JP2021508728A - リポソームの中にカプセル化されたトリテルペノイド抗真菌薬の注射可能な組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、O又はH、Hであり;
Reは、C(O)NRfRg、又は、1個若しくは2個の窒素原子を含んでいる6員環ヘテロアリール基(ここで、該ヘテロアリール基は、環炭素において、フルオロ若しくはクロロで1置換されていてもよいか、又は、環窒素において、酸素で1置換されていてもよい)であり;
Rf、Rg、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素又はC1−C3アルキルであり;
R8は、C1−C4アルキル、C3−C4シクロアルキル又はC4−C5シクロアルキル−アルキルであり;
R9は、メチル又はエチルであり;及び、
R8とR9は、一緒に、1個の酸素原子を含んでいる6員飽和環を形成してもよい〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物をカプセル化している];
を含んでいる(ここで、該1以上の単層小胞は、該水相の中で水和している)注射可能な組成物を提供する。
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物をカプセル化している];
を含んでいる(ここで、該1以上の単層小胞は、該水相の中で水和している)注射可能な組成物も提供する。
を含んでいる(ここで、該1以上の単層小胞は、該水相の中で水和している)注射可能な組成物を提供する。
を含んでいる(ここで、該1以上の単層小胞は、該水相の中で水和している)注射可能な組成物を提供する。
1以上の単層小胞(ここで、該単層小胞は、式(I)、式(Ia)、式(II)又は式(IIa)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物をカプセル化している);及び、
薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクル;
を含んでいる注射可能な組成物の使用を提供する。
実施例A〜実施例I
実施例A〜実施例Iに関し、表1に示されているさまざまなモル比にある、DSPCとDSPGを含んでいるリン脂質混合物、コレステロール及びがエンフマフンギン誘導体SCY−078を、溶媒(70℃のエタノール)に溶解させ、溶媒:水の体積比1:3の水を用いて、65℃、流量10mL/分で、マイクロ流体混合(NanoAssemblrTM)に付して、SCY−078がロードされた(カプセル化された)単一二分子膜小胞又はリポソームを形成させた。そのリポソーム懸濁液中の溶媒及び遊離(カプセル化されていない)薬物は、接線流濾過(「TFF」)によって除去した。
実施例J及び実施例Kは、薄膜水和法によって調製した。表2に示されている特定量の、DSPCとDSPGを含んでいるリン脂質混合物、コレステロール及びSCY−078を、70℃でエタノールに溶解させた。適切な反応容器としての丸底フラスコの中で、減圧下で蒸発させることにより溶媒を除去して、該抗真菌薬を含んでいる脂質分散フィルムが得られた。
表1及び表2に示されているさまざまなDSPC:コレステロール:DSPG:SCY−078のモル比を有する製剤を、単一二分子膜小胞の形成、粒子サイズ分布、表面電荷及びカプセル化されたSCY−078の量に関して評価した。
噴霧乾燥された中間体(SCY−078を含有する脂質分散液)の安定性は、周囲環境(25℃/60%RH)貯蔵条件下、及び、加速(40℃/75%RH)貯蔵条件下で、評価した。表3に示されているように、噴霧乾燥された中間体は、SCY−078のアッセイ及び分解生成物の形成に関して安定しており、周囲環境(25℃/60%RH)貯蔵条件下及び加速(40℃/75%RH)貯蔵条件下で貯蔵した場合、最大で3ヶ月間、有意な変化又は傾向は観察されなかった。これらの結果は、噴霧乾燥された中間体が、商業的に望ましい属性である水和及びリポソームを形成させるための別の処理の前に、例えば、周囲環境条件下で、都合よく貯蔵できることを示している。
SCY−078をカプセル化しているリポソームの直ぐに希釈できる懸濁液の冷蔵条件下(2℃〜8℃)での安定性について評価した。表4に示されているように、SCY−078アッセイ及び平均粒子サイズに変化はなかった。さらに、カプセル化された薬物の貯蔵時における漏出はなく、このことは、SCY−078とリポソームの脂質二分子膜の強い結合を実証している。これらの結果は、本明細書中に記載されているリポソーム組成物に関するさまざまな商業的用途に適した安定性及び長期安定性の可能性を示している。
SCY−078をカプセル化している小胞又はリポソームの安定性は、該リポソームを新鮮な50%ウシ血清の中で37℃で24時間にわたってインキュベートすることによって評価した。Sephadex(登録商標)G−25カラムを使用するサイズ排除クロマトグラフィーによって、リポソーム画分を血清成分から分離させた。収集したリポソーム及び血清画分を、HPLCによって、SCY−078含有量について分析した。表5に示されている結果は、SCY−078が血清タンパク質画分では検出されなかったが、SCY−078の名目上の含有量の本質的に全てがリポソーム画分から回収されたことを示している。SCY−078による高度なタンパク質結合を考慮すると、これらの結果は、驚くべきことに、血流中への静脈内投与をシミュレートする条件下で、SCY−078が無傷のリポソームの中でカプセル化されたままであることを示した。
スプラーグ・ドーリーラットにおける静脈内注入局所耐性試験
ラットにおける14日間の静脈内注入試験において、動物に、リポソームの中にカプセル化されたSCY−078(10又は40mg/kg/日)又は溶液状態にあるSCY−078(10又は40mg/kg/日)又は生理食塩水対照を注入した。該動物には、大静脈内に外科的に埋め込まれた留置カテーテルを介して注入した。このようにして、注入部位の反応の評価は、血管炎症の組織学的観察を強調した。全体として、血管炎症の発生率と重症度は、生理食塩水で処理された動物における血管炎症と比較して、溶液として投与されたSCY−078に関して増大した; しかしながら、リポソームの中にカプセル化されたSCY−078を投与された動物では、血管炎症は観察されなかった(表6)。
この試験は、生理食塩水対照、溶液状態にある40mg/kg/用量のSCY−078及びリポソームの中にカプセル化されたSCY−078(10又は40mg/kg)の局所刺激を、1日2回の投与(6時間±15分隔てた)で評価した。用量は、ニュージーランド白トウサギに、連続する5日間、留置カテーテルを介した20mL/時間の速度での1時間の静脈内注入によって投与した。
Claims (36)
- 注射可能な組成物であって、
水相;及び、
1以上の単層小胞[ここで、該単層小胞は、それぞれが、リン脂質及びコレステロールを含んでおり、並びに、それぞれが、式(I)
Xは、O又はH、Hであり;
Reは、C(O)NRfRg、又は、1個若しくは2個の窒素原子を含んでいる6員環ヘテロアリール基(ここで、該ヘテロアリール基は、環炭素において、フルオロ若しくはクロロで1置換されていてもよいか、又は、環窒素において、酸素で1置換されていてもよい)であり;
Rf、Rg、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素又はC1−C3アルキルであり;
R8は、C1−C4アルキル、C3−C4シクロアルキル又はC4−C5シクロアルキル−アルキルであり;
R9は、メチル又はエチルであり;及び、
R8とR9は、一緒に、1個の酸素原子を含んでいる6員飽和環を形成してもよい〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物をカプセル化している];
を含んでおり;
ここで、前記1以上の単層小胞は、前記水相の中で水和している;
前記注射可能な組成物。 - 前記注射可能な組成物の中の前記カプセル化された式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の濃度が、約0.01〜約50mg/mLである、請求項1に記載の注射可能な組成物。
- 前記水相が糖を含んでいる、請求項1に記載の注射可能な組成物。
- 前記糖が、単糖類、二糖類及びそれらの組合せから選択される、請求項3に記載の注射可能な組成物。
- 前記糖が、スクロース、トレハロース、ラクトース、グルコース、フルクトース及びガラクトース並びにそれらの組み合わせから選択される、請求項4に記載の注射可能な組成物。
- 前記水相のpHが、約5.0〜約7.0の範囲内である、請求項3に記載の注射可能な組成物。
- 前記1以上の単層小胞が、ホスファチジルコリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール又はそれらの組み合わせを含んでいる、請求項1に記載の注射可能な組成物。
- 前記1以上の単層小胞が、ホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロールを含んでいる、請求項1に記載の注射可能な組成物。
- 前記ホスファチジルコリンが、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、ダイズホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン及びジミリストイルホスファチジルコリンから選択される、請求項8に記載の注射可能な組成物。
- 前記ホスファチジルグリセロールが、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール及びジミリストイルホスファチジルグリセロールから選択される、請求項8に記載の注射可能な組成物。
- 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物が前記小胞中に約5〜約12モルパーセントの量で存在しており、前記リン脂質が前記小胞中に約50〜約80モルパーセントの量で存在しており、及び、前記コレステロールが前記小胞中に約10〜約30モルパーセントの量で存在している、請求項1に記載の注射可能な組成物。
- 前記リン脂質がホスファチジルグリセロール及びホスファチジルコリンを含んでおり、並びに、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物と前記ホスファチジルグリセロールと前記ホスファチジルコリンと前記コレステロールのモル比が、1:2:5:2.5である、請求項1に記載の注射可能な組成物。
- 前記1以上の単層小胞の平均粒子サイズが約150nm未満である、請求項1に記載の注射可能な組成物。
- 前記1以上の単層小胞の平均粒子サイズが約100nm未満である、請求項13に記載の注射可能な組成物。
- 前記1以上の単層小胞の平均粒子サイズが約70〜約80nmである、請求項14に記載の注射可能な組成物。
- 注射可能な組成物であって、
水相;及び、
1以上の単層小胞[ここで、該単層小胞は、それぞれが、リン脂質及びコレステロールを含んでおり、並びに、それぞれが、式(II)
を含んでおり;
ここで、前記注射可能な組成物の中の前記カプセル化された式(II)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の濃度が、約0.01〜約50mg/mLであり;
ここで、前記リン脂質が、ホスファチジルグリセロール及びホスファチジルコリンを含んでおり;
ここで、式(II)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物と前記ホスファチジルグリセロールと前記ホスファチジルコリンと前記コレステロールのモル比が、1:2:5:2.5であり;
ここで、前記水相が、糖を含んでいて、約5.0〜約7.0のpHを有し;及び、
ここで、前記1以上の単層小胞が、前記水相の中で水和している;
前記注射可能な組成物。 - 前記1以上の単層小胞が、式(II)で表される化合物のクエン酸塩をカプセル化している、請求項16に記載の注射可能な組成物。
- 治療を必要とする患者における真菌感染症を治療する方法であって、請求項1に記載の注射可能な組成物を静脈内投与することを含む、前記方法。
- 前記患者がヒトである、請求項18に記載の方法。
- 前記真菌感染症がカンジダ属種(Candida spp.)によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。
- 前記真菌感染症がアスペルギルス属種(Aspergillus spp.)によって引き起こされる、請求項18に記載の方法。
- 治療を必要とする患者における真菌感染症を治療する方法であって、請求項16に記載の注射可能な組成物を静脈内投与することを含む、前記方法。
- 1以上の単層小胞[ここで、該単層小胞は、それぞれが、式(I)
Xは、O又はH、Hであり;
Reは、C(O)NRfRg、又は、1個若しくは2個の窒素原子を含んでいる6員環ヘテロアリール基(ここで、該ヘテロアリール基は、環炭素において、フルオロ若しくはクロロで1置換されていてもよいか、又は、環窒素において、酸素で1置換されていてもよい)であり;
Rf、Rg、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素又はC1−C3アルキルであり;
R8は、C1−C4アルキル、C3−C4シクロアルキル又はC4−C5シクロアルキル−アルキルであり;
R9は、メチル又はエチルであり;及び、
R8とR9は、一緒に、1個の酸素原子を含んでいる6員飽和環を形成してもよい〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物をカプセル化している]
を含んでいる注射可能な組成物を製造する方法であって、
(a) リン脂質及びコレステロールを1〜5個の炭素原子を有する脂肪族アルコールに溶解させて、第1の溶液を形成させること;
(b) 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を前記第1の溶液に溶解させて、第2の溶液を形成させること;
(c) 前記第二の溶液を混合させること;
(d) 前記第2の溶液から前記溶媒を蒸発させて、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を含んでいるリン脂質−コレステロール分散液を生成させること;
(e) 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を含んでいる前記リン脂質−コレステロール分散液を糖溶液で水和して、水和懸濁液を生成させること;及び、
(f) 前記水和懸濁液から、1以上の単層小胞[ここで、該単層小胞は、それぞれが、リン脂質及びコレステロールを含んでおり、並びに、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物をカプセル化している]を形成させること;
を含んでいる、前記方法。 - 前記脂肪族アルコールが、メタノール又はエタノールから選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記糖溶液が、単糖類、二糖類及びそれらの組み合わせから選択される糖を含んでいる、請求項23に記載の方法。
- 前記糖が、スクロース、トレハロース、ラクトース、グルコース、フルクトース及びガラクトース並びにそれらの組み合わせから選択される、請求項25に記載の方法。
- 段階(b)の間に存在している式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の量の約90%以上が、段階(f)の間に前記1以上の単層小胞の中でカプセル化される、請求項23に記載の方法。
- 段階(b)の間に存在している式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の量の約95%以上が、段階(f)の間に前記1以上の単層小胞の中でカプセル化される、請求項23に記載の方法。
- 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物が、前記小胞の中に、約5〜約12モルパーセントの量で存在している、請求項23に記載の方法。
- 前記リン脂質がホスファチジルグリセロール及びホスファチジルコリンを含んでおり、並びに、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物と前記ホスファチジルグリセロールと前記ホスファチジルコリンと前記コレステロールのモル比が、1:2:5:2.5である、請求項23に記載の方法。
- 段階(f)の間に、前記1以上の単層小胞を形成させるために、超音波処理、マイクロ流体混合、均質化又はそれらの組み合わせを使用する、請求項23に記載の方法。
- 段階(f)で生成された前記1以上の単層小胞を滅菌することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 段階(f)で生成された前記1以上の単層小胞を凍結乾燥させることをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記1以上の単層小胞の平均粒子サイズが約150nm未満である、請求項23に記載の方法。
- 前記1以上の単層小胞の平均粒子サイズが約100nm未満である、請求項34に記載の方法。
- 前記1以上の単層小胞の平均粒子サイズが約70〜約80nmである、請求項35に記載の方法。
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