JP2021036913A - 細胞 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞などの免疫エフェクター細胞であり得る。T細胞に関して本明細書で挙げた特徴は、NK細胞などの他の免疫エフェクター細胞にも等しく当てはまる。
【選択図】なし
Description
本発明は、1つより多くのキメラ抗原受容体(CAR)を含む細胞に関する。
若干の免疫治療剤が、治療用モノクローナル抗体(mAb)、免疫コンジュゲートmAb、放射性コンジュゲートmAbおよび二重特異性T細胞エンゲージャーを含め、がん処置での使用について記載されている。
キメラ抗原受容体(CAR)
2つのCAR結合特異性の発現
したがって、T細胞などの細胞の表面上に2つのCAR結合特異性を発現する代替の手法が必要とされている。
本発明者らは、2つのCAR(1つはCD19に特異的であり、もう1つはCD22に特異的である)を細胞表面に発現するCAR T細胞を開発した。
各CARは、
(i)抗原結合ドメイン;
(ii)スペーサー;および
(iii)膜貫通ドメイン
を含み得る。各CARは、
(i)抗原結合ドメイン;
(ii)スペーサー;
(iii)膜貫通ドメイン;
(iv)エンドドメイン
を含み得る。
例えば、一方のCAR(CD19またはCD22特異的であり得る)は、以下の構造:AgB1−スペーサー1−TM1−costim−ITAM
(ここで、
AgB1は、抗原結合ドメインであり;
スペーサー1は、スペーサーであり;
TM1は、膜貫通ドメインであり;
costimは、共刺激ドメインであり;そして
ITAMは、ITAM含有エンドドメインである)
を有し得、他方のCAR(CD22またはCD19特異的であり得る)は、以下の構造:AgB2−スペーサー2−TM2−TNF−ITAM
(ここで、
AgB2は、抗原結合ドメインであり;
スペーサー2は、スペーサーであり;
TM2は、膜貫通ドメインであり;
TNFは、TNF受容体のエンドドメインであり;そして
ITAMは、ITAM含有エンドドメインである)
を有し得る。
AgB1−スペーサー1−TM1−coexpr−AbB2−スペーサー2−TM2
(ここで、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、両CARの共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
その核酸配列は、T細胞において発現されるとき、第1のCARおよび第2のCARがT細胞表面に共発現されるように切断部位で切断されるポリペプチドをコードする)
を有し得る。
AgB1−スペーサー1−TM1−エンド1−coexpr−AbB2−スペーサー2−TM2−エンド2
(ここで、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、第1のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、両CARの共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド2は、第2のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
その核酸配列は、T細胞において発現されるとき、第1のCARおよび第2のCARがT細胞表面に共発現されるように切断部位で切断されるポリペプチドをコードする)
を有し得る。
(i)第1のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1の核酸配列(この核酸配列は、以下の構造:
AgB1−スペーサー1−TM1
(ここで、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列である)
を有する)および
(ii)第2のキメラ抗原受容体をコードする第2の核酸配列(この核酸配列は、以下の構造:
AgB2−スペーサー2−TM2
(AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列である)
を有する)
を含むキットを提供する。
(i)第1のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1の核酸配列(この核酸配列は、以下の構造を有する)
AgB1−スペーサー1−TM1−エンド1
(ここで、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド1は、第1のCARのエンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する核酸配列;および
(ii)第2のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第2の核酸配列であって、以下の構造:
AgB2−スペーサー2−TM2−エンド2
(AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
エンド2は、第2のCARのエンドドメインをコードする核酸配列である)
(i)被験体からの細胞含有試料の単離
(ii)第1のCARおよび第2のCARをコードする1つもしくはそれより多くの核酸配列またはそのような核酸配列を含む1つもしくはそれより多くのベクターでのその細胞の形質導入またはトランスフェクション;および
(iii)その被験体に(ii)からの細胞を投与する工程
を含み得る。
本発明はまた、
a)第1のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1のヌクレオチド配列;
b)第2のCARをコードする第2のヌクレオチド配列;
(ここで、一方のCARは、CD19に結合し、他方のCARは、CD22に結合する)および
c)2つのCARが別々の実体として発現されるように、第1のヌクレオチド配列と第2のヌクレオチド配列との間に配置された自己切断性ペプチドをコードする配列
を含む核酸配列も提供する。
a)以下の配列を有する相補性決定領域(CDR)を有する重鎖可変領域(VH):
CDR1−SYWMN(配列番号15);
CDR2−QIWPGDGDTNYNGKFK(配列番号16)
CDR3−RETTTVGRYYYAMDY(配列番号17);および
b)以下の配列を有するCDRを有する軽鎖可変領域(VL):
CDR1−KASQSVDYDGDSYLN(配列番号18);
CDR2−DASNLVS(配列番号19)
CDR3−QQSTEDPWT(配列番号20)
を含むCD19結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。
a)以下の配列を有する相補性決定領域(CDR)を有する重鎖可変領域(VH):
CDR1−NYWIN(配列番号27);
CDR2−NIYPSDSFTNYNQKFKD(配列番号28)
CDR3−DTQERSWYFDV(配列番号29);および
b)以下の配列を有するCDRを有する軽鎖可変領域(VL):
CDR1−RSSQSLVHSNGNTYLH(配列番号30);
CDR2−KVSNRFS(配列番号31)
CDR3−SQSTHVPWT(配列番号32)
を含むCD22結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。
(i)被験体からの細胞含有試料の単離;
(ii)CARをコードする核酸配列またはそのような核酸配列を含むベクターでのその細胞の形質導入またはトランスフェクション;および
(iii)その被験体に(ii)からの細胞を投与する工程
を含み得る。
AgB1−スペーサー1−TM1−costim−ITAM
(ここで、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインであり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーであり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインであり;
costimは、共刺激ドメインであり;そして
ITAMは、ITAM含有エンドドメインである)
を有し得る。
AgB2−スペーサー2−TM2−TNF−ITAM
(ここで、
AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインであり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーであり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインであり;
TNFは、TNF受容体のエンドドメインであり;そして
ITAMは、ITAM含有エンドドメインである)
を有し得る。
AgB1−スペーサー1−TM1−costim−ITAM1−coexpr−AbB2−スペーサー2−TM2−TNF−ITAM2
(ここで、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
costimは、共刺激ドメインをコードする核酸配列であり;
ITAM1は、第1のCARのITAM含有エンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、両CARの共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
TNFは、TNF受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;
ITAM2は、第2のCARのITAM含有エンドドメインをコードする核酸配列である)
を有し得る。
(i)本発明の第21の態様において定義されたような第1のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1の核酸配列(この核酸配列は、以下の構造:
AgB1−スペーサー1−TM1−costim−ITAM1
(ここで、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
costimは、共刺激ドメインをコードする核酸配列であり;
ITAM1は、第1のCARのITAM含有エンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する)および
(ii)本発明の第21の態様において定義されたような第2のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第2の核酸配列(この核酸配列は、以下の構造:
AbB2−スペーサー2−TM2−TNF−ITAM2
(AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
TNFは、TNF受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;そして
ITAM2は、第2のCARのITAM含有エンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する)を含むキットが提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
第1のキメラ抗原受容体(CAR)および第2のCARを細胞表面に共発現する細胞であって、各CARが、抗原結合ドメインを含み、該第1のCARの該抗原結合ドメインが、CD19に結合し、該第2のCARの該抗原結合ドメインが、CD22に結合する、細胞。
(項目2)
各CARが、
(i)抗原結合ドメイン;
(ii)スペーサー;および
(iii)膜貫通ドメイン
を含み、前記第1のCARの該スペーサーは、前記第2のCARの該スペーサーとは異なる、項目1に記載の細胞。
(項目3)
前記第2のCARの前記抗原結合ドメインが、CD22のIgドメイン1、2、3または4におけるエピトープに結合する、項目2に記載の細胞。
(項目4)
項目1〜3のいずれかにおいて定義されたような前記第1のキメラ抗原受容体(CAR)および前記第2のキメラ抗原受容体(CAR)の両方をコードする核酸配列。
(項目5)
以下の構造:
AgB1−スペーサー1−TM1−coexpr−AbB2−スペーサー2−TM2
(ここで、
AgB1は、前記第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、前記第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり
;
TM1は、前記第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、両CARの共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、前記第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、前記第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、前記第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列である)
を有し、その核酸配列は、T細胞において発現されたとき、前記第1のCARおよび前記第2のCARが該T細胞表面に発現されるように、切断部位で切断されるポリペプチドをコードする、
項目4に記載の核酸配列。
(項目6)
coexprが、自己切断性ペプチドを含む配列をコードする、項目5に記載の核酸配列。
(項目7)
相同組換えを回避するために、代替的コドンが、同一または類似のアミノ酸配列をコードする配列の領域で使用される、項目5または6に記載の核酸配列。
(項目8)
(i)項目1〜3のいずれかにおいて定義されたような前記第1のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1の核酸配列であって、該核酸配列は、以下の構造:
AgB1−スペーサー1−TM1
(ここで、
AgB1は、前記第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、前記第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、前記第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列である)
を有する、第1の核酸配列、および
(ii)項目1〜3のいずれかにおいて定義されたような前記第2のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第2の核酸配列であって、該核酸配列は、以下の構造:
AgB2−スペーサー2−TM2
(AgB2は、前記第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、前記第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、前記第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列である)
を有する、第2の核酸配列
を含む、キット。
(項目9)
項目8において定義されたような前記第1の核酸配列を含む第1のベクター;および項目8において定義されたような前記第2の核酸配列を含む第2のベクターを含む、キット。(項目10)
前記ベクターが、組込み型ウイルスベクターまたはトランスポゾンである、項目9に記載のキット。
(項目11)
項目4〜7のいずれかに記載の核酸配列を含む、ベクター。
(項目12)
項目11に記載の、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターまたはトランスポゾン。
(項目13)
項目1〜3のいずれかに記載の細胞を作製するための方法であって、項目4〜7のいずれかに記載の核酸配列;項目8において定義されたような第1の核酸配列および第2の核酸配列;ならびに/あるいは項目9において定義されたような第1のベクターおよび第2のベクターまたは項目11もしくは12に記載のベクターを細胞に導入する工程を含む、方法。
(項目14)
前記細胞が、被験体から単離された試料に由来する、項目13に記載の方法。
(項目15)
項目1〜3のいずれかに記載の複数の細胞を含む、医薬組成物。
(項目16)
項目15に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、疾患を処置および/または予防するための方法。
(項目17)
以下の工程:
(i)被験体からの細胞含有試料の単離;
(ii)項目4〜7のいずれかに記載の核酸配列;項目8において定義されたような第1の核酸配列および第2の核酸配列;項目9もしくは10において定義されたような第1のベクターおよび第2のベクターまたは項目11もしくは12に記載のベクターでの該細胞の形質導入またはトランスフェクション;および
(iii)該被験体に(ii)からの該細胞を投与すること
を含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記疾患が、がんである、項目16または17に記載の方法。
(項目19)
前記がんが、B細胞悪性腫瘍である、項目18に記載の方法。
(項目20)
疾患の処置および/または予防において使用するための項目15に記載の医薬組成物。
(項目21)
疾患を処置および/または予防するための医薬の製造における項目1〜3のいずれかに記載の細胞の使用。
(項目22)
a)以下の配列を有する相補性決定領域(CDR)を有する重鎖可変領域(VH):
CDR1−SYWMN(配列番号15);
CDR2−QIWPGDGDTNYNGKFK(配列番号16)
CDR3−RETTTVGRYYYAMDY(配列番号17);および
b)以下の配列を有するCDRを有する軽鎖可変領域(VL):
CDR1−KASQSVDYDGDSYLN(配列番号18);
CDR2−DASNLVS(配列番号19)
CDR3−QQSTEDPWT(配列番号20)
を含むCD19結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)。
(項目23)
前記CD19結合ドメインが、配列番号23もしくは配列番号24として示されている配列を有するVHドメイン;または配列番号25、配列番号26もしくは配列番号40として示されている配列を有するVLドメイン、CD19に結合する能力を保持し、少なくとも90%の配列同一性を有するそれらの変異型を含む、項目22に記載のCAR。
(項目24)
前記CD19結合ドメインが、配列番号21、配列番号22もしくは配列番号39として示されている配列、またはCD19に結合する能力を保持し、少なくとも90%の配列同一性を有するそれらの変異型を含む、項目22に記載のCAR。
(項目25)
a)以下の配列を有する相補性決定領域(CDR)を有する重鎖可変領域(VH):
CDR1−NYWIN(配列番号27);
CDR2−NIYPSDSFTNYNQKFKD(配列番号28)
CDR3−DTQERSWYFDV(配列番号29);および
b)以下の配列を有するCDRを有する軽鎖可変領域(VL):
CDR1−RSSQSLVHSNGNTYLH(配列番号30);
CDR2−KVSNRFS(配列番号31)
CDR3−SQSTHVPWT(配列番号32)
を含むCD22結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)。
(項目26)
前記CD22結合ドメインが、配列番号35もしくは配列番号36として示されている配列を有するVHドメイン;または配列番号37もしくは配列番号38として示されている配列を有するVLドメイン、またはCD22に結合する能力を保持し、少なくとも90%の配列同一性を有するそれらの変異型を含む、項目25に記載のCAR。
(項目27)
前記CD22結合ドメインが、配列番号33もしくは配列番号34として示されている配列、またはCD22に結合する能力を保持し、少なくとも90%の配列同一性を有するそれらの変異型を含む、項目25に記載のCAR。
(項目28)
前記第1のCARが、項目22〜24のいずれかにおいて定義されたとおりであり、前記第2のCARが、項目25〜27のいずれかにおいて定義されたとおりである、項目1〜3のいずれかに記載の細胞。
(項目29)
項目22〜24のいずれかにおいて定義されたような第1のCARおよび項目25〜27のいずれかにおいて定義されたような第2のCARをコードする、項目4〜7のいずれかに記載の核酸配列。
(項目30)
前記第1の核酸配列が、項目22〜24のいずれかにおいて定義されたような第1のCARをコードし、前記第2の核酸配列が、項目25〜27のいずれかにおいて定義されたような第2のCARをコードする、項目8〜10のいずれかに記載のキット。
(項目31)
項目29に記載の核酸配列を含む、項目11または12に記載のベクター。
(項目32)
第1のキメラ抗原受容体(CAR)および第2のCARを細胞表面に共発現する細胞であって、各CARは、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、該第1のCARの該細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激ドメインを含み;該第2のCARの該細胞内シグナル伝達ドメインは、TNF受容体ファミリーのエンドドメインを含む、細胞。
(項目33)
前記共刺激ドメインが、CD28共刺激ドメインである、項目32に記載の細胞。
(項目34)
前記TNF受容体ファミリーのエンドドメインが、OX−40または4−1BBエンドドメインである、項目32または33に記載の細胞。
(項目35)
前記第1のCARおよび前記第2のCARの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ITAM含有ドメインも含む、項目32〜34のいずれかに記載の細胞。
(項目36)
前記第1のCARが、以下の構造:
AgB1−スペーサー1−TM1−costim−ITAM
(ここで、
AgB1は、前記第1のCARの抗原結合ドメインであり;
スペーサー1は、前記第1のCARのスペーサーであり;
TM1は、前記第1のCARの膜貫通ドメインであり;
costimは、共刺激ドメインであり;
ITAMは、ITAM含有エンドドメインである)
を有し、前記第2のCARが、以下の構造:
AgB2−スペーサー2−TM2−TNF−ITAM
(ここで、
AgB2は、前記第2のCARの抗原結合ドメインであり;
スペーサー2は、前記第2のCARのスペーサーであり;
TM2は、前記第2のCARの膜貫通ドメインであり;
TNFは、TNF受容体のエンドドメインであり;
ITAMは、ITAM含有エンドドメインである)
を有する、項目35に記載の細胞。
(項目37)
項目32〜36のいずれかにおいて定義されたような前記第1のキメラ抗原受容体(CAR)および前記第2のキメラ抗原受容体(CAR)の両方をコードする核酸配列。
(項目38)
以下の構造:
AgB1−スペーサー1−TM1−costim−ITAM1−coexpr−AbB2−スペーサー2−TM2−TNF−ITAM2
(ここで、
AgB1は、前記第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、前記第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、前記第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
costimは、共刺激ドメインをコードする核酸配列であり;
ITAM1は、前記第1のCARのITAM含有エンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、両CARの共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、前記第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、前記第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、前記第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
TNFは、TNF受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;
ITAM2は、前記第2のCARのITAM含有エンドドメインをコードする核酸配列であり、
その核酸配列は、細胞において発現されたとき、前記第1のCARおよび前記第2のCARが該細胞表面に発現されるように、切断部位で切断されるポリペプチドをコードする)を有する、項目37に記載の核酸配列。
(項目39)
(i)項目32〜36のいずれかにおいて定義されたような前記第1のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第1の核酸配列であって、該核酸配列は、以下の構造:
AgB1−スペーサー1−TM1−costim−ITAM1
(ここで、
AgB1は、前記第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、前記第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、前記第1のCAR膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
costimは、共刺激ドメインをコードする核酸配列であり;
ITAM1は、前記第1のCARのITAM含有エンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する、第1の核酸配列、および
(ii)項目32〜36のいずれかにおいて定義されたような前記第2のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする第2の核酸配列であって、該核酸配列は、以下の構造:
AbB2−スペーサー2−TM2−TNF−ITAM2
(AgB2は、前記第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、前記第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、前記第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
TNFは、TNF受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり;
ITAM2は、前記第2のCARのITAM含有エンドドメインをコードする核酸配列である)
を有する、第2の核酸配列
を含む、キット。
(項目40)
項目37または38に記載の核酸配列を含む、ベクター。
(項目41)
項目37〜38のいずれかに記載の細胞を作製するための方法であって、項目37もしくは38に記載の核酸配列;項目39において定義されたような第1の核酸配列および第2の核酸配列;または項目40に記載のベクターを細胞に導入する工程を含む、方法。
(項目42)
項目32〜36のいずれかに記載の複数の細胞を含む、医薬組成物。
(項目43)
項目42に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、疾患を処置および/または予防するための方法。
(項目44)
疾患の処置および/または予防において使用するための項目42に記載の医薬組成物。
(項目45)
疾患を処置および/または予防するための医薬の製造における項目32〜36のいずれかに記載の細胞の使用。
キメラ抗原受容体(CAR)
図1で概略的に示されているCARは、細胞外抗原認識ドメイン(バインダー)を細胞内シグナル伝達ドメイン(エンドドメイン)に結び付けるキメラI型膜貫通タンパク質である。バインダーは、典型的にはモノクローナル抗体(mAb)から誘導された1本鎖可変フラグメント(scFV)であるが、抗体様抗原結合部位を含む他のフォーマットに基づくことも可能である。スペーサードメインは、通常膜からバインダーを単離し、好適な配向をもたせるのに必要である。使用される一般的なスペーサードメインは、IgG1のFcである。より小型のスペーサー、例えば、抗原によっては、CD8αからのストーク、さらにはIgG1ヒンジ単独でも十分であり得る。膜貫通ドメインは、細胞膜にタンパク質をつなぎ止め、スペーサーをエンドドメインに結び付ける。
シグナルペプチド
CD19
以下の表に概要を述べるように、種々の設計のCARが種々の施設においてCD19に対して試験された:
CD19ALAb
CDR1−SYWMN(配列番号15);
CDR2−QIWPGDGDTNYNGKFK(配列番号16)
CDR3−RETTTVGRYYYAMDY(配列番号17);および
b)以下の配列を有するCDRを有する軽鎖可変領域(VL):
CDR1−KASQSVDYDGDSYLN(配列番号18);
CDR2−DASNLVS(配列番号19)
CDR3−QQSTEDPWT(配列番号20)
を含むCD19結合ドメインを含むCARも提供する。
本発明のCARは、以下のアミノ酸配列のうちの1つを含み得る。
配列番号21(マウスCD19ALAb scFv配列)
配列番号22(ヒト化CD19ALAb scFv配列−重鎖19,カッパー16)
配列番号39(ヒト化CD19ALAb scFv配列−重鎖19,カッパー7)
本発明のCARは、以下のVH配列のうちの1つを含み得る。
配列番号23(マウスCD19ALAb VH配列)
配列番号24(ヒト化CD19ALAb VH配列)
本発明のCARは、以下のVL配列のうちの1つを含み得る。
配列番号25(マウスCD19ALAb VL配列)
配列番号26(ヒト化CD19ALAb VL配列,カッパー16)
配列番号40(ヒト化CD19ALAb VL配列,カッパー7)
CD22
CD22のアミノ酸配列に関するIgドメインの位置(http://www.uniprot.org/uniprot/P20273)を以下の表に要約する:
CD22ALAb
a)以下の配列を有する相補性決定領域(CDR)を有する重鎖可変領域(VH):
CDR1−NYWIN(配列番号27);
CDR2−NIYPSDSFTNYNQKFKD(配列番号28)
CDR3−DTQERSWYFDV(配列番号29);および
b)以下の配列を有するCDRを有する軽鎖可変領域(VL):
CDR1−RSSQSLVHSNGNTYLH(配列番号30);
CDR2−KVSNRFS(配列番号31)
CDR3−SQSTHVPWT(配列番号32)
を含むCD22結合ドメインを含むCARも提供する。
本発明のCARは、以下のアミノ酸配列のうちの1つを含み得る。
配列番号33(マウスCD22ALAb scFv配列)
配列番号34(ヒト化CD22ALAb scFv配列)
配列番号35(マウスCD22ALAb VH配列)
配列番号36(ヒト化CD22ALAb VH配列)
本発明のCARは、以下のVL配列のうちの1つを含み得る。
配列番号37(マウスCD22ALAb VL配列)
配列番号38(ヒト化CD22ALAb VL配列)
B細胞発生およびその後の腫瘍におけるB細胞抗原の発現
study)から、表面CD19は常に存在し、表面CD22はほぼ常に存在することが示されている。例えば、Raponiら(2011,上記)は、B−ALLの427症例の表面抗原の表現型を調べたところ、調べた341症例においてCD22が存在することを見出した。
抗原結合ドメイン
CARは、抗原結合ドメインを膜貫通ドメインと連結し、空間的に抗原結合ドメインをエンドドメインから分離させるためのスペーサー配列を含む。可撓性スペーサーは、抗原結合ドメインを異なる方向で配向させることにより、結合を促進し得る。
CARに対するスペーサーは、15〜25アミノ酸、例えば、18〜22アミノ酸を有し得る。抗CD22 CARに対するスペーサーは、約20アミノ酸を有し得る。
これらのスペーサーに対するアミノ酸配列の例を下記に示す:
配列番号4(ヒトIgG1のヒンジ−CH2CH3)
配列番号5(ヒトCD8ストーク):
配列番号6(ヒトIgG1ヒンジ):
配列番号7(CD2エクトドメイン)
配列番号8(CD34エクトドメイン)
膜貫通ドメイン
配列番号45
活性化エンドドメイン
第1のCARのエンドドメインおよび第2のCARのエンドドメインは、
(i)ITAM含有エンドドメイン、例えば、CD3ゼータ由来のエンドドメイン;および/または
(ii)共刺激ドメイン、例えば、CD28由来のエンドドメイン;および/または
(iii)生存シグナルを伝達するドメイン、例えば、OX−40または4−1BBなどのTNF受容体ファミリーのエンドドメイン
を含み得る。
配列番号9は、CD28膜貫通ドメインおよびCD3Zエンドドメインを含む。
配列番号10は、CD28膜貫通ドメインならびにCD28およびCD3ゼータエンドドメインを含む。
配列番号11は、CD28膜貫通ドメインならびにCD28、OX40およびCD3ゼータエンドドメインを含む。
「分割」ORゲートエンドドメイン
配列番号41(CD28共刺激エンドドメイン)
配列番号42(OX40エンドドメイン)
配列番号43(4−1BBエンドドメイン)
配列番号44(CD3ゼータエンドドメイン)
第1のCARは、以下の構造:
AgB1−スペーサー1−TM1−costim−ITAM
(ここで、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインであり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーであり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインであり;
costimは、共刺激ドメインであり;そして
ITAMは、ITAM含有エンドドメインである)
を有し得る。
AgB2−スペーサー2−TM2−TNF−ITAM
(ここで、
AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインであり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーであり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインであり;
TNFは、TNF受容体のエンドドメインであり;そして
ITAMは、ITAM含有エンドドメインである)
を有し得る。
共発現部位
配列番号12
共発現配列は、内部リボソーム進入部位(IRES)であり得る。共発現配列は、内部プロモーターであり得る。
細胞
本発明のCAR T細胞は、
(i)被験体または上記で挙げた他の供給源からのT細胞含有試料の単離;および
(ii)第1のCARおよび第2のCARをコードする1つまたはそれより多くの核酸配列(複数も可)によるT細胞の形質導入またはトランスフェクション
により作製され得る。
核酸配列
AgB1−スペーサー1−TM1−coexpr−AbB2−スペーサー2−TM2
(ここで、
AgB1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、両CARの共発現を可能にする核酸配列であり、
AgB2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
スペーサー2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
その核酸配列は、T細胞において発現されるとき、第1のCARおよび第2のCARが細胞表面に共発現されるように、切断部位において切断されるポリペプチドをコードする)を有し得る。
表3
ベクター
医薬組成物
処置方法
CD19「OR」CD22 CARゲートを、同じベクターにおけるCD19 CARおよびCD22 CARの共発現によって構築した。抗CD19バインダーは、再表面化(re−surfaced)B4抗体(Roguskaら(1996)Protein Eng.9,895−904)に由来するscFvであり、抗CD22バインダーは、ヒト化RFB4抗体に由来するscFvであった。ヒトIgG1ヒンジ−CH2−CH3スペーサーを両CARに対して使用し、そのスペーサーのコード配列をコドンゆらぎにして、組込み型ベクターによる相同組換えを回避した。両CARにおけるTMドメインは、CD28のTMドメインに由来し、両CARのエンドドメインは、CD3−ゼータを含んだ。また、これらの相同配列をコドンゆらぎにした。FMD−2Aペプチドによって分断されたインフレームの2つのCARをクローニングすることによって、共発現を行った。CD19/CD22「OR」ゲート構築物の核酸配列およびアミノ酸配列をそれぞれ配列番号13および14として示す。
配列番号13
配列番号14
実施例2−CD19ALAbおよびCD22ALAbの特定および特徴づけ
実施例3−CD19ALAb/fmc63 CARおよびCD22ALAb/M971
CARによる比較機能アッセイ
CAR)またはCD22+BFP SupT1細胞(M971およびCD22ALAb
CAR)のいずれかと1:1の比で共培養した。1日後および3日後に、標的細胞致死をアッセイした。また、1日後および3日後に、上清を取り出し、インターフェロンγのレベルをELISAによってアッセイした。
実施例4−種々のエンドドメインの組み合わせを有するORゲート構築物の調査
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- 本明細書および図面に記載の物、方法またはシステム。
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