JP2021504372A5 - - Google Patents

Claims (27)

1. （ａ）Ｋａｂａｔ番号付けによるＨ５２位及びＬ２６位がそれぞれ独立して、ＮもしくはＳであってもよいことを除いて配列番号６１の３つのＣＤＲを含む成熟重鎖可変領域及び配列番号７０の３つのＣＤＲを含む成熟軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体、または配列番号１の３つのＣＤＲを含む成熟重鎖可変領域及び配列番号１６の３つのＣＤＲを含む成熟軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体であって、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する、前記抗体、
   （ｂ）約２０ｍＭの濃度で存在する緩衝液であって、クエン酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、またはコハク酸塩である、前記緩衝液、
   （ｃ）約２０５ｍＭ〜約２６０ｍＭの範囲内の濃度で存在する糖であって、スクロースもしくはトレハロースであり、または前記糖が不存在である場合、約１６０ｍＭのアルギニンが存在する、前記糖、及び
   （ｄ）約０．０１重量％〜約１重量％の範囲内の濃度で存在する界面活性剤、
   を含む医薬製剤であって、
   前記製剤が、約５．０〜約６．５の範囲内のｐＨを特徴とし、但し、
   （ｉ）ヒスチジンまたはコハク酸緩衝液が存在する場合、前記ｐＨが、約６．０であり、
   （ｉｉ）リン酸緩衝液が存在する場合、前記ｐＨが、約６．５であり、
   （ｉｉｉ）ヒスチジン及びトレハロースが存在する場合、前記界面活性剤が
   （ａ）ＰＳ８０、または
   （ｂ）ＰＳ２０であり、但し、ＰＳ２０が存在する場合、約２５ｍＭのＬ−アルギニンも存在する、
   前記医薬製剤。
2. 前記緩衝液がヒスチジンであり、前記糖がスクロースであり、前記界面活性剤がＰＸ１８８である、請求項１に記載の製剤。
3. （ａ）ｐＨ５の、２０ｍＭのクエン酸塩、２３０ｍＭのトレハロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
   （ｂ）２０ｍＭのヒスチジン、２３０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
   （ｃ）ｐＨ６．５の、２０ｍＭのリン酸塩、２３０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
   （ｄ）ｐＨ６．５の、２０ｍＭのクエン酸塩、２３０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
   （ｅ）２０ｍＭのヒスチジン、２３０ｍＭのトレハロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ８０、
   （ｆ）２０ｍＭのヒスチジン、０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、及び１６０ｍＭのＬ−アルギニン、
   （ｇ）２０ｍＭのヒスチジン、２４０ｍＭのスクロース、及び０．０４％ｗ／ｗのＰＸ１８８、
   （ｈ）ｐＨ６．０の、２０ｍＭのコハク酸塩、２４０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、または
   （ｉ）２０ｍＭのヒスチジン、２０５ｍＭのトレハロース、０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、及び２５ｍＭのＬ−アルギニン、
   を含む、請求項１に記載の製剤。
4. 前記製剤が、前記抗体、ならびに、およそ：
   （ａ）ｐＨ５の、２０ｍＭのクエン酸塩、２３０ｍＭのトレハロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
   （ｂ）２０ｍＭのヒスチジン、２３０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
   （ｃ）ｐＨ６．５の、２０ｍＭのリン酸塩、２３０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
   （ｄ）ｐＨ６．５の、２０ｍＭのクエン酸塩、２３０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、
   （ｅ）２０ｍＭのヒスチジン、２３０ｍＭのトレハロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ８０、
   （ｆ）２０ｍＭのヒスチジン、０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、及び１６０ｍＭのＬ−アルギニン、
   （ｇ）２０ｍＭのヒスチジン、２４０ｍＭのスクロース、及び０．０４％ｗ／ｗのＰＸ１８８、
   （ｈ）ｐＨ６．０の、２０ｍＭのコハク酸塩、２４０ｍＭのスクロース、及び０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、または
   （ｉ）２０ｍＭのヒスチジン、２０５ｍＭのトレハロース、０．０２％ｗ／ｗのＰＳ２０、及び２５ｍＭのＬ−アルギニン、
   から本質的になる、請求項３に記載の製剤。
5. 前記抗体が、配列番号６５のアミノ酸配列を含む成熟重鎖可変領域及び配列番号７６のアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
6. 前記製剤が、約５０ｍｇ／ｍｌの前記抗体、ならびに約２０ｍＭのヒスチジン、約２４０ｍＭのスクロース、及び約０．０４％ｗ／ｗのＰＸ１８８のから本質的になる、請求項５に記載の製剤。
7. 前記モノクローナル抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはベニヤ抗体である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
8. 前記成熟重鎖可変領域が、配列番号６４〜６６のいずれか１つを含むアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号７４〜７６のいずれか１つを含むアミノ酸配列を有する、請求項７に記載の製剤。
9. 前記成熟重鎖可変領域が、配列番号６５を含むアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号７６を含むアミノ酸配列を有する、請求項８に記載の製剤。
10. 前記成熟重鎖可変領域が、重鎖定常領域に融合しており、前記成熟軽鎖可変領域が、軽鎖定常領域に融合している、請求項７〜９のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
11. 前記成熟重鎖可変領域が、配列番号１０３の配列を有する重鎖定常領域に融合しており、但し、Ｃ末端リジンは不存在であり得、及び／または、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号１０４もしくは１０５の配列を有する軽鎖定常領域に融合している、請求項１０に記載のヒト化抗体。
12. 前記モノクローナル抗体が、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤。
13. （ａ）Ｋａｂａｔ番号付けによるＨ５２位及びＬ２６位がそれぞれ独立して、ＮもしくはＳであってもよいことを除いて配列番号６１の３つのＣＤＲを含む成熟重鎖可変領域及び配列番号７０の３つのＣＤＲを含む成熟軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体、または配列番号１の３つのＣＤＲを含む成熟重鎖可変領域及び配列番号１６の３つのＣＤＲを含む成熟軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体、
    （ｂ）ヒスチジン、
    （ｃ）糖／ポリオール、ならびに
    （ｄ）ポロキサマー、
    を含む、凍結乾燥製剤。
14. 請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤を凍結乾燥することにより調製される、請求項１３に記載の凍結乾燥製剤。
15. 約５．５〜約６．５のｐＨに、水で再構成可能である、請求項１３に記載の凍結乾燥製剤。
16. 請求項１３〜１５のいずれかに記載の凍結乾燥製剤を再構成する方法であって、
    前記凍結乾燥製剤を滅菌水と組み合わせて、液体製剤を生成すること
    を含む、前記方法。
17. ２０ｍｌのバイアル中の抗体製剤の無菌凍結乾燥形態であって、
    （ｉ）約２２５〜２７５ｍｇの範囲内の抗体、
    （ｉｉ）約１５〜１９ｍｇの範囲内のヒスチジン、
    （ｉｉｉ）約２〜２．５ｍｇの範囲内のポロキサマーＰＸ１８８、及び
    （ｉｖ）約４００〜４９０ｍｇの範囲内のスクロース、
    から本質的になり、
    前記抗体が、Ｋａｂａｔ番号付けによるＨ５２位及びＬ２６位がそれぞれ独立して、ＮもしくはＳであってもよいことを除いて配列番号６１の３つのＣＤＲを含む成熟重鎖可変領域及び配列番号７０の３つのＣＤＲを含む成熟軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体、または配列番号１の３つのＣＤＲを含む成熟重鎖可変領域及び配列番号１６の３つのＣＤＲを含む成熟軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体である、前記無菌凍結乾燥形態。
18. 前記バイアルが、
    （ｉ）約２５０ｍｇの前記抗体、
    （ｉｉ）約１６．８ｍｇのＬ−ヒスチジン、
    （ｉｉｉ）約２．２ｍｇのポロキサマーＰＸ１８８、及び
    （ｉｖ）約４４５．３ｍｇのスクロース、
    から本質的になる内容物を有する、請求項１７に記載の凍結乾燥形態。
19. 前記成熟重鎖可変領域が、配列番号６４〜６６のいずれか１つを含むアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号７４〜７６のいずれか１つを含むアミノ酸配列を有する、請求項１７または１８に記載の凍結乾燥形態。
20. 前記成熟重鎖可変領域が、配列番号６５を含むアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号７６を含むアミノ酸配列を有する、請求項１７または１８に記載の凍結乾燥形態。
21. 前記成熟重鎖可変領域が、配列番号１０３の配列を有する重鎖定常領域に融合しており、但し、Ｃ末端リジンは不存在であり得、及び／または、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号１０４もしくは１０５の配列を有する軽鎖定常領域に融合している、請求項１７または１８に記載の凍結乾燥形態。
22. Ｃ末端リジンが不存在であり得ることを除いて、前記成熟重鎖が、配列番号８２の配列を有し、前記成熟軽鎖が、配列番号８６の配列を有する、請求項１７または１８に記載の凍結乾燥形態。
23. 請求項１７〜２２のいずれかに記載の凍結乾燥形態を調製する方法であって、
    （ｉ）約５．０ｍＬの容量に、滅菌水で前記抗体製剤を再構成すること、及び
    （ｉｉ）注入のために、生理食塩水で、ステップ（ｉ）の前記再構成された抗体製剤を希釈すること、
    を含む、前記方法。
24. 請求項１３〜１５および１７〜２２のいずれかに記載の凍結乾燥製剤の再構成から生じる、再構成製剤。
25. 約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記抗体、約２０ｍＭの濃度の前記ヒスチジン緩衝液、約０．０４重量％の濃度のポロキサマーを、約６．０のｐＨで含む、請求項２４の再構成製剤。
26. トランスサイレチン媒介性アミロイドーシスを処置または予防するための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の再構成形態の凍結乾燥製剤の使用。
27. 前記トランスサイレチン媒介性アミロイドーシスが、ＡＴＴＲアミロイドーシス、野生型ＡＴＴＲ−心筋症、遺伝性ＡＴＴＲ−心筋症、遺伝性ＡＴＴＲ−多発神経障害、ＡＴＴＲ心臓病変またはＡＴＴＲアミロイドーシス末梢神経障害病変である、請求項２６に記載の使用。