JP2015028011A - ボロン酸化合物の新規製剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】
内包薬物の副作用を回避すること。
【解決手段】
ボロン酸化合物を一般式（Ｉ）で表されるブロック共重合体と混合して得られる製剤及びその製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、ボロン酸化合物とブロック共重合体を含む新規製剤及びその用途に関する。
ペプチド系ボロン酸化合物は、セリン・スレオニン系プロテアーゼの阻害剤として広く知られている。その中でプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ（商品名：ベルケイド（登録商標））は多発性骨髄腫およびマントル細胞性リンパ腫の治療薬として臨床応用されている。またその他にも、デランゾミブ（ＣＥＰ−１８７７０）、イクサゾミブ（ＭＬＮ２２３８：ＭＬＮ９７０８の活性代謝物）等のプロテアソーム阻害剤が知られており、現在多発性骨髄腫治療薬としての開発が進められている。しかし、プロテアソームは正常細胞にも存在していることから、副作用から逃れることはできない。ボルテゾミブを例にとるとその副作用としては、末梢神経毒性、消化管障害、骨髄毒性などが知られており、特に末梢神経毒性は臨床上問題となっている。
このため静脈内注射剤であったボルテゾミブは毒性軽減を意図して、他の投与方法での検討が行われ、非特許文献１には皮下投与での臨床試験結果が報告されている。皮下投与では血中Ｃｍａｘの上昇が抑えられることにより末梢神経毒性が軽減されることが非特許文献１には記されており、実際にグレード３の末梢神経障害の発症率は、静脈剤投与の１６％から６％に軽減している。現在では皮下投与も承認されている。
一方、非特許文献２にはボルテゾミブ総投与量が３０ｍｇ／ｍ２位で、末梢神経毒性が発症することが記されている。このことから薬物動態を変えて骨髄に薬剤を集積させ、投与量を削減することができれば、末梢神経毒性を軽減することができると考えられる。
薬物動態を変える方法として、高分子ＤＤＳ製剤化が知られており、ボルテゾミブの高分子ＤＤＳ製剤化については、これまでにリポソーム製剤とミセル製剤がある。
特許文献１にはボルテゾミブのリポソーム製剤について記載されている。このリポソーム製剤はボロン酸基がエステル結合できるポリオール基をリポソームの内核に配置させたものである。しかし、当該リポソーム製剤のインビボ試験実施例の記載はあるが、詳細な実験方法や実験結果に関する記載はなく、リポソーム製剤の薬物動態、抗腫瘍活性、毒性等の生物活性については不明である。
特許文献２にはボルテゾミブの化学結合ミセルについて記載されている。特許文献２ではボルテゾミブとポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸−ブロック共重合体のカルボン酸とを、４−（２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルブタン−２−イル）ベンジルアミン等を介して化学結合させている。
特許文献２では化学結合ミセルの骨髄への集積性については記載がない。また毒性に関しても、Ｃｍａｘを抑えることによる毒性軽減が期待される旨の記載がされているが、化学結合ミセルの血中薬剤濃度のＣｍａｘは実施例の化学結合ミセルの方が高い。更にインビボ抗腫瘍試験で、前立腺がんに対する化学結合ミセルの抗腫瘍効果をボルテゾミブと比較検討しているが、骨髄腫に対する効果については記載がない。
特許文献３及び４には、ドキソルビシン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ドセタキセル、インドメタシン等の医薬品の物理吸着ミセル製剤に関して報告されているが、ボルテゾミブの物理吸着ミセルについての報告はない。また物理吸着ミセルの骨髄への集積性に関しては、これまで報告されていない。
特許文献５は、プロテアソーム阻害剤の物理吸着ミセル製剤に関する。特許文献５ではプロテアソーム阻害剤としてＭＧ−１３２を、ミセル外殻としてポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ベンジルエステル−ブロック共重合体を用いている。特許文献５ではこれらを有機溶媒中混合した後、水で透析することによりミセル製剤を取得している。しかし、実施例では脂溶性のＭＧ−１３２についての記載しかなく、プロテアソーム阻害剤としてボルテゾミブの記載はあるものの、ボルテゾミブを用いた例はなく、骨髄腫に対する効果の記載もない。
国際公開第２００６／０５２７３３号 特許第５０８６４９７号 国際公開第２００７／１２６１１０号 国際公開第２００７／１３６１３４号 国際公開第２０１０／０９８２６５号 特許第４８２０７５８号 特許第５２４９０１６号 特許第３２７０５９２号
Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１１；１２：４３１−４０． 重篤副作用疾患別対応マニュアル 末梢神経障害 厚生労働省 平成２１年５月 Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｐ３３３，Ｖｏｌ８（１９９８）
本発明のボルテゾミブあるいはその類縁体の製剤は、ボルテゾミブを骨髄に集積させて、より少ない投与量でボルテゾミブと同等以上の効果と副作用の軽減を課題とする。
本発明はポリエチレングリコール−ポリアミノ酸ブロック共重合体の側鎖カルボキシ基を脂溶性官能基でエステル化あるいはアミド化したポリマーとボルテゾミブを含む新規製剤が、骨髄への集積性が高く、少ない投与量でボルテゾミブと同等以上の薬効を示すことに基づく。
即ち、本発明は以下の（１）〜（１３）に関する。
（１）ボロン酸化合物を下記一般式（Ｉ）
Figure 2015028011
 ［式中、Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン基を示し、Ｒ３はメチレン基又はエチレン基を示し、Ｒ４は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基を示し、Ｒ５は水酸基、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基又は−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、ｎは２０〜５００、ｍは２〜２００、ａは０〜１００、ｂは０〜１００を示す、ただし、ａとｂの和は１以上で且つｍより大きくないものとし、Ｒ５が水酸基である割合はｍの０〜５％であり、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基である割合はｍの１０〜１００％であり、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７である割合はｍの０〜３０％である］で表されるブロック共重合体と混合して得られる製剤。
（２）一般式（Ｉ）において、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がｎ−プロピレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基であり、ｎが８０〜４００、ｍは１５〜６０、ａは５〜６０、ｂは５〜６０である前記製剤。
（３）一般式（Ｉ）において、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がｎ−プロピレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基であり、ｎが２００〜３００、ｍは３０〜６０、ａは５〜６０、ｂは５〜６０である前記製剤。
（４）一般式（Ｉ）において、Ｒ６及びＲ７がいずれも、シクロヘキシル基、エチル基、イソプロピル基、又はＲ６とＲ７がエチル基とジメチルアミノプロピル基の組み合わせである前記製剤。
（５）一般式（Ｉ）において、Ｒ６及びＲ７がイソプロピル基である前記製剤。
（６）ボロン酸化合物がボルテゾミブ、その類縁体又はその薬理学的に許容される塩である前記製剤。
（７）ボルテゾミブあるいはその類縁体の溶液とブロック共重合体の溶液を混合して得られる前記製剤。
（８）ボルテゾミブあるいはその類縁体の溶液とブロック共重合体の溶液の溶媒がエタノールである前記製剤。
（９）以下の工程を含む前記製剤の製造方法。：
（ａ）ボロン酸化合物とブロック共重合体を溶媒に溶解させる工程
（ｂ）ボロン酸化合物とブロック共重合体の溶液を加温下撹拌する工程
（ｃ）ボロン酸化合物とブロック共重合体の溶液を徐冷しつつ撹拌する工程
（１０）前記製剤を含む医薬品。
（１１）前記製剤を含む悪性疾患治療剤。
（１２）前記製剤を含む骨髄関連疾患の治療剤。
（１３）前記製剤を含む多発性骨髄腫の治療剤。
本発明の製剤とは、ポリエチレングリコールとポリグルタミン酸あるいはポリアスパラギン酸とのブロック共重合体の側鎖カルボキシ基に、アリルアルコール基をエステル結合、又はウレア誘導体を結合させたポリマーとボロン酸化合物を混合して得られる製剤である。本発明の製剤はナノ粒子を形成することにより、骨髄への薬剤集積が可能となり、薬効の増強、投与量の削減による毒性（特に末梢神経毒性）の軽減が期待される。
実施例化合物の多発性骨髄腫に対する抗腫瘍活性試験のｄａｙ２３における各投与群のマウス血漿中Ｍタンパク量の測定結果を示す。（試験例２）
本発明の製剤とは、ボロン酸化合物を前記一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン基を示し、Ｒ３はメチレン基又はエチレン基を示し、Ｒ４は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基を示し、Ｒ５は水酸基、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基又は−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、ｎは２０〜５００、ｍは２〜２００、ａは０〜１００、ｂは０〜１００を示す、ただし、ａとｂの和は１以上で且つｍより大きくないものとし、Ｒ５が水酸基である割合がｍの０〜５％であり、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基である割合がｍの１０〜１００％であり、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７である割合がｍの０〜３０％である］で表されるブロック共重合体と混合して得られる製剤である。
本発明に使用される前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１としては、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基が挙げられる。（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。
Ｒ２の（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン基としては、具体的には、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基等が挙げられ、エチレン基、ｎ−プロピレン基が好ましい。
Ｒ３としてはメチレン基又はエチレン基が挙げられるが、メチレン基が好ましい。
Ｒ４としては水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基が挙げられ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基が好ましく、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基等が挙げられ、アセチル基が特に好ましい。
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ５におけるアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基としては、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基が結合した直鎖あるいは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基が挙げられ、具体的には例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロポキシ基、フェニルブトキシ基、フェニルペンチルオキシ基、フェニルヘキシルオキシ基、フェニルヘプチルオキシ基、フェニルオクチルオキシ基、ナフチルエトキシ基、ナフチルプロポキシ基、ナフチルブトキシ基、ナフチルペンチルオキシ基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基における置換基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。該置換基の置換数が１〜置換可能な最大数までの、又、置換可能な全ての位置の置換体が本発明に含まれるが、無置換が好ましい。
置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基として好ましくは、無置換フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基が挙げられ、例えば、無置換ベンジルオキシ基、無置換フェネチルオキシ基、無置換フェニルプロポキシ基、無置換フェニルブトキシ基、無置換フェニルペンチルオキシ基、無置換フェニルヘキシルオキシ基等であり、特に好ましくは無置換ベンジルオキシ基、無置換フェニルブトキシ基である。
Ｒ５の置換基の一つである−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７の置換基Ｒ６、Ｒ７における（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基として具体的には、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、５−ジメチルアミノペンチル基等が挙げられ、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、３−ジメチルアミノプロピル基が好ましく、特にイソプロピル基が好ましい。
前記一般式（Ｉ）において、ｎは２０〜５００、好ましくは８０〜４００、特に好ましくは２００〜３００である。ｍは２〜２００、好ましくは１５〜６０、特に好ましくは３０〜６０である。ａ、ｂは０〜１００であり、ａとｂの和は１以上で且つｍより大きくなく、好ましくは５〜６０である。
前記一般式（Ｉ）においてｍは、ポリアミノ酸構造部分のアミノ酸構造単位の重合数を意味する。ポリアミノ酸構造部分には前記一般式（Ｉ）のＲ５が水酸基、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基又は−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７である各構造単位と環状イミド構造をとる構造単位が含まれる。
前記一般式（Ｉ）のＲ５が水酸基である割合はｍの０〜５％、好ましくは０〜３％であり、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基である割合はｍの１０〜１００％、好ましくは２０〜８０％であり、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７である割合はｍの０〜３０％である。
前記一般式（Ｉ）で表されるブロック共重合体のＲ５が水酸基である割合がｍの０％であることが殊更に好ましい。水酸基の割合がｍの０％とは、一般式（Ｉ）で表される化合物のポリアミノ酸構造部分のカルボキシ基が全て置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基及び／又は−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７で置換されていることを意味する。
本発明に使用される前記一般式（Ｉ）で表されるブロック共重合体のポリアミノ酸構造部分において、各々のアミノ酸構造単位部分はランダムに結合していてもブロック状に結合していてもよい。したがって、前記一般式（Ｉ）において表されるポリアミノ酸構造はあくまでも一例であって、例えば、以下の一般式（ＩＩ）−１、−２で表されるブロック共重合体も本発明において用いられるブロック共重合体に含まれる。
Figure 2015028011
本発明に使用される置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールとは、前記の置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基に対応するアルコールである。
置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールは、市販されている化合物を用いてもよく、又、公知の有機合成法により調製される化合物、公知の有機反応を適用して調製される化合物を用いることもできる。
本発明においてボロン酸化合物とはボロン酸基またはボロン酸エステル基を有する化合物、ボロン酸基が脱水した３量体化合物であれば限定はないが、プロテアソーム阻害作用を有するものが好ましい。
ボルテゾミブ又はその類縁体とは、ボルテゾミブ、ボルテゾミブ３量体、又は下記一般式（ＩＩＩ）
Figure 2015028011
 [式中、Ｒ８、Ｒ９は異なっていても同一でも、連結していてもよく、置換基を有してもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、置換基を有してもよい（Ｃ３〜Ｃ７）環状アルキル基、Ｒ８とＲ９の両方が連結している置換基を有してもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基、Ｒ８とＲ９の両方が連結している置換基を有してもよい（Ｃ３〜Ｃ７）環状アルキル基を示す]で表されるボルテゾミブのエステル体を示す。ボルテゾミブのエステル体の具体例としてはジメチルエステル、ジエチルエステル、ジ（ｎ−プロピル）エステル、ジイソプロピルエステル、シクロヘキサンジオールエステル、ピナンジオールエステル等が挙げられるが、特にジエチルエステル、ピナンジオールエステルが好ましい。
本発明には本発明の製剤の製造法も含まれる。本発明の製剤はボルテゾミブあるいはその類縁体と前記一般式（Ｉ）で表されるブロック共重合体を溶媒中で撹拌することで得られる。用いられる溶媒はボルテゾミブあるいはその類縁体と前記一般式（Ｉ）で表されるブロック共重合体が共に可溶であって、減圧下で留去できる溶媒であれば特段限定はなく、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等が挙げられる。好ましくはエタノールである。また、本発明の製剤の薬剤含有量は製剤全体の１〜５０質量％であり、好ましくは３〜１５質量％である。撹拌の際の反応温度は３０〜５０℃である。撹拌時間は０．１〜１０時間である。撹拌においては、まず３５〜４５℃においてブロック共重合体と薬剤とを混合した後、１０〜２５℃まで徐冷することが好ましい。徐冷後は、溶媒を定法により取り除くことで本発明の製剤が得られる。
本発明の製剤は含有する生理活性物質の薬効に相当する疾患を適応症とする医薬品（例えば抗腫瘍剤）として使用できる。本発明の製剤は、注射剤、錠剤、散剤等の通常使用されている剤型にて使用され得る。本発明の製剤には通常使用されている薬学的に許容される担体、例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、色素、香料等を含むこともできる。これらの成分を使用する場合は通常用いられている手段により調製する。
本発明の製剤は注射剤としての使用が好ましく、通常、例えば、水、生理食塩水、５％ブドウ糖又はマンニトール液、水溶性有機溶媒（例えば、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモホール等及びそれらの混合液）並びに水と該水溶性有機溶媒の混合液等が使用される。
本発明の製剤の投与量は、その生理活性物質の特性、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更され得るが、非経口的に、通常、成人１日当たり、活性成分として０．０１〜５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｍ２、特に好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｍ２を投与する。注射による投与は、静脈、動脈、皮下、患部（腫瘍部）等に行われる。
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。なお、本発明が水溶液中で構成する粒子の大きさ（粒径）を示すガウス分布分析は、Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製ＺｅｔａＰｏｔｅｎｔｉａｌ／Ｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｒ ＮＩＣＯＭＰ（登録商標） ３８０ＺＬＳ(機器Ａ)あるいはＭａｌｖｅｒｎ社製粒子径・ゼータ電位測定装置Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ（機器Ｂ）にて行った。
ポリマーＡの製造
特許文献７の参考例１に基づきポリマーＡを合成した。
末端にアミノプロピル基を有するメトキシポリエチレングリコール（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＰＡ−１２Ｔ、日本油脂社製、平均分子量１２，０００、１．０ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解後、β−ベンジル（Ｌ）アスパラギン酸−Ｎ−カルボン酸無水物（０．９４ｇ）を加えて３５℃にて２０時間撹拌した。反応液にエタノール（４０ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（１６０ｍＬ）を加え、室温にて９０分撹拌した後、沈析物を濾取し、エタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）、５０ｍＬ）で洗浄した。
得られた沈析物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．３ｍＬ）を加えて室温にて１５時間撹拌した。反応液にエタノール（４０ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（１６０ｍＬ）を加え、室温にて９０分撹拌した後、沈析物を濾取し、エタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）、５０ｍＬ）で洗浄することによって、ポリマーＡの固形物を得た。
ポリマーＢの製造
特許文献６の実施例１に基づいてポリマーＢを合成した。
特許文献８の実施例１に基づき、ポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ（平均分子量１２０００）−ＰＡｓｐ（ポリアスパラギン酸；平均重合数４０）−Ａｃ）（下記一般式（ＩＶ）のＲ１がメチル基、Ｒ２がトリメチレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基、ｎが約２７２、ａが約１０、ｂが約３０、以下ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃと略す）を得た。
Figure 2015028011
 一般式（ＩＶ）中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、ｎ、ａ、ｂの定義は一般式（Ｉ）と同一である。
次いで得られたＰＥＧ−ｐＡｓｐ−ＡｃをＤＭＡＰ、４−フェニル−１−ブタノール及びＤＩＰＣＩを添加して反応させ、ブロック共重合体を得た。さらに，得られたブロック共重合体をＤＭＡＰ及びＤＩＰＣＩを添加して反応させ、その後、陽イオン交換樹脂ダウエックス５０ｗ８（Ｄｏｗｅｘ５０ｗ８）を用いて精製し、ポリマーＢを得た。
ポリマーＢの分析
このポリマーＢ（２７．６ｍｇ）をアセトニトリル２ｍＬに溶解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、室温で２０分攪拌してエステル結合を加水分解した後、酢酸０．５ｍＬで中和し、５０％含水アセトニトリルで液量を２５ｍＬに調製した。調製液を逆相ＨＰＬＣにて遊離した４−フェニル−１−ブタノールを定量した。分析の結果、エステル結合した４−フェニル−１−ブタノールは一般式（Ｉ）のｍ（ブロック共重合体のポリアスパラギン酸構造部分の重合数）の４９％であった。
次に、ポリマーＢを下記測定条件における陰イオン交換ＨＰＬＣで測定したところ、カラムに保持されるピークは認められなかった。
陰イオン交換ＨＰＬＣ測定条件
カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＤＥＡＥ−５ＰＷ（東ソー株式会社製）
サンプル濃度：１０ｍｇ／ｍＬ
注入量：２０μＬ
カラム温度：４０℃
移動相
（Ａ）２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）：アセトニトリル＝８０：２０
（Ｂ）２０ｍＭトリス塩酸緩衝液＋１Ｍ塩化ナトリウム
水溶液（ｐＨ８．０）：アセトニトリル＝８０：２０
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件 Ｂ％（分）：１０（０）、１０（５）、１００（４０）、１０（４０．１）、ｓｔｏｐ（５０．１）
検出器：紫外可視分光光度計検出器（検出波長２６０ｎｍ）
ポリマーＢを重水素化水酸化ナトリウム（ＮａＯＤ）−重水（Ｄ２Ｏ）−重水素化アセトニトリル（ＣＤ３ＣＮ）の混合溶液で溶解し、ＮＭＲを測定したところ、−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）−ＣＯ−ＮＨ（ｉ−Ｐｒ）（一般式（１）の−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７におけるＲ６及びＲ７がイソプロピル基に相当する）の部分構造はｍの１４％であった。
参考例１ ボルテゾミブの合成
非特許文献３に記載されている方法にて合成したボルテゾミブ（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル（３．５８ｇ）にｎ−ヘキサン（１５０ｍＬ）、アセトニトリル（２０７ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２３ｍＬ）、フェニルボロン酸（１．０１ｇ）を加えて室温で１．５時間撹拌した後上層のｎ−ヘキサンを抜き取った。この溶液にｎ−ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて１時間撹拌し、上層のｎ−ヘキサンを抜き取った。更にこの操作を３回（ｎ−ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて１時間撹拌、ｎ−ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて１５．５時間撹拌、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて０．７５時間撹拌）繰り返した。
反応液のｎ−ヘキサン溶液を抜き取ったのち、減圧留去することにより溶媒を留去した。残留物に５０％アセトン水溶液（３０ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）を加えて溶解し、ダイヤイオンＨＰ２０（４５０ｍＬ，水〜５０％アセトン水溶液で勾配溶出）カラムクロマトにて精製した。溶出液は結晶析出する直前までアセトンを減圧留去後、凍結乾燥することにより標記化合物（１．９０ｇ）を取得した。
参考例２ ボルテゾミブ３量体の合成
参考例１で得たボルテゾミブ（３００ｍｇ）にアセトニトリル（３ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。一旦ボルテゾミブが溶解してから、新たに結晶が析出したことを確認後、ジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温で１０分間撹拌した。結晶を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物（２５４ｍｇ）を得た。
実施例１ ボルテゾミブ製剤（３０／Ｂ５７０）
ボルテゾミブ３量体（３０ｍｇ）、ポリマーＢ（５７０ｍｇ）にエタノール（２．８５ｍＬ）を加え、外温４０℃で６時間撹拌した。その後、外温を２０℃まで撹拌しながら徐々に冷却することにより固化させた。溶媒のエタノールを室温で減圧留去することにより、ボルテゾミブ製剤（３０／Ｂ５７０）を得た。ボルテゾミブ含量：４．１％。粒径（機器Ｂ）：５６ｎｍ（Ｚ−Ａｖｅｒａｇｅ）。
実施例２ ボルテゾミブ製剤（３０／Ｂ３００）
ボルテゾミブ３量体（３０ｍｇ）、ポリマーＢ（３００ｍｇ）にエタノール（１．５０ｍＬ）を加え、外温４０℃で６時間撹拌した。その後、外温を２０℃まで撹拌しながら徐々に冷却することにより固化させた。溶媒のエタノールを室温で減圧留去することにより、ボルテゾミブ製剤（３０／Ｂ３００）を得た。ボルテゾミブ含量：７．０％。粒径（機器Ｂ）：５８ｎｍ（Ｚ−Ａｖｅｒａｇｅ）。
実施例３ ボルテゾミブ製剤（３０／Ｂ１７０）
ボルテゾミブ３量体（３０ｍｇ）、ポリマーＢ（１７０ｍｇ）にエタノール（０．８５ｍＬ）を加え、外温４０℃で６時間撹拌した。その後、外温を２０℃まで撹拌しながら徐々に冷却することにより固化させた。溶媒のエタノールを室温で減圧留去することにより、ボルテゾミブ製剤（３０／Ｂ１７０）を得た。ボルテゾミブ含量：１２％。粒径（機器Ｂ）：５４ｎｍ（Ｚ−Ａｖｅｒａｇｅ）。
実施例４ ボルテゾミブ（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル製剤（２０／Ｂ２００）
ボルテゾミブ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル（２０ｍｇ）、ポリマーＢ（２００ｍｇ）にエタノール（１ｍＬ）を加え、外温４０℃で２時間撹拌した。その後、室温にて徐々に冷却しながら撹拌を続けることにより固化させた。溶媒のエタノールを室温で減圧留去することにより、ボルテゾミブ（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル製剤（２０／２００）を得た。ボルテゾミブ含量：５．１％。粒径（機器Ａ）：４０ｎｍ（Ｖｏｌｕｍｅ）。
実施例５ ボルテゾミブ製剤（２０／Ａ２００）
ボルテゾミブ３量体（２０ｍｇ）、ポリマーＡ（２００ｍｇ）にエタノール（１ｍＬ）を加え、外温４０℃で４時間撹拌した。その後、外温２０℃まで撹拌しながら徐々に冷却することにより固化させた。溶媒のエタノールを室温で減圧留去することにより、ボルテゾミブ製剤（２０／Ａ２００）を得た。ボルテゾミブ含量：８．１％。粒径（機器Ｂ）：５８ｎｍ（Ｚ−Ａｖｅｒａｇｅ）。
比較例１ ボルテゾミブ （Ｄ）−マンニトール製剤
ボルテゾミブ３量体（２０ｍｇ）、（Ｄ）−マンニトール（２００ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した後、水（１０ｍＬ）を加えてから凍結乾燥することにより、標記製剤を得た。ボルテゾミブ含量：９．４７％。
比較例２ 特許文献５のボルテゾミブ内包ミセル（５／Ｂ２０）
特許文献５の実施例１に記載の工程・条件に従って特許文献５のボルテゾミブ内包ミセルを製造した。ボルテゾミブ３量体（５．２ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解した溶液と、ポリマーＢ（２０．２ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解した溶液とを混合し、１０分間室温で撹拌した（内温２５℃）。その後、この溶液に水（５ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した（内温は３４℃まで上昇、溶液は白濁して固体が析出した）。更に水（５ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した（析出した固体は溶解しなかった）。水（５ｍＬ）を加えて室温で１０分間撹拌する操作を２回繰り返した後、水（１０ｍＬ）を加えて室温で２０分間撹拌した（この時、析出した固体が溶解した）。更に水（１０ｍＬ；合計４０ｍＬ）を加えて室温で２０分間撹拌した後に、反応液が粒子を形成していることを機器Ａにて確認し、更にＨＰＬＣ（注入量：６μＬ）にてボルテゾミブのピークがあることを確認した。水２０ｍＬ（合計６０ｍＬ）を加えてから透析膜（ＭＷ：１０００）で、水（２Ｌ）から透析した。透析は、ＨＰＬＣでジメチルスルホキシドのピークがほぼ消失するまで行った（室温、２４時間、外液の水は６回交換した）。透析終了後、透析膜の内液及びその洗浄液（１５０ｍＬ）をＨＰＬＣ（注入量：１５μＬ）で確認したところ、ボルテゾミブのピークは消失していた。
比較例３ 特許文献５のボルテゾミブ内包ミセル（５／Ａ２０）
特許文献５の実施例１に記載の工程・条件に従って特許文献５のボルテゾミブ内包ミセルを製造した。ボルテゾミブ３量体（５．０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解した溶液と、ポリマーＡ（１９．９ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解した溶液とを混合し、１０分間室温で撹拌した。その後、水（１０ｍL）ずつを４回加えてから、比較例２と同様に反応液が粒子を形成していることを機器Ａにて確認した。水２０ｍＬ（合計６０ｍＬ）を加えてから透析膜（ＭＷ：１０００）で、水（２Ｌ）から透析した。透析は、ＨＰＬＣでジメチルスルホキシドのピークがほぼ消失するまで行った（室温、２４時間、外液の水は６回交換した）。透析終了後、透析膜の内液及びその洗浄液（１５０ｍＬ）をＨＰＬＣ（注入量：１５μＬ）で確認したところ、ボルテゾミブのピークは消失していた。
試験例１
実施例２及び実施例５の製剤をそれぞれポリマー換算濃度１ｍｇ／ｍＬになるように調整した水溶液１ｍＬについて、透析膜（ＭＷ：１０００）で水１Ｌから透析し、透析前、透析３時間後、透析２７時間後のそれぞれに透析膜内のボルテゾミブ量をＨＰＬＣにて分析した。その結果を表１に示す。
Figure 2015028011
どちらの製剤も透析３時間後で５０％以上、２７時間後では全てのボルテゾミブが外液に拡散した。
これらの結果から、本発明のボルテゾミブ製剤はボルテゾミブを適切に放出することが確認された。一方、特許文献５に記載の透析を用いる製剤化の方法では、ジメチルスルホキシドを除くための透析によりボルテゾミブがミセルの外へ流出してしまうため、ジメチルスルホキシドを除去した状態でボルテゾミブを内包するミセルを単離できないことを示している。ボルテゾミブとブロック共重合体を含む製剤を得るにはエタノール等の加温溶解できる溶媒に溶解した後、冷却、減圧によって溶媒除去する本発明の製剤化方法が適している。
試験例２ 実施例化合物の抗腫瘍活性試験（多発性骨髄腫）
ＳＣＩＤマウス（日本チャールズリバー：６週齢）の尾静脈からヒト多発性骨髄腫ＭＭ．１Ｓ（細胞数：３×１０６個）を静脈内投与し、４週後に血漿中のＭタンパク量を測定して平均値が０．９６μｇ／ｍＬとなるように群分け（１群３〜４匹）を行った。その後、実施例１〜３の製剤及び比較例１（ボルテゾミブ製剤）の製剤を５％ブドウ糖溶液で溶解し、ｄａｙ０、３、７、１０に尾静脈から投与した。また陰性対照群として同様のスケジュールにて５％ブドウ糖溶液を投与した。投与量は比較例１の製剤では１、０．７、０．５ｍｇ／ｋｇ、実施例１〜３の製剤では０．７、０．５ｍｇ／ｋｇとし、ｄａｙ２３における各投与群のマウス血漿中Ｍタンパク量を測定した。その結果を図１に示す。
抗腫瘍活性試験の結果、陰性対照（コントロール）群の血漿中Ｍタンパク量（ＩｇＥ抗体価）は１８５μｇ／ｍＬであり、骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓの増殖に従って血漿中Ｍタンパク量も増加していることが確かめられた。これに対して比較例１のボルテゾミブ （Ｄ）−マンニトール製剤投与群のＭタンパク量は、１ｍｇ／ｋｇ投与群では５．２μｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｋｇ投与群では５７μｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｋｇ投与群では１４１μｇ／ｍＬであり、用量依存的に抗腫瘍効果を発揮した。一方、実施例２のボルテゾミブ製剤投与群の０．７ｍｇ／ｋｇ群では８．０μｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｋｇ群でも１９μｇ／ｍＬと用量依存的に強い抗腫瘍効果を示し、その効果は比較例１の製剤よりも強かった。また実施例１のボルテゾミブ製剤、実施例３のボルテゾミブ製剤も同様に、比較例１の製剤よりも強い抗腫瘍効果を示した。
以上の抗腫瘍試験結果より、本発明の製剤はボルテゾミブ （Ｄ）−マンニトール製剤よりも骨髄に集積し、強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。

Claims (13)

  1. ボロン酸化合物を下記一般式（Ｉ）
    Figure 2015028011
     ［式中、Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン基を示し、Ｒ３はメチレン基又はエチレン基を示し、Ｒ４は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基を示し、Ｒ５は水酸基、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基又は−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、ｎは２０〜５００、ｍは２〜２００、ａは０〜１００、ｂは０〜１００を示す、ただし、ａとｂの和は１以上で且つｍより大きくないものとし、Ｒ５が水酸基である割合はｍの０〜５％であり、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基である割合はｍの１０〜１００％であり、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７である割合はｍの０〜３０％である］で表されるブロック共重合体と混合して得られる製剤。
  2. 一般式（Ｉ）において、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がｎ−プロピレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基であり、ｎが８０〜４００、ｍは１５〜６０、ａは５〜６０、ｂは５〜６０である請求項１に記載の製剤。
  3. 一般式（Ｉ）において、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がｎ−プロピレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基であり、ｎが２００〜３００、ｍは３０〜６０、ａは５〜６０、ｂは５〜６０である請求項１に記載の製剤。
  4. 一般式（Ｉ）において、Ｒ６及びＲ７がいずれも、シクロヘキシル基、エチル基、イソプロピル基、又はＲ６とＲ７がエチル基とジメチルアミノプロピル基の組み合わせである請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  5. 一般式（Ｉ）において、Ｒ６及びＲ７がイソプロピル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  6. ボロン酸化合物がボルテゾミブあるいはその類縁体である請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
  7. ボルテゾミブあるいはその類縁体の溶液とブロック共重合体の溶液を混合して得られる請求項１に記載の製剤。
  8. ボルテゾミブあるいはその類縁体の溶液とブロック共重合体の溶液の溶媒がエタノールである請求項１に記載の製剤。
  9. 以下の工程を含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤の製造方法。：
    （ａ）ボルテゾミブあるいはその類縁体とブロック共重合体を溶媒に溶解させる工程
    （ｂ）ボルテゾミブあるいはその類縁体とブロック共重合体の溶液を加温下撹拌する工程
    （ｃ）ボルテゾミブあるいはその類縁体とブロック共重合体の溶液を徐冷しつつ撹拌する工程
  10. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤を含む医薬品。
  11. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤を含む悪性疾患治療剤。
  12. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤を含む骨髄関連疾患の治療剤。
  13. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤を含む多発性骨髄腫の治療剤。
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WO2006033296A1 (ja) 2004-09-22 2006-03-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha 新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤
TW200618820A (en) 2004-11-05 2006-06-16 Alza Corp Liposome formulations of boronic acid compounds
KR20080106254A (ko) 2006-03-28 2008-12-04 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 탁산류의 고분자 결합체
CA2650422A1 (en) 2006-04-24 2007-11-08 Nanocarrier Co., Ltd. Process for producing polymer micelles encapsulating low molecular weight drugs
JPWO2007136134A1 (ja) 2006-05-23 2009-10-01 ナノキャリア株式会社 疎水性薬物内包ポリマーミセルの製造方法
ES2357354T3 (es) * 2007-04-30 2011-04-25 Intezyne Technologies Inc. Micelas híbridas de copolímero en bloque con estereoquímica mixta para encapsulación de agentes hidrófobos.
WO2010098265A1 (ja) 2009-02-27 2010-09-02 国立大学法人 東京大学 プロテアソームインヒビター内包高分子ミセル
WO2012029827A1 (ja) * 2010-09-02 2012-03-08 日本化薬株式会社 薬物－ブロックコポリマー複合体とそれを含有する医薬の製造方法
KR101869125B1 (ko) * 2011-03-31 2018-06-19 나노캬리아 가부시키가이샤 보론산 화합물을 함유한 블록 공중합체를 포함하는 의약 조성물

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