JP7333556B2

JP7333556B2 - カテコール型抗酸化ナノ粒子形成性親水－疎水性共重合体及びその使用

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Publication number: JP7333556B2
Application number: JP2019142799A
Authority: JP
Inventors: 幸夫長崎; ビンロンホン; 浩太郎佐藤
Original assignee: University of Tsukuba NUC; Tokai National Higher Education and Research System NUC
Current assignee: University of Tsukuba NUC; Tokai National Higher Education and Research System NUC
Priority date: 2019-08-02
Filing date: 2019-08-02
Publication date: 2023-08-25
Anticipated expiration: 2039-08-02
Also published as: JP2021024921A

Description

本発明は、親水－疎水性ブロック共重合体の疎水性セグメント側鎖にカテコールエステル類が共有結合を介して担持される共重合体及びその自己組織化により形成されるナノ粒子に関する。さらには、本発明はかようなナノ粒子の抗酸化剤としての使用又は酸化ストレスに起因する疾患の治療への使用にも関する。

本発明者らは、これまで、ポリ（エチレングリコール）（以下、ＰＥＧと略記する場合あり。）セグメントとニトロキシドラジカルを疎水性セグメントの側鎖に有する親水性－疎水性ブロック共重合体を提供してきた（特許文献１、特許文献２、参照。）。これらの共重合体は、水性媒体中での自己組織化により高分子ミセル様ナノ粒子（ＲＮＰとも略記する。）を形成し、ニトロキシドラジカル、例えば、２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）を低分子抗酸化剤として生体内で使用する際の問題点であった、速やかな排出や正常細胞のミトコンドリア障害を低減せしめる等の高い作用、効果を奏することが確認知られている。

他方、ベンゼン環のオルト位にヒドロキシル基が２つ結合したカテコール基は、多種多様な天然物中に見られるフェノール類の一種であり、抗酸化能や材料表面との水素結合能等を有することが当該技術分野で周知である。例えば、後者の性質を効果的に利用すべく、カテコール基を側鎖に持つブロック共重合体やランダム共重合体が提供されている（非特許文献１）。また、その他のカテコール基を有する重合体又は共重合体は、自動車や電子機器をはじめとする様々な製品や合成繊維の素材として広範に使用されているポリアミドの改質用として、ポリアミドと混合して使用することが、特許文献３に開示されている。

ＷＯ２００９／１３３６４７ＷＯ２０１６／０５２４６３特開２０１７－１６５９０４号公報

：Ｓａｉｔｏ，Ｙ．；Ｙａｂｕ，Ｈ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＰｏｌｙ（Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｓｔｙｒｅｎｅ－Ｂｌｏｃｋ－Ｓｔｙｒｅｎｅ）（ＰＤＨＳｔ－ｂ－ＰＳｔ）ｂｙｔｈｅＲＡＦＴＰｒｏｃｅｓｓａｎｄＰｒｅｐａｔｉｏｎｏｆＯｒｇａｎｉｃ－Ｓｏｌｖｅｎｔ－ＤｉｓｐｅｒｓｉｖｅＡｇＮＰｓ…Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５，５１（１８），３７４３－３７４６

特許文献１及び２に開示されるようなＲＮＰはニトロキシドラジカルがそのまま重合に使えないため、合成に多段階のステップを要すること、ストック中に二量化等の副反応が起こる可能性があることなど、未だ、より改善した又はより向上した抗酸化特性を有する多様な材料の提供に関するニーズが存在する。

このような背景の下、上記のニトロキシドラジカルに代え、ベンゼン環のオルト位に結合する２つのヒドロキシル基がエステル化されたカテコールエステルを疎水性セグメント
の側鎖に含む親水性－疎水性ブロック共重合体は、水性媒体中で自己組織化することにより安定で安全な高分子ミセル様ナノ粒子を形成すること、さらに、当該２つのヒドロキシル基が、所謂、保護された（カテコールエステル）の形態にあるにもかかわらず、あるいはまた、保護された形態にあるため、当該ナノ粒子は、生体内に、例えば経口的に投与されたとき、腸内粘膜に集積し、内因性エステラーゼにより加水分解され、カテコールの抗酸化能を発揮することが見いだされた。

また、かようなカテコールエステルは、当業者であれば、化学構造から理解できるように、その各種位置異性体や類縁のフェノール誘導体も、同様に機能する。

したがって、本願は、前記の課題を解決する手段として次の態様の発明を提供する。
態様１：次式Ｉで表されるブロック共重合体。

上式中、
Ａは、非置換または置換Ｃ₁－Ｃ₁₂アルキルオキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式Ｒ^'Ｒ^"ＣＨ－基を表し、ここで、Ｒ^'及びＲ^"は独立してＣ₁－Ｃ₄アルキルオキシ又はＲ^'とＲ^"は一緒になって－ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ₂）₃Ｏ－もしくは－Ｏ（ＣＨ₂）₄Ｏ－を表す。
Ｌは、直接結合又は二価の連結基を表す。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立して、それらのいずれか１つ又は２つの基は生体内に存在するエステラーゼにより加水分解されるエステル残基を表し、それぞれ、残りの４つの基の一つはメトキシと３つの水素原子であり、または、残りの３つの基は、水素原子である。
Ｚは水素原子、ＳＨ、Ｓ（Ｃ＝Ｓ）－Ｐｈ、ヒドロキシル基、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルオキシ基、アリール－Ｃ₁－Ｃ₂アルキルオキシ基を表し、Ｐｈは１または２個のメチル又はメトキシで置換されていてもよいフェニルを表す。
ｍは５～１０，０００の整数を表す。
ｎは５～５，０００の整数を表す。
態様２：態様１に記載されたブロック共重合体であって、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立して、相互に隣接位にある２つのエステル残基である、ブロック共重合体。態様３：態様１又は２に記載されたブロック共重合体であって、エステル残基は、式－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^eで表され、Ｒ^eは、
（ａ）Ｃ₁－Ｃ₂₀アルキル基、又は
（ｂ）Ｃ₁－Ｃ₄アルキレン－Ｐｈ（ここでＰｈはフェニルである）
である、ブロック共重合体。
態様４：態様１～３のいずれかに記載されたブロック共重合体の水性溶液から形成されるナノ粒子。
態様５：態様１～３のいずれかに記載されたブロック共重合体における、ｎの反復単位がコアに存在し、ｍの反復単位がシェルに存在する、コア－シェル型ナノ粒子。
態様６：態様４又は５に記載されたナノ粒子を有効成分として含む製薬学的製剤。
態様７：ヒトを含む哺乳動物の炎症を予防又は治療するために使用される態様６に記載された製薬学的製剤。

本発明のブロック共重合体は、ＰＥＧセグメントを親水性ブロックとし、他方、疎水性ブロックとして、抗酸化作用やその他の様々の生理活性を有することが知られている天然生理活性物質たるカテコール基含有化合物に類する側鎖基有し、かつ、カテコール基を構成するヒドロキシル基がエステル化された、反復単位を含む。理論に拘束されるものでないが、当該ブロック共重合体は、水性媒体中では、疎水性ブロックをコアとし、親水性ブロックをシェルとする、コア－シェル型ナノ粒子を形成することができる。このようなナノ粒子は、生体内に投与されたとき、炎症部などの一定の特性を有する局所又は器官に堆積し、その場で加水分解されて本来のカテコール基含有化合物が有る生理活性を発揮することができる。

製造例２で得られたＰＥＧ－ｂ－ポリ（ビニルカテコールジアセチル）の¹ＨＮＭＲスペクトル。製造例３で作製した水中会合体（Ｎ７３６）の動的光散乱測定結果を表す。ＤＳＳ投与マウス群の体重変化及び大腸の疾病活性インデックス（Ｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｄｅｘ）を示すグラフ。試験例１における各処置群のモデルマウスの大腸長を示す写真。試験例１における各処置群のモデルマウスの脾臓重量を表すグラフ。試験例１における各処置群のモデルマウスの各種血球スコアを表すグラフ。大腸のＨ＆Ｅ染色及び組織スコアのを示すグラフ大腸の好中球浸潤及び炎症性サイトカインレベルを表すグラフ

発明の詳細な説明

本発明に関して記述された用語等は、特に言及しない限り、当該技術分野で常用されている意味又は内容を有するものとして使用されている。一般的に、本発明について以下の追加の説明をすることができる。

式（Ｉ）で表されるブロック共重合体において、Ｌについて定義する二価の連結基は、ポリ（エチレングリコール）（以下、ＰＥＧと略記する場合あり。）を含むセグメントと側鎖としての－Ｐｈ（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）（ここで、Ｐｈはフェニル骨格である。）を有するセグメントの機能が本発明の目的に沿うものであれば、限定されるものでない。しかし、二価の連結基は、一般的には、最大３４個、好ましくは１８個、より好ましくは最大１０個の炭素、並びに任意に酸素及び窒素原子を含有する基を意味する。かような連結基として、具体的には次の基を挙げることができる：下式

で表される基から選ばれるか、又は－（ＣＨ₂）_bＳ－、－ＣＯ（ＣＨ₂）_bＳ－、－（ＣＨ₂）_bＮＨ－、－（ＣＨ₂）_bＣＯ－、－ＣＯ－、－ＯＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－からなる群より選ばれ、各ｂは独立して、１～５の整数である、で表される。

Ａの定義に限定されるものでないが、本発明全体を通して、Ｃα－Ｃωアルコキシ又はアルキル若しくはアルキレンのように表示される場合、炭素原子数α個～ω個を有する基を意味する。これらは、直鎖若しくは分岐のアルコキシ若しくはアルキルを意味し、アルキル部分又はアルキルとしては、限定されるものでないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデカニル、ペンタデカニル、ノナデカニル、等を挙げることができ、アルキレン部分は、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、等であることができる。

Ｌとしては、パラキシリレン若しくはメタキシリレン、または－（ＣＨ₂）₂Ｓ－の連結基であることが好ましい。Ｌが結合の方向性により、異なる意味を有する場合には、記載された方向性をもって結合するものと意図されており、例えば、－（ＣＨ₂）₂Ｓ－の連結基にあっては、Ｓ原子が式（Ｉ）のｎの付された反復単位と結合することを意味する。

式（Ｉ）において、ｎの付された反復単位における側鎖基中の、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立して、エステル残基，例えば、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^eで表すことができる。かようなエステル残基を構成するＲ^eが、アルキル基である場合、Ｃ₁－Ｃ₂₀アルキル基、好ましくは、Ｃ₁－Ｃ₁₂アルキル基、より好ましくはＣ₁－Ｃ₄アルキル基であることができる。

本発明の目的上、エステル残基は、ヒトをはじめとする哺乳動物の生体内に存在するエステラーゼにより加水分解又は開裂されるものに興味が向けられている。エステル残基がエステラーゼにより加水分解又は開裂されるかは、当該技術分野で周知の生体由来のエステラーゼを用いる模擬生体環境下での試験管内試験で確認できるので、当業者は、本発明の目的に沿うエステル残基を容易に選択できる。あるいはまた、エステル残基は、それ自体公知のプロドラッグを形成するエステル残基に習って選択することがきる。

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵の内の一つが前述のエステル残基であり、もう一つがメトキシであり、残りが水素原子である場合、例えば、天然物である例えば、フェルラ酸に準じ、重合体主鎖に結合する炭素原子を基準にして、４－位にエステル残基が存在し、３又は５位にメトキシが存在するものが好ましい。

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵の中の二つがエステル残基であり、残りが水素原子である場合、これらは相互に隣接する位置にエステル残基が存在するのが好ましいが、これに限定されない。より具体的には、天然物である例えば、カフェ酸、クロロゲン酸、ロズマリン酸に準じ、３，４位又は４，５位にエステル残基が存在するものが好ましいが、エステル
残基の結合位置は、これらに限定されない。

Ｚは、ブロック共重合体が水性媒体中で自己組織化して高分子ミセル様のナノ粒子を形成することを妨げないものであれば、いかなるものであってもよい。しかし、ブロック共重合体を提供する上で便宜がよい基であることができる。このような基は、例えば、ｎの付された反復単位を含むセグメントの重合生成後の後処理により導入される基又はその基を改変した基であることができる。このような基として、限定されるものでないが、水素原子、ＳＨ、Ｓ（Ｃ＝Ｓ）－Ｐｈ、ヒドロキシル基、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルオキシ基、アリール－Ｃ₁－Ｃ₂アルキルオキシ基を挙げることができる。

ｍの整数は、５～１０，０００以外に、１２～１０００、５０～５００であることができ、ｎの整数は、５～５，０００以外に、６～２００、１０～１００、１０～６０であることができる。

このようなブロック共重合体は、上記式（Ｉ）で表される化学構造式を参照して、当業者であれば、いずれかの公知の製造方法に従って得ることができるが、上記の特許文献１及び特許文献２を参照して、次の様に製造するのが便宜である。

まず、ＰＥＧセグメントを、
式Ａ－１：

又は
式Ａ－２：

（上式中の、Ａ、Ｌ、ｎは上記に定義したとおりである。）
で表されるＰＥＧブロックに相当するＰＥＧ誘導体を、それぞれ、特許文献１又は特許文献２に記載の方法にしたがって製造し、次いで、
下記式Ｂ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、上記に定義したとおりである。）
で表される化合物を重合させる。

この重合反応は、特許文献１及び特許文献２に記載された、ハロゲン化メチルスチレンを用いる重合反応の反応条件に準じて実施することができる。

式Ｂの化合物は、後述する例に示すように相当する天然物、例えば、カフェ酸から製造されたビニルカテコールジエステルに準じて入手できるが、ＡＣＳＳｕｓｔａｉｎａｂｌｅＣｈｅｍ．Ｅｎｇ．２０１８，６，１３６８１－１３６８６に記載された公知のビニルカテコールをエステル化することにより入手できる。

こうして得られるブロック共重合は、両親媒性であり、前述したように、水性媒体、例えば、水、イオン強度の高められたまたは緩衝剤を含む水性媒体または水性溶液中で、自己組織化することにより、疎水性部（式Ｂ由来のセグメント又はブロック）をコアとし、親水性部（式Ａ－１又はＡ－２由来のセグメント又はブロック）をシェルとするナノサイズであり、かつ、水に対して可溶化した又は分散したミセル粒子として安定に存在し得るナノ粒子を形成できる。

本発明に関してナノサイズとは、水性媒体中でナノ粒子の動的光散乱測定（ＤＬＳ）を行ったとき、平均径がナノメートル台にあり、一般的に、平均径が、約１０ｎｍ～約５００ｎｍ、約１０ｎｍ～約２００ｎｍ、約２５ｎｍ～約６０ｎｍのサイズにあることを意味する。水性媒体中で形成されたナノ粒子は、例えば、凍結乾燥、遠心分離、等をすることにより、固形物として存在し得る。

式（Ｉ）で表されるブロック共重合体は、それら自体でナノサイズの粒子を形成できるが、これらの粒子を形成する系に、疎水性又は水難溶性の薬物を共存させれば、当該薬物を効率よくナノ粒子に内包又は充填できるので、薬物のドラッグデリバリー用担体としても利用できる。

こうして提供される、ナノ粒子及び薬物内包ナノ粒子は、水性媒体中で、可溶化または均一に分散した溶液または液剤として提供できるので非経口製剤をはじめ、各種形態にある経口製剤とすることができる。例えば、経口製剤として提供する場合、本発明のレドックスナノ粒子は凍結乾燥することにより固形物として提供できるので、それ自体の当該技術分野で常用されている賦形剤、希釈剤を利用して錠剤、丸薬、顆粒剤として提供することもできる。賦形剤又は希釈剤は、限定されるものでないが、当該技術分野で常用されている、クロロカルメロースナトリウム、結晶セルロース、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール４０００、酸化チタン、等であることができる。

前述した、炎症、特に、酸化ストレス又は活性酸素種に起因する疾患、例えば、潰瘍性
大腸炎、等の予防又は治療に本発明のナノ粒子を使用する場合の用量は、疾患の種類程度等により最適値が変動するので限定的でないので、小規模の臨床試験等を通して得られるデータ等に基づいて専門医が決定することができる。

以下、説明が煩雑になることを避けるため、本発明の典型的な例について具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものでない。

製造例１：ビニルカテコールジエステルの合成
三方コックのついた１Ｌ三ツ口フラスコにカフェ酸（２５．０ｇ，１３９ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＦ（１９４ｍＬ）、トリエチルアミン（５８．０ｍＬ，４１６ｍｍｏｌ）を加えて溶解した後、溶液を撹拌しながら１００℃まで加熱した。１時間後、室温まで冷却し、¹ＨＮＭＲを測定したところ、９９％以上の反応率でカフェ酸がビニルカテコールへと変換されていることが確認された。この溶液を０℃に冷却した後、無水酢酸（２６．４ｍＬ，２７９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。撹拌しながら室温で２時間反応を行った後、０．１Ｎ塩酸１００ｍＬを加えて反応を停止した。ジエチルエーテル２００ｍＬで有機成分を抽出した後、有機層を０．１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、純水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥後、ロータリーエバポレーターにて濃縮、減圧蒸留により無色透明のビニルカテコールジエステルを得た（２２．７ｇ，７４％，ｂｐ８０°Ｃ／５Ｐａ）。

製造例２：ＰＥＧ－ｂ－ポリ（ビニルカテコールジアセチル）（Ｎ７２７）の合成
特許文献２の実施例４の方法に従って合成したＣＨ₃Ｏ－（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ｎ－ＣＨ₂ＰｈＣＨ₂ＳＣ（＝Ｓ）Ｐｈ（Ｐｈはベンゼン環を表す。ＰＥＧの分子量：５，０００、ｎ＝約１１４）を１ｇ、アゾビスイソブチロニトリル（４５ｍｇ）、ビニルカテコールジエステル（２ｇ）をフラスコにいれ、窒素を５分間吹き込んだ後、６０°Ｃ、１日反応させた後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、ヘキサンに投入して沈殿を得、減圧乾燥によって目的物を得た（３ｇ，¹ＨＮＭＲスペクトルを図１に示す。）。

製造例３：ＰＥＧ－ｂ－ポリ（ビニルカテコールジアセチル）水中会合体（Ｎ７３６）の調整
製造例２で合成したポリマー（Ｎ７２７）を５００ｍｇ採取し、１２．５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ水を１２．５ｍＬ加えて透析膜（ＭＷＣＯ＝３．５ＫＤａ）に入れて２Ｌの水に対して透析した。半日ごとに３度透析水を交換した後、動的光散乱測定を行い、３０ｎｍの粒子が形成していることを確認した（図２参照。）。

試験例１：ＤＳＳが誘発する潰瘍性大腸炎に対する効果
試験は、７週齢で購入したＩＣＲ雄マウス（ＳＰＦ）を３日間予備飼育し、無作為に３群に分けた後、それぞれ、一群目を対照（正常、３匹）群、二群目を（ＤＳＳ＋ＰｏｌｃａｔｅｃｈｏｌＮＰｓ、６匹）、三群目（ＤＳＳ＋水、６匹）とした。

二群目は、ＤＳＳ（分子量５，０００、和光純薬工業）を水道水に５％濃度に溶解させ、飲料水として７日間、自由摂取させた。一方、三群目は二群目のとおりのＤＤＳ処理中に製造例３により調製されたＮ７３６のナノ粒子を一日一回７日間毎日経口ガヴァージ投与（５ｍｇ／マウス／日）した。

投与開始後７日後にマウスを頚椎脱臼で安楽死させ、大腸組織を摘出後、その全長を測定した。下痢スコア、血便スコアおよび大腸の長さは群毎の平均値±標準誤差を算出した。図３に疾病活性インデックス（Ｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｄｅｘ）（Ｄ
ＡＩ、下痢スコア（０→３）、血便スコア（０→３）及び体重減少（０→４）の総和、０が最も健康で１０が最も悪い）を示す。カテコールナノ粒子投与群ではＤＳＳ群に比べて優位にＤＡＩの低下が確認された。

解析した結果、大腸の炎症を示す大腸長は潰瘍性大腸炎マウスに比べて優位に回復し（図４参照。）、炎症を示す脾臓重量も優位に低下した（図５参照。）。また、潰瘍性大腸炎モデルでは血液中の白血球数が上昇し、赤血球数及びヘモグロビン数が低下しているが、ナノ粒子投与群では優位に回復した（図６参照。）。

大腸の組織をヘマトキシリン・エオジン染色（Ｈ＆Ｅ染色）した結果を図７に示す。炎症の重症度を以下のように点数化した：０、固有層内のまれな炎症細胞。１、固有層における顆粒球数の増加。２、粘膜下組織に広がる炎症細胞の合流。３、炎症性浸潤物の経壁的な広がり。線管の損傷は以下のように採点された：０、無傷。１、３分の１の損失。２、３分の２の損失。３、全体の線管損失。４、浸食による上皮表面の変化。
５、コンフルエントな侵食。潰瘍形成は以下のように採点された：０、潰瘍がない。１、１または２つの病巣の潰瘍。２、３または４つの病巣の潰瘍。３、コンフルエントまたは広範囲な潰瘍。合計１１の最大組織学的スコア（最も悪い）カテコールナノ粒子投与群では炎症スコアがＤＤＳ群に比べて優位に改善されていることが確認された。

最後に炎症性サイトカインの解析を行った。好中球の浸潤を示すＭＰＯ、炎症性サイトカインＩＬ－＆及びＴＮＦ－αレベルがいずれもカテコール粒子投与群でＤＳＳ単独群に比べて優位に低下しており、大腸の炎症が低下していることが確認された。（図８参照）

Claims

次式Ｉで表されるブロック共重合体。

上式中、
Ａは、非置換または置換Ｃ₁－Ｃ₁₂アルキルオキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式Ｒ^'Ｒ^"ＣＨ－基を表し、ここで、Ｒ^'及びＲ^"は独立してＣ₁－Ｃ₄アルキルオキシ又はＲ^'とＲ^"は一緒になって－ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ₂）₃Ｏ－もしくは－Ｏ（ＣＨ₂）₄Ｏ－を表す。
Ｌは、直接結合又は二価の連結基を表す。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立して、それらのいずれか２つの相互に隣接位にある基が生体内に存在するエステラーゼにより加水分解されるエステル残基であって、式－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ ^e で表され、Ｒ ^e は、
（ａ）Ｃ ₁ －Ｃ ₂₀ アルキル基、又は
（ｂ）Ｃ ₁ －Ｃ ₄ アルキレン－Ｐｈ（ここでＰｈはフェニルである）
であるエステル残基を表し、それぞれ、残りの３つの基は、水素原子である。
Ｚは水素原子、ＳＨ、Ｓ（Ｃ＝Ｓ）－Ｐｈ、ヒドロキシル基、Ｃ₁－Ｃ₆アルキルオキシ基、アリール－Ｃ₁－Ｃ₂アルキルオキシ基、を表し、Ｐｈは１または２個のメチル又はメト
キシで置換されていてもよいフェニルを表す。
ｍは５０～１０，０００の整数を表す。
ｎは５～５，０００の整数を表す。
請求項１に記載されたブロック共重合体の水性溶液から形成されるナノ粒子。
請求項１に記載されたブロック共重合体における、ｎの反復単位がコアに存在し、ｍの反復単位がシェルに存在する、コア－シェル型ナノ粒子。
請求項２又は３に記載されたナノ粒子を有効成分として含む製薬学的製剤。
ヒトを含む哺乳動物の炎症を予防又は治療するために使用される請求項４に記載された製薬学的製剤。