IT202100001169A1 - Gel mucoadesivo buccale contenente probiotici per uso nella prevenzione e nel trattamento delle malattie parodontali. - Google Patents
Gel mucoadesivo buccale contenente probiotici per uso nella prevenzione e nel trattamento delle malattie parodontali. Download PDFInfo
- Publication number
- IT202100001169A1 IT202100001169A1 IT102021000001169A IT202100001169A IT202100001169A1 IT 202100001169 A1 IT202100001169 A1 IT 202100001169A1 IT 102021000001169 A IT102021000001169 A IT 102021000001169A IT 202100001169 A IT202100001169 A IT 202100001169A IT 202100001169 A1 IT202100001169 A1 IT 202100001169A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- gel
- composition
- composition according
- agent
- lactobacilli
- Prior art date
Links
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 title claims description 94
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 title claims description 94
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 title claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 10
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 163
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 159
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 46
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 36
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 31
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 30
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 claims description 29
- 241000218588 Lactobacillus rhamnosus Species 0.000 claims description 28
- 240000002605 Lactobacillus helveticus Species 0.000 claims description 27
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 23
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 241000186605 Lactobacillus paracasei Species 0.000 claims description 19
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 18
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 13
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 claims description 11
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 11
- 229940054346 lactobacillus helveticus Drugs 0.000 claims description 9
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 9
- 241001608472 Bifidobacterium longum Species 0.000 claims description 8
- 241000186015 Bifidobacterium longum subsp. infantis Species 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 241000186604 Lactobacillus reuteri Species 0.000 claims description 8
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 235000013967 Lactobacillus helveticus Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 241000194020 Streptococcus thermophilus Species 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 5
- 241000149420 Bothrometopus brevis Species 0.000 claims description 5
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 5
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 5
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 claims description 5
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 claims description 5
- 241000186869 Lactobacillus salivarius Species 0.000 claims description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 5
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 claims description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002000 Xyloglucan Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 4
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 3
- 208000006389 Peri-Implantitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 3
- 229940004120 bifidobacterium infantis Drugs 0.000 claims description 3
- 229940009291 bifidobacterium longum Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 2
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Chemical class CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims 3
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 claims 2
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 claims 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 39
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000120 Artificial Saliva Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 9
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 5
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 241001134770 Bifidobacterium animalis Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013957 Lactobacillus brevis Nutrition 0.000 description 3
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 3
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003462 bioceramic Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 2
- 241001135223 Prevotella melaninogenica Species 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000012897 dilution medium Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 241001024600 Aggregatibacter Species 0.000 description 1
- 241000606749 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Species 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 description 1
- 241000901050 Bifidobacterium animalis subsp. lactis Species 0.000 description 1
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000555712 Forsythia Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- 206010018785 Gingival infections Diseases 0.000 description 1
- 208000034619 Gingival inflammation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000186610 Lactobacillus sp. Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001135209 Prevotella denticola Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000888288 Streptococcus salivarius K12 Species 0.000 description 1
- 241000762063 Streptococcus salivarius M18 Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 241001135235 Tannerella forsythia Species 0.000 description 1
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 1
- 241000589892 Treponema denticola Species 0.000 description 1
- 244000078912 Trichosanthes cucumerina Species 0.000 description 1
- 235000008322 Trichosanthes cucumerina Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940069521 aloe extract Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 229940055416 blueberry extract Drugs 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 208000001277 chronic periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037123 dental health Effects 0.000 description 1
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229940068517 fruit extracts Drugs 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 201000005562 gingival recession Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000007366 host health Effects 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940001882 lactobacillus reuteri Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012543 microbiological analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006254 rheological additive Substances 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004523 tiletamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/745—Bifidobacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Descrizione del brevetto per invenzione avente per titolo:
?GEL MUCOADESIVO BUCCALE CONTENENTE PROBIOTICI PER USO NELLA PREVENZIONE E NEL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE PARODONTALI?
Oggetto dell?Invenzione
La presente invenzione si riferisce a gel mucoadesivi comprendenti probiotici, al processo per la loro preparazione e al loro uso per la prevenzione e il trattamento di patologie del cavo orale.
Stato dell?arte
La placca dentale ? costituita da un biofilm microbico ed ? la componente principale dell'ecosistema batterico (microbiota) presente nella cavit? orale. Ci sono molte specie batteriche che compongono il microbiota della cavit? orale, dell'ordine di parecchie migliaia, e di questi si stima che circa un migliaio vanno a costituire il biofilm che colonizza la superficie dei denti.
Il microbiota orale costituisce un sistema di difesa della cavit? orale, prevenendo la colonizzazione della bocca da parte di batteri patogeni. Uno squilibrio nella composizione del biofilm dentale pu? dare origine alla comparsa di carie dentali e infezioni/infiammazioni gengivali e parodontali [Rinkee Mohanty, et al. J Family Med Prim Care. 2019, 8: 3480?3486]. Ad esempio, i batteri endogeni, principalmente Streptococchi mutans presenti nel biofilm, producono acidi organici deboli come sottoprodotto del metabolismo dei carboidrati fermentabili, con diminuzione del pH e conseguente demineralizzazione dei tessuti dei denti [Selwiz R.H. et al., Lancet 2007; 369: 51-59]. Le patologie parodontali (gengiviti e parodontiti) sono in gran parte dovute a specifiche infezioni causate da batteri anaerobi Gram-negativi che, se trascurate, portano al danneggiamento del tessuto connettivo molle della gengiva e, successivamente, alla perdita dell'osso alveolare sottostante e del legamento che sostiene i denti. Tra le specie batteriche principalmente coinvolte nello sviluppo e nella progressione della parodontite, si trovano Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Prevotella denticola, Tannerella forsythia, Aggregatibacter actynomycetecomitans e Fusobacterium nucleatum, che insieme costituiscono il complesso rosso, un gruppo di batteri che sono classificati insieme in base alla loro associazione con forme gravi di malattia parodontale.
Con il termine probiotico si intendono, secondo la definizione della FAO e dell?OMS ?microrganismi vivi che somministrati in quantit? adeguate apportano un beneficio alla salute dell?ospite?. Il documento FAO/OMS che fornisce questa definizione, si riferisce a microrganismi non-patogeni, lattobacilli e bifidobatteri, presenti o aggiunti negli alimenti, che sono in grado di esercitare effetti benefici per l?organismo.
Negli ultimi anni ? stato studiato anche l?effetto sugli impianti dentali di specie batteriche patogene [Tamrakar A.K. et al. J. Oral Biology and Craniofacial Research 2020, 10: 180-183). Una disbiosi orale, infatti, pu? portare alla perdita dell?impianto. Anche i trattamenti chemioterapici e la radioterapia possono causare mucosite orale (stomatite), con conseguenti infiammazioni e ulcerazioni molto dolorose che diventano un facile bersaglio per le infezioni batteriche e virali.
Secondo i dati dell'OMS c?? un?elevata incidenza della malattia paradontale tra gli adulti, almeno agli stadi iniziali. Ad esempio, in Europa, circa il 20% della popolazione nella fascia di et? media (35-44 anni) e fino al 40% nella fascia di et? pi? avanzata (65-74 anni), soffre di questa malattia, che ha carattere multifattoriale. Inoltre, la salute della cavit? orale ha ripercussioni sul benessere complessivo dell?organismo, a partire dalla prevenzione dei problemi cardiovascolari [Aguilera, E.M. et al., Cardiovascular Res. 2019, 116: 28-39].
? possibile promuovere azioni contro i batteri patogeni del microbiota orale, con effetti preventivi e curativi dei disturbi paradontali. Una possibile azione ? l'introduzione di lattobacilli probiotici per sostituire parzialmente i microrganismi patogeni, con risultati promettenti per il controllo delle infezioni orali [Hoare et al. Microbiol Spectr. 2017, 5: doi:10.1128/microbiolspec.BAD-0006-2016.]
I lattobacilli sono batteri Gram-positivi, ricavano l'energia necessaria alla propria sopravvivenza grazie ad un processo di fermentazione degli zuccheri esosi (es. glucosio, mannosio, fruttosio, ecc.) producendo acido lattico ed etanolo. Altri batteri che producono acido lattico dagli zuccheri, sebbene attraverso una diversa via metabolica, sono i Bifidobatteri. Lattobacilli e Bifidobatteri rientrano nel gruppo dei batteri definiti "probiotici", che svolgono una serie di azioni benefiche, soprattutto, ma non solo, nell'intestino dei mammiferi e in particolare nell'uomo. Questi probiotici secernono una serie di sostanze antimicrobiche, come enzimi, acidi organici, perossido di idrogeno e batteriocine, e competono con i patogeni buccali per i siti di adesione sulla mucosa [Meurman J.H. et al. Eur J Oral Sci 2005; 113: 188-1962].
Pertanto, per superare i disturbi causati dagli effetti patologici dei microrganismi del cavo orale, l'uso di batteri lattici e Bifidobatteri rappresenta una alternativa e promettente opportunit? terapeutica, oltre ad essere un efficace metodo per il mantenimento di una corretta salute dentale e del cavo orale. Lattobacilli e Bifidobatteri probiotici sono in grado di compromettere la vitalit? dei microrganismi patogeni attraverso la modulazione del pH e/o il potenziale di ossidoriduzione dell'ambiente in cui vivono, stimolando i meccanismi immunitari aspecifici e modulando la risposta immunitaria umorale e cellulare [Marco M.L. et al., Curr. Opin. Biotech. 2006, 17: 204?210].
Negli ultimi anni sono state sviluppate diverse formulazioni contenenti probiotici, in forma di granuli per sospensione orale, per arricchire il microbiota orale con batteri ad attivit? benefica (eubiosi orale). Molti sono i ceppi probiotici a cui sono riconosciute propriet? terapeutiche nei confronti delle infezioni parodontali, tuttavia l?analisi degli studi clinici ha evidenziato che sono necessari ulteriori ricerche e studi focalizzati su dosaggi, vie di somministrazione e ceppi da utilizzare [Vives-Soler A. et al. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2020; 1: e161-7].
Recentemente ? stato dimostrato che Lactobacillus brevis ATCC 4006 pu? avere effetti benefici nel trattamento di alcune malattie orali. Questo probiotico ? attualmente commercializzato in una formulazione in compresse orosolubili, con il nome Inersan<?>. In un gruppo di pazienti affetti da parodontite cronica trattati con questa formulazione, ? stato riscontrato un effetto antinfiammatorio determinato dalla composizione.
Piyush Shah et al. J. Clin. Diagn. Res., 2013, 7: 595-600, descrive uno studio clinico in cui l?effetto del probiotico Inersan<? >somministrato in pazienti affetti da parodontite ? confrontato con la combinazione del probiotico con l?antibiotico doxiciclina, e con l?effetto determinato dalla somministrazione dell?antibiotico da solo. Lo studio ha dimostrato che la composizione probiotica a base di lattobacilli era in grado di svolgere un'azione favorevole sull'infiammazione gengivale e nella prevenzione della comparsa di carie, senza la necessit? dell?assunzione della doxiciclina e quindi eliminando i problemi associati alla farmacoresistenza verso gli antibiotici.
Toiviainen, A. et al. Clin Oral Investig., 2015; 19:77-83 descrive l'uso di una formulazione in compresse comprendenti Lactobacillus rhamnosus GG e Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12, con un trattamento di 4 settimane. in pazienti sani. Lo studio ha dimostrato che ? sufficiente un consumo a breve termine di L. rhamnosus LGG e B. animalis BB-12 per determinare una diminuzione della quantit? di placca batterica associata all?infiammazione gengivale.
Il ceppo Lactobacillus rhamnosus SP1 (DSM 21690) ? stato utilizzato in uno studio diretto a valutare l?effetto della somministrazione di questo probiotico sul miglioramento della salute dentale, in un gruppo di 205 bambini in et? prescolare in Cile. Il ceppo L. rhamnosus SP1 ? somministrato in forma liofilizzata (1,5 miliardi di fermenti lattici vivi) come supplemento alimentare in 150 ml di latte, nella merenda pomeridiana consumata a scuola. L?analisi della placca dentale all?inizio e al termine del trattamento, della durata di dieci mesi, ha mostrato una leggera diminuzione delle carie nel gruppo che aveva ricevuto il probiotico (54,4%) rispetto al gruppo di controllo (65,8%), ma dopo altri due mesi senza ulteriore somministrazione del probiotico (12 mesi dall?inizio del test) le lesioni cariose nei bambini che avevano bevuto il latte arricchito, erano significativamente pi? basse (9,7%) rispetto al gruppo di controllo (24,3%) dimostrando che la probabilit? di manifestare carie successivamente alla somministrazione del probiotico era notevolmente diminuita. Lo studio ha dimostrato l?efficacia di questo trattamento con probiotici in pazienti pediatrici, nella prevenzione dello sviluppo della carie, ma non delle infezioni paradontali, come gengivite e piorrea [L?Integratore Nutrizionale 2017, 20: 56-57].
? stata dimostrata l?efficacia di una miscela comprendente pi? ceppi batterici tra cui Lactobacillus helveticus SP27 (DSM29575) utilizzata come coadiuvante nel trattamento di alcune forme di polmonite resistenti ad un?ampia gamma di antibiotici [Piatek J. et al. Int. J. Med. Res. Health Sci., 2019, 8:12-20].
La stessa composizione probiotica, contenente pi? ceppi batterici, ? stata utilizzata anche nel trattamento di forme persistenti di infezione enterica causata da Salmonella typhimurium. In questo caso ? stato osservato che l?effetto inibitorio dei singoli ceppi varia significativamente, i ceppi Streptococcus thermophilus ST-21 e Lactobacillus helveticus SP27 presenti nella miscela mostrano il pi? forte effetto inibitorio [Piatek J. et al. Beneficial Microbes. 2018; 10: 211-217]. Nelle due pubblicazioni di Piatek non ? menzionato un effetto specifico nei confronti delle infezioni parodontali.
Il prodotto nutraceutico Kijimea<? >K53 comprendente ceppi probiotici Lactobacillus rhamnosus SP1 (DSM 21690) e Lactobacillus helveticus SP27 (DSM 29575), insieme ad altri 51 ceppi di batteri probiotici, ? indicato per uso in stati di stanchezza e di affaticamento. La composizione comprende anche vitamina B12 e biotina.
Vuotto et al. (Oral Diseases, 2013; 20: 668?674) descrive l?uso di Lactobacillus brevis per prevenire la formazione del biofilm buccale causato da Prevotella melaninogenica, uno degli agenti causali della parodontite.
WO 2018/169296 descrive film buccali mucoadesivi comprendenti probiotici dove questi sono mantenuti per lungo tempo.
I film mucoadesivi per il rilascio di lattobacilli vivi rappresentano una forma di dosaggio idonea per il trattamento dei disturbi della cavit? orale orale, ma richiedono tempi di produzione lunghi con conseguente perdita di vitalit? durante il procedimento di preparazione e durante la conservazione.
La domanda di brevetto CN 107865891 descrive composizioni probiotiche, in forma di gel, utili ad inibire la crescita dei patogeni parodontali e per prevenire e trattare la parodontite. Questi probiotici comprendono batteri Lactobacillus acidophilus (10-30%), Streptococcus salivarius M18 (10-50%) e Streptococcus salivarius K12 (20-80%), complessivamente in quantit? da 10<7 >a 10<10 >UFC/ml, e veicoli o eccipienti farmaceuticamente accettabili, in cui la sospensione batterica ? mescolata con una matrice comprendente gel polimerico a base di cellulose modificate 1-10%, in veicolo oleoso, a cui ? aggiunta idrossipropilmetilcellulosa quale materiale bioadesivo, ed un modificatore reologico a base di silicio. Il documento mostra dati di stabilit? della composizione fino a sei mesi di conservazione.
Considerata l?attivit? benefica dell?uso di probiotici in tutte le infiammazioni e disturbi del cavo orale, ? utile avere composizioni farmaceutiche/nutraceutiche alternative che siano in grado di mantenere i probiotici vivi e di rilasciarli nella bocca in modo controllato. ? anche importante che la composizione rimanga adesa alla mucosa buccale e sia anche accettata dai soggetti.
Poter assicurare una presenza di probiotici per periodi prolungati rispetto alle attuali formulazioni che disperdono i probiotici in pochi minuti, pu? assicurare un significativo vantaggio terapeutico per il principio che i probiotici agiscono contro i batteri patogeni attraverso un meccanismo di competizione. Per questo ? importante sviluppare formulazioni comprendenti probiotici in grado di essere rilasciati vivi ed attivi nel sito d?azione per un tempo prolungato.
Le forme di dosaggio semisolide come i gel orali mucoadesivi hanno il vantaggio di garantire un pi? intimo contatto ed una pi? facile e rapida dispersione dei principi attivi, del probiotico, dei suoi enzimi e delle sostanze farmacologicamente attive, attraverso la mucosa orale.
? stata sorprendentemente trovato, ed ? oggetto della presente invenzione, una composizione, in forma di gel mucoadesiva comprendente probiotici in quantit? maggiore di 1x 10<7 >UFC/g che sono rilasciati in un tempo superiore a sei ore.
Il gel ? stabile a temperatura ambiente ed ? caratterizzato da una estrema facilit? di applicazione.
Sommario dell?invenzione
Oggetto dell?invenzione ? una composizione in gel comprendente probiotici in una quantit? da 1x10<7 >a 1x10<15 >UFC/g, un agente solubilizzante in una quantit? da 50 a 85% (p/p), un agente viscosizzante in una quantit? da 10 a 30% (p/p), un agente bioadesivo da 5 a 20% (p/p), rispetto al peso della composizione finale, in cui l?agente viscosizzante ? una miscela di agenti viscosizzanti contenente silice derivatizzata in una quantit? da 10 al 40% (p/p), rispetto alla miscela viscosizzante.
La composizione pu? contenere probiotici scelti nel gruppo comprendente Lactobacilli salivarus, Lactobacilli brevis, Lactobacilli helveticus, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli rhamnosus, Lactobacilli animalis, Lactobacilli reuteri, e bifidobatteri, scelti nel gruppo comprendente Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium e loro miscele.
In un secondo aspetto ? descritto il processo per la preparazione della composizione mucoadesiva comprendente le fasi di:
- aggiungere un agente solubilizzante, in una quantit? da 50-90 % (p/p) con un agente viscosizzante, in una quantit? da 10-30% (p/p) comprendente una quantit? di silice derivatizzata da 10 a 40% rispetto alla miscela viscosizzante, ad una temperatura tra 50 e 80 ?C;
- aggiungere un agente bioadesivo in una quantit? da 5 a 20% (p/p),
- riportare la miscela a temperatura ambiente e con leggera agitazione aggiungere i probiotici scelti nel gruppo comprendente L. rhamnosus, L. paracasei, L. reuteri, L. helveticus, L. brevis, L. salivarius, L. plantarum, Streptococcus thermophilus, L. acidophilus, L. belbrueckii, B. longum, B. infanti e B. brevis, o loro miscele, in forma liofila o liquida in quantit? da 1x10<7 >a 1x10<15 >per grammo di gel.
Un terzo oggetto dell?invenzione ? l?uso della composizione mucoadesiva per la prevenzione e il trattamento di disturbi, patologie e infiammazioni della cavit? orale, gengiviti, perimplantiti, parodontiti, stomatiti e carie.
Breve descrizione delle figure
Figura 1: Rilascio probiotici compresi nella formulazione GEL 6 (AL0005) ? GEL 6 /I caricato con B. animalis BCL01 DSM 17741 (1A);
? GEL 6 /II caricato con L. reuteri LR92 DSM 26866 (1B);
? GEL 6 /III caricato con L. brevis SP48 DSM 16806 (1C);
? GEL 6 /IV caricato con L. helveticus SP27 DSM 29575 (1D);
? GEL 6 /V caricato con L. rhamnosus SP1 DSM 21690 (1E);
? GEL 6 /VI caricato con L. paracasei LGM S-26420 (1F).
Figura 2: Rilascio probiotici (L. rhamnosus SP1 DSM 21690 e L. helveticus SP27 DSM 29575) compresi nella formulazione GEL 6A (AL0006).
Figura 3: Rilascio dei Probiotici (L. rhamnosus SP1 DSM 21690, L. helveticus SP27 DSM 29575 e L. paracasei LGM S-26420) compresi nella formulazione GEL 6D (AL0007).
Figura 4: Grafico che mostra la variazione nel tempo del peso corporeo dei topi nel periodo di studio di 28 giorni.
Figura 5: Grafico che mostra la variazione nel tempo dell?osso alveolare mascellare in mm negli animali nel periodo di trattamento di 28 giorni.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
La presente invenzione si riferisce ad un gel mucoadesivo comprendente almeno un probiotico per il trattamento e/o prevenzione dei disturbi, patologie della cavit? orale. Il gel mucoadesivo ? caratterizzato dal rilasciare i probiotici compresi nella formulazione in un tempo superiore a sei ore.
Il gel mucoadesivo comprende un agente solubilizzante in una quantit? da 50 a 85% (p/p), un agente viscosizzante in una quantit? da 10 a 30% (p/p), un agente bioadesivo in una quantit? da 5 a 20% (p/p), rispetto al peso totale della composizione.
Il gel pu? ulteriormente comprendere eccipienti farmaceutici come agenti edulcoranti, preservanti ed aromatizzanti.
L?agente solubilizzante ? scelto nel gruppo comprendente: esteri di acidi grassi (C4-C30) con glicoli, idrossipropilmetilcellulosa (ipromellosa), lecitine, cere non ioniche, fosfolipidi, poliassameri, esteri poliossi alchilici, derivati dell'olio di ricino, esteri poliossietilenici di sorbitano e acidi grassi, poliossietilene stearati, poligliceridi, povidone, acido stearico, esteri dell'acido stearico e della glicerina, esteri di sorbitano, amido, idrossi stearato, esteri di acidi grassi con PEG e loro miscele.
L?agente viscosizzante ? scelto nel gruppo comprendente: gliceril beenato, gomma di acacia, agar, bentonite, gomma xantana, xiloglucani, esteri dell?acido ialuronico ad alto peso molecolare, olio di semi di lino, gomma d?acacia, gomma arabica, acido alginico e suoi esteri, amido di mais, bentonite colloidale, lanolina, cere, cera d?api, esteri dell?acido palmitico cellulosa, etilcellulosa, carbossimetilcellulosa di calcio, carbossimetilcellulosa di sodio, cellulosa, acido miristilico, polivinilacetato, povidone, alginato, carragenina, alcol cetostearilico, chitosano, gelatina, glicerina, olio vegetale di tipo 1, silice derivatizzata, idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) (Benecell K4M), magnesio silicato di alluminio, saccarosio e loro miscele.
L?agente viscosizzante secondo l?invenzione ? una miscela di agenti viscosizzanti, comprende una silice derivatizzata in una quantit? da 2,5 a 5,0% (p/p) rispetto alla composizione finale e/o in una quantit? da 10 al 40% (p/p) rispetto alla miscela viscosizzante.
L?agente bioadesivo ? scelto nel gruppo comprendente gliceril monooleato, idrossipropilmetilcellulosa, policarbofil, chitosano, ossido di polietilene, carbomeri, destrine, glucani, gomma xantana, xiloglucano e loro miscele.
La composizione in gel mucoadesivo comprende probiotici in una quantit? da 1x10<7 >a 1x10<15 >UFC/g, un agente solubilizzante in una quantit? da 60 a 75% (p/p), un agente viscosizzante in una quantit? da 20 a 30% (p/p) e un agente bioadesivo in una quantit? da 5 a 10% (p/p), rispetto al peso totale della composizione.
Il gel mucoadesivo comprende un agente solubilizzante in una quantit? da 50 a 85% (p/p), un agente viscosizzante in una quantit? da 10 a 30% (p/p), un agente bioadesivo in una quantit? da 5 a 20% (p/p), rispetto al peso totale della composizione, in cui l?agente viscosizzante comprende una silice derivatizzata in una quantit? da 10 a 40% (p/p), rispetto alla miscela viscosizzante.
La composizione in gel mucoadesivo comprende probiotici in una quantit? da 1x10<7 >a 1x10<15 >UFC/g, un agente solubilizzante in quantit? da 60 a 75% (p/p), un agente bioadesivo in quantit? da 5 a 10% (p/p), un agente viscosizzante in quantit? da 20 a 30% (p/p) rispetto al peso della composizione finale, in cui, la miscela di agenti viscosizzanti comprende una silice derivatizzata in una quantit? da 10% al 40,0 % (p/p), rispetto alla miscela viscosizzante. L?agente viscosizzante preferito ? una miscela di agenti viscosizzanti costituita da etilcellulosa, gliceril beenato, silice derivatizzata e idrossipropilmetilcellulosa.
In un aspetto preferito la composizione in gel comprende probiotici in una quantit? da 1x10<7 >a 1x10<15 >UFC/g, l?agente solubilizzante costituito da una miscela di esteri di acidi grassi (C4-C30) con glicoli, in una quantit? da 60 a 75% (p/p) rispetto al peso totale della composizione, un agente viscosizzante costituito da etilcellulosa, gliceril beenato, silice derivatizzata e idrossipropilmetilcellulosa rispettivamente in un rapporto ponderale 1:0,5:1 a 1:1:5, un agente bioadesivo costituito da idrossipropilmetilcellulosa in una quantit? da 5 a 10% (p/p), rispetto al peso totale della composizione.
La composizione in gel comprende l?agente viscosizzante costituito da una miscela di etilcellulosa, gliceril beenato, idrossipropilmetilcellulosa (Benecell K4M) e silice derivatizzata in un rapporto ponderale da 1:0,5:1: 1 a 1:1:5: 10.
Con il termine silice derivatizzata si intende una silice in cui i gruppi ossidrili sono legati a gruppi alchilici lineari, ramificati, comprendenti anche atomi diversi dal carbonio. Preferibilmente la silice derivatizzata ? silice dimetil sililato.
L?idrossipropilmetilcellulosa compresa nella miscela di viscosizzanti ? caratterizzata dal produrre una viscosit? da 75000 a 140000 mPa?sec in una soluzione acquosa al 2%.
L?idrossipropilmetilcellulosa compresa nell?agente bioadesivo ? caratterizzata dal produrre una viscosit? da 750 a 1400 mPa?sec in una soluzione acquosa al 2%.
La composizione in gel ? caratterizzata dal comprendere una miscela di idrossipropilmetilcellulosa ad alta viscosit?, in cui una idrossipropilmetilcellulosa caratterizzata da produrre una viscosit? da 75000 a 140000 mPa?sec in una soluzione acquosa al 2% ed una idrossipropilmetilcellulosa caratterizzata da produrre una viscosit? da 750 a 1.400 mPa ?sec in una soluzione acquosa al 2%, le quali sono rispettivamente in un rapporto ponderale da 0,5:1,5 a 1: 5.
La composizione secondo l?invenzione comprende l?estere dell?acido caprilico/caprico con glicole propilenico in una quantit? da 50,0 a 80,5% (p/p), etilcellulosa 5,0-10,0% (p/p), gliceril beenato 2,5-10,0% (p/p), silice dimetil sililato 2,5-5,0% (p/p), idrossipropimetilcellulosa caratterizzata dal provvedere una viscosit? da 750 a 1400 mPa.sec in una soluzione acquosa al 2%, in una quantit? da 5,0 a 20,0% (p/p), e idrossipropimetilcellulosa caratterizzata dal provvedere una viscosit? da 75000 a 140000 mPa.sec in una soluzione acquosa al 2%, in una quantit? da 5,0 a 10,0% (p/p), posta pari a 100 la somma delle percentuali di tutti i componenti.
La composizione in gel mucoadesivo pu? comprendere eccipienti farmaceuticamente accettabili come agenti preservanti, agenti tamponanti, agenti aromatizzanti. Gli agenti aromatizzanti sono scelti nel gruppo comprendente estratti naturali di piante, di agrumi e di frutta.
La composizione in gel mucoadesivo ? caratterizzata dall?essere lipofila e risulta omogenea senza separazione della fase oleosa dalla fase di gel.
La composizione in gel mucoadesivo ? caratterizzata da una misura di viscosit? compresa tra 10 e 40 mPa ?sec quando applicato uno sforzo di taglio da 1 a 10 s<-1>. In un aspetto particolare la viscosit? della formulazione ? compresa tra 14 e 38 mPa ?sec quando applicato uno sforzo di taglio da 1 a 10 s<-1>.
La composizione in gel mucoadesivo ? caratterizzata dall?aderire ad uno strato di mucina in misura superiore al 70% rispetto ad una soluzione acquosa.
La composizione mucoadesiva offre il vantaggio di rilasciare in modo controllato i probiotici nella cavit? orale, aumentando l?efficacia terapeutica con minore frequenza di somministrazione.
La composizione in gel comprende uno o pi? probiotici, appartenenti alle specie lattobacilli e/o bifidobatteri scelti nel gruppo comprendente: Lactobacilli salivarus, Lactobacilli brevis, Lactobacilli helveticus, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli rhamnosus, Lactobacilli animalis, Lactobacilli reuteri, e Bifidobatteri, come per esempio Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium brevis e/o loro miscele.
In una forma realizzativa la composizione in gel mucoadesivo comprende i probiotici scelti nel gruppo comprendente: Lactobacillus rhamnosus (DSM 21690), Lactobacillus helveticus (DSM 29575), Lactobacillus paracasei (LGM S-26420), e/o loro miscele, in quantit? da 1x10<9 >-1x10<17 >(UFC/100g).
I probiotici Lactobacillus rhamnosus (DSM 21690), Lactobacillus helveticus (DSM 29575) e Lactobacillus paracasei (LGM S-26420) in quantit? da 1x10<9 >-1x10<17 >(UFC/100g) e/o loro miscele sono rilasciati in un tempo da 10 minuti a 6 ore.
In un aspetto preferito la composizione unitaria ? riportata in Tabella 1:
Tabella 1
In un aspetto pi? particolare la composizione unitaria ? riportata in Tabella 2:
Tabella 2
Le composizioni in gel mucoadesivo unitarie preferite comprendente probiotici sono riportata nelle Tabelle 3 e 4.
Tabella 3
Tabella 4
La composizione in gel mucoadesivo secondo l?invenzione comprende probiotici in una quantit? da 1x10<7 >a 1x10<15 >UFC/g, un agente solubilizzante in una quantit? da 50 a 85% (p/p), un agente viscosizzante in una quantit? da 15 a 30% (p/p), un agente bioadesivo da 5 a 20% (p/p), in cui l?agente viscosizzante ? una miscela contenente silice dimetil sililato in una quantit? da 2,5% a 5,0% (p/p), rispetto al peso della composizione finale, ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
La composizione in gel mucoadesivo ? caratterizzata dalla capacit? di rilasciare i microrganismi probiotici in modo controllato, in percentuale superiore al 70%, in un tempo da dieci minuti a sei ore, in cui i probiotici mantengono la loro vitalit?.
? stato dimostrato che il gel ha una buona capacit? di adesione a vari tipi di materiali, sia di natura aspecifica, come carta da filtro, sia bioceramica policristallina, un materiale che mima la dentina.
? stato dimostrato con studi in vitro che il gel permette il rilascio dei probiotici dal gel nella mucosa della cavit? orale e nel film biofilm dentale.
? stato dimostrato che la composizione ? caratterizzata dal rilasciare i probiotici in una soluzione (saliva artificiale), in un tempo da dieci minuti a due ore, in cui una percentuale superiore al 60 % dei probiotici ? rilasciata dopo 2 ore, e una percentuale del 75% dopo 5 ore.
In un aspetto particolare, ? stato dimostrato che la composizione in gel mucoadesiva rilascia una percentuale di L. rhamnosus SP1 (DSM 21690) e L. helveticus SP27 (DSM 29575) pari al 62 %, e in una percentuale dal 60% al 70 % dopo due ore e aderisce alla superficie di bioceramica microcristallina, la percentuale di rilascio si mantiene praticamente costante dal 50% al 70 % da dieci minuti a sei ore.
La percentuale di probiotici rilasciati dal gel mucoadesivo contenente L. rhamnosus SP1 (DSM 21690), L. helveticus SP27 (DSM 29575) e L. paracasei CBA-L87 (LGM S-26420) e adesi alla superficie va dal 50 al 70% dopo due ore, e sale fino ad arrivare all?80% dopo 8 ore. I batteri rilasciati dalla preparazione di gel mantengono quindi la loro capacit? di aderire alla superficie e di mantenere la loro vitalit? per un tempo molto prolungato e tale da consentire di esercitare il loro effetto benefico nel sito di applicazione, fino a otto ore dopo la somministrazione, favorendo cos? una maggior distribuzione e rilascio dei probiotici anche nelle tasche gengivali.
La composizione in gel mucoadesivo comprende probiotici selezionati nel gruppo comprendente L. rhamnosus SP1 (DSM 21690), L. helveticus SP27 (DSM 29575) e L. paracasei CBA-L87 (LGM S-26420) e loro miscele, che inibiscono la crescita dei batteri patogeni e responsabili delle infezioni parodontali nel microbioma orale. Questo effetto ? stato dimostrato in vitro su ceppi patogeni responsabili delle infezioni/infiammazioni della bocca come Porphyromonas gingivalis (ATCC 33277), Terponema denticola (ATCC 35045), Tannarella forsythia (ATCC 43037), Prevotella melaninogenica (ATCC 25845) e Aggregatibacter actinomycetemcomitans (ATCC 700685).
In un secondo aspetto ? descritto il processo per la preparazione della composizione mucoadesiva comprendente le fasi di:
- aggiungere un agente solubilizzante, in una quantit? da 50-85% (p/p) con un agente viscosizzante, in una quantit? da 10-30% (p/p), in cui l?agente viscosizzante ? comprendente una silice derivatizzata in una quantit? da 10 a 40% (p/p), rispetto alla miscela viscosizzante, ad una temperatura tra 50 e 80 ?C;
- aggiungere un agente bioadesivo in una quantit? da 5 a 20% (p/p);
- riportare la miscela a temperatura ambiente e con leggera agitazione sono aggiunti i probiotici scelti nel gruppo comprendente L. rhamnosus, L. paracasei, L. reuteri, L. helveticus, L. brevis, L. salivarius, L. plantarum, Streptococcus thermophilus, L. acidophilus, L. belbrueckii, B. longum, B. infanti e B. brevis, in forma liofila o liquida in quantit? da 1x10<7 >a 1x10<15 >per grammo di gel, e
- aliquotare il gel.
Il processo per la preparazione del gel mucoadesivo comprendente le fasi di: - aggiungere l?estere dell?acido caprico (C10) e caprilico (C8) con glicole propilenico, in una quantit? da 50-80,5% (p/p) con etilcellulosa, in una quantit? da 5,0 a10%(p/p), gliceril beenato da 2,5 a 10%(p/p) e silice dimetil sililato da 2,0 a 5,0 e idrossipropilmetilcellulosa (Benecell K4M) da 5,0 a 20%(p/p), rispetto alla composizione finita, ad una temperatura tra 50 e 80 ?C;
- aggiungere un agente bioadesivo in una quantit? da 5 a 20% (p/p), rispetto alla composizione finita;
- portare a temperatura ambiente e con leggera agitazione e aggiungere i probiotici scelti nel gruppo comprendente L. rhamnosus, L. paracasei, L. reuteri, L. helveticus, L. brevis, L. salivarius, L. plantarum, Streptococcus thermophilus, L. acidophilus, L. belbrueckii, B. longum, B. infanti e B. brevis, in forma liofila o liquida in quantit? da 1x10<7 >a 1x10<15 >per grammo di gel.
Il gel ? dispensato in tubi da 5, 10, 15, 50 grammi e conservato a temperatura ambiente.
Un altro oggetto dell?invenzione ? un medical device comprendente il gel mucoadesivo comprendente probiotici.
Il gel ? stabile per almeno 6 mesi, a temperatura ambiente, periodo in cui la vitalit? dei ceppi probiotici si mantiene inalterata.
La composizione in gel mucoadesivo ? utile per il trattamento e/o la prevenzione delle patologie del cavo orale, nella prevenzione della parodontite, gengivite, stomatite e carie.
In uno studio su un modello animale di parodontite ? stato dimostrato che la composizione ? efficace nella prevenzione del danno ai denti ed alla loro perdita.
L?efficacia della formulazione secondo l?invenzione ? stata confermata in un modello murino in cui l?infiammazione ? stata indotta mediante legatura dei denti. ? risultato che il gel mucoadesivo comprendente i probiotici L. rhamnosus SP1 (DSM 21690), L. helveticus SP27 (DSM 29575) e L. paracasei CBA-L87 (LGM S-26420) ? efficace in modo significativo rispetto al gel senza probiotici. La composizione comprendente L. rhamnosus SP1 (DSM 21690) e L. helveticus SP27 (DSM 29575) ? efficace nella prevenzione della perdita del dente in una percentuale da 80 a 90% rispetto al gel senza probiotici in cui la percentuale va dal 20 al 40%.
La composizione in gel ? utile per recuperare la perdita di osso alveolare che ? stato particolarmente sensibile nel gruppo trattato con il gel mucoadesivo comprendente L. rhamnosus SP1 (DSM 21690) e L. helveticus SP27 (DSM 29575), come mostrato in Figura 5.
Il gel mucoadesivo ? utile per prevenire problemi nella cavit? orale, come parodontite (piorrea), alitosi, recessione gengivale, sanguinamento gengivale, ascessi e gonfiori delle gengive, dolore e difficolt? durante la masticazione. La composizione ? utile anche per prevenire/trattare perimplantiti, ovvero l'infezione batterica che si sviluppa intorno agli impianti dentali.
La composizione in gel mucoadesivo pu? essere utilizzata in associazione ad antibiotici, chemioterapici, radioterapia, immunosoppressori.
Il gel mucoadesivo pu? essere applicato alle gengive da una a cinque volte al giorno; ? ben tollerato e non ha effetti tossici o avversi n? sulla mucosa, n? a livello sistemico.
ESEMPI
Esempio 1: Preparazione del gel buccale
Preparazioni di 100 grammi di sei gel sono state ottenute ponendo in un miscelatore nel seguente ordine: etilcellulosa e estere di acido caprico e caprilico con glicolpropilenico alla temperatura di 85?C. La miscela ? stata mantenuta in agitazione fino ad omogeneit?, poi portata a temperatura ambiente.
Alle sei miscele omogenee sono stati aggiunti gliceril beenato, Silice dimetil sililato (Aerosil<? >R972), idrossipropilmetilcellulosa (Benecell K4M) e (Benecell K100M) e le miscele finali sono state tenute in agitazione sino all?ottenimento di miscele omogenee.
Le composizioni unitarie sono riportate in Tabella 5.
Tabella 5
Le composizioni Gel 1-6 sono state poste in provette di vetro e dopo 24 ore centrifugate a 3000 rpm per 15 min e valutato il loro aspetto:
Gel 1: la fase oleosa ? separata dalla fase gel circa al 50%
Gel 2: la fase oleosa ? separata dalla fase gel per circa il 20%
Gel 3: la fase oleosa ? separata dalla fase gel per circa il 10%
Gel 4: la fase oleosa ? separata dal gel per circa il 5%
Gel 5: la fase oleosa ? separata dal gel per circa 1%
Gel 6: il gel risulta omogeneo senza separazione della fase oleosa dalla fase di gel.
La formulazione del gel 6 (AL0005) ? stata scelta per le preparazioni di gel contenenti probiotici.
Esempio 2: Preparazione della composizione di gel contenente un ceppo probiotico
Ad una quantit? di gel pari a 10 grammi del GEL 6 ottenuto come mostrato nell?esempio 1 sono stati aggiunti i batteri liofilizzati di uno dei ceppi probiotici: B. animalis subsp. lactis BCL01 (DSM 17741), Lactobacillus rhamnosus SP1 (DSM 21690) Lactobacillus reuteri LR92 (DSM 26866), Lactobacillus brevis SP48 (DSM 16806), Lactobacillus helveticus SP27 (DSM 29575), tutti depositati presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany, o i batteri liofilizzati del ceppo Lactobacillus paracasei (LGM S-26420), depositato presso il Belgian Coordinated Collection of Microorganism ? BCCM/LMG Bacteria Collection, Laboratory for Microbiology, Ghent University.
Sono stati ottenuti i sei gel probiotici come riportato in tabella 6.
Tabella 6
Esempio 3: Determinazione della capacit? di rilascio dei singoli ceppi batterici dal gel
La quantit? di batteri rilasciata dalla formulazione del GEL 6 caricato con batteri dei vari ceppi in forma singola ? stato valutata sia in soluzione fisiologica che in una soluzione di saliva artificiale ad intervalli di tempo di 30 minuti, 2 ore, 5 ore e 8 ore. Attraverso l?analisi microbiologica eseguita con il BioTimer ? stata determinata la carica batterica iniziale e quella residua nei gel a vari intervalli di tempo, ed in parallelo la quantit? di batteri rilasciati nei due tipi di soluzione [Pantanella F. et al. Journal of Microbiological Meth., 2008, 75: 478-484]. In particolare, 400 mg di ciascuna preparazione di gel probiotico sono stati suddivisi in 10 tubi, contenenti ciascuno 40 mg di gel, e suddivisi in due serie ciascuna di 5 tubi. A ciascuno dei 5 tubi di una serie sono stati aggiunti 0,2 ml di soluzione di saliva artificiale (8,0 g/L cloruro di sodio, 2,38 g/L sodio fosfato dibasico, 0,19 g/L fosfato di potassio monobasico, pH 6,8), e a ciascuno dei 5 tubi della seconda serie sono stati aggiunti 0,2 ml di soluzione fisiologica. In tabella 7 sono mostrati i dati di rilascio in saliva artificiale fino a 5 ore, ed in tabella 8 i dati di rilascio in soluzione fisiologica fino a 8 ore, espressi come UFC/g per il gel e UFC/ml per la soluzione in cui ? avvenuto il rilascio.
Tabella 7
Tabella 8
Le quantit? di probiotici rilasciati dai Gel 6/I-VI hanno mostrato che in saliva artificiale una quantit? importante di L. paracasei (LGM S-26420) viene rilasciata gi? dopo 30 minuti, mentre in soluzione fisiologica il rilascio avviene pi? lentamente. Dalle formulazioni di gel contenenti L. brevis SP48 (DSM 16806) e B. animalis BCL01 (DSM 17741) non sono rilasciati batteri in soluzione di saliva artificiale. In soluzione fisiologica la formulazione contenente L. brevis SP48 (DSM 16806) inizia a rilasciare batteri dal gel solo dopo 8 ore, la formulazione contenente B. animalis BCL01 (DSM 17741) inizia a rilasciare in minima quantit? dopo due ore ed il massimo rilascio si ha anche in questo caso dopo 8 ore. I batteri del ceppo L. reuteri sono risultati poco stabili nella formulazione del GEL 6.
Esempio 4: Preparazione della composizione di gel contenente miscele di ceppi probiotici
Sulla base dei risultati ottenuti con le preparazioni di gel probiotici contenenti un solo ceppo probiotico sono state preparate le formulazioni di gel contenenti i ceppi probiotici L. paracasei (LGM S-26420), L. rhamnosus SP1 (DSM 21690) e L. helveticus SP27 (DSM 29575) in associazione tra di loro come indicato in tabella 9. Le preparazioni sono state effettuate su scala da 10 grammi aggiungendo alla preparazione 6 dell?esempio 1 i batteri in forma liofililizzata. In tabella 9 ? indicata la carica batterica dei singoli ceppi di partenza in forma liofilizzata e delle miscele di probiotici prima di essere aggiunte al GEL 6 mediante conta delle UFC e metodo BioTimer.
Tabella 9
Esempio 5: Determinazione della capacit? di rilascio dal gel delle associazioni di ceppi batterici
La quantit? di batteri rilasciati dalle composizioni di GEL 6/I-VI (Esempio 2) ? stato valutato in soluzione fisiologica ad intervalli di tempo di 30 min, 2 ore, 5 ore e 8 ore come descritto nell?esempio 4. I risultati ottenuti per le quattro composizioni sono riportati in Tabella 10.
Tabella 10
I risultati ottenuti dalle analisi hanno mostrato che i probiotici sono rilasciati dal Gel 6/C in soluzione fisiologica dopo 8 ore. Il profilo di rilascio del Gel 6/B ? sovrapponibile a quello del Gel 6/A.
I Gel 6/A (AL0006) e il Gel 6/D (AL0007) sono stati selezionati per le preparazioni su scala di 100 grammi.
Esempio 6: Determinazione della viscosit? delle formulazioni di gel La viscosit? delle composizioni di GEL 1-6, preparate secondo l?Esempio 1, e delle composizioni GEL 6A e GEL 6D, comprendenti i consorzi di probiotici e preparate secondo l?Esempio 4 ? stata misurata con il reometro rotazionale Kinexus Pro+ (Malvern Analytical), a temperatura di 37?C in funzione dello sforzo di taglio. In Tabella 11 sono riportati i valori di viscosit? con sforzo di taglio pari a 10 s<-1>.
Tabella 11
Dalla analisi delle propriet? reologiche delle composizioni ? stato trovato che l?aggiunta dei batteri probiotici alla composizione di gel sostanzialmente non influenza la viscosit? della formulazione.
Esempio 7: Determinazione della mucoadesivit?
La determinazione della mucoadesivit? in vitro della formulazione di GEL 6, preparata secondo l?esempio 1, ? stata effettuata mediante il metodo del piano inerte inclinato in presenza di un biofilm di mucina, rispetto ad una soluzione acquosa. La prova ? stata condotta facendo scorrere il campione su un supporto inerte (acciaio) ricoperto con uno strato di 8% mucina gastrica porcina. L?adesione sullo strato di mucina ? stata valutata in rapporto all?adesione del medesimo campione sul supporto inerte inclinato non ricoperto di mucina. La mucoadesione effettiva ? determinata dal ritardo nello scorrimento del campione e nel distacco dal piano causata dalla presenza della mucina. Per poter essere considerato mucoadesivo, un campione deve dimostrare un?adesione rispetto al controllo senza mucina significativamente superiore a quella dimostrata dall?acqua, che interagisce con la proteina per solo assorbimento igroscopico.
2 Ml di ciascun campione: Gel 6, Gel 6/mucina, acqua, e acqua/mucina sono stati posti sul piano e lasciati aderire per 2 minuti. Il piano ? stato inclinato a 45? e alla fine della corsa la porzione di campione ? stata raccolta e pesata.
I valori di mucoadesivit? ottenuti sono riportati in tabella 12.
Tabella 12
I risultati del test condotto sul GEL 6 (senza probiotici) confermano le propriet? mucoadesive del gel, con una capacit? di adesione alla mucina superiore al 70 %. Tale valore di mucoadesione ? raggiunto dopo 10 minuti e si mantiene costante per tutto il tempo del test (60 minuti).
Esempio 8: Preparazione della composizione di gel contenente probiotico su scala industriale
In un miscelatore sono stati posti trigliceride caprilico/caprico e etilcellulosa, la temperatura ? stata portata a 85-90?C fino all?ottenimento di una miscela omogenea. Sono stati aggiunti gliceril beenato, silice dimetil sililato e la miscela di idrossipropilmetilcellulosa, (Benecell<TM >K4M e Benecell<TM >K100M), e la massa omogenea ? stata portata a temperatura ambiente. Successivamente, sono stati aggiunti l?estratto di mirtillo e di aloe. La miscela ? stata tenuta in agitazione fino ad ottenere un gel omogeneo e finemente disperso. Infine, vengono aggiunti l?olio essenziale di limone e i probiotici in forma liofila.
La composizione unitaria dei due gel ottenuti ? riportata in tabella 13.
Tabella 13
Esempio 9: Determinazione del rilascio di batteri dai gel
La quantit? di batteri rilasciati dalle composizioni in gel Gel 6A e 6D ? stata valutata in soluzione fisiologica ad intervalli di tempo di 30 min, 2 ore, 5 ore e 8 ore come descritto nell?esempio 3. I risultati ottenuti per la formulazione Gel 6A, comprendente i ceppi probiotici L. rhamnosus e L. helveticus sono mostrati in tabella 14 e i risultati ottenuti per la formulazione GEL 6A, comprendente i ceppi probiotici L. rhamnosus e L. helveticus e L. paracasei sono mostrati in tabella 15.
Tabella 14
Tabella 15
Esempio 10 ? Determinazione della vitalit? dei batteri rilasciati dal gel in simulato salivare
La capacit? dei ceppi probiotici rilasciati dal gel di mantenersi vitali per un tempo prolungato nel sito di somministrazione, i.e. la cavit? orale, ? stata valutata mediante un test in vitro e confrontando il recupero dei ceppi probiotici nella soluzione MRD (Maximum Recovery Diluent) e in SS (saliva artificiale). MRD (digerito enzimatico di caseina o peptone 1g/L, sodio cloruro 8,5 g/L) ? un diluente protettivo e isotonico per l?esame microbiologico indicato dalla norma ISO 6887, la sua composizione favorisce il massimo recupero dei microrganismi presenti in una sospensione iniziale e nelle diluizioni decimali dei campioni di prova [Charteris W P. et al. J. Applied Microbiology, 1998, 759-768].
Una quantit? pari ad 1 grammo di ciascuno dei due Gel 6A o Gel 6D ? stata addizionata ad un volume di 99 ml di MRD, Biolife. Il campione ? stato agitato manualmente, o meccanicamente, per garantire una uniforme distribuzione dei microrganismi. Un ml della sospensione ottenuta ? stato trasferito in una provetta contenente 9 ml di diluente per le diluizioni seriali decimali. Un?aliquota di volume noto della sospensione iniziale e delle sue diluizioni seriali ? stata piastrata su piastre di agar MRS (Man, Rogosa e Sharpe), terreno selettivo usato per l?isolamento e la coltivazione di Lactobacillus sp. da campioni clinici, alimenti e prodotti lattiero caseari in accordo con la norma ISO/FDIS 15214. Le piastre sono state poste in incubazione a 37?C per 2 e 5 ore e si ? quindi proceduto alla conta delle colonie cresciute sulle piastre corrispondenti alle colonie vitali rilasciate dal gel. Parallelamente la stessa procedura ? stata svolta addizionando una quantit? pari ad 1 grammo di ciascuno dei due gel 6A o 6D ad un volume di 99 ml di saliva artificiale (8,0 g/L cloruro di sodio, 2,38 g/L sodio fosfato dibasico, 0,19 g/L fosfato di potassio monobasico, pH 6,8). I risultati di questo test sono riportati in Tabella 16.
Tabella 16
I dati ottenuti dimostrano che i batteri di entrambe le associazioni di probiotici rilasciati dal gel mantengono fino a 5 ore la loro vitalit? alle condizioni che simulano l?ambiente della cavit? orale sospesi nella soluzione della saliva ad un livello di poco inferiore a quelle che sono considerate le condizioni ottimali per il recupero della crescita di un microrganismo dopo condizioni stressanti.
Esempio 11 ? Determinazione della vitalit? dei batteri rilasciati dal gel adesi su una superficie di natura non specifica
La vitalit? dei batteri probiotici rilasciati dal gel e adesi su una superficie di natura non specifica, i.e. carta da filtro, ? stata valutata utilizzando una quantit? pari ad 1 grammo di ciascuno dei due gel: Gel 6A e Gel 6D diluite rispettivamente in un volume di 99 ml di MRD (Maximum Recovery Diluent) Biolife, (digerito enzimatico di caseina o peptone 1g/L, sodio cloruro 8,5 g/L) o in SS (saliva artificiale) (8,0 g/L cloruro di sodio, 2,38 g/L sodio fosfato dibasico, 0,19 g/L fosfato di potassio monobasico, pH 6,8). Per ciascuna sospensione sono state fatte le diluizioni seriali decimali come descritto nell?esempio 8. Un?aliquota di volume noto di ciascuna sospensione iniziale e delle sue diluizioni seriali ? stata posta a contatto con un dischetto di carta da filtro sterile e ricoperta con MRD o SS, a seconda del mezzo di diluizione inizialmente utilizzato, per 2 e 5 ore. Allo scadere del tempo i dischetti di carta da filtro sono stati prelevati con una pinzetta sterile e posizionati su una piastra di agar con mezzo di crescita ove sono stati lasciati e posti in incubazione a 37 ?C per 72 ore. Dopo l?incubazione ? stato contato il numero delle colonie cresciute sulle piastre derivanti dai batteri adesi sulla carta da filtro e corrispondenti ai batteri rimasti vitali dopo adesione aspecifica.
In tabella 17 sono riportati i valori ottenuti espressi come Log UCF.
Tabella 17
I dati dimostrano che la vitalit? dei ceppi probiotici rilasciati dal gel in un veicolo liquido, come la saliva, o rilasciati e adesi su una superficie, seppur non specifica, rimane sostanzialmente la stessa per un periodo di tempo fino a 5 ore.
Esempio 12 - Determinazione dell?adesione dei Gel in bioceramica policristallina
La propriet? adesiva dei batteri rilasciati dai gel ? stata determinata utilizzando un modello su dischi di ?-fosfato tricalcico (?-TCP); 3D, Bioteck, in accordo con quanto descritto in Honglue T et al. Biomaterials 2012, 33: 365-77.
Una quantit? pari ad 1 grammo di ciascuna preparazione di Gel 6A o Gel 6D ? stata diluita nella soluzione MRD (Maximum Recovery Diluent, Biolife) ed 1 grammo ? stata diluita nella soluzione di saliva artificiale (8,0 g/L cloruro di sodio, 2,38 g/L sodio fosfato dibasico, 0,19 g/L fosfato di potassio monobasico, pH 6,8, fino ad ottenere per ciascuna sospensione di gel diluito una concentrazione batterica di circa 1x 10<6 >UFC/ml. I dischi di ?-TCP sono stati immersi per 2 e 5 ore in 1 ml di ciascuna sospensione di gel diluita, sia in MRD o in SS, a 37?C. Dopo 2 e 5 ore sono stati recuperati i dischetti e posti in una provetta contenente 9 ml di diluente (MRD o SS) a seconda di quello inizialmente utilizzato. I batteri adesi su ogni dischetto sono stati rimossi immergendo le provette in un bagno ad ultrasuoni a cui ? seguita una breve agitazione con vortex per distribuire uniformemente i batteri. A partire dalle sospensioni ottenute sono state fatte delle diluizioni seriali decimali nello stesso mezzo di diluizione (MRD o SS) e poi sono state piastrate su piastre di agar e poste in incubazione a 37?C per 24 ore. Il numero delle colonie cresciute sulle piastre ? stato determinato e per determinare una misura dei batteri adesi sulla superficie del dischetto di ?-fosfato tricalcico.
La percentuale di adesione dei probiotici sulla superficie del dischetto di ?fosfato tricalcico ? calcolata utilizzando la formula:
P = ( ?/M)*100
in cui:
P rappresenta la percentuale di adesione della miscela di batteri al disco di 3D Biotek. ?-TCP;
? rappresenta il numero di batteri vivi del gel analizzato legati al disco di 3D Biotek. ?-TCP espresso come valore logaritmico;
M rappresenta il numero di batteri vivi del gel analizzato espresso come valore logaritmico del carico totale della sospensione al T=0.
I risultati ottenuti sono riportati in Tabella 18.
Tabella 18
Esempio 13: Determinazione dell?efficacia della composizione in gel mucoadesivo
L?efficacia della composizione in gel comprendenti i ceppi probiotici probiotici L. paracasei (LGM S-26420), L. rhamnosus SP1 (DSM 21690) e L. helveticus SP27 (DSM 29575) ? stata determinata in un modello murino di parodontite indotta dalla legatura dei denti, come descritto da Abe T. e Hajishengallis G. in Optimization of the ligature-induced periodontitis model in mice, Journal of Immunological Methods 2013, 394, 49?54.
Sessanta topi maschi C57BI/6, di 9-10 settimane di et?, sono stati alimentati con cibo sterile e acqua ad libitum. Il Giorno ?0? ai topi, blandamente anestetizzati, con una combinazione di Tiletamina and Xilazina (25 mg/kg e 4 mg/Kg, rispettivamente), con una sutura chirurgica in seta 5-0, non assorbibile, ? stato legato il secondo dente molare mascellare, per indurre l'infiammazione del parodonto. I topi sono stati suddivisi in quattro gruppi di 15 animali per gruppo:
Gruppo 1. Legatura del molare. Senza trattamento
Gruppo 2. Legatura del molare trattamento con Gel 6A [L. rhamnosus SP1 (DSM 21690) e L. helveticus SP27 (DSM 29575)]
Gruppo 3. Legatura del molare trattamento con Gel 6D [L. paracasei (LGM S-26420), L. rhamnosus SP1 (DSM 21690) e L. helveticus SP27 (DSM 29575)] Gruppo 4. Legatura del molare trattamento con Gel 6 (Senza batteri probiotici)
A partire dal Giorno ?1? i topi dei Gruppi 2-4, sotto anestesia, sono stati trattati quotidianamente, 5 giorni su 7, per tre settimane, con i corrispondenti Gel. I Gel sono stati applicati nel tardo pomeriggio. Successivamente, gli animali sono stati lasciati senza acqua per un?ora, e poi a digiuno ma con libero accesso all?acqua, per tutta la notte. Tre animali per gruppo sono stati sacrificati al giorno ?8?, al giorno ?15? e al giorno ?22?. I restanti sei animali sono stati sacrificati al giorno ?29?, dopo una settimana senza trattamento con Gel.
Nei vari campioni ottenuti, la perdita di osso alveolare ? stata valutata rispetto all?altezza dell?osso nella controparte non legata, inoltre ? stata determinata la quantit? dell?enzima mieloperossidasi (MPO) gengivale. Tradizionalmente, la mieloperossidasi agisce come battericida catalizzando la reazione degli ioni superossido O2<?>, prodotti dai leucociti polimorfo-nucleati durante la fagocitosi, creando composti citotossici che, oltre a favorire l?uccisione di batteri e di altri agenti patogeni, possono svolgere una significativa azione pro-infiammatoria, e contribuiscono direttamente al danneggiamento dei tessuti dell?organismo. L?incremento della sua presenza nella saliva ? un indicatore della presenza di fenomeni infiammatori delle mucose o del tessuto gengivale. Su tutti gli animali ? stata fatta inoltre una valutazione clinica generale e controllato il peso corporeo ed osservata la perdita del dente legato. Quest?ultimo dato ? mostrato in tabella 19.
Tabella 19
I risultati dell?analisi variazione dell?osso alveolare mascellare in mm negli animali nel periodo di trattamento di 28 giorni sono mostrati in figura 5.
Esempio 14: Determinazione della stabilit? della composizione in gel La stabilit? dei due gel ? stata valutata mediante determinazione della carica batterica rilevata nelle due formulazioni conservata a temperatura ambiente per tre e sei mesi. I dati sono riportati in tabella 20.
Tabella 20
Il numero della conta batterica delle due formulazioni non subisce alterazione e rimane sostanzialmente inalterato dopo sei mesi.
Claims (16)
1. Una composizione mucoadesiva in gel comprendente probiotici in una quantit? da 1x10<7 >a 1x10<15 >UFC/g, un agente solubilizzante in una quantit? da 50 a 85% (p/p) un agente viscosizzante in una quantit? da 10 a 30% (p/p), un agente bioadesivo da 5 a 20% (p/p), rispetto al peso della composizione finita, in cui l?agente viscosizzante ? una miscela di agenti viscosizzanti contenente una silice derivatizzata, in una quantit? da 10,0 a 40,0% (p/p) rispetto alla miscela viscosizzante.
2. La composizione secondo la rivendicazione 1 in cui i probiotici sono scelti nel gruppo di: Lactobacilli salivarus, Lactobacilli brevis, Lactobacilli helveticus, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli rhamnosus, Lactobacilli animalis, Lactobacilli reuteri, e bifidobatteri, scelti nel gruppo comprendente Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium brevis e loro miscele.
3. La composizione secondo la rivendicazione 1, in cui l?agente solubilizzante ? in una quantit? da 60 a 75% (p/p), l?agente viscosizzante ? in una quantit? da 20 a 30% (p/p), l?agente bioadesivo ? in una quantit? da 5 a 10% (p/p) rispetto al peso della composizione finale.
4. La composizione secondo la rivendicazione 1 in cui:
- l?agente solubilizzante ? scelto nel gruppo comprendente: esteri di acidi grassi (C4-C30) con glicoli, idrossipropilmetilcellulosa (ipromellosa), lecitine, cere non ioniche, fosfolipidi, poliassameri, esteri poliossi alchilici, derivati dell'olio di ricino, esteri poliossietilenici di sorbitano e acidi grassi, poliossietilene stearati, poligliceridi, povidone, acido stearico, esteri dell'acido stearico e della glicerina, esteri di sorbitano, amido, idrossi stearato, esteri di acidi grassi con polietilenglicole e loro miscele; - l?agente viscosizzante ? scelto nel gruppo comprendente: gliceril beenato, acacia, agar, bentonite, gomma xantana, xiloglucani, esteri dell?acido ialuronico ad alto peso molecolare, semi di lino, gomma d?acacia, gomma arabica, acido alginico e suoi esteri, amido di mais, bentonite colloidale, lanolina, cere, cera d?api, esteri dell?acido palmitico cellulosa, etilcellulosa, carbossimetil cellulosa di calcio, carbossimetil cellulosa di sodio, cellulosa, acido miristilico, polivinil acetato, povidone, alginato, carragenina, alcol cetostearilico, chitosano, gelatina, glicerina, olio vegetale di tipo 1, silice, saccarosio e loro miscele;
- l?agente bioadesivo ? scelto nel gruppo comprendente: gliceril monooleato, idrossipropilmetilcellulosa, policarbofil, chitosano, polietilen ossido, carbomeri, destrine, glucani, gomma xantana, xiloglucano e loro miscele.
5. La composizione secondo la rivendicazione 1 in cui l?agente viscosizzante comprende una silice derivatizzata in una quantit? da 2,5% a 5,0% (p/p), rispetto al peso della composizione finale.
6. La composizione in accordo alla rivendicazione 5 in cui l?agente viscosizzante ? una miscela di etilcellulosa, gliceril beenato, idrossipropilmetilcellulosa e silice derivatizzata in un rapporto ponderale da 1:0,5:1:1 a 1:1:5:10, in cui HPMC ? caratterizzata dal fatto di produrre una viscosit? da 75000 a 140000 mPa?sec in una soluzione acquosa al 2%.
7. La composizione secondo la rivendicazione 1 in cui la silice derivatizzata ? silice dimetil sililato.
8. La composizione in accordo alle rivendicazioni 1-6 comprendente estere dell?acido caprilico/caprico con glicole propilenico in una quantit? da 50,0 a 80,5% (p/p), etilcellulosa 5,0-10,0 % (p/p), gliceril beenato 2,5-10,0% (p/p), silice dimetil sililato 2,5-5,0% (p/p), idrossipropimetilcellulosa caratterizzata dal provvedere una viscosit? da 750 a 1400 mPa.sec in una soluzione acquosa al 2%, in una quantit? da 5,0 a 20,0 % (p/p), e idrossipropimetilcellulosa caratterizzata dal provvedere una viscosit? da 75000 a 140000 mPa.sec in una soluzione acquosa al 2%, in una quantit? da 5,0 a 10,0 % (p/p), rispetto alla composizione finale.
9. La composizione secondo la rivendicazione 8 caratterizzata da un valore di viscosit? da 10 a 40 mPa ?sec, quando applicato uno sforzo di taglio da 1 a 10 s<-1>.
10. La composizione in accordo alla rivendicazione 8 in cui la composizione percentuale ?:
-Lactobacilli 1x10<9 >-1x10<17 >(UFC/100g):
-Estere dell?acido caprico (C10) e acido caprilico (C8) con glicole propilenico: 71,0% -Etilcellulosa: 5,0%
-Gliceril beenato: 2,6 %
-Silice dimetil sililato 3,1%
-Idrossipropilmetilcellulosa (HPMC, Benecell K4M): 11,7% -Idrossipropilmetilcellulosa (HPMC, Benecell K100M): 7,0%
-Estratti naturali: 0,6%
11. La composizione in accordo alla rivendicazione 10 in cui i lactobacilli sono Lactobacillus rhamnosus (DSM 21690), Lactobacillus helveticus (DSM 29575) Lactobacillus paracasei (LGM S-26420), e/o una loro miscela, in una quantit? da 1x10<9 >-1x10<17 >(UFC/100g).
12. La composizione in accordo alla rivendicazione 11, in cui la composizione percentuale ?:
- Lactobacillus rhamnosus SP-1 (DSM 21690) 1x10<9>-1x10<17 >UFC/100 g -Lactobacillus helveticus SP-27 (DSM 29575) 1x10<9>-1x10<17 >UFC/100 g
-Estere dell?acido caprico (C10) e acido caprilico (C8) con glicole propilenico: 71,0% -Etilcellulosa: 5,0 %
-Gliceril beenato: 2,6 %
-Silice dimetil sililato (Aerosil<? >R972): 3,1 %
-Idrossipropilmetilcellulosa (HPMC, Benecell K4M): 11,7%
-Idrossipropilmetilcellulosa (HPMC, Benecell K100M): 7,0%
-Estratti naturali: 0,6%
13. La composizione in accordo alla rivendicazione 11, in cui la composizione percentuale ?:
-Lactobacillus rhamnosus SP-1 (DSM 21690) 1x10<9>-1x10<17 >UFC/100 g
-Lactobacillus helveticus SP-27 (DSM29575) 1x10<9>-1x10<17 >UFC/100 g
-Lactobacillus paracasei (LGM S-26420) 1x10<9>-1x10<17 >UFC/100 g
-Estere dell?acido caprico (C10) e acido caprilico (C8) con glicole propilenico: 71,0% -Etilcellulosa: 5,0 %
-Gliceril beenato: 2,6 %
-Silice dimetil sililato (Aerosil<? >R972): 3,1 %
-Idrossipropilmetilcellulosa (HPMC, Benecell K4M): 11,7%
-Idrossipropilmetilcellulosa (HPMC, Benecell K100M): 7,0%
-Estratti naturali: 0,6%
14. Un processo per la preparazione della composizione gel in accordo alla rivendicazione 1 comprendente le seguenti fasi:
- aggiungere un agente solubilizzante, in una quantit? da 50-90 % (p/p) con un agente viscosizzante, in una quantit? da 10-30% (p/p) comprendente una quantit? di silice derivatizzata da 10 a 40% rispetto alla miscela viscosizzante ad una temperatura tra 50 e 80 ?C,
- aggiungere un agente bioadesivo in una quantit? da 5 a 20% (p/p),
- la miscela omogenea ? riportata a temperatura ambiente e leggera agitazione, sono aggiunti i probiotici scelti nel gruppo comprendente L. rhamnosus, L. paracasei, L. reuteri, L. helveticus, L. brevis, L. salivarius, L. plantarum, Streptococcus thermophilus, L. acidophilus, L. belbrueckii, B. longum, B. infanti e B. brevis e/o loro miscele, in forma liofila o liquida in quantit? da 1x10<7 >a 1x10<15 >per grammo di gel, e - aliquotare nella forma di dosaggio scelto.
15. Il processo in accordo alla rivendicazione 14, comprendente le fasi di:
- aggiungere l?estere dell?acido caprico (C10) e caprilico (C8) con glicole propilenico, in una quantit? da 50-80,5% (p/p) con etilcellulosa, in una quantit? da 5,0 a 10% (p/p), gliceril beenato da 2,5 a 10% (p/p) e silice dimetil sililato da 2,0 a 5,0 e idrossipropilmetilcellulosa (Benecell K4M) da 5,0 a 20% (p/p), rispetto alla composizione finita;
- aggiungere un agente bioadesivo in una quantit? da 5 a 20% (p/p), rispetto alla composizione finita;
- portare a temperatura ambiente e con leggera agitazione e aggiungere i probiotici scelti nel gruppo comprendente L. rhamnosus, L. paracasei, L. reuteri, L. helveticus, L. brevis, L. salivarius, L. plantarum, Streptococcus thermophilus, L. acidophilus, L. belbrueckii, B. longum, B. infanti e B. brevis, in forma liofila o liquida in quantit? da 1x10<7 >a 1x10<15 >per grammo di gel,
- aliquotare nella forma di dosaggio scelto.
16. Una composizione in gel secondo la rivendicazione 1 per uso nella prevenzione e/o trattamento di disturbi e patologie del cavo orale scelte tra gengivite, perimplantite, parodontite, carie, infiammazione, stomatite.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102021000001169A IT202100001169A1 (it) | 2021-01-27 | 2021-01-27 | Gel mucoadesivo buccale contenente probiotici per uso nella prevenzione e nel trattamento delle malattie parodontali. |
| PCT/EP2022/051430 WO2022161893A1 (en) | 2021-01-27 | 2022-01-24 | Buccal mucoadhesive gel containing probiotics for use in the prevention and treatment of periodontal diseases. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102021000001169A IT202100001169A1 (it) | 2021-01-27 | 2021-01-27 | Gel mucoadesivo buccale contenente probiotici per uso nella prevenzione e nel trattamento delle malattie parodontali. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT202100001169A1 true IT202100001169A1 (it) | 2022-07-27 |
Family
ID=75111854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT102021000001169A IT202100001169A1 (it) | 2021-01-27 | 2021-01-27 | Gel mucoadesivo buccale contenente probiotici per uso nella prevenzione e nel trattamento delle malattie parodontali. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT202100001169A1 (it) |
| WO (1) | WO2022161893A1 (it) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3117822A1 (en) * | 2015-07-17 | 2017-01-18 | AB-Biotics, S.A. | Self-film-forming composition for oral care |
| CN107865891A (zh) | 2017-11-06 | 2018-04-03 | 四川大学 | 一种益生菌组合物、制剂、菌泥和用途 |
| WO2018169296A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Bioeleven Co., Ltd. | Mucoadhesive devices for the release of probiotics and for the maintenance of their enzyme activities |
-
2021
- 2021-01-27 IT IT102021000001169A patent/IT202100001169A1/it unknown
-
2022
- 2022-01-24 WO PCT/EP2022/051430 patent/WO2022161893A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3117822A1 (en) * | 2015-07-17 | 2017-01-18 | AB-Biotics, S.A. | Self-film-forming composition for oral care |
| WO2018169296A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Bioeleven Co., Ltd. | Mucoadhesive devices for the release of probiotics and for the maintenance of their enzyme activities |
| CN107865891A (zh) | 2017-11-06 | 2018-04-03 | 四川大学 | 一种益生菌组合物、制剂、菌泥和用途 |
Non-Patent Citations (21)
| Title |
|---|
| "AEROSIL R 972 ; Hydrophobic Fumed Silica", INTERNET CITATION, 1 February 2008 (2008-02-01), pages 1 - 2, XP002730765, Retrieved from the Internet <URL:http://www.novochem.ro/letoltes/aerosil%20r%20972%20en.pdf> [retrieved on 20141008] * |
| ABE T.HAJISHENGALLIS G.: "Optimization of the ligature-induced periodontitis model in mice", JOURNAL OF IMMUNOLOGICAL METHODS, vol. 394, 2013, pages 49 - 54, XP028672934, DOI: 10.1016/j.jim.2013.05.002 |
| AGUILERA, E.M. ET AL., CARDIOVASCULAR RES., vol. 116, 2019, pages 28 - 39 |
| ANONYMOUS: "Product information Aerosil R972 Pharma", 1 May 2019 (2019-05-01), XP055851165, Retrieved from the Internet <URL:https://www.palmerholland.com/getmedia/40883c34-9b85-4ec5-a58e-d86db6acd46d/MITM12372_1> [retrieved on 20211013] * |
| CHARTERIS W P. ET AL., J. APPLIED MICROBIOLOGY, 1998, pages 759 - 768 |
| HOARE ET AL., MICROBIOL SPECTR., vol. 5, 2017 |
| HONGLUE T ET AL., BIOMATERIALS, vol. 33, 2012, pages 365 - 77 |
| KIBBE A H ED - KIBBE A H (ED): "Handbook of Pharmaceutical Excipients, Colloidal Silicon Dioxide", 31 December 2000, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOC. [U.A.], WASHINGTON, DC; US, PAGE(S) 143 - 145, ISBN: 978-0-85369-381-9, XP002577667 * |
| L'INTEGRATORE NUTRIZIONALE, vol. 20, 2017, pages 56 - 57 |
| MARCO M.L. ET AL., CURR. OPIN. BIOTECH., vol. 17, 2006, pages 204 - 210 |
| MEURMAN J.H. ET AL., EUR J ORAL SCI, vol. 113, 2005, pages 188 - 1962 |
| PANTANELLA F. ET AL., JOURNAL OF MICROBIOLOGICAL METH., vol. 75, 2008, pages 478 - 484 |
| PIATEK J. ET AL., BENEFICIAL MICROBES, vol. 10, 2018, pages 211 - 217 |
| PIATEK J. ET AL., INT. J. MED. RES. HEALTH SCI., vol. 8, 2019, pages 12 - 20 |
| PIYUSH SHAH ET AL., J. CLIN. DIAGN. RES., vol. 7, 2013, pages 595 - 600 |
| RINKEE MOHANTY ET AL., J FAMILY MED PRIM CARE, vol. 8, 2019, pages 3480 - 3486 |
| SELWIZ R.H. ET AL., LANCET, vol. 369, 2007, pages 51 - 59 |
| TAMRAKAR A.K. ET AL., J. ORAL BIOLOGY AND CRANIOFACIAL RESEARCH, vol. 10, 2020, pages 180 - 183 |
| TOIVIAINEN, A. ET AL., CLIN ORAL INVESTIG.,, vol. 19, 2015, pages 77 - 83 |
| VIVES-SOLER A. ET AL., MED ORAL PATOL ORAL CIRBUCAL, vol. 1, 2020, pages el61 - 7 |
| VUOTTO ET AL., ORAL DISEASES, vol. 20, 2013, pages 668 - 674 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022161893A1 (en) | 2022-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sureda et al. | Oral microbiota and Alzheimer’s disease: Do all roads lead to Rome? | |
| Bustamante et al. | Probiotics as an adjunct therapy for the treatment of halitosis, dental caries and periodontitis | |
| Bizzini et al. | Probiotics and oral health | |
| Teughels et al. | Probiotics and oral healthcare | |
| JP5969764B2 (ja) | 乳酸菌の配合物並びに感染症および炎症の予防および／または処置のためのその使用 | |
| CA2833937C (en) | Lactobacillus strains, compositions containing them and use of the strains to prevent or treat conditions caused by streptococcus pyogenes | |
| CN107794237A (zh) | 一种益生菌组合物及其应用、产品 | |
| BR112013003761B1 (pt) | Composição, produto probiótico, uso da referida composição, composição farmacêutica, produto comestível, composição cosmética, produto de cuidado oral e usos de cepas de lactobacillus plantarum e lactobacillus brevis | |
| FR2962045A1 (fr) | Complexe macromoleculaire d'origine bacterienne et utilisation dudit complexe moleculaire pour prevenir et traiter les rhumatismes inflammatoires | |
| CN108553406B (zh) | 一种组合物、其应用及具有改善口腔健康作用的口服制剂 | |
| Jindal et al. | Can early exposure to probiotics in children prevent dental caries? A current perspective | |
| Cannon | A review of probiotic therapy in preventive dental practice | |
| Twetman et al. | Probiotic interventions for oral health | |
| IT202100001169A1 (it) | Gel mucoadesivo buccale contenente probiotici per uso nella prevenzione e nel trattamento delle malattie parodontali. | |
| Jørgensen et al. | Use of probiotics in future prevention and treatment of oral infections | |
| Nadelman et al. | The effect of probiotics on oral health | |
| Prathoshni et al. | Significance of probiotics in periodontal therapy: A short review. | |
| RU2760275C1 (ru) | Гель стоматологический с пробиотиком для лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта и дисбиоза полости рта | |
| Acharya | Probiotics: current knowledge update | |
| RU2760267C1 (ru) | Гель стоматологический, модифицированный синбиотиком, для лечения дисбиоза полости рта и воспалительных заболеваний тканей пародонта | |
| CN113316396B (zh) | 用于治疗口腔感染性疾病的酿酒酵母布拉迪变种菌株 | |
| Sonawane et al. | Probiotics: The Nano Soldiers for Periodontium | |
| Patel et al. | Probiotics and its insinuation in oral health | |
| Zhang et al. | Food intervention strategy for oral microbiome: a review | |
| Patel et al. | Probiotics and its implication in Oral health |