JP2021508030A - 匂い物質受容体のためのポジティブなアロステリックモジュレーターを同定するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年12月21日に出願された米国仮特許出願番号第62/609,004号及び第62/609,017号(U.S. Provisional Patent Application Serial No. 62/589,947 U.S. Provisional Patent Application Serial Nos. 62/609,004 and 62/609,017)、2018年12月19日に出願された米国仮特許出願番号第62/781,796号(U.S. Provisional Patent Application Serial No. 62/781,796)、並びに2018年2月20日に出願された欧州特許出願番号第18157690.1号(European Patent Application Serial Nos. 18157690.1)及び2018年4月11に出願された第18166887.2号に対して優先権を主張し、その全記載内容は参照をもってその全体を本明細書に組み込まれたものとする。
本技術分野は、匂い物質及び芳香の受容体、並びに匂い物質及び/又は芳香化合物及びより詳述すればヒト匂い物質受容体活性のポジティブなモジュレーターを同定するために使用できるアッセイに関する。
嗅覚は、人間の感覚系で最も複雑であり理解が不十分なものの1つである。嗅覚受容体(OR)の活性化から知覚まで、さらなる調査が必要である多くのステップがある。個々の匂い物質及び混合物についてのORコードが知覚にどのように変換されるかを理解することができる場合に、この知識を活用していくつかの分野で大きな利益をもたしうる。これらの分野は、不快な匂いの知覚を遮断する匂いモジュレーター、例えば悪臭中和剤、非生分解性又は毒性の化合物に代わる新たなフレーバー及びフレグランス成分、及び天然源からの供給が困難な化合物への依存を制限するか又はあるフレグランス成分に対する感度を改善する匂い物質エンハンサーを含む。「嗅覚受容体コード」コンビナトリアルパラダイムは、任意の単一のORが複数の匂い物質により活性化されてよく、逆にほとんどの匂い物質が複数のORを活性化できるという観察に集中する。マウスゲノムにおいて、約1200個の明確に完全なORがある。対照的に、ヒトは約400個を有する。双方の場合において、ORのレパートリーは、世界中で何千もの匂い物質により活性化され、この組み合わせの複雑さが、知覚できる嗅覚の幅を可能する。しかしながら、48個のヒトOR(約12%)のみの匂い物質又はリガンドが、2016年の時点で従来の脱オーファン化法を使用して同定されている[Teixeira C. S. S.ら、Chemical Senses, 41(2):105−21(2016)]。さらに、本質的にin vitroで同定されたヒトORについてのほとんどのリガンドの生理学的関連性は試験されていない。
本明細書において提示される一態様は、化合物の群からの1つ以上の化合物を同定するためのハイスループットなアッセイシステムを提供することであり、その際、1つ以上の化合物は、
a. 1つ以上の単離された細胞であって、それぞれの細胞が、ある哺乳動物の嗅覚受容体を発現し、1つ以上の細胞が、1つ以上の匂い物質により活性化される標的の嗅覚受容体を含む、1つ以上の単離された細胞、
b. 嗅覚受容体に結合し、嗅覚受容体を活性化する第一の化合物、及び
c. 第一の化合物に非競合的に関連する受容体に結合し、第一の化合物に曝した受容体の活性を、第二の化合物の非存在下で第一の化合物に曝した受容体の活性と比較した場合に増強する、少なくとも1つの第二の化合物
を含むアゴニスト匂い物質化合物により誘発される嗅覚受容体の活性をポジティブに調節し、
第一の化合物が、嗅覚受容体のアゴニスト匂い物質化合物であり、
第一の化合物及び第二の化合物が、異なる化合物であり、
第二の化合物が、受容体のアゴニストではなく、かつ
受容体の活性が、第一の化合物と第二の化合物との組合せにより相乗的に高められる。
a. 配列番号2、4、6又は8に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は
b. 配列番号1、3、5又は7、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも70%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる
ポリペプチドを含む。
a. 配列番号2、4、6又は8に対して少なくとも90%、95%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は
b. 配列番号1、3、5又は7、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも90%、95%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる
ポリペプチドを含む。
a. 配列番号2又は6に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は
b. 配列番号1又は5、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも70%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる
ポリペプチドを含む。
a. 配列番号4又は8に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は
b. 配列番号3又は7、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも70%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる
ポリペプチドを含む。
a. オルソステリック部位への第一の化合物の結合親和性の調節、
b. オルソステリック部位への第一の化合物の結合活性のエフィカシー(efficacy)の調節、及び/又は
c. Gタンパク質結合部位の調節
を含む。
a. 1つ以上の単離された細胞を準備すること、ここでそれぞれの細胞はある哺乳動物の嗅覚受容体を発現する、
b. 1つ以上の細胞を嗅覚受容体を活性化する第一の化合物に曝すこと、
c. 1つ以上の細胞を1つ以上の試験化合物に曝すこと、及び
d. 第一の化合物と組合せて少なくとも1つの第二の化合物が、ポジティブなアロステリック調節化合物としての受容体活性に対する相乗効果を有する場合に、1つ以上の試験化合物から少なくとも1つの第二の化合物を選択すること
を含む、受容体のアゴニストの存在下で、嗅覚受容体の活性を増強する、少なくとも1つのポジティブなアロステリック調節化合物を同定するための方法を提供し、
その際、第一の化合物は、嗅覚受容体のアゴニスト匂い物質化合物であり、
第一の化合物及び第二の化合物は異なる化合物であり、かつ
第二の化合物は、受容体のアゴニストではない。
(i)アゴニスト匂い物質化合物の存在下で結合アッセイにおいて1つ以上の化合物をスクリーニングすること、
(ii)哺乳動物の嗅覚受容体へのアゴニスト匂い物質化合物の特異的結合及び結合の効果を特異的に増強するスクリーニングした化合物の1つ以上を選択すること、及び
(iii)嗅覚受容体へのアゴニスト匂い物質化合物の特異的結合及び結合の効果のそれらの増強に基づいて、アゴニスト匂い物質化合物の知覚を潜在的に調節する化合物を同定すること
を含む、アゴニスト匂い物質化合物により誘発される嗅覚受容体の活性を増強する化合物を同定するための方法を提供する。
定義
明細書及び付属の特許請求の範囲について、「又は」の使用は、特に明記されない限り「及び/又は」を意味する。
本明細書において記載されるアッセイ及び方法は、関連するヒト嗅覚受容体及び/又は対応するマウスオルソログを化合物の群からの1つ以上の化合物の同定のためのアッセイ及び方法において使用し、その際1つ以上の化合物は、アゴニスト匂い物質化合物により誘発される嗅覚受容体の活性をポジティブに調節し、アゴニストは、香料に対して特に重要であり、かつ標的受容体とそのアゴニストと1つ以上の化合物との組み合わせが、スクリーニングアッセイ又は方法において使用される。
ORの機能が損なわれない限り、本明細書において記載される方法又はアッセイにおいて任意の形態で使用されてよい。例えば、以下のようなORが使用されてよい:生体及びそれらの培養産物から単離されたOR、例えば嗅覚ニューロンを本質的に発現する組織又は細胞細胞;ORを有する嗅覚細胞膜;OR及びそれらの培養産物を発現するように遺伝子改変された組換え細胞;組換え細胞の膜;並びにORを保有する人工脂質二重膜。
本発明は、本明細書において具体的に記載されるポリペプチドの「機能的等価物」又は「アナログ」又は「機能的変異」に関する。
本発明は、本明細書において定義したポリペプチドをコードする核酸配列にも関する。
さらに、当業者は、配列番号2、4、6、又は8のいずれかに対して、少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列であるか、及び/又は配列番号1、3、5、又は7、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも70%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる、機能的変異体を生じるための方法を熟知している。
− 遺伝子の個々のヌクレオチド又はいくつかのヌクレオチドが指定された方法で置換される部位特異的変異誘発(Trower MK (Ed.) 1996; In vitro mutagenesis protocols. Humana Press, New Jersey)、
− 任意のアミノ酸のコドンを遺伝子の任意の箇所で交換又は付加できる飽和変異誘発(Kegler−Ebo DM, Docktor CM, DiMaio D (1994) Nucleic Acids Res 22:1593; Barettino D, Feigenbutz M, Valcarel R, Stunnenberg HG (1994) Nucleic Acids Res 22:541; Barik S (1995) Mol Biotechnol 3:1)
− エラープローンDNAポリメラーゼによりヌクレオチド配列を変異させるエラープローンポリメラーゼ連鎖反応(Eckert KA, Kunkel TA (1990) Nucleic Acids Res 18:3739);
− 好ましい変換をポリメラーゼにより妨げるSeSaM法(配列飽和法)、Schenkら(Biospektrum, Vol. 3, 2006, 277−279)、
− 例えばDNA修復機構の欠陥によりヌクレオチド配列の変異率が増加する、変異誘発株における遺伝子の継代(Greener A, Callahan M, Jerpseth B (1996) An efficient random mutagenesis technique using an E.coli mutator strain. In: Trower MK (Ed.) In vitro mutagenesis protocols. Humana Press, New Jersey)、又は
− 密接に関連する遺伝子のプールを形成して消化し、そしてその断片を、反復鎖分離及び再結合により全長モザイク遺伝子を最終的に生成するポリメラーゼ連鎖反応のための鋳型として使用する、DNAシャッフリング(Stemmer WPC (1994) Nature 370:389; Stemmer WPC (1994) Proc Natl Acad Sci USA 91:10747)。
前記ヌクレオチド配列は、発現カセットの一部であってよい。発現カセット及び発現構築物という用語は、同義的に使用される。好ましくは組換え発現構築物は、本発明によるポリペプチドをコードし、調節核酸配列の遺伝的制御下にあるヌクレオチド配列を含む。
実施例1:感覚の結果に関する匂い物質受容体の同定
香料に重要な種々の標的化合物(例えば、ムスキー、フローラル、又はウッディーな成分)を選択する。国際公開番号第2014/210585号において記載される方法を使用して、1種以上のこれらの化合物により特異的に活性化又は阻害される生物に存在するORの全レパートリー内で、比較的小さなORのサブセットを同定できる。トランスクリプトーム解析、例えばNGSアプローチ、又はプロテオミクス解析、例えば質量分析は、ex vivoでORを同定することをさらに意味する。代わりに、in vivoアプローチ、例えばDREAM法は、揮発化合物のガス相送達に対してOR脱オーファン化を可能にする[Von Der Weid B.ら、Nature neuroscience, 18(10):1455−63 (2015)]。
ムスク化合物のムスコン、MUSCENONE(登録商標)、ムスクキシロール及びムスクケトンは、感覚レベルでの平均の匂い検出閾値に関して非常に相関のあるグループを形成した。4つのムスク化合物間で観察された感覚相関が単一の匂い物質受容体の活性に関連しているかどうかを試験するために、ムスク化合物に対するOR5AN1嗅覚受容体の応答を評価した。観測した受容体の特異性及び感度値を、人間の心理物理的(感覚的)な匂い検出閾値データと比較した(図1)。
細胞ベースのアッセイを使用して、OR5AN1を、内因性RTP1遺伝子が活性化され、匂い物質受容体シャペロンを発現しているHEK293T細胞株で試験した(国際公開番号第2016/201153号)。Flag−Rhoをタグ付けした受容体を、嗅覚の標準的なGタンパク質Golfとコトランスフェクトし、そして単一濃度のMUSCENONE(登録商標)及び試験化合物の二成分混合物に曝した。
機能的用量反応実験を実施して、トリデシレンアルデヒド(TDA)とOR5AN1との相互作用のアロステリックな性質を明らかにした。OR5AN1の活性化の増強レベルを、異なる濃度のエンハンサーで評価した。前記と同一の細胞ベースのアッセイを使用して、0〜1mMの範囲の連続濃度のトリデシレンアルデヒドの存在下でのMUSCENONE(登録商標)に対するOR5AN1の用量反応曲線を実施した。三元複合体相互作用モデルから導いた単純化アロステリックEC50シフト効果式(simplified Allosteric EC50 shift effect equation)(Prism5、v。5.02で利用可能)を適用することによって曲線を得た。記録した増強レベルは、エンハンサーの濃度に対して線形従属ではなく、α(協同性係数)及びKB(TDAの平衡解離定数)について次の重要なパラメータ値:α=15.7及びKB=259μMをモデルから得た。α>1は、ポジティブなアロステリック調節を示す。この方法に続いて、2つの強力なエンハンサーである2−デセナール及びノニレンアルデヒドは、次の重要なパラメータを有するTDAと同様のアロステリック調節特性を示した:2−デセナール、α=37.3及びKB=264μM;ノニレンアルデヒド、α=28.8及びKB=96μM。
最初に見出した脂肪族不飽和アルデヒドに構造的に関連する67個の揮発性化合物の化学的に多様なセット(実施例2及び図1を参照されたい)を、構造活性相関(SAR)解析のために生成した。OR5AN1の強化特性について67個の分子を試験し、必要な化学的要件を特徴付けた。
嗅覚受容体は、単一アレルから15個を超えるアレルまで任意の所与のOR遺伝子のいくつかのアレルによって頻繁にコード化される。天然のアレル変異は、遺伝子のヌクレオチド配列又はそれをコードするポリペプチドのアミノ酸配列において約1%〜5%の範囲であってよい。
MUSCENONE(登録商標)に対するヒトの感受性を、匂い検出閾値(ODT)試験を実施することによって評価した。ODT試験は、パネリストの50%、好ましくは66%が、強制選択三点比較(forced-choice triangle test)において3つの容器のどれに標的化合物MUSCENONE(登録商標)が含まれているかを決定できる濃度を同定することから構成された。2つの試験を実施して、MUSCENONE(登録商標)に加えて、化学的に類似する分子の知覚可能なバックグラウンドの匂いであるa)エンハンサーのトリデシレンアルデヒドとb)非増強揮発性化合物のノナナールとを含む混合物中のODTを算出した。これらの2つの分子は化学的に類似しているが、しかしノナナールは、実施例5において同定した増強が生じるために必要なα−β−不飽和を示さない。
実施例1〜5において記載されるのと同一のスクリーニング方法に従って、ヒトフローラルミュゲ匂い物質受容体OR10J5をスクリーニングして、推定エンハンサーを同定する。Lucy−Flag−Rhoをタグ付けした受容体を、嗅覚の標準的なGタンパク質Golfとコトランスフェクトし、そして単一濃度のフローラルミュゲ化合物及び試験化合物の二成分混合物に曝す。
LYRAL(登録商標)増強の特異性を、同定されたエンハンサーと構造的に類似した化合物で試験した。LYRAL(登録商標)に対する用量反応曲線を、一定濃度の試験化合物の存在下で得て、LYRAL(登録商標)のみの用量反応曲線と比較した。得られた増強を、EC50倍シフト(ポテンシーの増加)及びエフィカシースパン比(エフィカシーの増加)によって定量化した。
機能的用量反応実験を実施して、ヘリオプロパナール、3−(4−メチルシクロヘキセ−3−エン−1−イル)ブタナール、メロナール及びヘプタナールとOR10J5との相互作用のアロステリックな性質を明らかにした。OR10J5の活性化の増強レベルを、異なる濃度のぞれぞれのエンハンサーで評価した。前記と同一の細胞ベースのアッセイを使用して、0〜600μMの範囲の連続濃度のエンハンサーの存在下でのLYRAL(登録商標)に対するOR10J5の用量反応曲線を実施した(図19を参照されたい)。三元複合体相互作用モデルから導いた単純化アロステリックEC50シフト効果式(Prism7で利用可能)を適用することによって曲線を得た。記録した増強レベルは、エンハンサーの濃度に対して線形従属ではなく、α(協同性係数)及びKB(エンハンサーの平衡解離定数)について次の重要なパラメータ値をそれぞれのエンハンサーについてのモデルから得た:ヘリオプロパナール、α=6.3及びKB=10μM;3−(4−メチルシクロヘキセ−3−エン−1−イル)ブタナール、α=7.5及びKB=15μM;メロナール、α=4.1及びKB=16μM;及びヘプタナール、α=3.2及びKB=51μM。α>1は、ポジティブなアロステリック調節を示す。
LYRAL(登録商標)に対するヒトの感受性を、匂い検出閾値(ODT)試験を実施することによって評価した。ODT試験は、パネリストの50%、好ましくは66%が、一連の強制選択三点比較において3つの容器のどれに標的化合物LYRAL(登録商標)が含まれているかを決定できる濃度を同定することから構成された。2つの試験を実施して、LYRAL(登録商標)に加えて、化学的に類似する分子の知覚可能なバックグラウンドの匂いであるa)エンハンサーの3−(4−メチルシクロヘキセ−3−エン−1−イル)ブタナールとb)非増強揮発性化合物のシクロメチレンシトロネロールとを含む混合物中のODTを算出した。これら2つの分子は化学的に類似する。
OR10J5活性の増強を、追加のアゴニスト、及び前記実施例において記載した試験化合物の1つ及び条件を用いて試験した。(+−)−2,5−ジメチル−2−インダンメタノールに対する用量反応曲線を、一定濃度の試験化合物の存在下で得て、アゴニストのみの用量反応曲線と比較した。得られた増強を、前記したようにEC50倍シフト(ポテンシーの増加)及びエフィカシースパン比(エフィカシーの増加)によって定量化した。
Claims (40)
- a) 1つ以上の単離された細胞であって、それぞれの細胞が、ある哺乳動物の嗅覚受容体を発現し、該1つ以上の細胞が、1つ以上の匂い物質により活性化される標的の嗅覚受容体を含む、1つ以上の単離された細胞、
b) 第一の化合物であって、嗅覚受容体に結合し、かつ嗅覚受容体を活性化する第一の化合物、及び
c) 少なくとも1つの第二の化合物であって、第一の化合物に非競合的に関連する受容体に結合し、かつ第一の化合物に曝した受容体の活性を第二の化合物の非存在下で第一の化合物に曝した受容体の活性と比較した場合に増強する、少なくとも1つの第二の化合物
を含む、化合物の群から1つ以上の化合物を同定するためのハイスループットアッセイシステムであって、
1つ以上の化合物は、アゴニスト匂い物質化合物により誘発される嗅覚受容体の活性をポジティブに調節し、
第一の化合物は、嗅覚受容体のアゴニスト匂い物質化合物であり、
第一の化合物及び第二の化合物は、異なる化合物であり、
第二の化合物は、受容体のアゴニストではなく、かつ
受容体の活性が、第一の化合物と第二の化合物との組合せにより相乗的に増強される、
前記アッセイシステム。 - 少なくとも1つの第二の化合物が、構造活性相関(SAR)解析に基づいた化合物のプールから選択される、請求項1に記載のアッセイシステム。
- 第二の化合物が、第一の化合物が結合する部位とは異なる嗅覚受容体上の部位に結合する、請求項1又は2に記載のアッセイシステム。
- 第二の化合物が、ポジティブなアロステリック調節化合物である、請求項1から3までのいずれか1項に記載のアッセイシステム。
- ステップa)の前に、1つ以上の細胞を形質転換させて、標的の嗅覚受容体を発現させる、請求項1から4までのいずれか1項に記載のアッセイシステム。
- 受容体が、OR5AN1、Olfr1440、OR10J5、又はOlfr16からなる群から選択される、請求項1から5までのいずれか1項に記載のアッセイシステム。
- 少なくとも1つの嗅覚受容体が、
a) 配列番号2、4、6又は8に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は
b) 配列番号1、3、5又は7、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも70%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる
ポリペプチドを含む、請求項1に記載のアッセイシステム。 - ポリペプチドが、
a) 配列番号2、4、6又は8に対して少なくとも90%、95%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は
b) 配列番号1、3、5又は7、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも90%、95%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる、
請求項7に記載のアッセイシステム。 - 哺乳動物の嗅覚受容体が、マウス嗅覚受容体又はヒト嗅覚受容体である、請求項1に記載のアッセイシステム。
- 第一の化合物が、ムスク化合物又はフローラル化合物である、請求項1から9までのいずれか1項に記載のアッセイシステム。
- 第一の化合物がムスク化合物を含み、かつ嗅覚受容体が、OR5AN1又はOlfr1440、それらのキメラ及び機能的断片であり、ここで嗅覚受容体が、
a) 配列番号2又は6に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は
b) 配列番号1又は5、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも70%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる
ポリペプチドを含む、請求項1から10までのいずれか1項に記載のアッセイシステム。 - ムスク化合物が、大環状ケトン又はニトロムスク化合物を含む、請求項10又は11に記載のアッセイシステム。
- 第一の化合物がフローラルミュゲ化合物を含み、かつ嗅覚受容体が、OR10J5又はOlfr16、それらのキメラ及び機能的断片であり、ここで嗅覚受容体が、
a) 配列番号4又は8に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は
b) 配列番号3又は7、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも70%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる
ポリペプチドを含む、請求項1から10までのいずれか1項に記載のアッセイシステム。 - 調節される活性が、
a) オルソステリック部位への第一の化合物の結合親和性の調節、
b) オルソステリック部位への第一の化合物の結合活性のエフィカシーの調節、及び/又は
c) Gタンパク質結合部位の調節
を含む、請求項1から13までのいずれか1項に記載のアッセイシステム。 - 受容体のアゴニストの存在下で嗅覚受容体の活性を増強する、少なくとも1つのポジティブなアロステリック調節化合物を同定するための方法であって、
a) 1つ以上の単離された細胞を準備すること、ここでそれぞれの細胞はある哺乳動物の嗅覚受容体を発現する、
b) 1つ以上の細胞を嗅覚受容体を活性化する第一の化合物に曝すこと、
c) 1つ以上の細胞を1つ以上の試験化合物に曝すこと、及び
d) 第一の化合物と組合せて少なくとも1つの第二の化合物が、ポジティブなアロステリック調節化合物として受容体活性に対する相乗効果を有する場合に、1つ以上の試験化合物から少なくとも1つの第二の化合物を選択すること
を含み、
ここで、第一の化合物が、嗅覚受容体のアゴニスト匂い物質化合物であり、
第一の化合物及び第二の化合物が、異なる化合物であり、かつ
第二の化合物が、受容体のアゴニストではない、
前記方法。 - 第一の化合物の存在下及び非存在下で嗅覚受容体の応答を測定することにより、第一の化合物に対する嗅覚受容体の活性化を測定する、請求項15に記載の方法。
- 少なくとも1つの第二の化合物が、構造活性相関(SAR)解析に基づいた1つ以上の試験化合物から選択される、請求項15又は16に記載の方法。
- 第二の化合物が、第一の化合物が結合する部位とは異なる嗅覚受容体上の部位に結合する、請求項15から17のいずれか1項に記載の方法。
- ステップa)の前に、1つ以上の細胞を形質転換させて、嗅覚受容体を発現させる、請求項15から18までのいずれか1項に記載の方法。
- 嗅覚受容体が、1つ以上の細胞に対して異種性である、請求項15から19までのいずれか1項に記載の方法。
- 細胞が、HEK293、CHO、アフリカツメガエル(Xenopus oocytes)、COS、昆虫、酵母及び嗅覚プラコードに由来する細胞からなる群から選択される、請求項15から20までのいずれか1項に記載の方法。
- アゴニスト匂い物質化合物により誘発される嗅覚受容体の活性を増強する化合物を同定するための方法であって、
(i)アゴニスト匂い物質化合物の存在下で結合アッセイにおいて1つ以上の化合物をスクリーニングすること、
(ii)哺乳動物の嗅覚受容体へのアゴニスト匂い物質化合物の特異的結合又は結合の効果を特異的に増強するスクリーニングした1つ以上の化合物を選択すること、及び
(iii)嗅覚受容体へのアゴニスト匂い物質化合物の特異的結合又は結合の効果の増強に基づいて、アゴニスト匂い物質化合物の知覚を潜在的に調節する化合物を同定すること
を含む、前記方法。 - 哺乳動物の嗅覚受容体が、マウス嗅覚受容体又はヒト嗅覚受容体である、請求項15から22のいずれか1項に記載の方法。
- 嗅覚受容体が、OR5AN1、OR10J5、Olfr1440、又はOlfr16である、請求項15から23までのいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの嗅覚受容体が、
a) 配列番号2、4、6又は8に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は
b) 配列番号1、3、5又は7、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも70%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる
ポリペプチドを含む、請求項15から24までのいずれか1項に記載の方法。 - ポリペプチドが、
a) 配列番号2、4、6又は8に対して少なくとも90%、95%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は
b) 配列番号1、3、5又は7、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも90%、95%、98%、99%又は100%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる、
請求項15から25のいずれか1項に記載の方法。 - 第一の化合物が、ムスク化合物又はフローラルミュゲ化合物である、請求項15から26までのいずれか1項に記載の方法。
- 第一の化合物がムスク化合物を含み、かつ嗅覚受容体が、OR5AN1又はOlfr1440、それらのキメラ及び機能的断片であり、ここで嗅覚受容体が、
a) 配列番号2又は6に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は
b) 配列番号1又は5、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも70%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる
ポリペプチドを含む、請求項15から27までのいずれか1項に記載の方法。 - ムスク化合物が、大環状ケトン又はニトロムスク化合物である、請求項27又は28に記載の方法。
- 第一の化合物がフローラルミュゲ化合物を含み、かつ嗅覚受容体が、OR10J5又はOlfr16、それらのキメラ及び機能的断片であり、ここで嗅覚受容体が、
a) 配列番号4又は8に対して少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は
b) 配列番号3又は7、又はそれらの逆相補体に対して少なくとも70%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる
ポリペプチドを含む、請求項15から27までのいずれか1項に記載の方法。 - 調節される活性が、
a) オルソステリック部位への第一の化合物の結合親和性の調節、
b) オルソステリック部位への第一の化合物の結合活性のエフィカシーの調節、及び/又は
c) Gタンパク質結合部位の調節
を含む、請求項15から30までのいずれか1項に記載の方法。 - 嗅覚受容体へのアゴニスト匂い物質化合物の結合の効果の増強が、選択された化合物の非存在下での受容体の活性と比較して、受容体の活性のポテンシー及び/又はエフィカシーを増強することを含む、請求項15から31までのいずれか1項に記載の方法。
- 受容体がOR5AN1であり、アゴニスト匂い物質化合物が、大環状ケトン又はニトロムスク化合物を含み、かつ選択される化合物が、以下の構造:
- 式(I)の化合物が、(E,E)−2,4−デカジエナール、(E)−2−ウンデセナール、(E,E)−2,4−ノナジエナール、(E)−2−トリデセナール、(2E)−2−ドデセナール、(2E,6Z)−2,6−ノナジエナール、(E,E)−2,6−ノナジエナール、(2E)−2,4−ウンデカジエナール、(2E)−2,4−ドデカジエナール、(E)−2−ノネナール、(2E,4E,7Z)−デカトリエナール、(Z)−2−デセナール、(E)−2−オクテナール、(E)−2−デセナール、(Z)−4−(ベンジルオキシ)ブテ−2−エナール、(E)−4−(ベンジルオキシ)ブテ−2−エナール、(E)−4−シクロヘキシリデンブテ−2−エナール、(2E)−3−(4−メチルフェニル)−2−プロペナール、(2E,5E)−6,10−ジメチル−2,5,9−ウンデカトリエナール、(2E)−7,8−ジメチル−2,7−ノナジエナール、メチル(5E)−7−オキソ−5−ヘプテノエート、(2E)−7−メチル−2,6−オクタジエナール、(2E)−6,6−ジメチル−2−ヘプテナール、(+−)−(2E)−5,9−ジメチル−2,8−デカジエナール、(E)−2−テトラデセナール、(E)−8−メトキシ−4,8−ジメチルノネ−2−エナール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 1つ以上の選択される化合物が、推定上の増強の化学的決定要因を同定するために特異的に設計された構造活性相関(SAR)解析に基づいて選択される、請求項15から34までのいずれか1項に記載の方法。
- 受容体がOR10J5であり、アゴニスト匂い物質化合物が、フローラルミュゲ化合物を含み、かつ選択される化合物が、オクタナール;(E)−デセ−2−エナール、2−フェニルプロパナール;(E)−ブテ−2−エナール;3−メチルベンズアルデヒド;3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチルプロパナール;(+−)−3−(4−メチル−3−ペンテン−1−イル)−3−シクロヘキセン−1−カルバルデヒド、(+−)−4−(4−メチル−3−ペンテン−1−イル)−3−シクロヘキセン−1−カルバルデヒド、及びそれらの混合物;ヘプタナール、4−プロパン−2−イルベンズアルデヒド;(3R)−3,7−ジメチルオクテ−6−エナール;(+)−(3S)−3−[(1R)−4−メチル−3−シクロヘキセン−1−イル]ブタナール、(+)−(3R)−3−[(1R)−4−メチル−3−シクロヘキセン−1−イル]ブタナール、及びそれらの混合物;ヘキサナール;2,6−ジメチルヘプテ−5−エナール;ベンズアルデヒド;2−メチル−3−(4−メチルフェニル)プロパナール;3,5,6−トリメチル−3−シクロヘキセン−1−カルバルデヒド、2,4,6−トリメチル−3−シクロヘキセン−1−カルバルデヒド、及びそれらの混合物;4−エチルベンズアルデヒド;6−メトキシ−2,6−ジメチルヘプタナール;(E)−ノネ−2−エナール;並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのポジティブなアロステリックモジュレーターを含む、請求項15から27まで又は請求項30から32までのいずれか1項に記載の方法。
- スクリーニングが、活性化ウィンドウを計算してEC05-50での相乗効果増強を測定することを含む、請求項22に記載の方法。
- アゴニストにより活性化されうるポリペプチドの使用であって、該ポリペプチドが、アゴニストの1つ以上のポジティブなアロステリック調節化合物を同定するためのスクリーニングアッセイ又は方法において使用するための、アゴニストによって活性化されるヒト嗅覚受容体から選択される、前記使用。
- 大環状ケトン又はニトロムスクによって活性化されうるポリペプチドの使用であって、大環状ケトン又はニトロムスクのポジティブなアロステリック調節化合物を同定するためのスクリーニングアッセイ又は方法において使用するための、配列番号2又は6に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記使用。
- フローラルミュゲ化合物によって活性化されうるポリペプチドの使用であって、フローラルミュゲ化合物のポジティブなアロステリック調節化合物を同定するためのスクリーニングアッセイ又は方法において使用するための、配列番号4又は8に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記使用。
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