CN111655237B - 包覆于脂质体中的三萜类抗真菌剂的可注射组合物 - Google Patents

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Abstract

包覆安麻吩金衍生的三萜类抗真菌化合物的单一双层囊泡的可注射组合物可经静脉内投予以治疗或预防真菌感染，同时具有减少的局部注射部位反应ISR。所述安麻吩金衍生的三萜类抗真菌化合物是(1,3)‑β‑D‑葡聚糖合成的抑制剂并且可用于治疗或预防真菌感染，例如全身性真菌感染，包括那些由念珠菌属和曲菌属物种引起的全身性真菌感染。

Description

包覆于脂质体中的三萜类抗真菌剂的可注射组合物
技术领域
本发明是关于包含包覆安麻吩金(enfumafungin)衍生的三萜类抗真菌化合物的脂质体囊泡的组合物。更具体来说，本发明是关于包含包覆安麻吩金衍生的三萜类(或其医药上可接受的盐或水合物)的磷脂质双层囊泡的组合物，安麻吩金衍生的三萜类(或其医药上可接受的盐或水合物)是(1,3)-β-D-葡聚糖合成的抑制剂，可用于治疗和/或预防全身性真菌感染。本发明的组合物具有良好的局部耐受性特性并且非常适用于通过注射投予。
背景技术
真菌感染是主要的医疗问题并且最常表现为侵袭性真菌疾病(例如，念珠菌血症、侵袭性曲霉菌病)、局部真菌感染(例如，胸膜积脓和位于腹部、脑、肺等中的脓肿)和粘膜皮肤感染(例如，口腔、食道和外阴阴道念珠菌病)。感染的类型和范围取决于真菌病原体的毒力因子、宿主的防御和涉及的解剖区域。
严重的全身性真菌感染更常见于免疫受损的病患中，例如接受化学疗法以治疗恶性肿瘤或接受免疫调节剂以治疗慢性炎症病症或遭受免疫缺陷痛苦(获得性或由于遗传病)的病患。尽管当前可获得抗真菌疗法，但全身性真菌感染与高达50％的死亡率有关，取决于病患的病原体和潜在病症。
安麻吩金是半缩醛三萜糖苷，其产生于与欧洲刺柏(Juniperus communis)的活叶相关联的黑霉菌属(Hormonema spp.)的发酵中(美国专利第5,756,472号；佩雷兹(Pelaez)等人，《系统与应用微生物学(Systematic and Applied Microbiology)》,23:333-343,2000；施瓦兹(Schwartz)等人，JACS,122:4882-4886,2000；施瓦兹,R.E.,《治疗专利的专家意见(Expert Opinion on Therapeutic Patents)》,11(11):1761-1772,2001)。安麻吩金是具有活体外抗真菌活性的数种三萜糖苷中的一种。安麻吩金和其它抗真菌三萜类糖苷的抗真菌作用模式是通过其对(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶的特定作用确定为抑制真菌细胞壁葡聚糖合成(尾西(Onishi)等人，《抗微生物剂与化疗(Antimicrobial Agents andChemotherapy)》,44:368-377,2000；佩雷兹等人，《系统与应用微生物学(Systematic andApplied Microbiology)》,23:333-343,2000)。1,3-β-D-葡聚糖合成酶仍是抗真菌药物作用的有吸引力的标靶，因为其存在于许多病原真菌中并且因此提供广泛的抗真菌谱。另外，因为无(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶的哺乳动物对应体，所以本文描述的安麻吩金衍生物具有很少或几乎没有基于机制的毒性。根据本发明使用的安麻吩金的三萜类化合物衍生物已证实抗念珠菌属的真菌分离物的活性，包括那些抗唑类或其它葡聚糖合成酶抑制剂的分离物(例如，脂肽剂，例如棘白菌素(echinocandin))，指示安麻吩金衍生物的生物和分子标靶不同于其它葡聚糖合成酶抑制剂的生物和分子标靶。
各种安麻吩金衍生物已公开(例如)于国际专利公开案第WO 2007/126900和WO2007/127012号中。
SCY-078是本文描述的安麻吩金衍生物的代表性化合物并且具有抗许多念珠菌属和曲霉菌属物种(包括耐药性菌株)的活性。SCY-078是经羧酸和烷基氨基醚取代的三萜类衍生物，其具有下式：
Figure BDA0002603665680000021
不希望受理论约束：由于氨基和羧酸官能基，SCY-078是两亲分子并且显示类表面活性剂行为，包括微胞形成、结合到表面和血浆蛋白。
SCY-078的静脉内投予已与局部注射部位反应(下文中称为“ISR”)有关，包括疼痛、刺激、炎症和静脉炎，这已排除其经由外周静脉来投予。虽然所观察到的ISR的潜在机制尚未明确了解，并且不希望受理论约束：所观察到的ISR可归因于在将SCY-078静脉内引入血流中时SCY-078与注射部位的血管内皮局部直接相互作用。
所属领域中需要能够经由外周静脉来静脉内投予SCY-078和其它安麻吩金衍生物抗真菌剂而具有较少和/或较不显著的ISR，并为护理者和病患增强灵活性和便利性。
发明内容
本发明提供包覆安麻吩金衍生的三萜类化合物并且在水相中水合的单一双层囊泡或脂质体的可注射组合物，所述可注射组合物适用于经由外周静脉静脉内投予。所述囊泡可由磷脂质和胆固醇制成。水相的pH优选是约5.0到约7.0。单糖溶液和二糖溶液是所述水相的实例。
可注射组合物优选包含SCY-078或其盐作为安麻吩金衍生物。
可注射组合物可经静脉内投予以治疗和/或预防真菌感染，例如全身性真菌感染，包括那些由念珠菌属物种或曲霉菌属物种引起的全身性真菌感染。使用本发明的可注射组合物在静脉内投予后的局部注射部位反应(包括疼痛、刺激、炎症和静脉炎)相较于在静脉内投予含有相同活性剂的非脂质体组合物后的这些反应，可在数量和/或程度上有所减小。
本发明还提供通过静脉内投予包含包覆安麻吩金衍生的三萜类化合物的单一双层囊泡的可注射组合物治疗或预防病患的真菌感染的方法。
本发明进一步提供制造含有包覆安麻吩金衍生的三萜类化合物的单一双层脂质体的组合物的方法，所述组合物适用于注射和静脉内投予。
具体实施方式
磷脂质是两亲分子，其具有亲水性可电离头或“极性头”和包含长链脂肪酸的疏水性尾。当水合时，多个磷脂质分子(任选地与例如胆固醇的其它分子)可形成脂质体，其为密闭的双层同中心囊泡，所述囊泡捕获水或其它水介质。磷脂质分子的脂肪酸尾形成脂质体的双层膜内部的一部分。所述膜的一个表面上的极性头朝向脂质体的水性内部定位并且所述膜的另一个表面上的极性头朝向水性外部环境定位。
取决于药物的物理化学特征，可将所述药物并入脂质体的水性内部或脂质双层中，疏水性分子主要与脂质双层结合和/或亲水性分子并入(例如，溶解或分散于)脂质体内部的水介质中。
脂质体可为单层的，即，具有一个封闭水中心的磷脂质的双层，或可为多层的，即，包含许多同中心充水双层囊泡。多层囊泡(“MLV”)可具有广泛和非均质尺寸分布并且一般不适合于可再现制造方法。MLV由于其大粒度而不为静脉内投予所需。此外，MLV难以通过过滤灭菌。对于欲静脉内投予的可注射组合物，相对较小的单层脂质体是所需的。
尽管脂质体已用于向靶组织递送药物并降低全身性毒性，但其等减少局部发生于注射或输注部位的ISR的效用尚未明确了解。此外，在本发明之前，未知将安麻吩金衍生的三萜类并入脂质体内是否可行。此外，特别是对于SCY-078：这种药物显示高度的蛋白质结合，并且未知一旦将SCY-078静脉内投予到血流中后，经包覆的药物是否发生会释离或泄漏；有效脂质体组合物将会需要具有在血流中保持完整的时间足以将经包覆的药物在输注部位的释离或泄漏降到最少的脂质体。根据本发明，包覆安麻吩金衍生的三萜类抗真菌剂(例如SCY-078)或其医药上可接受的盐的磷脂质-胆固醇囊泡的组合物可静脉内投予并且囊泡可在血流中保持完整，直到在网状内皮系统(RES)的器官(例如肝、脾等)中由巨噬细胞吸收。又进一步，虽然ISR的表现可在非常低浓度的游离(未经包覆)SCY-078下发生，但根据本发明，一旦静脉内投予SCY-078后的ISR的严重性和频率可通过将游离药物局部于注射部位的可用性降到最小而减轻。本发明提供将SCY-078(或其医药上可接受的盐)或其它安麻吩金衍生的三萜类抗真菌剂包覆于基于磷脂质(“PL”)的系统(例如脂质体)中，作为减少由静脉内投予产生的ISR但提供抗真菌益处的方法。根据本发明，SCY-078可以高效率包覆于脂质体中以将游离(未经包覆)药物降到最少并使得所述脂质体组合物适用于商业制造。另外，如本文描述的脂质体的物理化学特征是稳定的，并且这有助于所述组合物的储存。
本发明提供一种可注射组合物，其包含：
水相；和
一个或多个单层囊泡，所述囊泡各包含磷脂质和胆固醇并且各包覆式(I)化合物或其医药上可接受的盐或水合物：
Figure BDA0002603665680000041
其中：
X是O或H、H；
Re是C(O)NRfRg或含有1或2个氮原子的6元环杂芳基，其中所述杂芳基是任选地在环碳上经氟或氯单取代或在环氮上经氧单取代；
Rf、Rg、R6和R7各独立地是氢或C1-C3烷基；
R8是C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C4-C5环烷基-烷基；
R9是甲基或乙基；并且
R8和R9任选地一起形成含有1个氧原子的6元饱和环，
其中所述一个或多个单层囊泡是在水相中水合。
所述水相的pH优选是约5.0到约7.0。单糖溶液和二糖溶液是所述水相的实例。可注射组合物可经静脉内投予以治疗和/或预防真菌感染，例如全身性真菌感染，包括那些由念珠菌属或曲霉菌属物种引起者。
本发明还提供通过静脉内投予包含一个或多个单层囊泡的可注射组合物治疗和/或预防真菌感染的方法，所述单层囊泡各包含磷脂质和胆固醇并且各包覆式(I)化合物或其医药上可接受的盐或水合物。此外，本发明提供包覆式(I)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的囊泡在制备用于治疗或预防真菌感染的可注射药物中的用途。
本发明还提供一种可注射组合物，其包含：
水相；和
一个或多个单层囊泡，所述囊泡各包含磷脂质和胆固醇，并且所述囊泡各包覆式(Ia)化合物或其医药上可接受的盐或水合物：
Figure BDA0002603665680000051
其中所述取代基如针对式(I)中提供，
其中所述一个或多个单层囊泡是在水相中水合。
所述水相的pH优选是约5.0到约7.0。单糖溶液和二糖溶液是所述水相的实例。可注射组合物可经静脉内投予以治疗和/或预防真菌感染，例如全身性真菌感染，包括那些由念珠菌属或曲霉菌属物种引起的全身性真菌感染。
本发明还提供通过静脉内投予包含一个或多个单层囊泡的可注射组合物治疗和/或预防真菌感染的方法，所述单层囊泡各包含磷脂质和胆固醇并且各包覆式(Ia)化合物或其医药上可接受的盐或水合物。此外，本发明提供包覆式(Ia)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的囊泡在制备用于治疗或预防真菌感染的可注射药物中的用途。
在实施例1中：X是H、H，并且其它取代基是如式(I)中提供。
在实施例2中：Re是任选地在环碳上经氟或氯单取代或在环氮上经氧单取代的吡啶基或嘧啶基，并且其它取代基是如实施例1中或式(I)中提供。
在实施例3中：Re是4-吡啶基并且其它取代基是如实施例1中或式(I)中提供。
在实施例4中：Re是C(O)NH2或C(O)NH(C1-C3烷基)并且其它取代基是如实施例1中或式(I)中提供。
在实施例5中：R8是C1-C4烷基并且R9是甲基；并且其它取代基是如实施例1、2、3或4中或式(I)中提供。
在实施例6中：R8是叔丁基，R9是甲基；并且其它取代基是如实施例1、2、3或4中或式(I)中提供。
在实施例7中：R6和R7各独立地是氢或甲基并且其它取代基是如实施例1、2、3、4、5或6中或式(I)中提供。
在实施例1'中：X是H、H并且其它取代基是如针对式(Ia)中提供。
在实施例2'中：Re是任选地在环碳上经氟或氯单取代或在环氮上经氧单取代的吡啶基或嘧啶基，并且其它取代基是如实施例1'中或式(Ia)中提供。
在实施例3'中：Re是4-吡啶基并且其它取代基是如实施例1'或式(Ia)中提供。
在实施例4'中：Re是C(O)NH2或C(O)NH(C1-C3烷基)并且其它取代基是如实施例1'中或式(Ia)中提供。
在实施例5'中：R8是C1-C4烷基并且R9是甲基；并且其它取代基是如实施例1'、2'、3'或4'中或式(Ia)中提供。
在实施例6'中：R8是叔丁基，R9是甲基；并且其它取代基是如实施例1'、2'、3'或4'中或式(Ia)中提供。
在实施例7'中：R6和R7各独立地是氢或甲基并且其它取代基是如实施例1'、2'、3'、4'、5'或6'中或式(Ia)中提供。
在优选实施例中，本发明提供一种可注射组合物，其包含：
水相；和
一个或多个单层囊泡，所述囊泡各包含磷脂质和胆固醇并且各包覆式(II)化合物(本文中称为SCY-078)或其医药上可接受的盐或水合物：
Figure BDA0002603665680000071
其是(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-氨基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氢-1,6a,8,10a-四甲基-4H-1,4a-丙烷-2H-菲并[1,2-c]吡喃-7-甲酸，
其中所述一个或多个单层囊泡是在水相中水合。
所述水相的pH优选是约5.0到约7.0。单糖溶液和二糖溶液是所述水相的实例。可注射组合物可经静脉内投予以治疗和/或预防真菌感染，例如全身性真菌感染，包括那些由念珠菌属或曲霉菌属物种引起的全身性真菌感染。
本发明还提供通过静脉内投予包含一个或多个单层囊泡的可注射组合物治疗和/或预防真菌感染的方法，所述单层囊泡各包含磷脂质和胆固醇并且各包覆式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物。此外，本发明提供包覆式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的囊泡在制备用于治疗或预防真菌感染的可注射药物中的用途。
在其它优选实施例中，本发明提供一种可注射组合物，其包含：
水相；和
一个或多个单层囊泡，所述囊泡各包含磷脂质和胆固醇并且各包覆式(IIa)化合物或其医药上可接受的盐或水合物：
Figure BDA0002603665680000081
其是(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-氨基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氢-1,6a,8,10a-四甲基-4H-1,4a-丙烷-2H-菲并[1,2-c]吡喃-7-甲酸，
其中所述一个或多个单层囊泡是在水相中水合。
所述水相的pH优选是约5.0到约7.0。单糖溶液和二糖溶液是所述水相的实例。可注射组合物可经静脉内投予以治疗和/或预防真菌感染，例如全身性真菌感染，包括那些由念珠菌属或曲霉菌属物种引起的全身性真菌感染。
本发明还提供通过经静脉内投予包含一个或多个单层囊泡的可注射组合物来治疗和/或预防真菌感染的方法，所述单层囊泡各包含磷脂质和胆固醇并且各包覆式(IIa)化合物或其医药上可接受的盐或水合物。此外，本发明提供包覆式(IIa)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的囊泡在制备用于治疗或预防真菌感染的可注射药物中的用途。
在优选实施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的磷酸盐如本文描述使用或投予。
在优选实施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的柠檬酸盐如本文描述使用或投予。
本发明还提供可注射组合物在个体中用于治疗或预防真菌感染的用途，所述可注射组合物包含：包覆式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的一个或多个单层囊泡；和医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
在上文列举的实施例的化合物的描述中，仅在取代基提供与定义一致的稳定化合物的程度上包括所指示取代基。
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式具有抗酵母和其它真菌的抗微生物(例如，抗真菌)活性，所述真菌包括以下中的一者或多者：支顶孢属(Acremonium)、犁头霉属(Absidia)(例如，伞状犁头霉(Absidia corymbifera))、链格孢属(Alternaria)、曲霉菌属(Aspergillus)(例如，棒状曲霉菌(Aspergillus clavatus)、黄曲霉菌(Aspergillus flavus)、烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)、构巢曲霉菌(Aspergillus nidulans)、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、土曲霉菌(Aspergillusterreus)和杂色曲霉菌(Aspergillus versicolor))、离蠕孢霉属(Bipolaris)、芽生菌属(Blastomyces)(例如，皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis))、芽生裂殖菌属(Blastoschizomyces)(例如，头状芽生裂殖菌(Blastoschizomyces capitatus))、念珠菌属(Candida)(例如，白念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、乳酒念珠菌(Candida kefyr)、克鲁斯氏念珠菌(Candida krusei)、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、假热带念珠菌(Candida pseudotropicalis)、星状念珠菌(Candidastellatoidea)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、产阮假丝酵母(Candida utilis)、溶脂念珠菌(Candida lipolytica)、无名念珠菌(Candida famata)和皱褶念珠菌(Candidarugosa))、枝孢霉菌属(Cladosporium)(例如，卡氏枝孢霉菌(Cladosporium carrionii)和毛样枝孢霉菌(Cladosporium trichoides))、球霉菌属(Coccidioides)(例如，粗球霉菌(Coccidioides immitis))、隐球菌属(Cryptococcus)(例如，新型隐球菌(Cryptococcusneoformans))、弯孢属(Curvularia)、小克银汉霉属(Cunninghamella)(例如，雅致小克银汉霉(Cunninghamella elegans))、皮肤癣菌(Dermatophyte)、外瓶霉属(Exophiala)(例如，皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis)和棘状外瓶霉(Exophiala spinifera))、表皮癣菌属(Epidermophyton)(例如，絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum))、芳沙加菌属(Fonsecaea)(例如，裴氏芳沙加菌(Fonsecaea pedrosoi))、镰刀菌属(Fusarium)(例如，腐皮镰刀菌(Fusarium solani))、地丝菌属(Geotrichum)(例如，念珠地丝菌(Geotrichumcandidum)和棒状地丝菌(Geotrichum clavatum))、组织胞浆菌属(Histoplasma)(例如，荚膜组织胞浆菌荚膜变种(Histoplasma capsulatum var.capsulatum))、马拉色菌属(Malassezia)(例如，糠秕马拉色菌(Malassezia furfur))、小孢子菌(Microsporum)(例如，犬小孢子菌(Microsporum canis)和石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum))、毛霉菌属(Mucor)、副球霉菌属(Paracoccidioides)(例如，巴西副球霉菌(Paracoccidioidesbrasiliensis))、青霉菌属(Penicillium)(例如，马尔尼非青霉菌(Penicilliummarneffei))、瓶霉菌(Phialophora)、卵状糠疹癣菌(Pityrosporum ovale)、肺囊虫属(Pneumocystis)(例如，卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii))、假性阿利什菌属(Pseudallescheria)(例如，波氏假性阿利什霉(Pseudallescheria boydii))、根霉菌属(Rhizopus)(例如，小孢子根霉须状变种(Rhizopus microsporus var.rhizopodiformis)和稻根霉菌(Rhizopus oryzae))、酵母菌(Saccharomyces)(例如，酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))、赛多孢子菌属(Scedosporium)(例如，尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiosperum))、小帚样霉菌属(Scopulariopsis)、孢子丝菌属(Sporothrix)(例如，申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii))、木霉菌属(Trichoderma)、发癣菌属(Trichophyton)(例如，须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes)和红色发癣菌(Trichophyton rubrum))，和毛胞子菌属(Trichosporon)(例如，阿萨希毛胞子菌(Trichosporon asahii)、白吉利毛胞子菌(Trichosporonbeigelii)和皮状毛胞子菌(Trichosporon cutaneum))。所述化合物不仅有效对抗引起全身性人类病原真菌感染的生物体，而且有效对抗引起浅表真菌感染的生物体(例如木霉菌属和其它念珠菌属)。所述化合物对念珠菌属物种和曲霉菌属物种特别有效。
鉴于式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式的抗真菌活性，式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式适用于治疗和/或预防各种浅表、皮肤、粘膜皮肤、皮下和全身性真菌感染中的任何一者或多者，包括于外阴、阴道、皮肤、眼睛、头发、指甲、口腔粘膜、胃肠道、支气管、肺、胸膜、腹膜、心内膜、脑、脑膜、泌尿器官、阴道部、口腔、肾、心脏、外耳道、骨骼、鼻腔、鼻窦腔、脾、肝、皮下组织、淋巴管、关节、肌肉、肌腱、肺中的间质浆细胞、血液和等等中。
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式适用于预防和治疗各种感染性疾病中的任何一者或多者，例如外阴阴道念珠菌病(VVC)、皮癣菌病(例如，发癣菌病、皮癣或癣感染)、甲沟炎、变色糠疹、红癣、擦烂、真菌性尿布疹、念珠菌性外阴炎、念珠菌性龟头炎、外耳炎、念珠菌病(皮肤和皮肤粘膜)、慢性粘膜念珠菌病(例如，鹅口疮和阴道念珠菌病)、隐球菌病、地丝菌病、毛胞子菌病、曲霉菌病、青霉菌病、镰刀菌病、接合菌病、孢子丝菌病、着色真菌病、球霉菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病、副球霉菌病、假霉样真菌病(pseudallescheriosis)、足分支菌病、真菌性角膜炎、耳真菌病、肺囊虫病、真菌性脓肿、真菌性胸膜积脓，和真菌血症。式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式还可用作预防剂以预防全身和局部真菌感染。用作预防剂可(例如)适用于作为选择性肠道去污方案的一部分以预防免疫受损的病患(例如，AIDS病患、接受癌症疗法的病患或移植病患)的感染。在抗生素治疗期间预防真菌过度生长在一些疾病综合征或医源性状态中也可能是需要的。
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式可根据美国专利第8,188,085号中公开的合成方法制得，所述专利的全部内容是以全文引用的方式并入本文中。
如本文使用，术语“烷基”是指碳原子数量在规定范围内的任何直链或分支链烷基。因此，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指己基烷基和戊基烷基异构体和正-、异-、仲-和叔丁基、正-和异丙基、乙基和甲基中的所有。作为另一实例，“C1-4烷基”是指正-、异-、仲-和叔丁基、正-和异丙基、乙基和甲基。
术语“环烷基”是指碳原子数量在规定范围内的烷烃的任何环形环。因此，例如，“C3-4环烷基”(或“C3-C4环烷基”)是指环丙基和环丁基。
如本文使用的术语“环烷基-烷基”(或相同地“烷基-环烷基”)是指包括如上文描述的烷基部分并且亦包括如上文描述的环烷基部分的系统。连接到“环烷基-烷基”(或“烷基-环烷基”)可通过环烷基或烷基部分。“环烷基-烷基”系统中的碳原子的规定数量是指烷基和环烷基部分两者中的碳原子的总数量。C4-C5环烷基-烷基的实例包括(但不限于)甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、乙基环丙基、环丙基甲基、环丙基乙基和环丁基甲基。
术语“卤素”(或“卤基”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟基、氯基、溴基和碘基)。
如本文使用的术语“或”指示适当时可组合的替代物。
除非另有相反的明确规定，否则本文引用的所有范围是包括性的。例如，描述为含有“1到4个杂原子”的杂环形环意谓所述环可含有1、2、3或4个杂原子。还应了解本文引用的任何范围在本文范围内包括在所述范围内的所有子范围。因此，例如，描述为含有“1到4个杂原子”的杂环形环意欲包括含有2到4个杂原子、3或4个杂原子、1到3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子和等等的杂环形环作为其方面。
只要导致稳定化合物，那么各种环烷基和杂环形/杂芳基环和本文定义的环系统中的任何一者可在任何环原子(即，任何碳原子或任何杂原子)处连接到所述化合物的剩余部分。合适的5-或6元杂芳环包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。
“稳定”化合物是以下的化合物：其可经制备并分离并且其结构和性质保持不变或可在足以容许出于本文描述的目的(例如，向个体治疗性或预防性投予)使用所述化合物的时间周期内保持基本上不变。化合物的提及还包括所述化合物的稳定复合物，例如稳定水合物。
由于取代基和取代基模式的选择，式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物中的某些可具有非对称中心并且可作为立体异构体的混合物，或作为个别非对映异构体或对映异构体出现。除非另有说明，否则这些化合物(和其医药上可接受的盐和/或水合物形式)的所有异构形式，(无论经分离或于混合物中)均是在本发明的范围内。本发明的范围内亦包括如所描述的化合物(和其医药上可接受的盐和/或水合物形式)的互变异构形式。
当任何变量在任何构成中或在式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)中出现多于一次时，其每次出现时的定义是独立于其所有其它出现时的定义。同样，取代基和/或变量的组合只有在这些组合导致稳定化合物的情况下是允许的。
术语“经取代”包括通过指定取代基的单取代和多取代，达到这单取代和多取代(包括于相同部位的多次取代)在化学上被允许的程度。除非另有相反的明确规定，否则通过指定取代基的取代允许在环(例如，芳基、环烷基、杂芳基或杂环基)中的任何原子上，只要这环取代是在化学上被允许并且导致稳定化合物。
本文使用由波浪线终止的键以表示取代基或部分结构的连接点。这用法是由下列实例阐述：
Figure BDA0002603665680000121
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式亦适用于制备和进行用于抗真菌化合物的筛选分析。例如，所述化合物适用于分离突变体，其等是用于识别其它抗真菌化合物的极佳筛选工具。
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物适当时可以“医药上可接受的盐”或水合物的形式投予。然而，其它盐可用于制备所述化合物或其等医药上可接受的盐。例如，当所述化合物含有碱性胺基时，其等可便利地分离为三氟乙酸盐(例如，在HPLC纯化后)。可通过所属领域中已知的许多标准方法将三氟乙酸盐转化为其它盐(包括医药上可接受的盐)。例如，可采用适当的离子交换树脂以产生所需的盐。或者，可通过所属领域中已知的标准方法(例如，用适当的无机碱(例如NaHCO3)中和)将三氟乙酸盐转化为亲代游离胺。然后其它所需的胺盐可以常规方式通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应进行制备。代表性的医药上可接受的季铵盐包括以下：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、葡庚糖酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、油酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苯磺酸盐、辛酸盐、依替膦酸盐(isetionate)、龙胆酸盐、丙二酸盐、萘磺酸盐、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐、羟萘甲酸盐、萘二磺酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、草酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、十一碳烯酸盐和樟脑磺酸盐。式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物中的许多携载酸性羧酸部分，在所述种情况下其合适的医药上可接受的盐可包括碱金属盐，例如，钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如，钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如，季铵盐。
本发明在其范围内包括式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的前药的用途。一般而言，这些前药将是所述化合物的功能衍生物，其可易于活体内转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“投予”应包含用本文明确公开的化合物或用在向病患投予后活体内转化为规定化合物的化合物治疗本文描述的各种病症。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序例如描述于“前药设计(Design of Prodrugs)”，H.班德格阿得(Bundgaard)编，爱思唯尔(Elsevier),1985，其是以全文引用的方式并入本文中。式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物的代谢物包括将化合物引入生物环境内时立即产生的活性物质。
术语“投予”和其变体(例如，“投予”化合物)意谓向需要这种治疗的个体提供化合物或所述化合物的前药。当式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物或其医药上可接受的盐或其水合物或前药是与第二活性剂(例如，适用于治疗真菌性和/或细菌性感染的其它抗真菌和/或抗细菌剂)组合提供时，“投予”和其变体应各自了解为包括所述化合物(或其盐、水合物或前药)和其它活性剂的同时和依序提供。
如本文使用，术语“组合物”意欲涵盖包含规定成分的产物，和由组合所述规定成分直接或间接产生的任何产物。
“医药上可接受”意指医药组合物的成分必须彼此可相容并且对其接受者而言无害。
如本文使用的术语“个体”(或者本文中称为“病患”)是指动物，优选哺乳动物，最佳人类，其已为治疗、观察或实验的目标。
如本文使用的术语“有效量”意指在组织、系统、动物或人类中引起由研究员、兽医、医生或其它临床医师寻求的生物或药物反应的活性成分或医药制剂的量。在一个实施例中，所述“有效量”可为减轻治疗中的疾病或病症的症状的治疗有效量。在另一实施例中，所述“有效量”可为用于预防正在预防中的疾病或病症的症状或用于减小发病可能性的预防有效量。所述术语亦可是指足以抑制(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶并且从而引起寻求的反应的安麻吩金衍生物的抑制有效量。
“治疗”和其变体的提及一般是指在投予后导致与真菌感染相关联的一种或多种征兆或症状的解决或改善，或导致造成感染的真菌的根除，或任何这些结果的组合的治疗。
出于预防或治疗真菌感染的目的，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物(任选地以盐或水合物的形式)可以可结合药物使用的常规方式进行投予。
出于预防或治疗在具有酸性pH的条件下或解剖区域中发生的真菌感染的目的，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物(任选地以盐或水合物的形式)可作为个别治疗剂单独投予或与一种或多种其它抗真菌剂(依序或同时)作为治疗剂的组合进行投予。
出于预防或治疗真菌感染的目的，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物(任选地以盐或水合物的形式)可与基于所选投予途径和标准医药实践选择的医药载剂一起投予。
例如，式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物和其医药上的盐和/或水合物形式可通过下列途径中的任何一者或多者进行投予：经口、不经肠(包括皮下注射、静脉内、肌内、病灶内注射或输注技术)，通过吸入(例如，经鼻或经颊吸入喷雾、来自定量吸入器的气溶胶，和干粉吸入器)、通过雾化器、眼部、局部、透皮或经直肠，呈含有有效量的化合物和常规无毒性医药上可接受的载剂、佐剂和媒剂的医药组合物的单位剂量的形式。适用于经口投予的液体制剂(例如，悬浮液、糖浆、酏剂等)可根据所属领域中已知的技术制备并且可采用一般介质，例如水、二醇、油、醇等。适用于经口投予的固体制剂(例如，粉末、丸剂、胶囊和片剂)可根据所属领域中已知的技术制备并且可采用如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固体赋形剂。不经肠组合物可根据所属领域中已知的技术制备并且通常采用无菌水作为载剂和任选地其它成分，例如溶解助剂。可注射溶液可根据所属领域中已知的方法制备，其中所述载剂包含生理盐水溶液、葡萄糖溶液或含有生理盐水和葡萄糖的混合物的溶液。
适用于制备医药组合物的方法和适用于所述组合物中的成分的进一步描述提供于雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第20版，由A.R.根纳罗(Gennaro)编辑，麦克出版公司(Mack Publishing Co.),2000中。
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物和其医药上可接受的盐和/或水合物形式可(例如)以单一剂量或以分开的剂量经口或静脉内投予，剂量范围为(例如)每天0.001到1000mg/kg哺乳动物(例如，人类)体重。剂量范围的实例是每天以单一剂量或以分开的剂量经口或静脉内0.01到500mg/kg体重。剂量范围的另一实例是每天以单一剂量或以分开的剂量经口或静脉内0.1到50mg/kg体重。就经口投予而言，所述组合物可以含有(例如)1.0到1000毫克的活性成分、具体来说1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750和1000毫克活性成分的片剂或胶囊的形式提供以根据症状调整待治疗病患的剂量。用于任何特定病患的特定剂量水平和剂量频率可变化并且将取决于各种因素，包括采用的特定化合物的活性、代谢稳定性和所述化合物的作用时间长度、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、投予模式和投予时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重性和宿主经受的疗法。
化合物的抗真菌活性可通过所属领域中已知的各种分析证实，例如，通过其抗酵母的最小抑制浓度(MIC)和在肉汤微量稀释分析中抗丝状霉菌和皮肤癣菌的最小有效浓度(MEC)，或在小鼠或兔模型中活体内评估抗念珠菌和抗曲霉菌活性。通常发现美国专利第8,188,085号的实例中提供的式(I)化合物在<0.03到32μg/mL的范围内抑制念珠菌属的生长，或在<0.03到32μg/mL的范围内产生抗烟曲霉菌的MEC。
包覆根据本发明的安麻吩金衍生的三萜类抗真菌化合物的单一双层囊泡或脂质体优选具有约150nm或更小、更优选约100nm或更小或约70nm到约80nm的平均粒度(囊泡直径)。所述囊泡是在合适的水相(例如含有单糖或二糖的水)中水合。任何低离子强度水相均适于水合所述囊泡。水相优选是等渗的。水相的pH应在约4.0到约8.0之间，且优选在约5.0到约7.0之间。
用于产生单一双层囊泡或脂质体的方法包括提供足够的能量和剪切力(例如，超声波处理、高压均质化、微流体混合等)以形成单层囊泡的方法。本文描述的单一双层囊泡可通过超声波处理、微流体混合和/或均质化包含安麻吩金衍生的抗真菌剂(例如式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其医药上可接受的盐或水合物)、磷脂质和胆固醇的水合悬浮液获得。在优选实施例中，以1:7:2.5的SCY-078:PL:CHOL的摩尔比率将SCY-078(或其医药上可接受的盐或水合物)、磷脂质(“PL”)和胆固醇(“CHOL”)悬浮于具有约5.0到约7.0的pH的水相中，并经受超声波处理、微流体混合、均质化和/或将导致形成包含磷脂质和胆固醇的单一双层囊泡并且将SCY-078(或其盐或水合物)包覆于所述囊泡内部的其它方法。SCY-078的柠檬酸盐是待包覆于本文描述的单一双层囊泡中的优选前药。
可使用单一种类的磷脂质以形成如本文描述的单一双层囊泡，或可组合使用两种或更多种不同种类的磷脂质以形成单一双层囊泡。适用于形成本文描述的单一双层囊泡的磷脂质包括(但不限于)合成衍生或天然生成的磷脂酰胆碱(“PC”)、磷脂酸(“PA”)、磷脂酰丝氨酸(“PS”)、磷脂酰乙醇胺(“PE”)和磷脂酰甘油(“PG”)。
用于形成本文描述的单一双层囊泡的磷脂质是优选组合使用的PC和PG。
合适的PC包括(但不限于)：合成衍生的二棕榈酰磷脂酰胆碱(“DPPC”)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(“DSPC”)、二月桂酰磷脂酰胆碱(“DLPC”)和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(“DMPC”)和来自天然来源的PC(例如蛋黄PC和大豆PC)。
合适的PG包括(但不限于)：合成衍生的二棕榈酰磷脂酰甘油(“DPPG”)、二硬脂酰磷脂酰甘油(“DSPG”)、二月桂酰磷脂酰甘油(“DLPG”)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(“DMPG”)和来自天然来源的PG(例如蛋黄PG)。
优选地，包覆根据本发明的安麻吩金衍生物的囊泡的磷脂质含量是50到80摩尔百分率。
胆固醇稳定脂质双层并且可防止经包覆的药物泄漏，但过量的胆固醇可不利地影响包覆效率。优选地，包覆根据本发明的安麻吩金衍生物的囊泡的胆固醇含量是10到30摩尔百分率。
优选地，包覆根据本发明的安麻吩金衍生物的囊泡的药物含量是5到12摩尔百分率。
包覆安麻吩金衍生的三萜类抗真菌化合物的单一双层囊泡在水相中水合。优选地，所述水相含有一种或多种单糖(例如葡萄糖、果糖和半乳糖)和/或一种或多种二糖(例如蔗糖、海藻糖和乳糖)，其使可注射组合物(包覆药物的单一双层囊泡，在水相中水合)呈等渗的并且可改善双层稳定性。当水相中采用单糖时，其相对于可注射组合物(包覆药物的囊泡，在水相中水合)，优选以约4到6％(w/v)的量存在。当水相中采用二糖时，其相对于可注射组合物(包覆药物的囊泡，在水相中水合)，优选以约8到10％(w/v)的量存在。
优选地，可注射组合物(包覆药物的单一双层囊泡，在水相中水合)的经包覆的药物的浓度(表示为mg/mL)是0.01到50mg/mL，并且更优选0.1到5mg/mL。
为制备含有安麻吩金衍生的抗真菌剂的脂质分散液，将磷脂质和胆固醇溶解于有机溶剂例如C1-C5醇(优选甲醇或乙醇)中，并将前述溶液添加到安麻吩金衍生的抗真菌剂于有机溶剂(例如乙醇)中的溶液。或者，可将抗真菌剂直接添加到磷脂质和胆固醇的溶液。在合适的反应容器(例如圆底烧瓶)中，蒸发溶剂(任选地在真空下)以获得含有抗真菌剂的脂质分散液。所述溶剂可通过其它方法移除，例如通过使用喷雾干燥器。有利地，含有安麻吩金衍生的抗真菌剂的脂质分散液是稳定的并容许储存并且出于便利的目的，脂质分散液可在任何所需时间下水合并且进行其它加工以形成脂质体。
含有抗真菌剂的脂质分散液是在水溶液中水合，所述水溶液优选含有单糖或二糖以产生水合悬浮液。使用高剪切混合器(例如，在约10000rpm下)混合水合悬浮液并且使所得多层囊泡经受高压均质化(例如，在约10000到约30000psi下和在(例如)约25℃到约70℃的范围内的加工温度下)以形成单一双层(单层)囊泡。可例如通过使其等通过0.45μm和0.22μm过滤器，和/或通过湿热灭菌对单一双层囊泡灭菌。单一双层囊泡的经过滤的悬浮液可在高真空下冷冻和脱水(冻干)以供长期储存。即用型可注射组合物是通过将无菌水添加到冻干粉末并混合获得。
包覆于根据本文描述的方法制备的囊泡中的抗真菌剂的量可使用(例如)高压液相色谱术(HPLC)分析测定。囊泡的尺寸可使用(例如)光散射程序，例如动态光散射(DLS)测定。
将包覆安麻吩金衍生的抗真菌剂的单一双层囊泡投予到动物模型(包括大鼠和兔)内，以评估静脉内投予时的局部耐受性(ISR)。对输注部位组织进行临床和组织病理学评估以评定局部耐受性。囊泡在模拟将囊泡输注到血流中的条件下的稳定性也经测定以证实本文描述的可注射组合物的有效性。
实例
下列实例仅用于阐述本发明和其实践。所述实例不应视为对本发明的范围或精神的限制。
包覆SCY-078的脂质体的制备
实例A到I
就实例A到I而言：将包含DSPC和DSPG的磷脂质混合物、胆固醇、和安麻吩金衍生物SCY-078以如表1中显示的变化摩尔比率溶解于溶剂(在70℃下的乙醇)中并以1:3溶剂:水的体积比率在65℃下以10mL/min的流动速率经受与水的微流体混合(NanoAssemblrTM)以形成装载(包覆)SCY-078的单一双层囊泡或脂质体。脂质体悬浮液中的溶剂和游离(未经包覆)药物是通过切向流过滤(“TFF”)移除。
实例J到P
实例J和K是通过薄膜水合方法制备。在70℃下将规定量的包含DSPC和DSPG的磷脂质混合物、胆固醇、和如表2中显示的SCY-078溶解于乙醇中。在作为合适的反应容器的圆底烧瓶中，溶剂是通过在真空下蒸发移除以获得含有抗真菌剂的脂质分散液膜。
就实例L到P而言，溶剂是通过喷雾干燥移除。在70℃下将规定量的包含DSPC和DSPG的磷脂质混合物、胆固醇、和如表2中显示的SCY-078溶解于乙醇中并混合以形成均质胶体分散液。所述分散液是在20mL/min下通过0.7mm喷嘴在约70psi的雾化压力下喷雾成细雾并在约50℃下干燥。收集经喷雾干燥的粉末并在真空下干燥到恒定重量。
就实例J到P而言，在含有7.5％(w/v)蔗糖的水溶液中水合含有通过薄膜蒸发或喷雾干燥获得的抗真菌剂的脂质分散液。使用高剪切混合器在10000rpm下将水合悬浮液混合约5分钟并且所得多层囊泡经受高压均质化
Figure BDA0002603665680000171
以形成单一双层囊泡，所述高压均质化在约10000到约30000psi的范围内的压力下并使用在约25℃到约70℃的范围内的加工温度。
经由通过0.45μm和0.22μm过滤器过滤使实例M、O和P中制备的脂质体经受灭菌。实例M中的脂质体经冻干。实例N中的脂质体在121℃下12分钟通过湿热灭菌。
包覆SCY-078的脂质体的表征
关于单一双层囊泡的形成、粒度分布、表面电荷和经包覆的SCY-078的量评估具有如表1和表2中显示的各种DSPC:胆固醇:DSPG:SCY-078摩尔比率的调配物。
在形成囊泡或脂质体后，通过TFF移除游离(未经包覆)SCY-078(实例A到I)。在制造方法中未使用TFF的情况下，任何未经包覆的SCY-078均通过使用20000道尔顿截留分子量(MWCO)纤维素酯膜进行透析而与经包覆的SCY-078分离。
包覆于脂质体中的SCY-078是通过粒径排阻色谱术使用
Figure BDA0002603665680000181
G-25管柱而与任何未经包覆的SCY-078分离。包覆于脂质体中的SCY-078的量是使用HPLC分析来测定。在C18管柱上分离SCY-078并通过紫外线(UV)光谱在210nm下进行检测。囊泡的粒度是通过DLS(Zetasizer Nano,马尔文仪器公司(Malvern Instruments))测定。表面电荷(ζ电位)是通过激光多普勒微电泳在一次性电泳池中测定。
如表1和表2中显示，发现具有特定摩尔比率的DSPC:胆固醇:DSPG:SCY-078的数种调配物形成具有大于95％的捕获效率的单一双层脂质体囊泡或脂质体。令人惊讶地发现，尽管任何未经包覆的药物的移除方法不为制造方法的一部分，但基本上未检测到游离(未经包覆)药物(实例J到O)。亦令人惊讶地是，囊泡在湿热灭菌后仍保持稳定，囊泡尺寸无变化并且>95％的SCY-078保留于所述囊泡内(实例N)。
表1：通过在NanoAssemblrTM中微流体混合制备的脂质体组合物
Figure BDA0002603665680000182
表2：通过在微流体机中高压均质化制得的脂质体组合物
Figure BDA0002603665680000183
Figure BDA0002603665680000191
含有SCY-078的经喷雾干燥的脂质分散液的物理化学稳定性的评估
在周围(25℃/60％RH)和加速(40℃/75％RH)储存条件下评估经喷雾干燥的中间物(含有SCY-078的脂质分散液)的稳定性。如表3中显示，经喷雾干燥的中间物关于SCY-078的分析和降解产物的形成是稳定的，当在周围(25℃/60％RH)和加速(40℃/75％RH)储存条件下储存时，长达3个月未见显著变化或趋势。这些结果显示经喷雾干燥的中间物可(例如)在水合和其它加工以形成脂质体之前在周围条件下便利地储存，这为商业上所需的属性。
表3：经喷雾干燥的SCY-078分散液的稳定性评估
Figure BDA0002603665680000192
A：降解产物的报告值≥0.1％面积(出现在相同水平下或小于API中水平的峰除外)
包覆SCY-078的脂质体的物理化学稳定性的评估
评估包覆SCY-078的脂质体的即用型稀释悬浮液于冷藏条件(2℃到8℃)下的稳定性。如表4中显示，SCY-078分析和平均粒度无变化。另外，经包覆的药物在储存时无泄漏，证实SCY-078与脂质体的脂质双层有强结合性。这些结果证实本文描述的脂质体组合物的适用于各种商业应用的稳定性和潜在长期稳定性。
表4：SCY-078脂质体注射(4mg/mL浓度)的稳定性评估
Figure BDA0002603665680000193
Figure BDA0002603665680000201
包覆SCY-078的脂质体的生理学稳定性的评估
包覆SCY-078的囊泡或脂质体的稳定性是通过在37℃下在新鲜50％牛血清中将脂质体培养24小时进行评估。脂质体部分是通过粒径排阻色谱术使用
Figure BDA0002603665680000202
G-25管柱与血清组分分离。通过HPLC分析经收集的脂质体和血清部分的SCY-078含量。如表5中显示的结果证实尽管在血清蛋白部分中未检测到SCY-078，但基本上所有标称含量的SCY-078是从脂质体部分中回收。考虑到SCY-078的高度蛋白质结合，这些结果出人意料地指示SCY-078在模拟静脉内投予到血流中的条件下仍包覆于完整脂质体中。
包覆SCY-078的脂质体于动物中的局部耐受性的评估
斯普拉格道利大鼠(Sprague Dawley Rat)中的静脉内输注局部耐受性研究
在大鼠的14天静脉内输注研究中，向动物输注包覆于脂质体中的SCY-078(10或40mg/kg/天)，或输注存于溶液中的SCY-078(10或40mg/kg/天)，或输注生理盐水对照。动物是经由手术植入腔静脉中的留置导管进行输注；因此，输注部位反应的评估强调血管炎症的组织学观察。总之，相较于经生理盐水处理的动物的血管炎症，对于作为溶液投予的SCY-078而言，血管炎症的发生率和严重性有所增加；然而，在投予包覆于脂质体中的SCY-078的动物中未观测到血管炎症(表6)。
新西兰白兔中的局部静脉内刺激研究
这项研究评估生理盐水对照，存于溶液中的40mg/kg/剂量SCY-078和包覆于脂质体中的SCY-078(10或40mg/kg)在每天两次给药(相距6小时±15分钟)下的局部刺激。经由留置导管，以20mL/小时的速率经由一小时静脉内输注向新西兰白兔投予剂量，连续五天。
SCY-078作为溶液调配物以40mg/kg/剂量历时1小时周期投予的每天两次静脉内输注导致输注部位和周围区域的不良局部反应，表现为非常轻微/轻微到严重的红斑和水肿，其导致这组中的所有动物在给药后仅一天即实施计划外安乐死。相反，以10和40mg/kg接受每天两次静脉内输注包覆于脂质体中的SCY-078的动物可完成计划性5天给药并且所述调配物耐受性良好。
关于血管炎症和输注部位的ISR，动物中局部耐受性研究的结果证实包覆于脂质体中的SCY-078的耐受性比存于溶液中的SCY-078更佳，并且可适用于经由外周静脉进行静脉内投予。
表5：包覆SCY-078的脂质体在胎牛血清中在37℃下培养后的稳定性
Figure BDA0002603665680000211
1经标准化到脂质体回收率的SCY-078回收率。
检测极限(LOD)：SCY＝0.036μg/mL；脂质体＝0.017μg/mL
表6：斯普拉格道利大鼠中输注部位的血管炎症
Figure BDA0002603665680000212

Claims (43)

1.一种可注射组合物，其包含：
水相；和
一个或多个单层囊泡，所述囊泡各包含磷脂质和胆固醇并且各包覆式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物：
Figure FDA0003864086990000011
其是(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-氨基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氢-1,6a,8,10a-四甲基-4H-1,4a-丙烷-2H-菲并[1,2-c]吡喃-7-甲酸，
其中所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物是以5到12摩尔百分率的量存在于所述囊泡中，所述磷脂质是以50到80摩尔百分率的量存在于所述囊泡中，并且所述胆固醇是以10到30摩尔百分率的量存在于所述囊泡中，并且
其中所述一个或多个单层囊泡是在水相中水合。
2.根据权利要求1所述的可注射组合物，其中于所述可注射组合物中的所述经包覆的式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的浓度是0.01mg/mL到50mg/mL。
3.根据权利要求1所述的可注射组合物，其中所述水相包含糖。
4.根据权利要求3所述的可注射组合物，其中所述糖是选自单糖、双糖和其组合。
5.根据权利要求4所述的可注射组合物，其中所述糖是选自蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、果糖和半乳糖和其组合。
6.根据权利要求3所述的可注射组合物，其中所述水相的pH是在5.0到7.0的范围内。
7.根据权利要求1所述的可注射组合物，其中所述磷脂质是磷脂酰胆碱、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油或其组合。
8.根据权利要求1所述的可注射组合物，其中所述磷脂质是磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油。
9.根据权利要求8所述的可注射组合物，其中所述磷脂酰胆碱是选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、蛋黄磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱。
10.根据权利要求8所述的可注射组合物，其中所述磷脂酰甘油是选自二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。
11.根据权利要求1所述的可注射组合物，其中所述磷脂质包含磷脂酰甘油和磷脂酰胆碱，并且所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物:磷脂酰甘油:磷脂酰胆碱:胆固醇的摩尔比率是1:2:5:2.5。
12.根据权利要求1所述的可注射组合物，其中所述一个或多个单层囊泡的平均粒度是小于150nm。
13.根据权利要求12所述的可注射组合物，其中所述一个或多个单层囊泡的平均粒度是小于100nm。
14.根据权利要求13所述的可注射组合物，其中所述一个或多个单层囊泡的平均粒度是70nm到80nm。
15.根据权利要求1所述的可注射组合物，其中
于所述可注射组合物中的所述经包覆(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的浓度是0.01mg/mL到50mg/mL，
其中所述磷脂质包含磷脂酰甘油和磷脂酰胆碱，
其中所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物:磷脂酰甘油:磷脂酰胆碱:
胆固醇的摩尔比率是1:2:5:2.5，并且
其中所述水相包含糖并且具有5.0到7.0的pH。
16.根据权利要求15所述的可注射组合物，其中所述一个或多个单层囊泡包覆所述式(II)化合物的柠檬酸盐。
17.一种根据权利要求1所述的可注射组合物的用途，其用于制备用于治疗有此需要的个体的真菌感染的药剂。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述个体是人类。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述真菌感染是由念珠菌属引起。
20.根据权利要求17所述的用途，其中所述真菌感染是由曲菌属引起。
21.一种根据权利要求15所述的可注射组合物的用途，其用于制备用于治疗有此需要的个体的真菌感染的药剂。
22.一种制造可注射组合物的方法，所述可注射组合物包含一个或多个单层囊泡，所述囊泡各包覆所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物：
Figure FDA0003864086990000041
其是(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-氨基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氢-1,6a,8,10a-四甲基-4H-1,4a-丙烷-2H-菲并[1,2-c]吡喃-7-甲酸，
所述方法包括：
a)将磷脂质和胆固醇溶解于具有一到五个碳原子的脂肪族醇中以形成第一溶液；
b)将所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物溶解于所述第一溶液中以形成第二溶液；
c)混合所述第二溶液；
d)自所述第二溶液蒸发溶剂以产生含有所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的磷脂质-胆固醇分散液；
e)使用糖溶液水合所述含有所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物的磷脂质-胆固醇分散液以产生水合悬浮液；和
f)自所述水合悬浮液形成一个或多个单层囊泡，所述囊泡各包含磷脂质和胆固醇并且包覆所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物，
其中所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物是以5到12摩尔百分率的量存在于所述囊泡中，所述磷脂质是以50到80摩尔百分率的量存在于所述囊泡中，并且所述胆固醇是以10到30摩尔百分率的量存在于所述囊泡中。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述脂肪族醇是选自甲醇或乙醇。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述糖溶液包含选自单糖、双糖和其组合的糖。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述糖是选自蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、果糖和半乳糖和其组合。
26.根据权利要求22所述的方法，其中在步骤(b)期间存在的90％或更多量的所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物在步骤(f)期间包覆于所述一个或多个单层囊泡中。
27.根据权利要求22所述的方法，其中在步骤(b)期间存在的95％或更多量的所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物在步骤(f)期间包覆于所述一个或多个单层囊泡中。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述磷脂质包含磷脂酰甘油和磷脂酰胆碱，并且其中所述式(II)化合物或其医药上可接受的盐或水合物:磷脂酰甘油:磷脂酰胆碱:胆固醇的摩尔比率是1:2:5:2.5。
29.根据权利要求22所述的方法，其中在步骤(f)期间，使用超声波处理、微流体混合、均质化或其组合来形成所述一个或多个单层囊泡。
30.根据权利要求22所述的方法，其进一步包括对步骤(f)中产生的一个或多个单层囊泡灭菌。
31.根据权利要求22所述的方法，其进一步包括冻干步骤(f)中产生的一个或多个单层囊泡。
32.根据权利要求22所述的方法，其中所述一个或多个单层囊泡的平均粒度是小于150nm。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述一个或多个单层囊泡的平均粒度是小于100nm。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述一个或多个单层囊泡的平均粒度是70nm到80nm。
35.一种可注射组合物，其包含：
水相；和
一个或多个单层囊泡，所述囊泡各包含磷脂质和胆固醇并且各包覆式(IIa)化合物或其医药上可接受的盐或水合物：
Figure FDA0003864086990000061
其是(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-氨基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氢-1,6a,8,10a-四甲基-4H-1,4a-丙烷-2H-菲并[1,2-c]吡喃-7-甲酸，
其中所述式(IIa)化合物或其医药上可接受的盐或水合物是以5到12摩尔百分率的量存在于所述囊泡中，所述磷脂质是以50到80摩尔百分率的量存在于所述囊泡中，并且所述胆固醇是以10到30摩尔百分率的量存在于所述囊泡中，
其中所述一个或多个单层囊泡是在水相中水合。
36.根据权利要求35所述的可注射组合物，其中所述一个或多个单层囊泡包覆所述式(IIa)化合物。
37.根据权利要求35所述的可注射组合物，其中所述一个或多个单层囊泡包覆所述式(IIa)化合物的医药上可接受的盐。
38.根据权利要求35所述的可注射组合物，其中所述一个或多个单层囊泡包覆所述式(IIa)化合物的柠檬酸盐。
39.一种根据权利要求35所述的可注射组合物的用途，其用于制备用于治疗有此需要的个体的真菌感染的药剂。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述真菌感染是由念珠菌属引起。
41.根据权利要求39所述的用途，其中所述真菌感染是念珠菌血症。
42.根据权利要求39所述的用途，其中所述真菌感染是由曲菌属引起。
43.根据权利要求39所述的用途，其中所述真菌感染是侵袭性曲霉菌病。
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