JP2021024921A - カテコール型抗酸化ナノ粒子形成性親水−疎水性共重合体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
の側鎖に含む親水性−疎水性ブロック共重合体は、水性媒体中で自己組織化することにより安定で安全な高分子ミセル様ナノ粒子を形成すること、さらに、当該2つのヒドロキシル基が、所謂、保護された(カテコールエステル)の形態にあるにもかかわらず、あるいはまた、保護された形態にあるため、当該ナノ粒子は、生体内に、例えば経口的に投与されたとき、腸内粘膜に集積し、内因性エステラーゼにより加水分解され、カテコールの抗酸化能を発揮することが見いだされた。
態様1:次式Iで表されるブロック共重合体。
Aは、非置換または置換C1−C12アルキルオキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R'R"CH−基を表し、ここで、R'及びR"は独立してC1−C4アルキルオキシ又はR'とR"は一緒になって−OCH2CH2O−、−O(CH2)3O−もしくは−O(CH2)4O−を表す。
Lは、直接結合又は二価の連結基を表す。
R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ独立して、それらのいずれか1つ又は2つの基は生体内に存在するエステラーゼにより加水分解されるエステル残基を表し、それぞれ、残りの4つの基の一つはメトキシと3つの水素原子であり、または、残りの3つの基は、水素原子である。
Zは水素原子、SH、S(C=S)−Ph、ヒドロキシル基、C1−C6アルキルオキシ基、アリール−C1−C2アルキルオキシ基を表し、Phは1または2個のメチル又はメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
mは5〜10,000の整数を表す。
nは5〜5,000の整数を表す。
態様2:態様1に記載されたブロック共重合体であって、R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ独立して、相互に隣接位にある2つのエステル残基である、ブロック共重合体。態様3:態様1又は2に記載されたブロック共重合体であって、エステル残基は、式−O(C=O)Reで表され、Reは、
(a)C1−C20アルキル基、又は
(b)C1−C4アルキレン−Ph(ここでPhはフェニルである)
である、ブロック共重合体。
態様4:態様1〜3のいずれかに記載されたブロック共重合体の水性溶液から形成されるナノ粒子。
態様5:態様1〜3のいずれかに記載されたブロック共重合体における、nの反復単位がコアに存在し、mの反復単位がシェルに存在する、コア−シェル型ナノ粒子。
態様6:態様4又は5に記載されたナノ粒子を有効成分として含む製薬学的製剤。
態様7:ヒトを含む哺乳動物の炎症を予防又は治療するために使用される態様6に記載された製薬学的製剤。
残基の結合位置は、これらに限定されない。
式A−1:
式A−2:
で表されるPEGブロックに相当するPEG誘導体を、それぞれ、特許文献1又は特許文献2に記載の方法にしたがって製造し、次いで、
下記式B:
で表される化合物を重合させる。
大腸炎、等の予防又は治療に本発明のナノ粒子を使用する場合の用量は、疾患の種類程度等により最適値が変動するので限定的でないので、小規模の臨床試験等を通して得られるデータ等に基づいて専門医が決定することができる。
三方コックのついた1L三ツ口フラスコにカフェ酸(25.0g,139mmol)を入れ、DMF(194mL)、トリエチルアミン(58.0mL,416mmol)を加えて溶解した後、溶液を撹拌しながら100℃まで加熱した。1時間後、室温まで冷却し、1H NMRを測定したところ、99%以上の反応率でカフェ酸がビニルカテコールへと変換されていることが確認された。この溶液を0℃に冷却した後、無水酢酸(26.4mL,279mmol)をゆっくり加えた。撹拌しながら室温で2時間反応を行った後、0.1N塩酸100mLを加えて反応を停止した。ジエチルエーテル200mLで有機成分を抽出した後、有機層を0.1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、純水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ロータリーエバポレーターにて濃縮、減圧蒸留により無色透明のビニルカテコールジエステルを得た(22.7g,74%,bp 80°C/5Pa)。
特許文献2の実施例4の方法に従って合成したCH3O−(CH2CH2O)n−CH2PhCH2SC(=S)Ph(Phはベンゼン環を表す。PEGの分子量:5,000、n=約114)を1g、アゾビスイソブチロニトリル(45mg)、ビニルカテコールジエステル(2g)をフラスコにいれ、窒素を5分間吹き込んだ後、60°C、1日反応させた後、テトラヒドロフラン(THF)に溶解し、ヘキサンに投入して沈殿を得、減圧乾燥によって目的物を得た(3g,1H NMRスペクトルを図1に示す。)。
製造例2で合成したポリマー(N727)を500mg採取し、12.5mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させ水を12.5mL加えて透析膜(MWCO=3.5KDa)に入れて2Lの水に対して透析した。半日ごとに3度透析水を交換した後、動的光散乱測定を行い、30nmの粒子が形成していることを確認した(図2参照。)。
試験は、7週齢で購入したICR雄マウス(SPF)を3日間予備飼育し、無作為に3群に分けた後、それぞれ、一群目を対照(正常、3匹)群、二群目を(DSS+Polcatechol NPs、6匹)、三群目(DSS+水、6匹)とした。
AI、下痢スコア(0→3)、血便スコア(0→3)及び体重減少(0→4)の総和、0が最も健康で10が最も悪い)を示す。カテコールナノ粒子投与群ではDSS群に比べて優位にDAIの低下が確認された。
5、コンフルエントな侵食。潰瘍形成は以下のように採点された:0、潰瘍がない。 1、1または2つの病巣の潰瘍。 2、3または4つの病巣の潰瘍。 3、コンフルエントまたは広範囲な潰瘍。 合計11の最大組織学的スコア(最も悪い)カテコールナノ粒子投与群では炎症スコアがDDS群に比べて優位に改善されていることが確認された。
Claims (7)
- 次式Iで表されるブロック共重合体。
Aは、非置換または置換C1−C12アルキルオキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式R'R"CH−基を表し、ここで、R'及びR"は独立してC1−C4アルキルオキシ又はR'とR"は一緒になって−OCH2CH2O−、−O(CH2)3O−もしくは−O(CH2)4O−を表す。
Lは、直接結合又は二価の連結基を表す。
R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ独立して、それらのいずれか1つ又は2つの基は生体内に存在するエステラーゼにより加水分解されるエステル残基を表し、それぞれ、残りの4つの基の一つはメトキシと3つの水素原子であり、または、残りの3つの基は、水素原子である。
Zは水素原子、SH、S(C=S)−Ph、ヒドロキシル基、C1−C6アルキルオキシ基、アリール−C1−C2アルキルオキシ基、を表し、Phは1または2個のメチル又はメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
mは50〜10,000の整数を表す。
nは5〜5,000の整数を表す。 - 請求項1に記載されたブロック共重合体であって、R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ独立して、相互に隣接位にある2つのエステル残基である、ブロック共重合体。
- 請求項1又は2に記載されたブロック共重合体であって、エステル残基は、式−O(C=O)Reで表され、Reは、
(a)C1−C20アルキル基、又は
(b)C1−C4アルキレン−Ph(ここでPhはフェニルである)
である、ブロック共重合体。 - 請求項1〜3のいずれかに記載されたブロック共重合体の水性溶液から形成されるナノ粒子。
- 請求項1〜3にいずれかに記載されたブロック共重合体における、nの反復単位がコアに存在し、mの反復単位がシェルに存在する、コア−シェル型ナノ粒子。
- 請求項4又は5に記載されたナノ粒子を有効成分として含む製薬学的製剤。
- ヒトを含む哺乳動物の炎症を予防又は治療するために使用される請求項6に記載された製薬学的製剤。
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