JP2021185205A - プロバイオティックスの放出およびプロバイオティックス酵素活性の維持のための粘膜粘着性フィルムの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス(Aggregatibacter actinomycetecomitans)等の成長と関連している(Houle et al.、2003(非特許文献5)、Offenbacher、1996(非特許文献6))。また、化学療法および放射線療法は、バクテリアおよびウイルス感染の標的になり易い非常に苦痛な炎症および潰瘍の発生とともに、口腔粘膜の最表皮層内の細胞の急速な死滅を含む、口腔粘膜炎を頻繁に引き起こし得る。口腔粘膜炎は個体(ヒト)の摂食能力を制限し、個体の生活の質を深刻に損ないかねない(Naidu et al.、2004(非特許文献7))。
がある。粘膜粘着の根本的なメカニズムに関する考察のために、文献(Smart,J.D.、2005(非特許文献20)、および、Yadav,V.K. et al.、2010(非特許文献21))を参照する。口腔用途の粘膜粘着性システムの例は文献(Abruzzo et al.、2012(非特許文献22))および文献(Salamat-Miller et al.、2005(非特許文献23))に説明されている。
ボキシメチルセルロース、ゼラチン、デンプンで構成されたフィルムに積載された。また、この場合において、新鮮培養物起源の望む量のバクテリアが遠心分離され、0.9%w/v食塩水溶液で再懸濁されたポリマー溶液の準備のため提供される手続きが追加された。乾燥段階は代わりに30°Cで24時間換気されたストーブで実行された。試験ではフィルム準備手続き後15%未満の生菌損失を見せたが90日保管後生菌の活力は急激に落ちたとカウントされた。
上記問題点を解決するために、本発明は、乳酸菌菌株、ビフィド菌菌株、または、上記菌株から由来した一つ以上の酵素を含む粘膜粘着性フィルムであって、上記粘膜粘着性フィルムは上記乳酸菌菌株、ビフィド菌菌株、または、上記菌株から由来した酵素がフィルムの表裏どちらか一方の面(片面)にだけ存在することを特徴とする粘膜粘着性フィルムを提供する。
ここで、a)少なくとも一つ以上の乳酸菌またはビフィド菌に存在する有益な酵素の活性が長期間保存されて、b)生体内で少なくとも一つの乳酸菌またはビフィド菌の放出が局在的で、放出量は長時間にかけて維持され得る。
前記フィルムは、プロバイオティクス、および/または、対応する前記酵素が前記フィルム表面の一つの面だけに存在することを特徴とする、製作物。
前記細菌は、ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス・ブーフナー(Lactobacillus buchneri)、ラクトバチルス・ブレビス(Lactobacillus brevis)、ラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)、ラクトバチルス・カテナフォルメ(Lactobacillus catenaforme)、ラクトバチキルス・ケロビオスス(Lactobacillus cellobiosus)、ラクトバチルス・クリスパトス(Lactobacillus crispatus)、ラクトバチルス・クルヴァトゥス(Lactobacillus curvatus)、ラクトバチルス・デルブルエッキイー(Lactobacillus delbrueckii)、ラクトバチルス・イエンセン(Lactobacillus jensenii)、ラクトバチルス・ライヒマン(Lactobacillus leichmanii)、ラクトバチルス・ミヌトス(Lactobacillus minutus)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・ロゴセ(Lactobacillus rogosae)、ラクトバチルス・サリヴァリゥス(Lactobacillus salivarius)、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバチルス・ラムノサスGG(Lactobacillus rhamnosus GG)、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティスBB-12 (Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12)、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・アンギュラツム(Bifidobacterium angulatum)、ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・カテヌラツム(Bifidobacterium catenulatum)、ビフィドバクテリウム・デンティウム(Bifidobacterium dentium)、ビフィドバクテリウム・エリクソニ(Bifidobacterium eriksonii)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・プランタルム(Bifidobacterium plantarum)、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュラタム(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム(Bifidobacterium pseudolongum)、ストレプトコッカス・ラクチス(Streptococcus lactis)、ストレプトコッカス・ラフィノラクチス(Streptococcus raffinolactis)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)、および、これらの混合物から選択され、前記酵素は、酸性、中性または、アルカリ性のスフィンゴミエリナーゼ、および、アルギニンデイミナーゼから選択され、また、前記酵素は、失活(non-vital)した細菌から得られる、
前記乳酸菌菌株またはビフィド菌菌株はラクトバチルス・ブレビスATCC 4006、ラクトバチルス・サリヴァリゥスDSM 24800、ラクトバチルス・プランタルムDSM 24801、ストレプトコッカス・サーモフィルスDSM 24731、ラクトバチルス・アシドフィルスDSM 24735、ラクトバチルス・デルブリッキィ亜種ブルガリクス(Lactobacillus delbrueckii ssp bulgaricus)DSM 24734、ラクトバチルス・パラカセイ(Lactobacillus paracasei) DSM 24733、ラクトバチルス・プランタルムDSM 24730、ビフィドバクテリウム・ロングムDSM 24736、ビフィドバクテリウム・インファンティスDSM 24727、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)DSM 24732、および、これらの混合物から選択され、前記酵素は、酸性、中性、または、アルカリ性のスフィンゴミエリナーゼ、および、アルギニンデイミナーゼから選択され、また、前記酵素は、失活(non-vital)した細菌から得られる、
前記粘膜粘着性フィルムは、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート(HEEMA)、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート(HDEEMA)、メトキシエチルメタクリレート(MEMA)、メトキシエトキシエチルメタクリレート(MEEMA)、メトキシジエトキシエチルメタクリレート(MDEEMA)、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)、N-ビニル-2-ピロリドン(NVP)、N-イソプロピルAAm(NIPAAm)、ビニルアセテート(VAc)、ラクト酸(LA)、アクリル酸(AA)、メタクリル酸(MAA)、N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(HPMA)、エチレングリコール(EG)、プロピレングリコール(PG)、PEGアクリレート(PEGA)、PEGメタクリレート(PEGMA)、PEGジアクリレート(PEGDA)、PEGジメタクリレート(PEGDMA)、エチレン酸化物(EO)、プロピレン酸化物(PO)から選択された同種重合、または、共重合可能な単量体、または、
アルギン酸ナトリウムまたはヒアルロン酸に基づくまたは含有する重合体、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレンまたはプロピレンオキシドに基づくまたは含有する重合体、ベータ-グルカン、例えばプルラン(ベータ-1,4-グルカン、ベータ-1,6-グルカン)に基づくまたは含有する重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ガム、例えばキサンタンガム、ガムアドラガント(gum adragant)、グァーガム、アカシアゴム、ポリアクリル酸、アクリル酸およびメタクリル酸の重合体および共重合体、カルボキシビニル重合体および共重合体、デンプン、天然および合成ゼラチン、アガロースゲル、多糖類、グルカン、キサンタン、アガロース-キサンタンゲル、キトサン、デキストラン、ペクチン、セルロース、メチル-セルロース、エチル-セルロース、プロピル-セルロースから選択される重合体、または、
これらの混合物および組み合わせから得られた、
前記粘膜粘着性フィルムは可塑性物質をさらに含み、前記可塑性物質は、ポリアルキレン酸化物、例えばポリエチレングリコール、または、ポリプロピレングリコール、有機小分子、例えばグリセロール、グリセロールモノアセテート、トリアセチン、ポリソルベート、セチルアルコール、ソルビトール、プロピレングリコール、および、PEGから選択され、これらを個別で、または、混合物として使用される、
前記医療分野は、動物および人の、一般的には粘膜、特に口腔、生殖器、肛門、鼻腔、咽頭および結膜粘膜、および、皮膚に影響を与える状態および疾患に関するものであり、乳酸菌およびビフィド菌の投与により利益を得るものである、
膣炎および膣症、直腸痔核炎症、副鼻腔炎、耳炎、結膜炎、胃炎、食道炎、粘膜損傷、全身疾患の粘膜、擦過傷、開放創、皮膚潰瘍、悪創、特に褥瘡、から選択された粘膜および皮膚状態、および、口腔の粘膜の状態、例えば歯肉障害、虫歯、歯周炎、口臭、歯肉炎、口腔粘膜炎、潰瘍、例えばベーチェット症候群を患う患者における口腔潰瘍、口腔内微生物不均衡、粘膜における細胞増殖および炎症過程、口腔粘膜炎、急性および慢性歯周炎、侵襲性歯周炎、歯肉出血、特にミュータンス菌グループに属するレンサ球菌の増殖と関連した状態、細菌種、例えば、ポルフィロモナス・ジンジバリス、トレポネーマデンティコラ、タンネレラ・フォーサイシア、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス、の増殖に関連する状態、胃炎、食道炎、粘膜炎、アフタ性口内炎、の予防および治療に用いられ、例えば黒色腫のように皮膚に影響を及ぼす腫瘍の治療で、化学療法、特に粘膜に問題を引き起こす化学療法で治療された患者のコンプライアンスを高めるためのものである、
皮膚清浄剤(skin clarifiers)として美容用のものである。
粘膜粘着性重合体を、重合体重量基準で0〜5%w/wの量で、水および可塑剤と混合する工程、
そのようにして製造した混合物を表面に注いで均等な厚さを形成し、30℃以上の温度で乾燥する工程、
前の工程で得られた脱水フィルム表面に、脱水形態の細菌またはそれらの酵素もしくはそれらの混合物のアリコートを均一に沈着する工程、
つづいて、前の工程で得られた粘膜粘着性フィルムを、調製物が一定の重量に達するまで乾燥する工程、を含む、方法。
本文にて、そして本発明の目的のために、用語「粘膜粘着性OTF(s)」(Oral Thin Film;OTF)および「粘膜粘着性フィルム(s)」は同義語と見なし、したがってこれらの用途もやはり口腔粘膜以外の他のすべての類型の粘膜を意図する。
(PEGDA)、PEGジメタクリレート(PEGDMA)、エチレン酸化物(EO)、プロピレン酸化物(PO)、およびこれらの組合である。
−粘膜粘着性重合体を水(望ましいように、1%w/wないし3%w/w)および可塑剤(望ましいように、重合体の重量基準で0%または0.5%ないし5%)と混合して、弱い撹はんによって促進される溶解を、例えば8〜12時間遂行する段階。引き続き粘性溶液は望ましくは気泡が無くなるように追加で10〜12時間定置する。
−このように製造された混合物を均一な厚さ、望ましくは≦5mmとなるように平面上に注ぐ段階。望ましいサイズの適切な金型を使用でき、≧30℃(望ましくは30〜60℃、より望ましくは45〜55℃)の温度で、典型的に2〜12時間、(望ましくは4〜6時間)乾燥させる。
−プロバイオティックス(例えば、ラクトバチルス・ブレビスATCC 4006)または、事前選択された酵素生成物、例えばアルギニンデイミナーゼまたはスフィンゴミエリナーゼを以前の段階で得た脱水フィルムの表面上に、例えば噴霧によって、単位表面積当り望ましい濃度、および純粋に脱水された形態で、例えば凍結乾燥された形態、または、噴霧-乾燥または、当業者に公知の他の技術によって脱水された生成物で沈着および分配させる。
−そして、調製物が定量に到達する時まで以前の段階で得られた粘膜粘着性フィルムを乾燥させる段階。この乾燥段階は大気温度で、望ましくは真空下で、脱水剤、例えばシリカゲルの存在下で、典型的には18〜26時間、適切に脱水された安定した生成物が得られるまで実行される。
特徴は従来のOTFと比較して注目するほどの改善である。文献(Saha et al.、同上)の粘膜粘着性フィルムは、例えば、試験管内のプロバイオティックの最大ピーク放出が概略5分で高い溶解率(概略4分)を見せた。
ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・ブーフナー、ラクトバチルス・ブレビス、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・カテナフォルメ、ラクトバチルス・ケロビオスス、ラクトバチルス・クリスパトス(Lactobacillus crispatus)、ラクトバチルス・クルヴァトゥス、ラクトバチルス・デルブルエッキイー、ラクトバチルス・イエンセン、ラクトバチルス・ライヒマン、ラクトバチルス・ミヌトス(Lactobacillus minutus)、ラクトバチルス・プランタルム、ラクトバチルス・ロゴセ(Lactobacillus rogosae)、ラクトバチルス・サリヴァリゥス、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ラムノ
サスGG、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティスBB-12、ビフィドバクテリウム・アドレスセンティス、ビフィドバクテリウム・アンギュラツム、ビフィドバクテリウム・ビフィドゥム、ビフィドバクテリウム・カテヌラツム、ビフィドバクテリウム・デンティウム、ビフィドバクテリウム・エリクソニ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・プランタルム、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュラタム(pseudocatenulatum)、ビフィドバクテリウム・プソイドロングム(pseudolongum)、ストレプトコッカス・ラクチス、ストレプトコッカス・ラフィノラクチス、ストレプトコッカス・サーモフィルス、およびこれらの混合物である。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC,Methocel K100)、ポリビニルピロリドンK15(PVP)およびプロピレングリコール(PG)はFluka(Milan,Italy)から入手した。L.プレビ
スATCC 4006はNamu(Seoul,Korea)から純粋な凍結乾燥形態[(グラム当り1011コロニー形成ユニット(CFUC/g)]で供給された。MRS、栄養寒天(NA)およびサブローデキストロース寒天(SDA)はDifco(Becton,Dickinson and Co.、Sparks,MD)から入手し、Anaerocult AはMerck KGaA(Darmstadt,Germany)から取得した。すべての他の化学物および溶媒は分析用等級でありCarlo Erba(Milan,Italy)から取得した。水和、粘膜粘着および放出実験は燐酸でpH6.8へ上昇させた水性緩衝液(33.87mMのKH2PO4、46.79mMのNa2HPO4・12H2O)で遂行した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(2.5%w/w)およびプロピレングリコール(1%)を蒸溜水に溶解させて、その溶液を8時間撹はんした。粘性溶液を大気温度で一晩定置し気泡が確実に消えるようにした。続いて、この溶液(6.7g)をペトリ皿(直径5cm)に注いで均一に分布させて50℃で5時間乾燥させた。続けて、表面積を限定するために高さが1cmで直径が1cmであるガラスリングを使ってL.プレビスATCC 4006の凍結乾燥粉末を1cm直径のフィルム表面上に噴霧した(12.7mg/cm2)。最後に、ペトリ皿をフィルムが定量となるときまで24時間乾燥器に置いた。
2.1.フィルム厚さ
平均厚さ(ミツトヨゲージ、Mitutoyo Mfc Co. Ltd,Tokyo,Japan)および平均重量(電子秤)を各ロットの3つのフィルムの観察によって決めた。厚さの均一性は各ロットのフィルム当り5つのポイントで評価した。実行された測定結果を表1に示す。
試験管内水和実験は人間唾液を模擬したpH6.8の燐酸塩緩衝液で遂行し、事前に定めた時点で重量増加を測定した(Abruzzo et al.、2012)。フィルムを秤量してpH6.8の燐酸塩緩衝液で液浸されたフィルター(直径40mm)上に置いてあらかじめ水和媒質に液浸させたスポンジ(5cm×5cm×2cm)上に位置させて0.5cm深さで同一の緩衝液が満たされたペトリ皿に置いた。水吸収率は次の式を使って、6時間後フィルムの重量増加として定めた。
%吸収率(WU)=(WHip-WHp-WDi)/WDi
本発明にかかる粘膜粘着性フィルムの水分含有量は相異なる保存条件下でフィルムの完全性を評価して水分含有量を研究するためにTA Q50装備(β=10 K m-1、静的空気雰囲気、
温度30-100℃、15分間100℃で一定に維持)を使って測定した。このような測定は各ロットの3つのフィルムで遂行した。
口腔フィルムの粘膜粘着特性は、25才ないし40才の健常な5人の被験者でテストした。被験者はフィルムを糸切り歯上の歯肉粘膜に適用して、60秒間押して(Perioli et al.、2004)、試験過程の間食べたり飲むのを慎むように指示を受けた。試験前に、熱い飲み物(例えば、茶、コーヒー、牛乳など)を少なくとも2時間避ける一方、プロバイオティックスおよび殺菌口腔清潔剤を含有する食べ物/飲み物を少なくとも1週間避けた。フィルムは5時間に渡り観察した。被験者は粘膜の任意刺激および滞留時間(フィルムの完全な除去に必要な時間)を評価するためにモニタリングした。
2.5.1.L.プレビスATCC 4006の活力
2〜8℃、および+24℃で保存された粘膜粘着性口腔フィルムでL.プレビスATCC 4006の活力を図3に示した通り、多様な時間(t0=基準点、t1=2週、t2=4週、t3=8週、t4=12週、t5=24週、t6=36週、t7=48週)で評価した。
2〜8℃および+24℃で保存した粘膜粘着性口腔フィルム内のL.プレビスATCC 4006の酵素活性を図4に示した通り、多様な時間(t0=基準点、t1=2週、t2=4週、t3=8週、t4=12週、t5=24週、t6=36週、t7=48週)で評価した。
2.6.1.L.プレビスATCC 4006の放出
プロバイオティックの生体内放出研究は、25才ないし40才年齢の5人の健常な被験者で遂行した。
酵素アルギニンデイミナーゼの生体内放出研究を25才ないし40才年齢の健常な5人の被験者で遂行した。
SEM(走査電子顕微鏡)分析を口腔フィルムの形態学的構造を研究するために遂行した。フィルムを適合した支持体上に固定させてアルゴンの雰囲気下で金/パラジウムでコーティングした。次にサンプルを1.5kVに設定されたLEO 420顕微鏡(LEO Electron Microscopy Ltd.、England)を使って観察した。
すべての実験は三重に遂行した。結果は平均± SDで表示した。統計的有意性を決めるためにANOVA検定法を使った。偏差はp <0.05の値で重要と判断した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(2.5%w/w)、ポリビニルピロリドンK15(17.5%w/w)およびプロピレングリコール(8%w/w)を蒸溜水に溶解させてその溶液を8時間撹はんした。粘性溶液を大気温度に一晩定置し完全に気泡が消えるようにした。続いて、この溶液を0.5 mmの厚さとなるようペトリ皿に注いで均一に分布させて50℃で5時間置いて乾燥させた。続けて凍結乾燥されたL.プレビスATCC 4006粉末を、表面積を限定するために高さ1cmで直径が1cmであるガラスリングを使って1cm直径のフィルム表面上に噴霧した(12.7mg/cm2)。最後に、ペトリ皿をフィルム重量が一定になる時まで24時間除湿機に入れた。
実施例3を次の重合体を使って繰り返した。アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アラビアガム(アカシアゴム)、ゼラチンおよびこれの混合物。下記のプロバイオティックスの混合物をフィルムに吹き付けた。ラクトバチルス・サリヴァリゥスDSM 24800、ラクトバチルス・プランタルムDSM 24801、ストレプトコッカス・サーモフィルスDSM 24731、ラクトバチルス・アシドフィルスDSM 24735、ラクトバチルス・デルブリッキィ亜種ブルガリクスDSM 24734、ラクトバチルス・パラカセイDSM 24733、ラクトバチルス・プランタルムDSM 24730、ビフィドバクテリウム・ロングム(longum)DSM 24736、ビフィドバクテリウム・インファンティス(infantis)DSM 24727、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(breve)DSM 24732。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(2.0%w/w)、ポリビニルピロリドンK15(18.0%w/w)、およびプロピレングリコール(4.0%)を蒸溜水に希薄にさせてこの溶液を8時間撹はんした。粘性溶液を大気温度に一晩定置し完全に気泡が消えるようにした。次に、この溶液を適合したスクレーパーが装着されたMathis LTE-S(M)塗布機(Mathis,Oberhasli,Switzerland)を使って塗布した。500ミクロン厚さでシリコン基板上に塗布した。このような方式で塗布された溶液を50℃で4分間強制循環式で乾燥させた(塗布器に加熱チャネルが提供されている)。続けて、凍結乾燥されたL.プレビスATCC 4006粉末を表面積を限定するために高さ1cmおよび直径1cmのガラスリングを使って1cm直径の表面上に噴霧した(12.7mg/cm2)。続いて、このフィルムを< 40℃の温度で8分間強制循環を行ってより一層乾燥させた。最後に、このフィルムを切断して水分および酸素化透過性分包(sachets)に個別単位で包装した。
Claims (5)
- 乳酸菌およびビフィド菌から選択された少なくとも一つの菌株、および/または、前記菌株およびこれらの混合物から由来した酵素を含む粘膜粘着性フィルムを調製する方法であって、
粘膜粘着性組成物を、総重合体重量基準で5%w/w未満で混合する工程、
前の工程で調製された混合物を表面に注いで均等な厚さを形成し、30℃以上の温度で乾燥する工程、
前の工程で得られた脱水フィルム表面上に、脱水形態の細菌またはそれらの酵素もしくはそれらの混合物を均一に沈着する工程、
つづいて、前の工程で得られた粘膜粘着性フィルムを、調製物が一定の重量に達するまで乾燥する工程、を含む、方法。 - 前記フィルム表面上の細菌の量は108〜1012cfu/cm2である請求項1に記載の粘膜粘着性フィルムを調製する方法。
- 水吸収率は20%未満に維持される、請求項1に記載の粘膜粘着性フィルムを調製する方法。
- 前記細菌、または、その酵素、若しくは、それらの混合物は、凍結乾燥形態である請求項1に記載の粘膜粘着性フィルムを調製する方法。
- 前記菌株は、ラクトバチルス・ブレビス(Lactobacillus brevis) ATCC 4006、ラクトバチルス・サリヴァリゥス(Lactobacillus salivarius) DSM 24800、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum) DSM 24801、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus) DSM 24731、ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus) DSM 24735、 ラクトバチルス・デルブリッキィ亜種ブルガリクス(Lactobacillus delbrueckii ssp bul garicus) DSM 24734、ラクトバチルス・パラカセイ(Lactobacillus paracasei) DSM 24733 、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum) DSM 24730、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum) DSM 24736 、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis) DSM 24727、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve) DSM 24732、および、これらの混合物から選択され、前記酵素は、酸性、中性、または、アルカリ性のスフィンゴミエリナーゼ、および、アルギニンデイミナーゼから選択され、また、前記酵素は、失活(non-vital)した細菌から得られる、請求項1に記載の粘膜粘着性フィルムを調製する方法。
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