前記剤形が、10から1000μg、好ましくは30から300μg、より好ましくは55から150μgの前記少なくとも1つ又は複数のノロウイルス抗原を含む、単回投与剤形。
- ノロウイルス遺伝子型群II抗原によってノロウイルス遺伝子型群I抗原に対する対象における免疫応答の干渉を低減するための、AB5毒素のBサブユニットの使用。
- ノロウイルス遺伝子型群II抗原によってノロウイルス遺伝子型群I抗原に対する対象における免疫応答の干渉を低減するための、CTBの使用。
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