WO2022259848A1 - 高分子化バルプロ酸及びその使用 - Google Patents

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    • C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule

Definitions

  • the present invention relates to polymerized valproic acid and its use, and more specifically to poly(ethylene glycol)-b-poly(vinyl valproate) copolymer and its use in the medical field.
  • VPA Sodium salt of valproic acid (or 2-propylpentanoic acid)
  • HDAC histone deacetylase
  • Sodium VPA is used as a first-line antiepileptic drug, but for example, it is necessary to maintain a constant blood concentration, must be remembered to take it once or several times a day, There are problems to be solved, such as the existence of side effects such as overdose for injury purposes, liver damage, and teratogenicity.
  • clinically used sustained-release preparations of sodium valproate include carriers or additives commonly used in the art, such as Mg aluminometasilicate and hydroxypropyl cellulose.
  • Mg stearate, ethyl cellulose, hypromellose, glycerin fatty acid ester, talc, sucrose, precipitated calcium carbonate, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, gum arabic powder, titanium oxide, etc. are provided.
  • valproic acid has not been specifically described as an active substance in the past, as a substance that modifies the active substance itself, an acidic active substance having a free carboxyl group and a polymer having a tertiary amino group are combined.
  • An oral dosage form has been proposed (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-511488).
  • VPA chemical derivatization of VPA, and found that a polymer (sometimes abbreviated as poly-VPA) in which VPA is covalently bonded to the main chain of the polymer via an ester bond. ) and poly(ethylene glycol) (sometimes abbreviated as PEG) segments release VPA slowly in vivo in humans and other animals. It has been found that it exhibits action and effect.
  • poly-VPA polymer in which VPA is covalently bonded to the main chain of the polymer via an ester bond.
  • PEG poly(ethylene glycol)
  • Aspect 2 The block copolymer acid of Aspect 1, wherein L is of the formula: and --(CH 2 ) b S--, wherein each b is independently an integer of 1-5.
  • L is of the formula: and --(CH 2 ) b S--, wherein each b is independently an integer of 1-5.
  • the linking group L is represented by --(CH 2 ) b S--, the groups are linked along the drawing direction of Formula I. Specifically, the terminal methylene carbon atom of the group is attached to the terminal oxygen atom (O) of the PEG chain, which is the m repeating unit of formula I, and the other terminal S atom is the n repeating unit of formula I. It is attached to the ⁇ -terminal carbon atom of the VPA-containing polymer chain that is the unit.
  • O terminal oxygen atom
  • Aspect 3 Nanoparticles comprising the block copolymer according to aspect 1 or 2.
  • HDAC histone deacetylase
  • the block copolymer comprises predominantly poly VPA segments in an aqueous medium (including but not limited to, optionally buffered saline, etc.). It can exist as a nano-sized particle consisting of a core and a shell containing mainly PEG segments. Due to the presence of PEG chains that are highly mobile in aqueous media, such particles suppress adhesion or access to poly-VPA segments of, for example, in vivo proteins (including various enzymes).
  • the block copolymer exhibits the action and effect of VPA itself, and may exhibit excellent action and effect as a drug different from VPA, and may modify or modify the chemical or biological properties of VPA. can be enhanced. Therefore, it can contribute to, but is not limited to, enrichment of VPA technology in the field of medicine or pharmaceuticals.
  • FIG. 1 is a 1 H NMR spectrum of the target substance (PEG-b-polyVPA) obtained in Production Example 4.
  • FIG. 2 is a particle size distribution diagram showing the results of dynamic scattering light measurement of nanoparticles (Nano VPA ) obtained in Production Example 5.
  • FIG. 2 is a graphical representation of scoring of behavior patterns of mice by administration of a test drug in Test Example 1.
  • FIG. 2 is a graphical representation summarizing the influence of administration of a test drug on the expression level of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in Test Example 2.
  • FIG. 2 is a graphical representation of the therapeutic effect (survival rate) on C26 cancer-bearing cachexia model mice by administration of a test drug in Test Example 3.
  • FIG. 10 is a graphical representation showing changes in body weight of model mice due to administration of a test drug in Test Example 4.
  • FIG. 1 is a graphical representation showing the in vivo kinetics of VPA and Nano- VPA in mice in Test Example 5.
  • the linking group represented by L of the block copolymer of formula I generally has up to 34, or up to 18, or up to 10 carbon atoms, and optionally oxygen and nitrogen atoms. means a group containing Specific examples thereof include those shown in the second aspect.
  • C 1 -C 12 alkyl means unbranched or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms, including but not limited to methyl, ethyl, propyl , isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, etc.
  • C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 3 alkyl are each carbon represents alkyl having 6 or 3 atoms or less
  • C 1 -C 6 alkyl in OC 1 -C 6 alkyl is the same as defined above
  • C 1 -C 4 alkoxy has the same meaning as OC 1 -C 4 alkyl
  • the block copolymer exists in an aqueous medium (water or, optionally, buffered saline, etc.) as nano-sized particles comprising a core comprising predominantly poly-VPA segments and predominantly PEG segments.
  • nano-sized particles include, but are not limited to, a hydrodynamic average diameter of 10 nm to 500 nm, or 20 nm to 180 nm, or 40 nm to 150 nm in an aqueous solution of the particles as measured by dynamic light scattering. can be within
  • Said block copolymers are conveniently prepared by optionally protecting the OH at either end of the PEG with a protecting group well known in the art and the OH at the other end by repeating alkylvinyl valproate.
  • alkylvinyl valproate can be produced by carrying out a known extension (polymerization) reaction using
  • Nano-sized particles from the block copolymer are dissolved in a water-miscible organic solvent capable of dissolving the copolymer, and the resulting solution is passed through a dialysis membrane, such as a dialysis membrane with a pore cut-off of 1 kDa to 50 kDa. It can be provided by dialysis against water through a dialysis membrane.
  • a dialysis membrane such as a dialysis membrane with a pore cut-off of 1 kDa to 50 kDa. It can be provided by dialysis against water through a dialysis membrane.
  • Nano VPA nanoparticles thus obtained (Nano VPA ) can be separated from their solutions or dispersions by, for example, freeze-drying, centrifugation, etc., and if necessary, redissolved or suspended in physiological saline, and administered orally or parenterally. It can be formulated for administration. When preparing a formulation for oral administration, if necessary, it can be provided as an oral tablet or granule using additives, diluents, etc. commonly used in the art.
  • Additives or diluents for oral preparations include, but are not limited to, the aforementioned Mg aluminometasilicate, hydroxypropyl cellulose, Mg stearate, ethyl cellulose, which are used in sustained-release preparations of sodium valproate.
  • Hypromellose, glycerin fatty acid ester, talc, sucrose, precipitated calcium carbonate, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, gum arabic powder, titanium oxide, etc., chlorocarmellose sodium, sodium lauryl sulfate, etc. can be mentioned.
  • the nanoparticles can also be solubilized or dispersed in water, and thus can be parenterally, for example, solubilized or dispersed in physiological saline, optionally buffered.
  • compositions containing such block copolymers or nanoparticles as active ingredients may vary in optimum dosage depending on the severity of the disease to be treated and the age, sex, and weight of the patient to be administered. Although it cannot be specifically specified, it is determined by a specialist based on the efficacy data obtained through small-scale clinical trials, etc., if necessary, referring to the usage, dosage, etc. of VPA sodium salt currently in clinical use. can do.
  • Production Example 1 Synthesis of vinyl valproate To 25 mL of vinyl acetate (Fuji Film Wako) and 17 mL of valproic acid (Tokyo Kasei), 5.6 mg of palladium (II) acetate (Fuji Film Wako) and 17 mg of potassium hydroxide (Fuji Film Wako) were added. was added and allowed to react at room temperature for 3 days. After removing acetic acid as a by-product with an evaporator, 25 ml of vinyl acetate was added again and reacted for 3 days. After removing palladium by celite filtration, vinyl valproate (20 mL) was obtained by distillation under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in chloroform, washed with water, the chloroform layer was separated, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, filtered, precipitated in IPA, centrifuged and dried under reduced pressure to obtain the target substance (27.4 g).
  • the resulting target substance was dissolved in THF, precipitated with IPA, and dried under reduced pressure to obtain the target product (5.4 g).
  • a 1 H NMR spectrum of the target product is shown in FIG. From the proton peak values shown in FIG. 1 (see data in the table below), the repeat number m of vinyl valproate is derived to be 36.0.
  • Test Example 1 Antiepileptic effect using pentylenetetrazole-induced epileptic kindling model mice Pentylenetetrazole (PTZ) was intraperitoneally administered (30 mg/kg) (days 1, 3, 5, 8, 10, and 12). A PTZ kindling model mouse was produced. The dose was increased to 33 mg/kg (day 15) and then increased by 2% thereafter.
  • PTZ pentylenetetrazole
  • Valproic acid or the valproic acid particles (Nano VPA ) prepared in Production Example 5 were intraperitoneally administered (100 mg/kg (converted to the amount of VPA)) to kindling model mice, and the effects were analyzed by behavioral observation.
  • VPA or Nano VPA was administered on days 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 and 21.
  • Scoring is based on the following scoring criteria: Score 1: immobility, exploratory behavior, grooming, score 2: nodding behavior, short myoclonus, score 3: long myoclonus, repetitive head movements, repetitive trembling, tail stiffness, score 4: clonic Sexual convulsion, forelimb rolling seizure, hindlimb abduction, persistent rearing behavior, fall, Straub's tail, kangaroo-like posture, score 5: tonic convulsion, tonic-clonic convulsion unable to maintain right posture
  • Test Example 2 Quantification of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) It has been reported that BDNF is elevated in PTZ-induced epileptic kindling model mice. The hippocampi of mice derived from Test Example 1 were collected and analyzed by RT-PCR to find out how drug administration affects the expression level of BDNF. The results are shown in FIG. From this figure, it can be confirmed that the expression level of BDNF was increased by PTZ, but the expression level was decreased by administration of Nano VPA .
  • BDNF brain-derived neurotrophic factor
  • Test example 3 Since valproic acid has histone deacetylase inhibitory activity, it has been reported to have a therapeutic effect in C26 cancer-bearing Cachechia model mice. The effects were analyzed using cancer cachexia model mice to determine whether similar effects can be confirmed by administration of Nano VPA .
  • Balb/c mice were subcutaneously transplanted with C26 cells used in a cancer cachexia model to prepare tumor-bearing mice. Tumor-bearing mice were orally or intraperitoneally administered VPA or Nano- VPA , and the post-administration survival rate was observed. The results are shown in FIG. This figure shows an improvement in the survival rate in the Nano VPA -administered group.
  • Test Example 4 Evaluation of Toxicity In order to evaluate the toxicity of VPA and Nano- VPA , 500 mg/kg of VPA and Nano-VPA were intraperitoneally administered for 5 days, and changes in body weight of mice were observed. The results are shown in FIG. This figure shows that the VPA-administered group lost weight, but the Nano VPA- administered group did not lose weight.
  • Test Example 5 In vivo kinetics of VPA and Nano VPA Sodium valproate (VPA) or valproic acid nanoparticles (Nano VPA ) were administered to 6-week-old ICR mice (male) at a concentration of 400 mg/kg in terms of valproic acid. It was administered intrathecally. After a predetermined period of time, the mice were dissected and the blood was collected in a heparinized tube and centrifuged to obtain plasma. Valproic acid concentration in plasma was analyzed by Nanopia TDM Valproic Acid (Sekisui Medical). The results are shown in FIG. As can be seen from the figure, the nanoparticulation of VPA enables the active ingredient valproic acid to remain in the blood for a long period of time and to maintain its effect.
  • Modifications or modifications of valproic acid according to the present invention can be used in the medical and pharmaceutical industries, for example, to exert the effects of valproic acid itself without using specific combinations of various carriers or additives. Applicable.

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Abstract

【課題】バルプロ酸それ自他を医薬としての使用する際に随伴する短所又は欠点を改善するためバルプロ酸誘導体の提供。 【解決手段】バルプロ酸の高分子化物であって、ポリ(エチレングリコール)セグメントとポリ（バルプロ酸ビニル）セグメントを含むブロック共重合体を提供する。

Description

高分子化バルプロ酸及びその使用
　本発明は、高分子化バルプロ酸およびその使用に関し、より具体的には、ポリ（エチレングリコール）－ｂ－ポリ（バルプロ酸ビニル）共重合体及びその医療分野での使用に関する。
　バルプロ酸（又は２－プロピルペンタン酸）（以下、ＶＰＡと略記することもある。）のナトリウム塩は、現在、抗てんかん薬、双極性障害の躁状態に対する治療薬、片頭痛発作の発症抑制薬として広く使用されている。また、ＶＰＡはヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の異常な活性化を阻害し、抗腫瘍効果を有することから幾つかの臨床試験も行われている。さらに、がんカヘキシア（がん悪液質）に対して効果があることも報告されている（Am J Physiol Cell Physiol 311: C101-C115, 2016 参照）。
　ＶＰＡナトリウムは、抗てんかん薬の第一選択薬として用いられているが、例えば、血中濃度を一定に保つ必要がある、一日に1乃至複数回忘れずに服用しなくてはいけない、自傷目的等で大量服薬、肝障害・催奇性等の副作用の存在、等の解決すべき課題がある。このような課題を解決すべく、臨床上使用されているバルプロ酸ナトリウムの徐放剤には、当該技術分野で常用されている担体又は添加剤等、例えば、メタケイ酸アルミン酸Ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸Ｍｇ、エチルセルロース、ヒプロメロース、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、白糖、沈降炭酸Ｃａ、ポリオキシエチレン(１０５)ポリオキシプロピレン(５)グリコール、アラビアゴム末、酸化チタン等を配合した製剤が提供されている。また、活性物質それ自体を改変するものとして、古くは、活性物質としてバルプロ酸は具体的には記載されていないものの、遊離カルボキシル基を有する酸性活性物質と三級アミノ基を有するポリマーとが結合した経口投与形態物が提案されている（特表平９－５１１４８８号公報参照）。
　上記問題点の一端でも解消すべく、特定のフィルムコーティング剤、前述したような種々の担体や添加物を含む徐放性製剤、等が提案されているが、さらなる多様な形態を取り得る手段の提供が望まれるであろう。
　本発明者は、このような課題を解決すべく、ＶＰＡの化学誘導体化について検討したところ、ポリマー主鎖にエステル結合を介してＶＰＡを共有結合させたポリマー（ポリＶＰＡと略記することもある。）のセグメントとポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧと略記することもある。）セグメントを含むブロック共重合体が、ヒトをはじめとする動物の生体内でＶＰＡを徐放し、ＶＰＡが本来有している作用、効果を発揮することを見出した。
　したがって、本明細書で開示される技術事項の主たる特徴又は態様として次のものを挙げることができる。
態様１：下記式Ｉで表される高分子化バルプロ酸セグメントを含むブロック共重合体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
式中、Ａは、非置換又は置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基又は式Ｒ１Ｒ２ＣＨ－の基を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ又はＲ１とＲ２は一緒になって－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ－若しくは－Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ－を表し、
Ｌは、連結基を表し、
Ｘは、Ｈ若しくはＣ１－Ｃ６アルキル、又はＨ若しくはＣ１－Ｃ３アルキル、又はＨ若しくはメチルを表し、
Ｙは、Ｈ、ＳＨ又はＳ（Ｃ＝Ｓ）－Ｐｈ若しくはＳ（Ｃ＝Ｓ）－ＯＣ１－Ｃ６アルキルを表し、
ｍは３～１００、又は５～６０、又は５～４０、又は８～４０の整数を表し、
ｎは５～１００００、又は１０～１０００、又は２０～５００の整数を表す。
態様２：態様１のブロック共重合体酸であって、Ｌは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
及び－（ＣＨ2）bＳ－で表される基からなる群より選ばれ、各ｂは独立して、１～５の整数である。ここで、連結基Ｌが－（ＣＨ2）bＳ－で表される場合、当該基は式Ｉの記載方向に沿って連結される。具体的には、当該基の末端メチレンの炭素原子が式Ｉのｍ個の反復単位であるＰＥＧ鎖の末端酸素原子（Ｏ）に結合し、他の末端Ｓ原子が式Ｉのｎ個の反復単位であるＶＰＡ含有ポリマー鎖のα末端炭素原子に結合する。
態様３：態様１又は２に記載のブロック共重合体を含むナノ粒子。
態様４：有効成分としての態様１又は２のブロック共重合体と生理食塩水又はその他の当該技術 分野で常用されている添加物若しくは希釈剤を含む製薬学的製剤であって、例えば、抗てんかん薬、双極性障害の躁状態に対する治療薬、片頭痛発作の発症抑制薬、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の異常な活性に起因する疾患の抑制薬、抗腫瘍剤として使用するための製薬学的製剤。
　上記式Ｉで表される高分子化バルプロ酸セグメントを含むブロック共重合体は、それ自体、ヒトをはじめとする動物の生体内で遊離のバルプロ酸を徐放する。また、理論に拘束されるものでないが、前記ブロック共重合体は、水性媒体（限定されるものでないが、必要により、緩衝化された生理食塩水、等）中で、主としてポリＶＰＡセグメントを含むコアと、主としてＰＥＧセグメントを含むシェルからなるナノサイズの粒子として存在し得る。かような粒子は、水性媒体中で可動性の高いＰＥＧ鎖の存在に起因して、例えば、生体内タンパク質（各種酵素を含む。）、等のポリＶＰＡセグメントへの付着又は接近等を抑制する場合があり、前記粒子からの遊離のＶＰＡの放出やその他の生体内作用物質の作用を抑制又は調節する場合がある。こうして、前記ブロック共重合体は、ＶＰＡそれ自体の作用効果を奏するとともに、ＶＰＡとは異なる医薬品として優れた作用、効果を発揮する場合があり、ＶＰＡの化学的又は生物学的な特性を改変乃至増強できる。したがって、限定されるものでないが、医薬又は製薬の分野のＶＰＡ技術の豊富化に寄与し得る。
製造例４で得られた目的物質（ＰＥＧ－ｂ－ポリＶＰＡ）の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 製造例５で得られたナノ粒子（ＮａｎｏＶＰＡ）の動的散乱光測定の結果を示す、粒径分布図である。 試験例１における被験薬剤投与によるマウスの行動様式のスコアリングのグラフ表示である。 試験例２における被験薬剤投与による脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の発現量の影響についてまとめたグラフ表示である。 試験例３における被験薬剤投与によるＣ２６担がんカヘキシアモデルマウスに対する治療効果（生存率）に関するグラフ表示である。 試験例４における被験薬剤投与によるモデルマウスの体重変化を示すグラフ表示である。 試験例５におけるＶＰＡ及びＮａｎｏＶＰＡのマウスでの生体内動態を示すグラフ表示である。
発明の具体的な記述
　本明細書で開示される技術事項又は本願発明に関して記述された用語等は、特に言及しない限り当該技術分野で常用されている意味又は内容を有するものとして使用されている。当該技術的事項について、以下の説明をさらに追加することができる。
　前記式Ｉで表されるブロック共重合体のＬで表される連結基は、一般的には、最大３４個、又は最大１８個、又は最大１０個の炭素原子、並びに任意に酸素及び窒素原子を含有する基を意味する。その具体的なものとしては、前記態様２に示されるものを挙げることができる。当該技術的事項又は本発明に関して、例えば、Ｃ１－Ｃ１２アルキルは、炭素原子数が１～１２個の非分岐又は分岐したアルキルを意味し、限定されるものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、へキシル、オクチル、デシル、ドデシル等を表し、例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルやＣ１－Ｃ３アルキルは、前述したアルキルの中、それぞれ炭素原子が６若しくは３以下のアルキルを表し、ＯＣ１－Ｃ６アルキルにおけるＣ１－Ｃ６アルキルも前述のものと同様であり、Ｃ１－Ｃ４アルコキシはＯＣ１－Ｃ４アルキルと同一の意味を有する。
　前記ブロック共重合体は、水性媒体（水又は、必要により、緩衝化された生理食塩水、等）中で、主としてポリＶＰＡセグメントを含むコアと主としてＰＥＧセグメントを含むナノサイズの粒子として存在することができる。ナノサイズの粒子としては、限定されるものでないが、粒子の水溶液における、動的光散乱法により測定される流体力学的平均直径として、１０ｎｍ～５００ｎｍ、又は２０ｎｍ～１８０ｎｍ、又は４０ｎｍ～１５０ｎｍの範囲内にあることができる。
　前記ブロック共重合体は、都合よくは、ＰＥＧのいずれかの末端のＯＨを当該技術分野で周知の保護基で必要があれば保護しておき、他の末端のＯＨをバルプロ酸アルキルビニルの反復単位を伸長できる当該技術分野で周知の基又は部分（例えば、末端ＳＨ又はＳ（＝Ｓ）アルキルを含む)に修飾又は改変しておき（マクロマーイニシエーターの調製）、当該末端にバルプロ酸アルキルビニルを用いて、それ自体公知の伸長（重合）反応を実施することにより、製造することができる。
　前記ブロック共重合体からナノサイズの粒子は、該共重合体を溶解し得る水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を透析膜、例えば、１ｋＤａ～５０ｋＤａのカットオフ細孔を備えたダイアライシスメンブラン、を介して水に対して透析することにより提供することができる。
　こうして得られるナノ粒子（ＮａｎｏＶＰＡ）は、例えば、凍結乾燥、遠心分離、等によりそれらの溶液又は分散液から分離できるので、必要により、生理食塩水中に再溶解又は懸濁させ、経口又は非経口投与用の製剤とすることができる。経口投与用の製剤とするときは、必要があれば、当該技術分野で常用されている、添加剤、希釈剤、等を利用して、経口用錠剤、顆粒剤として提供できる。経口用製剤の添加剤又は希釈剤としては、限定されるものでないが、バルプロ酸ナトリウムの徐放製剤に用いられている、前述のメタケイ酸アルミン酸Ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸Ｍｇ、エチルセルロース、ヒプロメロース、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、白糖、沈降炭酸Ｃａ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、アラビアゴム末、酸化チタン等、さらには、クロロカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、等も挙げることができる。また、前記ナノ粒子は、水に可溶化又は分散できるので、例えば、必要により緩衝化した、生理食塩水に可溶化又は分散した、非経口剤とすることもできる。
　このようなブロック共重合体又はナノ粒子を有効成分として含む組成物は、処置対象たる疾患の重篤度、投与対象たる患者の年齢、性別、体重により、最適の用量が変動し得るので、一義的に特定できないが、現に、臨床上使用されているＶＰＡナトリウム塩の用法、用量等を参照に、必要があれば、小規模の臨床試験等を通して得られる有効のデータ等に基づいて専門医が決定することができる。
　以下、説明が煩雑になることを避けるため、本明細書の開示事項又は本発明の典型例に基づいて、当該開示事項又は本発明をさらに具体的に説明するが、当該開示事項又は本発明はこれらの例に限定されるものではない。
製造例１：バルプロ酸ビニルの合成
　酢酸ビニル（富士フイルム和光）２５ｍＬ及びバルプロ酸（東京化成）１７ｍＬに酢酸パラジウム（II）（富士フイルム和光）５．６ ｍｇ及び水酸化カリウム（富士フイルム和光）１７ｍｇを加え３日間室温で反応させた。エバポレーターで副産物の酢酸の除去したのち、再度酢酸ビニルを２５ｍｌ加え３日間反応させた。セライト濾過でパラジウムを除去したのち、減圧蒸留によりバルプロ酸ビニル（２０ｍＬ）を得た。
製造例２：ＣＨ３Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＰｈＣＨ２Ｃl（Ｔ５９）の合成
　市販のＣＨ３Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈ （ＭＷ＝５，０００, ５０ｇ, １０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）及びブチルリチウム７．２ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ, １．６Ｍ－ｈｅｘａｎｅ）を加えたのち、α,α’-ジクロロパラキシレン（１７．５ｇ, ０．１ｍｍｏｌ)を加えて５０℃、二日間反応させた。２-プロパノール（ＩＰＡ）に沈殿させた後、沈殿物に対してメタノールを加えて溶解させ再びＩＰＡに沈殿させた。この操作を３回繰り返した後、得られた淡黄色沈殿物を減圧乾燥させ、目的物質（４７．２ｇ）を得た。
製造例３：ＣＨ３Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＰｈＣＨ２Ｓ（＝Ｓ）ＯＣＨ２ＣＨ３（Ｔ６４）の合成
　製造例１で得られたＣＨ３Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＰｈＣＨ２Ｃｌ （Ｔ５９, ３０ｇ）を１５０ｍＬのメタノールに溶解させエチルキサントゲン酸カリウム（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｓ）ＳＫ, ０．９６ｇ）を加え、室温で１０分間反応させた。沈殿物を遠心分離により排除した後メタノールを減圧乾燥した。残渣をクロロホルムに溶解させ、水で洗浄、クロロホルム層を分別し、無水硫酸ナトリウム脱水濾過後ＩＰＡに沈殿させ、遠心分離後減圧乾燥させて目的物質（２７．４ｇ）を得た。
製造例４：ＣＨ３Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＰｈＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２））ｍＳ（＝Ｓ）ＯＣＨ２ＣＨ３　（Ｔ７１）の合成
　製造例２で合成したＣＨ３Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＰｈＣＨ２Ｓ（＝Ｓ）ＯＣＨ２ＣＨ３（Ｔ６４, ５．３ｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（５７ｍｇ）、バルプロ酸ビニル（８．６ｇ）をフラスコに加え、５分間窒素バブルした後６０℃、２日反応させた。得られた目的物質をＴＨＦに溶解させ、ＩＰＡ沈殿、減圧乾燥し目的物(5.4ｇ)を得た。目的物の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１に示す。図１に示された各プロトンピーク値（下記表のデータ参照）からバルプロ酸ビニルの反復数ｍは３６．０と導き出される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
製造例５：自己組織化粒子の調製
　上記で合成した共重合体（Ｔ７１）を４．４６ｇ採取し、４４．６ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ透析膜（ＭＷＣＯ＝3.5ＫＤａ）に入れて２Ｌの水に対して透析した。８時間ごとに６度透析水を交換した後、動的光散乱測定を行い、６９ｎｍの粒子が形成されていることを確認した。動的光散乱測定の結果を図２に示す。
試験例１：ペンチレンテトラゾール誘発てんかんキンドリングモデルマウスを用いた抗てんかん効果
　ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）を腹腔投与（３０ ｍｇ/ｋｇ）投与し（１，３，５，８，１０，１２日目）ＰＴＺキンドリングモデルマウスを作製した。投与量を３３ ｍｇ/ｋｇに増やし（１５日目）、その後も２％ずつ投与量を増やした。
　キンドリングモデルマウスにバルプロ酸又は製造例５で作製したバルプロ酸粒子（ＮａｎｏＶＰＡ）を腹腔投与（１００ ｍｇ/ｋｇ（ＶＰＡ量で換算))し、その効果を行動観察により解析した。ＶＰＡまたはＮａｎｏＶＰＡは０，２，４，７，９，１１，１４および２１日目に投与した。
　マウスの行動様式のスコアリングにより、ＮａｎｏＶＰＡ投与により痙攣が抑制されていることが確認された。結果を図３に示す。
　なお、スコアリングは、次の様な採点基準による：
スコア１：無動、探索行動、毛づくろい、スコア２：頷き行動、短ミオクローヌス、スコア３：長ミオクローヌス、反復性の頭部の運動、反復性の身震い行動、尾部硬直、スコア４：間代性けいれん、前肢回転発作、後肢外転、持続性立ち上がり行動、転倒、ストラウブ挙尾、カンガルー様姿勢、スコア５：強直けいれん、正向姿勢を維持できない強直間代性けいれん
試験例２：脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の定量
　ＢＤＮＦはＰＴＺ誘発てんかんキンドリングモデルマウスにおいて上昇することが報告されている。薬剤投与がＢＤＮＦの発現量にどのような影響を与えているか、試験例１に由来するマウスの海馬を回収しＲＴ－ＰＣＲ法により解析した。結果を図４に示す。この図より、ＰＴＺによりＢＤＮＦの発現量が上昇したが、前記発現量はＮａｎｏＶＰＡ投与により低下していることが確認できる。
試験例３
　バルプロ酸はヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有することから、Ｃ２６担がんカヘキアモデルマウスにおいて治療効果を有することが報告されている。ＮａｎｏＶＰＡ投与により同様の効果が確認できるかについて、がんカヘキシアモデルマウスを用いてその効果を解析した。Ｂａｌｂ/ｃマウスにがんカヘキシアモデルで使用されているＣ２６細胞を皮下移植し、担癌マウスを作成した。担癌マウスにＶＰＡまたはＮａｎｏＶＰＡを経口または腹腔投与を行い、投与後の生存率を観察した。結果を図５に示す。この図より、ＮａｎｏＶＰＡ投与群において生存率の改善が見られる。
試験例４：毒性評価
　ＶＰＡ及びＮａｎｏＶＰＡの毒性を評価するため５日間にわたりＶＰＡ及びＮａｎｏＶＰＡを５００ ｍｇ/ｋｇ腹腔投与しマウスの体重変化を観察した。結果を図６に示す。この図より、ＶＰＡ投与群は体重が減少しているがＮａｎｏＶＰＡ投与群は体重減少が見られなかった。
試験例５：ＶＰＡ及びＮａｎｏＶＰＡの生体内動態
　６週齢のＩＣＲマウス（オス）にバルプロ酸ナトリウム（ＶＰＡ）またはバルプロ酸ナノ粒子（ＮａｎｏＶＰＡ）をバルプロ酸濃度で４００ ｍｇ／ｋｇの濃度でマウスにふく腔内投与した。所定の経過時間後マウスを解剖し血液をヘパリン処理を施したチューブに回収し、遠心後血漿を得た。血漿中のバルプロ酸濃度をナノピアＴＤＭ　バルプロ酸（積水メディカル）により解析した。結果を図７に示す。図より、ＶＰＡのナノ粒子化は、有効成分であるバルプロ酸を血中に長時間滞留し、効果を持続することを可能にする。
　本発明に従う、バルプロ酸の改変又は修飾物は、多種多様な担体又は添加剤の特定の組み合わせ物を用いることなく、例えば、バルプロ酸それ自体の作用効果を発揮せしめるための、医療及び製薬業において適用できる。

Claims (5)

  1. 　下記式Ｉで表される高分子化バルプロ酸セグメントを含むブロック共重合体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    　式中、Ａは、非置換又は置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基又は式Ｒ１Ｒ２ＣＨ－の基を表し、ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ又はＲ１とＲ２は一緒になって－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ－若しくは－Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ－を表し、
    　Ｌは、連結基を表し、
    　Ｘは、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルを表し、
    　Ｙは、Ｈ、ＳＨ又はＳ（Ｃ＝Ｓ）－Ｐｈ若しくはＳ（Ｃ＝Ｓ）－ＯＣ１－Ｃ６アルキルを表し、
    　ｍは３～１００の整数を表し、
    　ｎは５～１００００の整数を表す。
  2. 　請求項１に記載のブロック共重合体であって、Ｌは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    　及び－（ＣＨ2）bＳ－で表される基からなる群より選ばれ、各ｂは独立して、１～５の整数である、ブロック共重合体。
  3. 　請求項１に記載のブロック共重合体を含むナノ粒子。
  4. 　有効成分としての請求項１に記載のブロック共重合体と生理食塩水又は当該技術分野で常用されている添加剤若しくは希釈剤を含む、製薬学的製剤。
  5. 　抗てんかん薬、双極性障害の躁状態に対する治療薬、片頭痛発作の発症抑制薬、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の異常な活性に起因する疾患の抑制薬、及び抗腫瘍剤から選ばれる薬剤として使用するための、請求項４に記載の製薬学的製剤。
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