JP2021089290A - Il−2に基づく治療法および間葉系幹細胞に基づく治療法のためコンパニオン方法およびキット - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年6月3日に出願された米国仮出願番号第62/170,604号、2015年6月3日に出願された米国仮出願番号第62/170,619号、および2015年6月12日に出願された米国仮出願番号第62/175,203号に基づく優先権を主張しており、これら仮出願の各々は、それらの全体が参考として本明細書中に援用される。
インターロイキン2(IL−2)は、免疫系におけるサイトカインシグナル伝達分子の一種であり、治療法として使用される。IL−2は、組換えDNA技術を使用して製造され、アルデスロイキン(Proleukin(登録商標)の商標)と呼ばれるタンパク質治療薬として販売されている。IL−2は、がん(転移性メラノーマおよび腎細胞癌)およびHIVの処置のために数か国で承認されている。
ヒト間葉系幹細胞(MSC)は現在、種々の状態を処置するための移植のための幹細胞の主要供給源の1つである(Kucerova、Cancer Res 2007年7月1日、67巻;6304頁)。in vivoでの炎症誘発性または他の面で快適でない環境の存在下におけるこのような移植された幹細胞は、望まれない有害事象を生じ得る。MSCの有益な特性が、その局所的環境によって影響される程度については、ほとんど知られていない。
IL−2に基づく治療法を受けるのに適格な個体またはIL−2に基づく治療法を既に受けている個体が、このIL−2に基づく治療法に伴う有害事象を経験する可能性があるか決定するためのコンパニオン方法およびキットが、本明細書に記載されている。個体が、がん等、根底にある疾患の根絶よりもむしろ、腫瘍発生または転移のリスク増加等、有害事象を経験し得ることが決定された場合、処置決断は、さらなるIL−2に基づく治療法を全く行わないものとすることができる。同様に、個体が、IL−2に基づく治療法に伴う有害事象を経験しない可能性が高いことが決定された場合、IL−2に基づく治療法の投与を開始するか、または続けるように決断を為すことができる。
I.方法
1.序文
IL−2に基づく治療法および間葉系幹細胞に基づく治療法に有用なコンパニオン方法およびキットが、本明細書に提供される。
2.SEN−MSCおよびSR−MSC
3.目的のバイオマーカーの検出
4.目的のバイオマーカーの同一性
5.IL−2治療法のためのコンパニオン方法
6.細胞に基づく治療法における使用に先立つMSCの品質管理
II.キットおよび製造品
材料および方法
この実施例は、本発明の例示的な方法を提供し、実施例2〜10で後に使用される材料および方法を提供する。
MSCの単離、培養および特徴付け
老化関連のSA−βガラクトシダーゼアッセイ
遊走および浸潤アッセイ
酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)
リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応
RNA−seqデータ分析
として計算し、ライブラリーjの遺伝子iの最終正規化発現値を、
として計算した。
(実施例2)
MSC老化表現型の特徴付け
(実施例3)
SEN−MSCは、遊走のより高い傾向を示す
(実施例4)
複製老化の際のヒト脂肪由来MSCにおけるIl−2刺激への差次的応答
(実施例5)
Il−2刺激後のhADSCの栄養特性は、ex vivo複製加齢に感受性である
IL−2刺激に対する協調細胞性応答の生物学的な現実を捕捉するために、統合した遺伝子セット濃縮および経路ネットワークアプローチを使用して、IL−2処置のSRおよびSEN hADSCで上方または下方調節されると指定された遺伝子を分析した。これを行うために、上方または下方調節された遺伝子について統計学的に濃縮された経路を同定し、それらが共通する差次的に発現された遺伝子に基づいて次に選択した(図10A〜10B)。各経路で差次的に発現された遺伝子の数および異なる経路が差次的に発現された遺伝子のセットを共有する程度に基づいて、経路ネットワーク表示に重み付けした。このアプローチは、多数の機能的に関係のある経路ならびに機能的に関連するネットワーク下部構造を有する高度に接続されたネットワーク構造の同定を可能にした。
(実施例6)
IL−2に曝露させたヒトMSCの抗炎症および免疫調節特性
(実施例7)
複製老化の際のIL−2刺激hADSCの抗アポトーシスおよび転移促進特性
1、**はp<0.01であった。
(実施例8)
転写プロファイリングは、複製老化の際にIL−2刺激hADSCで強化された遊走および血管新生を調節する遺伝子標的を示す
(実施例9)
プロテオーム抗体アレイデータ
らの因子は、PRPに存在しないことが見出された。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
IL−2に基づく治療法を受けるのに適格な個体が、前記IL−2に基づく治療法に伴う有害事象を経験し得るか決定する方法であって、
(a)前記個体由来の試料における、バイオマーカーのパネルから選択される少なくとも2種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップであって、(1)前記個体が、少なくとも1用量のIL−2に基づく治療法を受けたことがある、または(2)前記試料が、in vitroでIL−2と組み合わされるのいずれかであり、前記バイオマーカーのパネルが、TIE−1、TIE−2、TIMP−4、FGF1、LIF、TGFBR2、CSF1、TGFα、TGFβ1、IL17D、SDF2、TGFBRAP1、FGF11、TNFSF13B、FGF14、IL1β、IL−11、IL−32、IL−6、IL1RN、IL−20RB、IL−21R、PLAU、GNB2L1、PLEKHA6、CTSB、FERMT1、CRMP1、VEGFB、VEGFAおよびPLEKHA1を含むステップと、
(b)前記バイオマーカーのレベルを参照レベルと比較するステップであって、前記参照レベルを上回る前記レベルの増加が、前記個体が前記IL−2に基づく治療法に伴う有害事象を経験し得ることを示し、前記参照レベルと比較した前記レベルの減少または変化なしが、前記個体が前記IL−2に基づく治療法に伴う有害事象を経験しない場合があることを示すステップと
を含む方法。
(項目2)
前記個体が、少なくとも1用量のIL−2に基づく治療法を受けたことがある、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記個体が、がんの処置のために前記IL−2に基づく治療法を受けたことがある、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記試料が、前記IL−2に基づく治療法を受けてから24、48または72時間後に前記個体から得られた、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記試料が、in vitroでIL−2と組み合わされる、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記試料が、IL−2と約24時間組み合わされる、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記発現レベルが、前記試料からのIL−2の除去から24、48または72時間後に測定される、項目5に記載の方法。
(項目8)
前記バイオマーカーのパネル由来の少なくとも3種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記バイオマーカーのパネル由来の少なくとも4種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記バイオマーカーのパネル由来の少なくとも5種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
TIE−1、TIE−2、TIMP−4、VEGFA、PLEKHA1、VEGFB、CRMP1、FERMT1、CTSB、PLEKHA6、GNB2L1およびTGFβ1の発現レベルを測定するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目12)
SIVA1のレベルを測定するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記バイオマーカーのタンパク質レベルを測定するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記測定ステップが、ELISAアッセイ、抗体プロテオミクスアレイ、免疫組織化学的検査または質量分析により為される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記バイオマーカーのRNAレベルを測定するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記測定ステップが、Q−PCRアッセイまたはRNA−seqにより為される、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記個体から試料を得るステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記試料が、血液、血漿または血清試料である、項目1に記載の方法。
(項目19)
ステップ(b)において、前記個体が、前記IL−2に基づく治療法に伴う有害事象を経験しない場合があることが決定された場合、有効量の前記IL−2に基づく治療法を前記個体に投与するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目20)
ステップ(b)において、前記個体が、前記IL−2に基づく治療法に伴う有害事象を経験し得ることが決定された場合、前記個体に若返り治療法を投与するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目21)
IL−2に基づく治療法によりがんに関して個体を処置する方法であって、
(a)前記個体由来の試料における、バイオマーカーのパネルから選択される少なくとも2種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップであって、(1)前記個体が、少なくとも1用量のIL−2に基づく治療法を受けたことがある、または(2)前記試料が、in vitroでIL−2と組み合わされるのいずれかであり、前記バイオマーカーのパネルが、TIE−1、TIE−2、TIMP−4、FGF1、LIF、TGFBR2、CSF1、TGFα、TGFβ1、IL17D、SDF2、TGFBRAP1、FGF11、TNFSF13B、FGF14、IL1B、IL−11、IL−32、IL−6、IL1RN、IL−20RB、IL−21R、PLAU、GNB2L1、PLEKHA6、CTSB、FERMT1、CRMP1、VEGFB、VEGFAおよびPLEKHA1を含むステップと、
(b)前記バイオマーカーのレベルを参照レベルと比較するステップであって、前記レベルの変化なしまたは前記参照レベルを下回る減少が、前記個体が、前記IL−2に基づく治療法に伴う有害事象を経験しない場合があることを示すステップと、
(c)ステップ(b)において、前記個体が、前記IL−2に基づく治療法に伴う有害事象を経験しない場合があることが決定された場合、有効量の前記IL−2に基づく治療法を前記個体に投与するステップと
を含む方法。
(項目22)
前記個体が、少なくとも1用量のIL−2に基づく治療法を受けたことがある、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記個体が、がんの処置のために前記IL−2に基づく治療法を受けたことがある、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記試料が、前記IL−2に基づく治療法を受けてから24、48または72時間後に前記個体から得られた、項目22に記載の方法。
(項目25)
前記試料が、in vitroでIL−2と組み合わされる、項目21に記載の方法。
(項目26)
前記試料が、IL−2と約24時間組み合わされる、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記発現レベルが、前記試料からのIL−2の除去から24、48または72時間後に測定される、項目25に記載の方法。
(項目28)
前記バイオマーカーのパネル由来の少なくとも3種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、項目21に記載の方法。
(項目29)
前記バイオマーカーのパネル由来の少なくとも4種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、項目21に記載の方法。
(項目30)
前記バイオマーカーのパネル由来の少なくとも5種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、項目21に記載の方法。
(項目31)
TIE−1、TIE−2、TIMP−4、VEGFA、PLEKHA1、VEGFB、CRMP1、FERMT1、CTSB、PLEKHA6、GNB2L1およびTGFβ1の発現レベルを測定するステップを含む、項目21に記載の方法。
(項目32)
SIVA1のレベルを測定するステップをさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目33)
前記バイオマーカーのタンパク質レベルを測定するステップを含む、項目21に記載の方法。
(項目34)
前記測定ステップが、ELISAアッセイ、抗体プロテオミクスアレイ、免疫組織化学的検査または質量分析により為される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記バイオマーカーのRNAレベルを測定するステップを含む、項目21に記載の方法。
(項目36)
前記測定ステップが、Q−PCRアッセイまたはRNA−seqにより為される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記個体から試料を得るステップをさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目38)
前記試料が、血液、血漿または血清試料を含む、項目21に記載の方法。
(項目39)
IL−2に基づく治療法によりがんに関して個体を処置する方法であって、少なくとも2種のバイオマーカーの発現レベルが、前記個体由来の試料において、参照レベルと比較して減少するか、または変化を示さない場合、有効量の前記IL−2に基づく治療法を前記個体に投与するステップであって、(1)前記個体が、少なくとも1用量のIL−2に基づく治療法を受けたことがある、または(2)前記試料が、in vitroでIL−2と組み合わされるのいずれかであり、前記バイオマーカーのパネルが、TIE−1、TIE−2、TIMP−4、FGF1、LIF、TGFBR2、CSF1、TGFα、TGFβ1、IL17D、SDF2、TGFBRAP1、FGF11、TNFSF13B、FGF14、IL1B、IL−11、IL−32、IL−6、IL1RN、IL−20RB、IL−21R、PLAU、GNB2L1、PLEKHA6、CTSB、FERMT1、CRMP1、VEGFB、VEGFAおよびPLEKHA1を含むステップを含む方法。
(項目40)
前記個体が、少なくとも1用量のIL−2に基づく治療法を受けたことがある、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記個体が、がんの処置のために前記IL−2に基づく治療法を受けたことがある、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記試料が、前記IL−2に基づく治療法を受けてから24、48または72時間後に前記個体から得られた、項目39に記載の方法。
(項目43)
前記試料が、in vitroでIL−2と組み合わされる、項目39に記載の方法。
(項目44)
前記試料が、IL−2と約24時間組み合わされる、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記発現レベルが、in vitroにおける前記試料からのIL−2の除去から24、48または72時間後に測定される、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記バイオマーカーのパネル由来の少なくとも3種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、項目39に記載の方法。
(項目47)
前記バイオマーカーのパネル由来の少なくとも4種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、項目39に記載の方法。
(項目48)
前記バイオマーカーのパネル由来の少なくとも5種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、項目39に記載の方法。
(項目49)
TIE−1、TIE−2、TIMP−4、VEGFA、PLEKHA1、VEGFB、CRMP1、FERMT1、CTSB、PLEKHA6、GNB2L1およびTGFβ1の発現レベルを測定するステップを含む、項目39に記載の方法。
(項目50)
SIVA1のレベルを測定するステップをさらに含む、項目39に記載の方法。
(項目51)
前記バイオマーカーのタンパク質レベルを測定するステップを含む、項目39に記載の方法。
(項目52)
前記測定ステップが、ELISAアッセイ、抗体プロテオミクスアレイ、免疫組織化学的検査または質量分析により為される、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記バイオマーカーのRNAレベルを測定するステップを含む、項目39に記載の方法。
(項目54)
前記測定ステップが、Q−PCRアッセイまたはRNA−seqにより為される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記試料が、血液、血漿または血清試料を含む、項目39に記載の方法。
(項目56)
間葉系幹細胞(MSC)の集団が、MSCに基づく治療法のための個体への投与に適するか決定する方法であって、
(a)前記MSCの集団と共にIL−2をインキュベートするステップと、
(b)前記MSCにおける、バイオマーカーのパネルから選択される少なくとも2種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーのパネルが、TIE−1、TIE−2、TIMP−4、FGF1、LIF、TGFBR2、CSF1、TGFα、TGFβ1、IL17D、SDF2、TGFBRAP1、FGF11、TNFSF13B、FGF14、IL1B、IL−11、IL−32、IL−6、IL1RN、IL−20RB、IL−21R、PLAU、GNB2L1、PLEKHA6、CTSB、FERMT1、CRMP1、VEGFB、VEGFAおよびPLEKHA1を含むステップと、
(c)前記バイオマーカーのレベルを参照レベルと比較するステップであって、前記参照レベルを上回る前記レベルの増加が、前記MSCが、個体への投与に適さないことを示し、前記レベルの変化なしまたは前記参照レベルを下回る減少が、前記MSCが、個体への投与に適することを示すステップと
を含む方法。
(項目57)
前記バイオマーカーのパネル由来の少なくとも3種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記バイオマーカーのパネル由来の少なくとも4種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記バイオマーカーのパネル由来の少なくとも5種のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含む、項目56に記載の方法。
(項目60)
TIE−1、TIE−2、TIMP−4、VEGFA、PLEKHA1、VEGFB、CRMP1、FERMT1、CTSB、PLEKHA6、GNB2L1およびTGFβ1の発現レベルを測定するステップを含む、項目56に記載の方法。
(項目61)
SIVA1のレベルを測定するステップをさらに含む、項目56に記載の方法。
(項目62)
前記バイオマーカーのタンパク質レベルを測定するステップを含む、項目56に記載の方法。
(項目63)
前記測定ステップが、ELISAアッセイ、抗体プロテオミクスアレイ、免疫組織化学的検査または質量分析により為される、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記バイオマーカーのRNAレベルを測定するステップを含む、項目56に記載の方法。
(項目65)
前記測定ステップが、Q−PCRアッセイまたはRNA−seqにより為される、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記細胞が、前記IL−2と共に約24時間インキュベートされる、項目56に記載の方法。
(項目67)
前記測定ステップが、前記IL−2の除去から24、48または72時間後に行われる、項目56に記載の方法。
(項目68)
前記細胞の集団を前記個体に投与するステップをさらに含む、項目56に記載の方法。
(項目69)
前記細胞を若返らせるステップをさらに含む、項目56に記載の方法。
(項目70)
移植に対するMSCの集団の適合性を評価するための、またはIL−2に基づく治療法を投与するべきか決定するためのキットであって、試料におけるバイオマーカーのパネルから選択される少なくとも2種のバイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬を含み、前記バイオマーカーのパネルが、TIE−1、TIE−2、TIMP−4、FGF1、LIF、TGFBR2、CSF1、TGFα、TGFβ1、IL17D、SDF2、TGFBRAP1、FGF11、TNFSF13B、FGF14、IL1β、IL−11、IL−32、IL−6、IL1RN、IL−20RB、IL−21R、PLAU、GNB2L1、PLEKHA6、CTSB、FERMT1、CRMP1、VEGFB、VEGFAおよびPLEKHA1を含むキット。
(項目71)
前記試料における少なくとも3種のバイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬を含む、項目70に記載のキット。
(項目72)
前記試料における少なくとも4種のバイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬を含む、項目70に記載のキット。
(項目73)
前記試料における少なくとも5種のバイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬を含む、項目70に記載のキット。
(項目74)
TIE−1、TIE−2、TIMP−4、VEGFA、PLEKHA1、VEGFB、CRMP1、FERMT1、CTSB、PLEKHA6、GNB2L1およびTGFβ1を測定するための試薬を含む、項目70に記載のキット。
(項目75)
IL−2をさらに含む、項目70に記載のキット。
(項目76)
移植に対するMSCの集団の適合性を評価するための、項目70に記載のキット。
(項目77)
IL−2に基づく治療法を投与するべきか決定するための、項目70に記載のキット。
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