JP2020536935A - ブタg−csf変異体とその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
X1PLSPASSLPQSFLLKX2LEQVRKIQADGAELQERLCATHKLCX3PQELVLLGHSLGLPQASLSSCSSQALQLTGCLNQLHGGLVLYQGLLQALAGISPELAPALDILQLDVTDLATNIWLQX4EDLRX4APASLPTQGTVPTFTSAFQRRAGGVLVVSQLQSFLELAYRVLRYLAEP(配列番号13)
を提供する。変数X1は、配列番号2および9におけるジペプチドメチオニンアラニン、配列番号7および10におけるジペプチドノルロイシンアラニン、配列番号4および11におけるアラニンであり得、または、配列番号8および12におけるように存在しない。変数X2は、配列番号2、4、7および8のようなシステインであり得、または、X2は配列番号9、10、11および12のようなセリンであってもよい。変数X3は、合成アミノ酸であり得る。合成アミノ酸は、配列番号13に示されるように、43位(配列番号3に示されるような成熟野生型pG−CSFに対する位置)に存在し得る。合成アミノ酸は、パラアセチルフェニルアラニン(pAF)であり得る。変数X4は、配列番号2、4、8、9、11、および12におけるようなメチオニンであり得るか、またはX4は、配列番号7および10におけるようなノルロイシンであり得る。pAF合成アミノ酸は、ポリ(エチレングリコール)(PEG)分子に共有結合することができる。PEGは、約20kD〜約50kDの分子量、または約30kDの分子量を有することができ、好ましくは、PEGは直鎖状PEG分子である。
MAPLSPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCATHKLC[pAF]PQELVLLGHSLGLPQASLSSCSSQALQLTGCLNQLHGGLVLYQGLLQALAGISPELAPALDILQLDVTDLATNIWLQMEDLRMAPASLPTQGTVPTFTSAFQRRAGGVLVVSQLQSFLELAYRVLRYLAEP(配列番号2)
を提供し、ここで、43位に存在するパラアセチルフェニルアラニン(pAF)合成アミノ酸は、30kD直鎖状PEG分子に共有結合している。
部位特異的PCR突然変異誘発により選択した位置にTAG終止コドンを導入することにより、ブタ顆粒球コロニー刺激因子(pG‐CSF)cDNAの異なる変異体(GenBank受入番号U68481.1)を生成する。また、シグナル配列をコードするcDNAの部分は、単一のメチオニンコドン(すなわち、ATG)によって置き換えられる。例えば、改変されたシグナル配列を有する野生型成熟pG−CSFをコードするcDNAは:
であり(配列番号2)、ここで、「x」は、以下に記載されるように、合成アミノ酸で置換されたH43残基を示す。
PEG化されたpG−CSF(PEG−pG−CSF)変異体のインビトロ生物活性は、M−NSF−60細胞(ATCC CRL−1838)の増殖を誘発する変異体の性能によって測定される。最大増殖(EC50)の50%をもたらすことができる変異体の濃度を、野生型(WT)pG−CSFを用いて作成した検量線との対比により決定する。例1に示された発現の結果およびここで説明した生物学的アッセイに基づいて、PEG−pG−CSF変異体を選択し、さらなる検討を行う。
PEG−pG−CSF H43pAFを以下のように調製する。実施例1と同様に、トランスフェクトされたcDNA変異体の発現をアラビノースで誘導し、細胞を回収し、pG−CSF H43pAF部位変異体を単離し、変性させ、再折り畳みし、CAPTO Adhere Impres(GE Healthcare Lifesciences)を用いて陽イオン交換液体クロマトグラフィー(CEX)により精製する。簡単に述べると、ペグ化されていないpG−CSF H43pAF変異体を、1〜5mg/mLの濃度の樹脂になるまでカラムにロードする。カラムを5カラム容量(CV)の30mM酢酸ナトリウム(pH4.5)で洗浄する。pG−CSF H43pAF変異体の溶出は、溶出緩衝液(30mM酢酸ナトリウム、0.5M NaCl、Ph4.5)の直線勾配を用いて、0〜100%溶出緩衝液で20CVにわたって洗うことによって行う。
PEG−pG−CSF H43pAF変異体を雌豚に投与し、血中好中球の変化を特徴付ける。1.5〜5歳、平均体重269.7kgの6匹の雌豚に、ネック側に40μg/kgのPEG−pG−CSF H43pAF変異体を筋肉内注射する。PEG−pG−CSF H43pAF変異体を、30mMクエン酸ナトリウム、250mMアルギニン、pH6.0中に8.2mg/mLの濃度で懸濁する。処置開始後、動物に併用薬を投与しない。有害事象は観察されない。
周産期の雌豚にPEG−pG−CSF H43pAF変異体を投与し、乳房炎、子宮炎、無乳症(MMA)症候群および子豚の生存に対する効果を特徴づける。
Claims (40)
- 配列:
X1PLSPASSLPQSFLLKX2LEQVRKIQADGAELQERLCATHKLC(pAF)PQELVLLGHSLGLPQASLSSCSSQALQLTGCLNQLHGGLVLYQGLLQALAGISPELAPALDILQLDVTDLATNIWLQX3EDLRX3APASLPTQGTVPTFTSAFQRRAGGVLVVSQLQSFLELAYRVLRYLAEP(配列番号13)
からなるブタ顆粒球コロニー刺激因子(pG−CSF)変異体であって、
X1は、メチオニンアラニン、ノルロイシンアラニン、アラニンのみ、およびアミノ酸なしの群から選択され、
X2はシステインまたはセリンであり、
X3は、メチオニンまたはノルロイシンであり、
43位に存在するパラアセチルフェニルアラニン(pAF)合成アミノ酸は、ポリ(エチレングリコール)(PEG)に共有結合している、pG−CSF変異体。 - 前記PEGが約20kD〜約50kDの分子量を有する、請求項1に記載のpG−CSF変異体。
- 前記PEGが約30kDの分子量を有する、請求項1または2に記載のpG−CSF変異体。
- 前記PEGが直鎖状である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のpG−CSF変異体。
- アミノ酸配列:
MAPLSPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQADGAELQERLCATHKLC(pAF)PQELVLLGHSLGLPQASLSSCSSQALQLTGCLNQLHGGLVLYQGLLQALAGISPEL
APALDILQLDVTDLATNIWLQMEDLRMAPASLPTQGTVPTFTSAFQRRAG
GVLVVSQLQSFLELAYRVLRYLAEP(配列番号2)
からなるブタ顆粒球コロニー刺激因子(pG−CSF)変異体であって、
43位に存在するパラアセチルフェニルアラニン(pAF)合成アミノ酸は、30kD直鎖状PEGに共有結合している、pG−CSF変異体。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載のpG−CSF変異体、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
- ブタにおける細菌感染を治療するための方法であって、治療有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載のpG−CSF変異体または請求項6の医薬組成物を、それを必要とするブタに投与することを含む方法。
- 前記細菌感染が乳房炎、子宮炎および無乳症(MMA)症候群である、請求項7に記載の方法。
- 前記ブタが周産期雌豚である、請求項7または8に記載の方法。
- 前記治療有効量のpG−CSFが、約10〜100μg/kg動物体重である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量のpG−CSFが、約30〜50μg/kg動物体重である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量のpG−CSFが、約40μg/kg動物重量である請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が分娩前7日以内に少なくとも1回行われる、請求項7〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与を分娩時に行う、請求項7〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 分娩後14日以内の2回目の投与をさらに含む、請求項7〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 子豚の死亡率を低下させるための方法であって、治療有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載のpG−CSF変異体または請求項6の医薬組成物を周産期の雌豚に投与することを含む方法。
- 前記治療有効量のpG−CSFが、約10〜100μg/kg動物体重である、請求項16に記載の方法。
- 前記治療有効量のpG−CSFが、約30〜50μg/kg動物体重である、請求項16に記載の方法。
- 前記治療有効量のpG−CSFが、約40μg/kg動物重量である、請求項16に記載の方法。
- 前記投与が分娩前7日以内に少なくとも1回行われる、請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与を分娩時に行う、請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 分娩後14日以内の2回目の投与をさらに含む、請求項16〜21のいずれか1項に記載の方法。
- ブタにおける自然免疫応答を刺激するための方法であって、治療有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載のpG−CSF変異体または請求項6の医薬組成物を、それを必要とするブタに投与することを含む方法。
- 前記自然免疫応答が、好中球抗細菌機能の増加、サイトカイン量、樹状細胞の活性化または増加量、リンパ球の活性化または増加量、または骨髄球の活性化または増加量、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記ブタが周産期雌豚である請求項23または24に記載の方法。
- 前記治療有効量のpG−CSFが、約10〜100μg/kg動物体重である、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量のpG−CSFが、約30〜50μg/kg動物体重である、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量のpG−CSFが、約40μg/kg動物重量である、請求項23〜25項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が分娩前7日以内に少なくとも1回行われる、請求項23〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与を分娩時に行う、請求項23〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 分娩後14日以内の2回目の投与をさらに含む、請求項23〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 治療に使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載のpG−CSF変異体。
- ブタのバクテリア感染の治療に使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載のpG−CSF変異体。
- 周産期の雌豚におけるバクテリア感染の治療に使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載のpG−CSF変異体。
- 周産期の雌豚における好中球レベルの増加に使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載のpG−CSF変異体。
- 子豚の死亡率を低下させるのに使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載のpG−CSF変異体であって、pG−CSF変異体を周産期雌豚に投与して細菌感染を治療する、pG−CSF変異体。
- 前記pG−CSF変異体が、約10〜100μg/kg動物体重、約30〜50μg/kg動物体重、または約40μg/kg動物体重で投与される、請求項32〜36のいずれか1項に記載の使用のためのpG−CSF変異体。
- 前記pG−CSF変異体が分娩前7日以内に少なくとも1回投与される、請求項32〜37のいずれか1項に記載の使用のためのpG−CSF変異体。
- 前記pG−CSF変異体が分娩時に投与される、請求項32〜37のいずれか1項に記載の使用のためのpG−CSF変異体。
- 前記pG−CSF変異体の第2の用量が分娩後14日以内に投与される、請求項32〜39のいずれか1項に記載の使用のためのpG−CSF変異体。
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