JP2021027803A - 象牙質再生用細胞培養物 - Google Patents
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Abstract
【課題】 速やかに欠損箇所５の象牙質を再生させることが可能な象牙質再生用細胞培養物４を提供する。【解決手段】 本発明に係る象牙質再生用細胞培養物４を用いて歯１を治療する際には、抜髄された根管内に歯髄幹細胞を含む根管充填材３を充填する（図１ａ）。次に象牙質１ａの欠損箇所５に象牙質再生用細胞培養物４を埋め込んだら、詰め物６により仮封する。上記象牙質再生用細胞培養物４は、複数の象牙芽細胞の細胞塊１０が融合されて上記欠損箇所５の形状に合わせて立体的に形成してあるので、象牙質の再生が良好に促進されるとともに、速やかに象牙質再生用細胞培養物４と生体組織の間の隙間を埋めることができ、それによって細菌の侵入による感染を防ぐことができる。【選択図】 図１
Description
本発明は歯の象牙質再生用細胞培養物に関し、より詳しくは、抜髄された根管内に歯髄幹細胞を含む根管充填材が充填された歯における象牙質再生用細胞培養物に関する。
従来、歯の治療方法として、歯髄を取り除いて洗浄した根管内に、歯髄幹細胞を含む根管充填材を充填することにより、歯髄細胞の増殖による歯髄再生及び歯髄機能の回復を促進し、さらに歯髄幹細胞の象牙芽細胞への分化を促進して、象牙質による歯冠部封鎖を行うことが提案されている（特許文献１）。
上記根管充填材は、歯髄幹細胞と、該歯髄幹細胞を付着させた細胞外基質（足場）とを有しており、該根管充填材は根管内に充填された後に、レジンなどの詰め物によって仮封されるようになっている。
また従来、象牙質再生方法として、予め細胞外基質に付着させた歯髄幹細胞を培養して象牙芽細胞へ分化させ、分化させた象牙芽細胞を細胞外基質と共に歯の象牙質の欠損箇所に充填することが知られている（特許文献２）。
上記根管充填材は、歯髄幹細胞と、該歯髄幹細胞を付着させた細胞外基質（足場）とを有しており、該根管充填材は根管内に充填された後に、レジンなどの詰め物によって仮封されるようになっている。
また従来、象牙質再生方法として、予め細胞外基質に付着させた歯髄幹細胞を培養して象牙芽細胞へ分化させ、分化させた象牙芽細胞を細胞外基質と共に歯の象牙質の欠損箇所に充填することが知られている（特許文献２）。
特許文献１においては、根管内に充填された歯髄幹細胞が象牙芽細胞へ分化して象牙質の欠損箇所を封鎖することになるが、象牙質の再生に時間がかかっており、また象牙質が再生されて欠損箇所を封鎖する前に、欠損箇所と詰め物との間の微小間隙から細菌が侵入して細菌感染を惹起し、象牙質の再生が不能となることがあった。
また特許文献２においては、細胞外基質に付着させた歯髄幹細胞は予め象牙芽細胞へ分化されているが、象牙芽細胞と共に欠損箇所に充填される細胞外基質が生体に吸収されるのに時間がかかっていた。
本発明はそのような事情に鑑み、速やかに欠損箇所の象牙質を再生させることが可能な象牙質再生用細胞培養物を提供するものである。
また特許文献２においては、細胞外基質に付着させた歯髄幹細胞は予め象牙芽細胞へ分化されているが、象牙芽細胞と共に欠損箇所に充填される細胞外基質が生体に吸収されるのに時間がかかっていた。
本発明はそのような事情に鑑み、速やかに欠損箇所の象牙質を再生させることが可能な象牙質再生用細胞培養物を提供するものである。
請求項１の発明は、抜髄された根管内に歯髄幹細胞を含む根管充填材が充填された歯の象牙質の欠損箇所に埋め込まれる象牙質再生用細胞培養物であって、
上記象牙質再生用細胞培養物は、複数の象牙芽細胞の細胞塊が融合されて上記欠損箇所の形状に合わせて形成されていることを特徴とするものである。
上記象牙質再生用細胞培養物は、複数の象牙芽細胞の細胞塊が融合されて上記欠損箇所の形状に合わせて形成されていることを特徴とするものである。
請求項１の発明によれば、象牙質再生用細胞培養物は、複数の象牙芽細胞の細胞塊が融合されて上記欠損箇所の形状に合わせて形成されているので、象牙質の欠損箇所に埋め込まれた際に象牙質の再生が良好に促進されるとともに、生体組織との親和性が高いので速やかに象牙質再生用細胞培養物と生体組織の間の隙間を完全に埋めることができ、それによって細菌の感染を防ぐことが可能になる。
以下図示実施例について本発明を説明すると、図１（ａ）において、符号１は治療すべき歯であって、う蝕、歯髄炎等により細菌感染が冠部歯髄又は根部歯髄まで波及したことにより抜髄されている。
抜髄して根管部分を洗浄した後、図１（ｂ）に示すように、歯１の根管の根尖側にマイクロピペット２や注射器等によりゲル状の根管充填材３を注入する。
上記根管充填材３は、細胞外基質（足場）に歯髄幹細胞を含む細胞を付着させて形成されたものである。
上記細胞外基質は、いわゆるスキャフォールド（ｓｃａｆｆｏｌｄ）であり、歯髄幹細胞を定着させる足場である。細胞外基質がゲル状の場合は形状は不定形であるが、これに限定されるものではなく、根管に充填されやすいように、例えば円柱形状又は略円錐形状の定形であってもよい。根管充填材３が定形を有する場合には、ピンセット等により根管の根尖側に根管充填材３を充填すればよい。
抜髄して根管部分を洗浄した後、図１（ｂ）に示すように、歯１の根管の根尖側にマイクロピペット２や注射器等によりゲル状の根管充填材３を注入する。
上記根管充填材３は、細胞外基質（足場）に歯髄幹細胞を含む細胞を付着させて形成されたものである。
上記細胞外基質は、いわゆるスキャフォールド（ｓｃａｆｆｏｌｄ）であり、歯髄幹細胞を定着させる足場である。細胞外基質がゲル状の場合は形状は不定形であるが、これに限定されるものではなく、根管に充填されやすいように、例えば円柱形状又は略円錐形状の定形であってもよい。根管充填材３が定形を有する場合には、ピンセット等により根管の根尖側に根管充填材３を充填すればよい。
上記根管充填材３を構成する細胞外基質は、コラーゲン、人工プロテオグリカン、ゼラチン、ハイドロゲル、フィブリン、フォスフォホリン、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ラミニン、フィブロネクチン、アルギン酸、ヒアルロン酸、キチン、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＬＧＡ（乳酸グリコール酸共重合体）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）、ＰＤＬＬＡ（ポリ−ＤＬ−乳酸）、ＰＣＬ（ポリカプロラクトン）、ハイドロキシアパタイト、β−ＴＣＰ、炭酸カルシウム、チタン及び金のうち少なくとも何れか一つを含む生体親和性材料から構成されていることが好ましい。なお、プロテオグリカンは、タンパク質と糖鎖（グリコサミノグリカン）が共有結合した複合糖質の一種である。
上記細胞外基質として使用されるコラーゲンは、Ｉ型コラーゲンとＩＩＩ型コラーゲンとの混合である混合コラーゲンを用いることが好ましい。Ｉ型コラーゲンとは、基本的コラーゲンであり、線維性コラーゲンである。ＩＩＩ型コラーゲンは、コラーゲン線維とは別の、細網線維と呼ばれる細い網目状の構造を形成し、細胞等の足場を作る。
上記根管充填材３を構成する歯髄幹細胞は、智歯、永久歯又は乳歯由来の歯髄幹細胞であり、歯組織再生の処置を受ける患者自身から抽出した自家細胞でもよいし、また、歯組織再生の処置を受ける患者以外から抽出した同種細胞でもよい。
上記細胞外基質として使用されるコラーゲンは、Ｉ型コラーゲンとＩＩＩ型コラーゲンとの混合である混合コラーゲンを用いることが好ましい。Ｉ型コラーゲンとは、基本的コラーゲンであり、線維性コラーゲンである。ＩＩＩ型コラーゲンは、コラーゲン線維とは別の、細網線維と呼ばれる細い網目状の構造を形成し、細胞等の足場を作る。
上記根管充填材３を構成する歯髄幹細胞は、智歯、永久歯又は乳歯由来の歯髄幹細胞であり、歯組織再生の処置を受ける患者自身から抽出した自家細胞でもよいし、また、歯組織再生の処置を受ける患者以外から抽出した同種細胞でもよい。
上記歯１の根管の根尖側に根管充填材３を注入した後、図１（ｃ）に示すように、本発明に係る象牙質再生用細胞培養物４を歯１の象牙質１ａの欠損箇所５に埋め込む。そして上記欠損箇所５は、象牙質再生用細胞培養物４の外側で、レジンなどの詰め物６によって仮封されるようになる。
上記象牙質再生用細胞培養物４は、複数の象牙芽細胞の細胞塊１０（図２参照）が融合されて上記欠損箇所５の形状に合わせて立体的に形成されているものである。
図２は上記象牙質再生用細胞培養物４の製造工程を示す工程図で、図２（ａ）で示すように、先ず知歯などの不用歯から採取された自家歯髄幹細胞をディッシュ１１で培養する。次に図２（ｂ）で示すように、ディッシュ１１で培養した歯髄幹細胞をウェルプレート１２の各ウェル１２ａに播種してそれぞれ細胞塊１０を作成する。細胞塊１０とは、細胞同士が集合し凝集化した略球状の細胞集合体であり、表面が細胞に対して非接着性で略半球状の収容部からなる上記各ウェル１２ａで細胞を培養することで、容易かつ効率的に作成することができる。なお、細胞塊１０の作成においては、各ウェル１２ａに１００μｌの培養液と７，０００〜２０，０００個の細胞を収容させて、直径が３００〜５００μｍ程度となるまで培養することができ、より望ましくは約１５，０００個の細胞により４００μｍ程度の直径とすることにより、細胞塊の中心まで培養液が行き渡るとともに所要の形状に形成するための取り扱いが容易となる。
その後、成長した複数の細胞塊１０を、例えば、特許第５８９６１０４号公報に開示される図示しない従来公知のバイオ３Ｄプリンター等により、上記欠損箇所５の形状に合わせて相互に接触させた状態で立体的に積層し、図２（ｃ）で示すように、それら立体的に積層された複数の細胞塊１０を細胞塊同士で相互に融合させて所要形状の上記象牙質再生用細胞培養物４を作成する。
この際、上記細胞塊１０の状態で、または所要形状の象牙質再生用細胞培養物４を作成した状態で、リン酸濃度を上げて成長因子（ＢＭＰ）を添加することで歯髄幹細胞を象牙芽細胞に分化誘導させる。あるいは、ディッシュ１１内で歯髄幹細胞を象牙芽細胞に分化誘導してから細胞塊１０を作成してもよい。
上記象牙質再生用細胞培養物４は、複数の象牙芽細胞の細胞塊１０（図２参照）が融合されて上記欠損箇所５の形状に合わせて立体的に形成されているものである。
図２は上記象牙質再生用細胞培養物４の製造工程を示す工程図で、図２（ａ）で示すように、先ず知歯などの不用歯から採取された自家歯髄幹細胞をディッシュ１１で培養する。次に図２（ｂ）で示すように、ディッシュ１１で培養した歯髄幹細胞をウェルプレート１２の各ウェル１２ａに播種してそれぞれ細胞塊１０を作成する。細胞塊１０とは、細胞同士が集合し凝集化した略球状の細胞集合体であり、表面が細胞に対して非接着性で略半球状の収容部からなる上記各ウェル１２ａで細胞を培養することで、容易かつ効率的に作成することができる。なお、細胞塊１０の作成においては、各ウェル１２ａに１００μｌの培養液と７，０００〜２０，０００個の細胞を収容させて、直径が３００〜５００μｍ程度となるまで培養することができ、より望ましくは約１５，０００個の細胞により４００μｍ程度の直径とすることにより、細胞塊の中心まで培養液が行き渡るとともに所要の形状に形成するための取り扱いが容易となる。
その後、成長した複数の細胞塊１０を、例えば、特許第５８９６１０４号公報に開示される図示しない従来公知のバイオ３Ｄプリンター等により、上記欠損箇所５の形状に合わせて相互に接触させた状態で立体的に積層し、図２（ｃ）で示すように、それら立体的に積層された複数の細胞塊１０を細胞塊同士で相互に融合させて所要形状の上記象牙質再生用細胞培養物４を作成する。
この際、上記細胞塊１０の状態で、または所要形状の象牙質再生用細胞培養物４を作成した状態で、リン酸濃度を上げて成長因子（ＢＭＰ）を添加することで歯髄幹細胞を象牙芽細胞に分化誘導させる。あるいは、ディッシュ１１内で歯髄幹細胞を象牙芽細胞に分化誘導してから細胞塊１０を作成してもよい。
上記歯１が前歯部（単根管）の場合、一般的には欠損箇所５の形状は概略円柱状凹部となるので、その場合には象牙質再生用細胞培養物４の形状は、例えば直径０．７〜１．０ｍｍ、高さ０．３ｍｍ程度の円柱形状となる（図２（ｃ）参照）。
また上記歯１が臼歯部（複根管）の場合には、図示しないが、欠損箇所５の形状は複数個の概略円柱状凹部となったり、複数個の概略円柱状凹部が相互に繋がった複雑な形状の１つの凹部となったりするので、象牙質再生用細胞培養物４の形状はそれらに合わせて製造されることになる。
いずれの場合であっても、象牙質再生用細胞培養物４は、欠損箇所５の形状よりも僅かに大きく形成することが望ましく、象牙質再生用細胞培養物４を自己の弾性により欠損箇所５に圧入することにより、欠損箇所５の内面と象牙質再生用細胞培養物４の外面とを相互に良好に密着させることができる。
また上記歯１が臼歯部（複根管）の場合には、図示しないが、欠損箇所５の形状は複数個の概略円柱状凹部となったり、複数個の概略円柱状凹部が相互に繋がった複雑な形状の１つの凹部となったりするので、象牙質再生用細胞培養物４の形状はそれらに合わせて製造されることになる。
いずれの場合であっても、象牙質再生用細胞培養物４は、欠損箇所５の形状よりも僅かに大きく形成することが望ましく、象牙質再生用細胞培養物４を自己の弾性により欠損箇所５に圧入することにより、欠損箇所５の内面と象牙質再生用細胞培養物４の外面とを相互に良好に密着させることができる。
上記治療が施された歯１は、上記根管充填材３により、根管内の歯組織が再生される。再生される歯組織は、図１（ｄ）に示されるように、例えば根管内の血管７及び歯髄組織である。他方、象牙質再生用細胞培養物４は、複数の象牙芽細胞の細胞塊１０が融合されて形成されているので、象牙質の再生が良好に促進される。また象牙質再生用細胞培養物４は象牙芽細胞から分泌されるコラーゲン等の細胞外基質を含んでおり、細胞外基質に含まれる増殖因子の作用により根管充填材や生体組織との親和性が高く、かつ上記欠損箇所５の形状に合わせて形成されているので、速やかに象牙質再生用細胞培養物４と生体組織の間の隙間を完全に埋めることができ、それによって細菌の侵入による感染を防ぐことが可能になる。
なお、治療すべき歯１としては、抜歯されていない歯１または抜歯をした歯１のいずれであってもよく、抜歯をした歯１の場合は抜歯窩に再移植される。
また、他家細胞から象牙芽再生用細胞培養物を作製する場合には、歯髄幹細胞を象牙芽細胞に分化誘導した後に脱細胞化処理を施せばよく、これによって免疫拒絶を抑制することができる。
また、他家細胞から象牙芽再生用細胞培養物を作製する場合には、歯髄幹細胞を象牙芽細胞に分化誘導した後に脱細胞化処理を施せばよく、これによって免疫拒絶を抑制することができる。
１ 歯 １ａ 象牙質
３ 根管充填材 ４ 象牙芽再生用細胞培養物
５ 欠損部分 ６ 詰め物
１０ 細胞塊
３ 根管充填材 ４ 象牙芽再生用細胞培養物
５ 欠損部分 ６ 詰め物
１０ 細胞塊
Claims (3)
- 抜髄された根管内に歯髄幹細胞を含む根管充填材が充填された歯の象牙質の欠損箇所に埋め込まれる象牙質再生用細胞培養物であって、
上記象牙質再生用細胞培養物は、複数の象牙芽細胞の細胞塊が融合されて上記欠損箇所の形状に合わせて形成されていることを特徴とする象牙質再生用細胞培養物。 - 上記象牙芽細胞は、歯髄幹細胞を分化誘導したものであることを特徴とする請求項１に記載の象牙質再生用細胞培養物。
- 上記象牙芽細胞は、歯髄幹細胞を分化誘導した後に脱細胞化処理が施されていることを特徴とする請求項２に記載の象牙質再生用細胞培養物。
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