JP2023517684A - ストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16に対する防御のためのワクチン - Google Patents
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Abstract
本発明は、ストレプトコッカス・スイス血清型(9)、配列型(16)による病原性感染からブタを防御するための方法で使用するための、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原と、ストレプトコッカス・スイスバクテリン血清型(9)、配列型(16)とを組み合わせて含むワクチンに関する。
Description
本発明は、血清型9、配列型16のストレプトコッカス・スイス(Streptococcus suis)バクテリンによる病原性感染に対するブタの防御に関する。
ストレプトコッカス・スイス(S.suis)は、ブタの伝染性細菌性疾患の主要な病原体の1つである。病原体は、髄膜炎、関節炎、心膜炎、多発性漿膜炎、敗血症、肺炎および突然死を含む様々な臨床症候群を引き起こし得る。S.スイス(S.suis)は、グラム陽性通性嫌気性球菌であり、もともとはランスフィールド群R、S、R/SまたはTと定義されていた。後に、細胞壁に局在するタイプ特異的莢膜多糖類抗原に基づく新しいタイピングシステムが提案された。これは、35の血清型を含む系(Rasmussen and Andresen、1998、“16S rDNA sequence variation of some Streptococcus suis serotypes”、IntJSystBacteriol。48、1063-1065)を導き、そのうち、血清型2、9、1、7および1/2が最も一般的である。しかしながら、莢膜血清型は、毒性の不十分なマーカーであることが認識されている。したがって、S.スイス(S.suis)感染の疫学および血清型決定アプローチの生物学的関連性を理解するのに役立つ代替システムが開発され、すなわち、いわゆるマルチローカス シーケンス タイピング(MLST)であり、Kingらの、Journal of Clinical Microbiology、Oct.2002、p.3671-3680(Development of a Multilocus Sequence Typing Scheme for pig pathogen Streptococcus suis:Identification of virulent clones and potential capsular serotype exchange)に記載されている。この研究では、92種の配列型が同定され、それぞれが複数の配列型を含むST複合体ST1、ST27およびST87が集団を支配する。Oxford大学にあるストレプトコッカス・スイス MLSTウェブサイト(https://pubmlst.org/ssuis/)も参照されたい(Jolley et al、Wellcome Open Res 2018、3:124(Wellcome Trustが資金提供するサイト)、これは、Kingらの論文を参照し、任意のストレプトコッカス・スイス株の配列型の容易な同定を可能にする。
ブタ群におけるストレプトコッカス・スイスの制御は困難と思われる。ストレプトコッカス・スイスは、ブタの共生性および日和見性病原体である。明らかに、免疫系は、感染のあらゆる機会において誘発されない。次に、ストレプトコッカス・スイスは十分にカプセル化された病原体であり、宿主免疫系を回避するために毒性因子の武器を使用する。合わせて、これらの特徴は、この重要な病原体と戦うための有効なワクチンの開発に挑戦してきた。最近、ストレプトコッカス・スイスに対するワクチンに関する概説論文が発表されている(Mariela Segura:“Streptococcus suis Vaccines: candidate antigens and progress、in Expert Review of vaccines、14巻、2015、12号、1587-1608ページ)。本レビューでは、以下に概説するように、ストレプトコッカス・スイスに対するワクチン開発の現状を概観するために、臨床現場情報と実験データをまとめて比較していた。
現在の市販ワクチンは、主に全細胞バクテリンである。しかしながら、現場報告は疾患の制御および管理の困難さを記載しており、バクテリンワクチンを使用する場合、特に「ワクチンの失敗」が一般的である。保菌ブタが主要な感染源であり、垂直伝播と水平伝播の両方が群内での疾患の拡大に関与している。離乳および輸送のようなストレスの多い条件下で保菌動物を感受性動物と混合すると、通常、臨床疾患が生じる。早期投薬離乳および隔離された早期離乳実務は、ストレプトコッカス・スイス感染を排除しない。したがって、疾患を予防するための効果的な制御手段は、予防的/メタフィラキシー手法(許可されている場合)およびワクチン接種に依存する。現在、野外免疫化の努力は、商業的または自生のバクテリンの使用に焦点を当てている。これらのワクチン戦略は、子ブタまたは雌ブタのいずれかに適用されている。離乳期以降の子ブタは、離乳に伴うストレスや、その後の一般的な輸送により、ストレプトコッカス・スイス感染症をより受けやすい。したがって、雌ブタにおける予備免疫は、子ブタに受動免疫を試み、伝達し、これらのストレスの多い状況下で生後早期にストレプトコッカス・スイスに対する防御を提供するためにしばしば用いられる。さらに、雌ブタのワクチン接種は、よりコストがかからず、労働集約的であり、したがって、子ブタのワクチン接種に対する経済的な代替手段を表す。しかし、利用可能な結果は、雌ブタへのバクテリンでのワクチン接種も議論の対象であることを示しているようである。多くの場合、ワクチン接種された雌ブタは、分娩前に2回ワクチン接種された場合でさえ、ワクチン接種にあまり反応しないかまたは全く反応せず、その結果、同腹仔に移される母体免疫が低くなる。また、母体免疫が十分なレベルで伝達されたとしても、多くの場合、母体抗体は、4~7週齢の最も重要な期間において防御を提供するには低すぎる。
子ブタでは、自生バクテリンが、現場で、特にヨーロッパで頻繁に使用される。それらは、臨床的問題を有する農場で単離された病原性株から調製され、同じ農場に適用される。自生バクテリンの欠点の1つは、ワクチンの安全性データが不足しており、重篤な副作用が生じる可能性があることである。(1頭または2頭のブタまたはサンプルのみを使用することによる)サンプリングエラーは、最近のアウトブレイクに関連する株または血清型を同定することができない結果となり得る。この失敗は、流行群では特に問題となる可能性がある。最終的に、自生バクテリンの最も重要なジレンマは、それらの実際の有効性が十分に研究されていないことである。自己ワクチンの適用は経験的であるので、これらのワクチンで得られた結果は、一貫性がなく、しばしば失望的であることは驚くべきことではない。
他の実験的ワクチンもまた、当技術分野において記載されている。Kai-Jen Hsuehらは「雌ブタにおけるストレプトコッカス・スイスバクテリン+組換えSaoタンパク質による免疫化が受動免疫を子ブタに伝える」と示しており(BMC Veterinary Research,BMC series-open,inclusive and trusted,13:15,7 January 2017)、この試験では、バクテリン+サブユニットが子ブタに防御免疫を付与するための雌ブタのワクチン接種の成功の基礎となる可能性がある。
生弱毒化ワクチンもまた、当技術分野において意図されている。ストレプトコッカス・スイス血清型2の非カプセル化同質遺伝子変異体は、無毒性であることが明らかに示されている。しかしながら、非カプセル化血清型2遺伝子を用いた生ワクチン製剤は、死亡に対して部分的な防御しかもたらさず、野生株を抱えたブタでの臨床兆候の発達を阻止することができなかった(Wisselink HJ、Stockhofe-Zurwieden N、Hilgers LA、et al“Assessment of protective efficacy of live and killed vaccines based on a non-encapsulated mutant of Streptococcus suis serotype 2、”Vet Microbiol.2002、84:155-168)。
過去数年間に、抗原性または免疫原性のストレプトコッカス・スイス分子の広範なリストが報告されており、これらの大部分は、感染したブタまたはヒト由来の回復期血清および/または実験室で産生された免疫血清のいずれかを用いた免疫プロテオミクスによって発見されている。WO2015/181356号(IDT Biologika GmbH)は、IgMプロテアーゼ抗原(タンパク質全体またはタンパク質全体のわずか約35%に相当する高度に保存されたMac-1ドメインのいずれか)が、2用量のIgMプロテアーゼ抗原を、任意にバクテリンを含有するプライムワクチン接種と組み合わせて投与するワクチン接種スキームにおいて、子ブタにおいて防御免疫応答を誘発することができることを示した。WO2017/005913号(Intervacc AB)もまた、IgMプロテアーゼ抗原(特に、ヌクレオチダーゼに融合されたIgMプロテアーゼポリペプチド)の使用を記載していることに留意されたい。しかしながら、血清応答を誘発することができる特性のみが示されている。IgMプロテアーゼ抗原に対する防御効果は、この国際特許出願には示されていない。
最近、WO2019/115741(本出願人に譲渡)が公開された。本特許出願において、IgMプロテアーゼ抗原は、血清型9のストレプトコッカス・スイスによる病原性感染に対して防御するのに有効であることが示されている。しかしながら、この防御はあまり高くなく、一般的なバクテリンワクチンで得られるレベル、すなわち、人工チャレンジ実験における死亡の約50%および陽性血液分離の減少であるようである(実際の防御がより高いレベルであることを除外しない)。一見すると、このやや残念な防御は、Vaccine、3(2019) 100046(“Vaccination with immunoglobulin M-degrading enzyme of Streptococcus suis、IdeSsuis、leads protection a highly virulent serotype 9 strain”)においてRieckmannらによって報告されているように、血清型9のストレプトコッカス・スイスの感染に対するIgMプロテアーゼ抗原で得られた高レベルの防御と矛盾しており、人工チャレンジ実験についてもおなじである。
Int.J.Syst.Bacteriol.48,1063-1065
Journal of Clinical Microbiology,Oct.2002,p.3671-3680
Wellcome Open Res 2018,3:124
Expert Review of Vaccines,Volume 14,2015,Issue 12,pages 1587-1608
BMC series-open,inclusive and trusted,13:15,7 January 2017
Vet Microbiol.2002、84:155-168
Vaccine、3(2019) 100046
本発明の目的は、血清型9を含む様々な血清型のストレプトコッカス・スイスに対するブタの防御において、より有効である組成物および処置を見出すことである。
IgMプロテアーゼ抗原により、血清型1、2、9および14を含む様々な血清型にわたって非常に良好な防御が得られることが知られている。この点において、血清型9に対して得ることができる防御のレベルに関して、WO2019/115741に報告されている結果は、Rieckmannにおいて報告されている結果と矛盾しているようである。しかし、綿密に検討すると、Rieckmann研究では、配列タイプ94のストレプトコッカス・スイス株が使用されているようである。WO2019/115741では示されていないが、配列タイプ16のストレプトコッカス・スイス株が使用される。このことは、Kingら(上記参照)によって記載されるように、多遺伝子座配列タイピングに従って、使用されたチャレンジ株をタイピングすることによって後に見出された。明らかに、後者の型(血清型9、配列型16のS.スイス(S.suis))に対して、IgMプロテアーゼ抗原は、実質的により低いレベルで保護を提供する。この理由は明確ではないが、多くの国、特にオランダなどのヨーロッパ諸国では、配列型16のストレプトコッカス・スイスは、ストレプトコッカス・スイス血清型9細菌の病原型が最も多く存在している(約95%まで)ため、非常に不利である(Willemseら、Scientific Reports、2019、9:15429、「Clonal expansion of a virulent Streptococcus suis serotype 9 lineage distinguishable from carriage subpopulations」)。したがって、IgMプロテアーゼは血清型を超えて広い防御を生じ得るが、特にストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16に関しては、有効な防御にギャップがあることが見出された。
このギャップを発見した後、このギャップは、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原と、血清型9、配列型16のストレプトコッカス・スイスバクテリンとを組み合わせて使用することによって閉じることができ、ブタをストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16の病原性感染から防御し、IgMプロテアーゼのみで得られるレベルよりも改善されたレベルに防御することができることが見出された(特に、人工チャレンジモデルにおいて、非ワクチン接種対照動物に関して50%をはるかに下回る死亡数および血液単離スコアに達する)。これは、2つの抗原が重複し(バクテリンは、本質的にそのサブユニットの全ても含む)、そのような各抗原はより少ない防御を提供し、一方で、組み合わせにおいては、それらは他のS.スイス(S.suis)株に対する公知のワクチンで得られる最も有効なレベル、すなわち、IgMプロテアーゼ抗原ベースのワクチンが、様々の異なる(非血清型9、配列16型)ストレプトコッカス・スイス株に対して提供することができるレベルでの防御を提供するため、非常に予想外である。したがって、組み合わせた抗原は、予想されるよりも良好な防御を提供することが示される。この効果は、(2回の別々の投与を介して)別々の単一ワクチンとして、または、両方の抗原を一度に投与するために1回の単回投与のために1つの(単一)ワクチンに製剤化された場合に、2つの抗原の同時投与によって生じることが示されている。
本発明はまた、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼを、ストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16のストレプトコッカス・スイスバクテリンと同時に投与して、ストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16の病原性感染に対してブタを防御する方法に使用するための、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原に関する。または、代替的に、本発明は、ストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16の病原性感染に対してブタを防御するために、前記バクテリンをストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原と同時に投与する方法において使用するための、血清型9、配列型16のストレプトコッカス・スイスバクテリンに関する。前記同時投与は、2つの別々の製剤(一方はIgMプロテアーゼ抗原を含有し、他方はバクテリンを含有する)の2つの別々の投与の形態、または1つの単一製剤中に両方の抗原を含む1つの単一混合ワクチンの1つの投与の形態であり得る。
本発明により、ストレプトコッカス・スイスバクテリンに対する防御のギャップを閉じることができる。本発明は、重要な代表例として、配列型16を含む血清型9のストレプトコッカス・スイスに対する最良の可能な防御を達成することを可能にするだけでなく、全ての血清型にわたって非常に広い防御を達成する方法をも達成することを可能にする。すなわち、該IgMプロテアーゼ抗原は、血清型類にわたって広範な防御を提供することが示されており、防御は、現在の抗原の組み合わせを使用する場合に本質的に存在するのであろう。
本発明はまた、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原、ストレプトコッカス・スイスバクテリン血清型9、配列型16、および薬学的に許容される担体を組み合わせて含む、部品のキット(kit of parts)にも関する。
本発明はまた、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原、ストレプトコッカス・スイスバクテリン血清型9、配列型16、および、薬学的に許容される担体を組み合わせて含む単一ワクチン組成物に関する。
本発明はまた、ストレプトコッカス・スイスの血清型9、配列型16の病原性感染に対してブタを防御するためのワクチンの製造のための、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原、および、ストレプトコッカス・スイスバクテリン血清型9、配列型16の使用に関する。
最後に、本発明は、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原およびストレプトコッカス・スイスバクテリンの血清型9、配列型16をブタに投与することによる、ストレプトコッカス・スイスの血清型9、配列型16の病原性感染に対してブタを防御する方法に関する。
定義
ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原は、ブタIgMを特異的に分解する酵素であり(ブタIgGまたはブタIgAではない;Seele at al、Journal of Bacteriology,2013,195 930-940;およびVaccine 33:2207-2212;5 May 2015)、IdeSsuisと称されるタンパク質、またはその免疫原性部分である(典型的には全長酵素の少なくとも約30~35%の長さを有する)。全酵素は、約1000~1150個のアミノ酸に対応する約100~125kDaの重量を有し、S.スイス(S.suis)の血清型によって大きさが異なる。WO2015/181356では、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原を表すいくつかの配列が与えられており、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:6、配列番号:7および配列番号:5であり、後者は、全長酵素の免疫原性部分である(Mac-1ドメイン、すなわち配列番号:7のアミノ酸80~414として示される)。全長酵素の免疫原性部分の他の例は、WO2017/005913に記載されている。特に、IgMプロテアーゼは、WO2015/1818356の配列番号1によるプロテアーゼであるか、または重複領域において少なくとも90%、またはさらには91、92、93、94、95、96、97、98、99%~100%の配列同一性を有するタンパク質であり得る。アミノ酸配列同一性は、デフォルトパラメータを有するblastpアルゴリズムを使用してBLASTプログラムを用いて確立され得る。様々の血清型のストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼは、90%より高い配列同一性、特に91、92、93、94、95、96、97、98、99%から100%までを有すると期待される。例えば、抗原の組換え産生系における収率を最適化するように作製された人工タンパク質は、必要とされる免疫原性機能を維持しながら、酵素全体と比較して85%、80%、75%、70%、またはさらに60%などのより低いアミノ酸配列同一性をもたらし得、本発明の意味におけるストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原であると理解される。
ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原は、ブタIgMを特異的に分解する酵素であり(ブタIgGまたはブタIgAではない;Seele at al、Journal of Bacteriology,2013,195 930-940;およびVaccine 33:2207-2212;5 May 2015)、IdeSsuisと称されるタンパク質、またはその免疫原性部分である(典型的には全長酵素の少なくとも約30~35%の長さを有する)。全酵素は、約1000~1150個のアミノ酸に対応する約100~125kDaの重量を有し、S.スイス(S.suis)の血清型によって大きさが異なる。WO2015/181356では、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原を表すいくつかの配列が与えられており、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:6、配列番号:7および配列番号:5であり、後者は、全長酵素の免疫原性部分である(Mac-1ドメイン、すなわち配列番号:7のアミノ酸80~414として示される)。全長酵素の免疫原性部分の他の例は、WO2017/005913に記載されている。特に、IgMプロテアーゼは、WO2015/1818356の配列番号1によるプロテアーゼであるか、または重複領域において少なくとも90%、またはさらには91、92、93、94、95、96、97、98、99%~100%の配列同一性を有するタンパク質であり得る。アミノ酸配列同一性は、デフォルトパラメータを有するblastpアルゴリズムを使用してBLASTプログラムを用いて確立され得る。様々の血清型のストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼは、90%より高い配列同一性、特に91、92、93、94、95、96、97、98、99%から100%までを有すると期待される。例えば、抗原の組換え産生系における収率を最適化するように作製された人工タンパク質は、必要とされる免疫原性機能を維持しながら、酵素全体と比較して85%、80%、75%、70%、またはさらに60%などのより低いアミノ酸配列同一性をもたらし得、本発明の意味におけるストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原であると理解される。
ワクチンは対象への適用に適した構成であり、1つ以上の抗原を免疫学的に有効な量で含み(すなわち、野生型微生物のチャレンジの負の効果を少なくとも低減するのに十分に標的対象の免疫系を刺激することができる)、典型的には薬学的に許容される担体と組み合わされ、それは対象への投与時に、感染を処置するための、すなわち、感染またはその感染から生じる任意の疾患もしくは障害を予防、改善または治癒するのを補助するための免疫応答を誘導する。
微生物による病原性感染に対する防御は、防御免疫に到達すること、すなわち、その微生物による病原性感染またはその感染から生じる障害を防御、改善または治癒すること、例えば、実際の感染または病原体による病原性感染から生じる1以上の臨床徴候を防ぐまたは低減することを補助することと同じである。
バクテリンは、ワクチンとして使用するための死菌の懸濁液である。
抗原の組み合わせは、1つのワクチン製剤中の別個の抗原を合わせることによるか、または別個の製剤の同時投与のための別個の抗原製剤を使用することによるかのいずれかで、1つのワクチン接種戦略におけるこれらの(個々に異なる)抗原の合わせた使用である。
単一ワクチン組成物は、ワクチンの全ての成分を、1つの混合物中に組み合わせた単一の液体のような単一の実体を形成するワクチンである。
薬学的に許容される担体は生体適合性媒体であり、すなわち、担体を含む組成物の投与後に対象の免疫系に抗原を提示することができ、投与後に、処置された対象において有意な副作用を誘発しない媒体である。そのような薬学的に許容される担体は、例えば、水および/または任意の他の生体適合性溶媒を含有する液体、または、凍結乾燥ワクチン(糖および/またはタンパク質に基づく)を得るために一般的に使用されるような固体担体であってもよく、任意に免疫刺激剤(アジュバント)を含む。必要に応じて、他の物質、例えば安定剤、粘度調整剤または他の成分が、対応するワクチンの意図される使用または必要とされる特性に応じて添加される。
本発明のさらなる実施形態
本発明の組み合わせの2つの抗原は別々に投与することができるが、さらなる実施形態では、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原およびストレプトコッカス・スイスバクテリンは、ブタに投与するための単一の組成物に含まれる。併用効果は、両方の抗原が単回投与で投与することができる単一組成物中に存在する場合に改善されることが見出された。
本発明の組み合わせの2つの抗原は別々に投与することができるが、さらなる実施形態では、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原およびストレプトコッカス・スイスバクテリンは、ブタに投与するための単一の組成物に含まれる。併用効果は、両方の抗原が単回投与で投与することができる単一組成物中に存在する場合に改善されることが見出された。
別の実施形態において、本発明による使用のための組み合わせは、ストレプトコッカス・スイス血清型2のIgMプロテアーゼ抗原を含む。IgMプロテアーゼは血清型2と9の間の交差防御を誘導することができることが知られているが(IgMプロテアーゼについてはWO2019/115741参照)、血清型2のIgMプロテアーゼと血清型9のバクテリンとの組み合わせが、ストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16に対する防御に到達するのに有利に有用であることが見出された。付随する利点は、組み合わせが、血清型2のIgMプロテアーゼ抗原について知られているように、2、9、7および14のような様々な血清型の間で広範な交差防御を提供することである。同様に、部品のキット、単一のワクチン、ワクチン製造のための抗原の使用、および治療方法についても、上記の発明の概要のセクションで同じ発明概念の他の実施形態として特定されたすべてのものについて、抗原は、血清型2のIgMプロテアーゼから有利に選択される。
さらに別の実施形態では、抗原は、せいぜい35日齢でブタに投与される。上に示したように、ストレプトコッカス・スイスは、ブタの共生かつ日和見病原体である。特にストレス下では、細菌は病原性感染を誘発し、疾患を誘発し得る。現代のブタ生産条件下では、主なストレスは、ブタが35日齢に達したときまたは達した後に誘発され、例えば、子ブタの離乳(3~4週間)およびその後まもなく若い子ブタの輸送によって誘発される。ストレプトコッカス・スイスによる病原性感染に対して防御するために、ブタは、非常に若い年齢で、典型的には28日齢に達する前にワクチンを受ける必要がある。本発明に従う抗原の組み合わせを、最大35日齢、すなわち1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、または35日齢のブタにおいて用いることにより、適切な防御が得られることが分かった。当技術分野で知られているように、IgMプロテアーゼ抗原(WO2017/005913)およびバクテリン(離乳前の子ブタに一般的に適用される)に対する陽性免疫応答は、出生日以降の若齢ブタにおいて得ることができる。これは、3~5週齢のブタにおいて実際の防御を示すことによって、より若い年齢でも防御が得られることが理解されることを意味する。
別の実施形態では、抗原は、ブタが離乳する年齢より前に投与される。言い換えれば、抗原は、子ブタが実際に離乳する前に投与される(典型的には3~4週齢)。この早い年齢で抗原を投与することによって、離乳直後2~3週間の短期間内にストレスによって誘導されるストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16による病原性感染に対して防御を得ることができることが示されている。WO2015/181356では、抗原としてIgMプロテアーゼを使用するワクチン接種の成功を示すことが認められている。しかしながら、ワクチンは5~7週齢の子ブタに使用され、9週齢でチャレンジ感染を受け、したがって、離乳/輸送後2~3週齢、すなわち5~7週齢のリスク期間(すなわち、病原性ストレプトコッカス・スイス感染のピーク発生期間)のかなり後に使用された。したがって、実用的な状況下(すなわち、離乳および輸送ストレスの2~3週間後のウインドウにおけるチャレンジ感染)での有効性のいかなる証明もなしに、WO2015/181356に記載されているようなワクチン戦略が実用的な状況下で有効であるかどうかは依然として疑わしい。
上記の実施形態の全ては、本発明の概要セクションにおいて本明細書において上記に定義された本発明の他の典型例の実施形態、すなわち、それぞれのIgMプロテアーゼ抗原およびバクテリンの使用、部品のキット、単一ワクチン、製造のための使用、および防御の方法にも対応的である。
本発明は、以下の実施例に基づいてさらに説明される。
実施例
本研究の目的は、IgMプロテアーゼ抗原と血清型9、配列型16のバクテリン、この例ではストレプトコッカス・スイス血清型2のIgMプロテアーゼ抗原の併用投与が、WO2019/115741で使用されている人工チャレンジモデルにおいて、防御レベルが既知のIgMプロテアーゼまたは一般的に使用されているバクテリン単独で得られるものよりも良好である(すなわち、チャレンジ感染後の死亡率および血液再分離率が約50%よりも良好である)ように、ストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16のチャレンジ感染に対する防御を提供することができるかどうかを調べることであった。
本研究の目的は、IgMプロテアーゼ抗原と血清型9、配列型16のバクテリン、この例ではストレプトコッカス・スイス血清型2のIgMプロテアーゼ抗原の併用投与が、WO2019/115741で使用されている人工チャレンジモデルにおいて、防御レベルが既知のIgMプロテアーゼまたは一般的に使用されているバクテリン単独で得られるものよりも良好である(すなわち、チャレンジ感染後の死亡率および血液再分離率が約50%よりも良好である)ように、ストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16のチャレンジ感染に対する防御を提供することができるかどうかを調べることであった。
使用される抗原は、先行技術に記載されている抗原である。IgMプロテアーゼは、WO2019/115741に記載されている抗原、すなわち、Vaccine 33:2207-2212;5 May 2015,par.2.2;においてSeeleらによって記載されているような、E.coli発現rIdeSsuis IgMプロテアーゼ抗原に対応し、ただし、His-tagを欠く。このバクテリンは、通常のクロロクレゾールで死滅したストレプトコッカス・スイスバクテリンである。
試験デザイン
試験デザインは、WO2019/115741と同じであったが、現在の設定ではIgMプロテアーゼの用量が実質的に低かった(80μg対230μg)。また、ワクチン接種およびチャレンジは、2週間早く行われ、病原性ストレプトコッカス・スイス感染の臨界期とより一致した。これは、本設定において、もしあればWO2019/115741に記載されているような研究において得られるものと同じワクチン効力を得ることがより困難であることを意味する。
試験デザインは、WO2019/115741と同じであったが、現在の設定ではIgMプロテアーゼの用量が実質的に低かった(80μg対230μg)。また、ワクチン接種およびチャレンジは、2週間早く行われ、病原性ストレプトコッカス・スイス感染の臨界期とより一致した。これは、本設定において、もしあればWO2019/115741に記載されているような研究において得られるものと同じワクチン効力を得ることがより困難であることを意味する。
試験では、3週齢の36匹の子ブタを用いた。子ブタを各12頭ずつ3グループ(異なる同腹仔に均等に分布)に分けた。グループ1および2は、3週齢および5週齢で、2つの異なる組み合わせワクチンのそれぞれを用いて、筋肉内に2回ワクチン接種した。グループ1は、ストレプトコッカス・スイス血清型2のIgMプロテアーゼ抗原(80μg/用量)および血清型9、ST16のストレプトコッカス・スイスバクテリン(2×109細胞/用量)を、水中油アジュバント中で組み合わせて含む単一ワクチン組成物(用量当たり2ml)でワクチン接種された。グループ2には、それぞれ2つの別々のワクチンをワクチン接種し、1つは首の右側にIgMプロテアーゼ(同じ用量)を含有し、もう1つは首の左側にバクテリン(同じ用量)を含有し、両方ともグループ1に使用したのと同じ水中油型アジュバント中に製剤化された。グループ3は、ワクチン未接種のままであった。7週齢で、ブタを、S.スイス(S.suis)血清型9、配列型ST16の毒性培養物で気管内チャレンジした。
チャレンジ後、ブタを、11日間、うつ病、運動障害および/または神経学的徴候などのS.スイス(S.suis)感染の臨床徴候について毎日観察し、重症症例について0(徴候なし)から3までの規則的なスコア化システムを用いてスコア化した。ヒトエンドポイントに達した動物を安楽死させた。ワクチン接種およびチャレンジ接種の直前に、抗体決定のために血清血液を採取した。抗原投与前後の一定時間に、抗原投与株の再分離のためにヘパリン血液を採取した。
結果
いずれのワクチンも、いかなる許容できない部位または全身反応も誘導せず、したがって、安全であると考えることができた。チャレンジ前に、グループ1の1匹の動物は不具合になり、それに応じて処置された。その動物は回復せず、したがって安楽死させ、試験から除外した。
いずれのワクチンも、いかなる許容できない部位または全身反応も誘導せず、したがって、安全であると考えることができた。チャレンジ前に、グループ1の1匹の動物は不具合になり、それに応じて処置された。その動物は回復せず、したがって安楽死させ、試験から除外した。
安楽死前の期間(11日目)のチャレンジ後データを表1に示す。平均臨床スコア、生存時間、チャレンジ後の死亡動物の数、および血液から病原体を再分離することができた動物の数は、対照と比較した場合、両方のワクチン接種スキームについて改善されたようであった。WO2019/115741に報告されているように、血清型9、ST16株を用いたチャレンジに対する防御のレベルは、血清型2株を用いた相同チャレンジに対するIgMプロテアーゼを用いて得られる防御に匹敵するようにみえ、‘741特許に見られるように、血清型9、ST16に対して得られる防御よりも著しくよいと考えられるようであった。これは、2つの抗原の間に相乗効果があることを示す。この効果は、特に臨床スコアが低く平均生存期間が長いことを考慮すると、単体ワクチンにそれらを組み合わせた場合により顕著であるようである。
結論
本研究のデザインは、WO2019/115741で使用されているデザインよりも重要であった。したがって、たとえ代替ワクチンを使用するときに同等の効力が得られるとしても、これは、代替ワクチンがWO2019/115741に記載されているワクチン(すなわち、一価IgMプロテアーゼまたはバクテリンワクチン)よりも改善されているという指標である。しかしながら、この新規な組み合わせワクチンでは著しく改善されたワクチン効力が達成され得、これは抗原が相乗的相互作用を有することを示すことが見出された。この効果は、抗原を1つの1つの(単一の)製剤に組み合わせた場合により高いようであった。
本研究のデザインは、WO2019/115741で使用されているデザインよりも重要であった。したがって、たとえ代替ワクチンを使用するときに同等の効力が得られるとしても、これは、代替ワクチンがWO2019/115741に記載されているワクチン(すなわち、一価IgMプロテアーゼまたはバクテリンワクチン)よりも改善されているという指標である。しかしながら、この新規な組み合わせワクチンでは著しく改善されたワクチン効力が達成され得、これは抗原が相乗的相互作用を有することを示すことが見出された。この効果は、抗原を1つの1つの(単一の)製剤に組み合わせた場合により高いようであった。
Claims (11)
- ストレプトコッカス・スイス(Streptococcus suis)の血清型9、配列型16による病原性感染に対してブタを防御するための方法において使用するための、ストレプトコッカス・スイス(Streptococcus suis)のIgMプロテアーゼ抗原とストレプトコッカス・スイス(Streptococcus suis)バクテリン血清型9、配列型16との組み合わせ。
- ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原およびストレプトコッカス・スイスバクテリンが、ブタに投与するための単一の組成物に含まれていることを特徴とする、請求項1に記載の使用のための組み合わせ。
- ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原が、ストレプトコッカス・スイスの血清型2のIgMプロテアーゼであることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
- 前記方法が、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原およびストレプトコッカス・スイスバクテリンを、せいぜい35日齢のブタに投与することを含む、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
- 前記方法が、ブタが離乳する年齢前に、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原およびストレプトコッカス・スイスバクテリンを投与することを含むことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
- ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原、ストレプトコッカス・スイスバクテリン血清型9、配列型16、および薬学的に許容される担体を組み合わせて含む、部品のキット。
- ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原、ストレプトコッカス・スイスバクテリン血清型9、配列型16、および薬学的に許容される担体を組み合わせて含む、単位ワクチン組成物。
- ストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16による病原性感染に対してブタを防御するためのワクチンの製造のための、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原、およびストレプトコッカス・スイスバクテリン血清型9、配列型16の使用。
- ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原およびストレプトコッカス・スイスバクテリンの血清型9、配列型16をブタに投与することによる、ストレプトコッカス・スイスの血清型9、配列型16による病原性感染に対してブタを防御する方法。
- ストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16による病原性感染に対してブタを防御するために、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼを、ストレプトコッカス・スイスバクテリン血清型9、配列型16と同時に投与される方法において使用するための、
ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原。 - ストレプトコッカス・スイス血清型9、配列型16による病原性感染に対してブタを防御するために、ストレプトコッカス・スイスのIgMプロテアーゼ抗原と同時に投与される方法において使用するための、
ストレプトコッカス・スイスバクテリン血清型9、配列型16。
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