JP2021040514A - グリセルアルデヒド代謝促進剤 - Google Patents

Abstract

【課題】グリセルアルデヒド代謝促進剤及びグリセルアルデヒド代謝促進剤を含有する飲食物を提供することである。【解決手段】ポリコサノール（炭素数２４から３６の高級脂肪族アルコール組成物の総称）を含有するグリセルアルデヒド代謝促進剤及びこれを含有する飲食物。【選択図】図１

Description

本発明は、ポリコサノールを含有するグリセルアルデヒド代謝促進剤および、グリセルアルデヒドの代謝促進剤を含有する飲食物に関する。グリセルアルデヒドの代謝を促進することで生活習慣病の予防ができる。

ブドウ糖などの還元糖の代謝物とたんぱく質から終末糖化産物（ＡＧＥｓ：Advanced Glycation End Products）ができる反応をたんぱく質の糖化という。ＡＧＥｓはたんぱく質代謝によって血中に遊離することで、通常は腎臓で対外へ排出されるが、生体内の組織たんぱく質、特に寿命の長いたんぱく質が糖化を受けるとＡＧＥｓが長期にわたり体内にとどまることになる。このため加齢や生活習慣病によりＡＧＥｓ生体内に蓄積されると、肌の弾力の低下、動脈硬化、骨粗しょう症、非アルコール性脂肪性肝疾患、認知症の原因になるとも考えられている。そのため、ＡＧＥｓ及び、その中間体の産生を抑制することにより各疾病リスク軽減や老化の抑制につながることが期待されている。

ＡＧＥｓはさまざまな代謝経路で生成されることが明らかになっているが、なかでも糖代謝中間体のグリセルアルデヒドに由来するＡＧＥｓ（Ｇｌｙｃｅｒ−ＡＧＥｓ）は、他の経路から生成してくるＡＧＥｓに比べて強い細胞障害性を有すると指摘されている。Ｇｌｙｃｅｒ−ＡＧＥｓは、高血圧症、認知症、悪性腫瘍、非アルコール性脂肪性肝炎などにも関与することが示されており、Ｇｌｙｃｅｒ−ＡＧＥｓの生成や蓄積を抑えることが生活習慣病の発症・進展の予防および治療に重要である（非特許文献１）。
このような考えから、多くの糖代謝中間体（３−デオキシグルコソン、グリオキサール、メチルグリオキサールに着目し、それらの生成を阻害することを目的とする、たんぱく質の抗糖化組成物が開示されている（特許文献１）。

ポリコサノールとは炭素数２４から３６の高級脂肪族アルコール組成物の総称であり、天然ワックスを原材料として得ることができる。高級脂肪族アルコール組成物には高コレステロール症の改善効果（特許文献２）、アセトアルデヒド代謝促進効果（特許文献３）、糖尿病改善効果（特許文献４）が報告されている。糖尿病改善効果においても、血糖値、インスリン抵抗性の改善についての記載はあるが、グリセルアルデヒドの代謝に関する報告はされていない。

特平８−１７３１１３号公報 特開２００６−２８２６５５号公報 特開２０１０−１８９３４４号公報 特開２００７−０６３２０３号公報

日本薬理学雑誌１３９巻第５号、１９３−１９７ページ、２０１２年

本発明は、糖代謝中間体としてグリセルアルデヒドに着目し、細胞内へのグリセルアルデヒドが蓄積するとたんぱく質と反応しＧｌｙｃｅｒ−ＡＧＥｓの生成を促すことから、グリセルアルデヒドの代謝を促進させる物質について検討した。
すなわち、本発明の課題は、グリセルアルデヒド代謝促進剤およびグリセルアルデヒド代謝促進剤を含有する飲食物を提供することである。

本発明者は、グリセルアルデヒドの代謝を促進できる物質の検討を行ったところ、ポリコサノールにグリセルアルデヒドの代謝促進作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の［１］〜［２］に関する。
［１］ポリコサノールを含有するグリセルアルデヒド代謝促進剤。
［２］上記［１］に記載のグリセルアルデヒド代謝促進剤を含有する飲食物。

本発明によれば、グリセルアルデヒド代謝促進剤およびグリセルアルデヒド代謝促進剤を含有する飲食物を提供することができる。
また、本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤によれば、細胞障害性を有すると指摘されているＧｌｙｃｅｒ−ＡＧＥｓ産生の原因物質であるグリセルアルデヒドの代謝を促進するため、体内でのＧｌｙｃｅｒ−ＡＧＥｓの産生又は蓄積を抑制することができる。

本発明のグリセルアルデヒド代謝の促進効果をトリオキナーゼの活性より示した図である。ポリコサノールの添加により、トリオキナーゼの活性が高まっている。

以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤は、炭素数２４〜３６の高級脂肪族アルコールを含むポリコサノールを有効成分として含有する。

［ポリコサノール］
本発明ポリコサノールに含まれる高級脂肪族アルコールとしては、通常炭素数２４〜３６の１価および２価の飽和アルコールが挙げられる。具体的には、たとえば、テトラコサノール（Ｃ２４）、ヘキサコサノール（Ｃ２６）、オクタコサノール（Ｃ２８）、トリアコンタノール（３０）、ドトリアコンタノール（Ｃ３２）、テトラトリアコンタノール（Ｃ３４）、ヘキサトリアコンタノール（Ｃ３６）などが挙げられる。これら高級脂肪族アルコールは単独物でも、複数含む組成物でもいずれでもかまわない。
本発明のポリコサノールは、天然ワックスより分離精製したものが好ましく用いられる。天然ワックスとしては、炭素数２４〜３６の高級脂肪族アルコールを構成成分として含む天然ワックスであれば特に限定されないが、好ましくは高含量の高級脂肪族アルコールを構成成分として有するワックスが挙げられる。たとえば、植物起源のワックスとしては米ぬかワックス（ライスワックス）、さとうきびワックス、カルナウバワックス、小麦ワックスなどが挙げられ、動物起源のワックスとしては、蜜蝋、マッコウ鯨油、羊毛脂などが挙げられ、これらから選ばれた少なくとも１種を用いることができる。米ぬかワックス（ライスワックス）、さとうきびワックス、カルナウバワックス、蜜蝋は一般的に流通しており、入手が容易であるため好ましい。また、米ぬかワックスおよびさとうきびワックスは、米、米油、砂糖などの生産において副産物として大量に発生するため、安価であり特に好ましい。天然由来の高級脂肪族アルコールは、そのままで本発明に使用できるので、実施に適している。

ポリコサノールは、天然ワックスの加水分解反応等により得ることができる。反応方法は、アルカリ触媒等を用いた化学反応法、リパーゼ等の油脂加水分解酵素を用いた生化学反応法のいずれでもよい。分解生成物である高級脂肪族アルコールの一般的な生成方法は、ヘキサン、アセトン、エタノール等の有機溶剤、または中鎖トリグリセライド等の食品素材を用いて抽出する方法が挙げられるが、本発明にかかるポリコサノールの抽出はいずれでもよい。また、高級脂肪族アルコールの分子内の水酸基に、一度、エチル基、メチル基等を修飾し、蒸留により分離した後、修飾基を除去する方法もあるが、本発明にかかるポリコサノールは、いずれの方法で得られたものでもよい。

［グリセルアルデヒドの代謝促進］
グリセルアルデヒドは生体内では解糖系の中間体として生成するグリセルアルデヒド−３−リン酸が、非酵素的な脱リン酸化を受けて生成されると考えられている。グリセルアルデヒドは、分子内にリン酸基を有しないため、蓄積すると細胞膜を通過して細胞外に輸送、漏出し、細胞外のたんぱく質と非酵素的に反応してＧｌｙｃｅｒ−ＡＧＥｓを生成することになる。Ｇｌｙｃｅｒ−ＡＧＥｓの生成を抑制するためには、グリセルアルデヒドが体内に多量に蓄積しないことが重要となる。
トリオキナーゼは、細胞内でのグリセルアルデヒドとグリセルアルデヒド―３リン酸との平衡に係わる酵素であり、この酵素の活性を高めることで、グリセルアルデヒドの代謝を促進し、グリセルアルデヒド―３リン酸に変換することができる。本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤は、トリオキナーゼによるグリセルアルデヒドのリン酸化の活性を高めることができるものである。

上述したが、Ｇｌｙｃｅｒ−ＡＧＥｓの生成と係わる生活習慣病としては、加齢による肌の弾力の低下、動脈硬化、骨粗しょう症、非アルコール性脂肪性肝疾患、認知症、悪性腫瘍を挙げることができる。本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤は、これらの生活習慣病の発症・進展の予防および治療、特に予防において使用することができる。

本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤は、定法にしたがって製剤化することができるが、経口用製剤とすることが好ましい。剤形はとしては、固体製剤であってもよく、あるいは液体製剤であってもよい。たとえば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル、乳剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等が挙げられる。
高級脂肪族アルコールは、一般に水に溶解し難いので、これを乳化して本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤に使用してもかまわない。乳化剤としては、特に限定はないが、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、レシチンなどを使用することができる。
また、製剤化に際し必要に応じて、賦形剤等の添加剤を加えることができる。たとえば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、コーティング剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、甘味料、保存料、着色料、香料等を単独、若しくはこれらを目的によって組み合わせて使用することができる。添加剤は特に限定されないが、たとえば、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、グリセリン脂肪酸エステル、キサンタンガム、セラック、クエン酸、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸等を添加してもよい。添加剤の含有量は特に限定されず、添加剤の総量として、たとえば９９．９９〜１０質量％、好ましくは９９．９〜３０質量％、より好ましくは９９〜５０質量％である。

また、本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤は、飲食物に添加してもよく、飲食物の形態としては、液状、ゲル状、粉末状、あるいは固形状等の飲食物が挙げられる。具体例としては、飲料（茶、スープ等）、調味料（ドレッシング、味噌等）、畜肉魚肉加工食品（ハム、ソーセージ等）、パン、菓子類（ゼリー、アイスクリーム等）、乳製品（ヨーグルト、クリーム等）等が挙げられるがこれらに限定されない。

他の生理活性物質または健康食品素材と組み合わせてもかまわない。このような物質としては、例えば、青汁、健康酢、ローヤルゼリー、プロポリス、ブルーベリー、イソフラボン、にんにく、ウコン、酵素、イチョウ葉、マカ、コラーゲン、グルコサミン、カルニチン、ＣｏＱ１０、ビタミン、ミネラルなどが挙げられる。

本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤の有効成分であるポリコサノールは、天然物由来の食品としてサプリメント等で広く用いられている。この点から、本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤の摂取量は厳しく制限されるものではないと考えられるが、概ね、下限は目的に応じた効果を発揮しうる最低量を、上限は摂取のしやすさ、経済性等の観点から実際的な量を基準とし、通常、成人１日あたり２ｍｇ〜５ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１ｇを摂取すればよい。摂取期間は長期間の方が好ましく、１週間以上、好ましくは１ヶ月以上、さらに好ましくは３ヶ月以上継続的に摂取することが望まれる。

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
［試験試料］
試験試料は米ぬか由来のポリコサノールである「コメコサノール（商品名、日油株式会社製）」を用いた。試験に使用したコメコサノールはポリコサノール（高級脂肪族アルコール）を８０質量％以上含有するものであり、組成を表１に示す。

［細胞株および培養］
ブタ腎臓細胞株ＬＬＣ−ＰＫ１を用いてグリセルアルデヒド代謝測定試験を行った。培養培地は抗生物質を含むＭ１９９培地に３％仔牛胎児血清の濃度で加えたものとした。培養条件は３７℃、５％ＣＯ_２とした。
２４ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅに細胞を播種し、コンフルエント状態まで培養後、培養液によりポリコサノールを以下に示す倍率で希釈した培地で３日間培養した。７２時間培養後に培地を除去し、ＰＢＳで洗浄後、細胞を回収した。

［ポリコサノール希釈倍率］
１）コントロール群 ポリコサノール無添加
２）ポリコサノール １５μｇ／ｍｌ
３）ポリコサノール ３０μｇ／ｍｌ
４）ポリコサノール ６０μｇ／ｍｌ
５）ポリコサノール １２０μｇ／ｍｌ

［グリセルアルデヒド代謝酵素の活性測定］
回収した細胞を０．５ｍＬのＬｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（１０ｍＭマレイン酸、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ５．６）に溶解してＣｅｌｌ Ｌｙｓａｔｅを調製した。９６ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ ｐｌａｔｅにＬｙｓａｔｅ溶液、最終濃度４００μＭとなるようにグリセルアルデヒド及び、所定量のグリセルアルデヒド定量キット試薬（コスモ・バイオ株式会社）を添加し、３７℃で２時間反応させた。反応後、プレートリーダー（インフィニットＭ２００ ＰＲＯ、ＴＥＣＡＮ社製）で蛍光値の上昇率を測定することで、トリオキナーゼ活性を測定した。
Ｃｅｌｌ Ｌｙｓａｔｅ中の細胞量をＤＮＡ定量キット（コスモ・バイオ株式会社）のプロトコルに従い、ＤＮＡ量を測定した。トリオキナーゼ活性をＤＮＡ量で除すことで１細胞あたりのトリオキナーゼ酵素活性を算出した。
トリオキナーゼ活性測定に使用した試薬の組成を表２に示す。

［試験結果］
試験結果を図１に示す。図１のグラフの縦軸は、ポリコサノール無添加のブタ腎臓細胞のトリオキナーゼ活性を１００としたときの相対値を表している。ポリコサノールを添加した細胞ではポリコサノールの濃度依存的にトリオキナーゼ活性が上昇しており、ポリコサノールがトリオキナーゼを活性化し、グリセルアルデヒド代謝を促進していることがわかった。

（処方例）
以下に示す表３〜６の処方で、ポリコサノールを含有する、錠剤、ソフトカプセル、清涼飲料水、ヨーグルトを常法に従って製造した。なお、ポリコサノールとして、表１の組成の「コメコサノール（商品名、日油株式会社製）」を使用した。

［錠剤］
表３に記載の配合で、常法に従って錠剤を得た。本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤を含有する錠剤を製造することができた。

［ソフトカプセル］
表４に記載の配合で、常法に従ってソフトカプセルを得た。本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤を含有するソフトカプセルを製造することができた。

［清涼飲料水］
表５に記載の配合で、常法に従って清涼飲料水を得た。本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤を含有する清涼飲料水を製造することができた。

［ヨーグルト］
表６に記載の配合で、常法に従ってヨーグルトを得た。本発明のグリセルアルデヒド代謝促進剤を含有するヨーグルトを製造することができた。

本発明は、生体内において好ましくない物質であるＧｌｙｃｅｒ−ＡＧＥｓの生成を促すグリセルアルデヒドを有効に低減させることができ、様々な疾病リスク軽減や老化の抑制に有用なグリセルアルデヒド代謝促進剤および、グリセルアルデヒド代謝促進剤を含有する飲食物を提供するものである。

Claims (2)

1. ポリコサノールを含有するグリセルアルデヒド代謝促進剤。
2. 請求項１記載のグリセルアルデヒド代謝促進剤を含有する飲食物。
   
   

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