JP2020534871A5 - - Google Patents

Claims (37)

1. 一本鎖キメラタンパク質を含むキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）であって、該一本鎖キメラタンパク質が、
   ホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）に結合する結合ドメインを含む細胞外ドメイン；
   トール様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達ドメイン、Ｔｒａｆ６シグナル伝達ドメイン、Ｔｒａｆ２シグナル伝達ドメインまたはＴｒａｆ３シグナル伝達ドメインを含むエンガルフメントシグナル伝達ドメイン；および、
   細胞外ドメインとエンガルフメントシグナル伝達ドメインとの間に位置し、それらを連結する、膜貫通ドメイン
   を含む、キメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
2. 結合ドメインが、ＰｔｄＳｅｒに特異的なｓｃＦｖ、またはＴｉｍ１、Ｔｉｍ４、Ｔｉｍ３、スタビリン−２、糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ）、脳特異的血管新生阻害因子１（ＢＡＩ１）、乳脂肪球−ＥＧＦ因子８タンパク質（ＭＦＧ−Ｅ８）、細胞増殖停止特異的因子６（ＧＡＳ６）、プロテインＳ、プロテインＣ、第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、β２糖タンパク質Ｉ、α５β３ インテグリンおよび他のインテグリン類、ＣＲ３補体受容体、ＣＲ４補体受容体、ＣＤ１４、ＣＤ９３、アネキシンＶ、ホスファチジルセリン受容体（ＰＳｒ）、プロトロンビンもしくはスカベンジャー受容体由来のＰｔｄＳｅｒ結合ドメインを含む、請求項１に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
3. 結合ドメインが、配列番号２または配列番号２のアミノ酸２１−２９０のアミノ酸配列を含むＴＩＭ１ドメイン、配列番号３または配列番号３のアミノ酸２５−３１４のアミノ酸配列を含むＴＩＭ４ドメイン、配列番号４または配列番号４のアミノ酸２２−２０２のアミノ酸配列を含むＴｉｍ３ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＦＡ５８Ｃ２ドメイン、配列番号６または配列番号６のアミノ酸３１−９４のアミノ酸配列を含むＧＡＳ６ドメイン、配列番号７または配列番号７のアミノ酸２５−８７のアミノ酸配列を含むプロテインＳ結合ドメインまたは配列番号８のアミノ酸配列を含むＢＡＩ１ドメインを含む、請求項２に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
4. 細胞外ドメインが、結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置する細胞外スペーサードメインをさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
5. 細胞外スペーサードメインが、免疫グロブリンヒンジ領域、Ｉ型膜タンパク質のヒンジ領域、タイプＩＩのＣ型レクチンのストーク領域、免疫グロブリン定常ドメイン、トール様受容体の膜近接領域またはそれらの断片を含む、請求項４に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
6. 細胞外スペーサードメインが、
   （ａ）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡまたはＩｇＤヒンジ領域を含み、任意にはここで、ＩｇＧ４ヒンジ領域は配列番号１６のアミノ酸配列を含む改変型ＩｇＧ４ヒンジ領域を含む；または
   （ｂ）ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９膜近接領域を含み、任意にはここで、ＴＬＲ４膜近接領域は配列番号１７のアミノ酸配列を含む、
   請求項５に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
7. 膜貫通ドメインが、Ｔｉｍ１、Ｔｉｍ４、Ｔｉｍ３、ＦｃＲ、ＣＤ８ａ、ＣＤ２８、ＭＥＲＴＫ、Ａｘｌ、ＭＲＣ１、Ｔｙｒｏ３、ＢＡＩ１、ＣＤ４、ＤＡＰ１２、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９膜貫通ドメインを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
8. 膜貫通ドメインが、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＴｉｍ１膜貫通ドメイン、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＴｉｍ４膜貫通ドメイン、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＦｃγＲＩ膜貫通ドメイン、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤ８ａ膜貫通ドメイン、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＭＥＲＴＫ膜貫通ドメイン、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＡｘｌ膜貫通ドメイン、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＭＲＣ１膜貫通ドメイン、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＴｙｒｏ３膜貫通ドメイン、配列番号２６のＣＤ２８膜貫通ドメイン、配列番号２９のＢＡＩ１膜貫通ドメイン、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤ４膜貫通ドメイン、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＦｃεＲＩγ膜貫通ドメイン、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＤＡＰ１２膜貫通ドメイン、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＴＬＲ１膜貫通ドメイン、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＴＬＲ２膜貫通ドメイン、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＴＬＲ３膜貫通ドメイン、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＴＬＲ４膜貫通ドメイン、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＴＬＲ５膜貫通ドメイン、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＴＬＲ６膜貫通ドメイン、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＴＬＲ７膜貫通ドメイン、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＴＬＲ８膜貫通ドメインまたは配列番号３９のアミノ酸配列を含むＴＬＲ９膜貫通ドメインを含む、請求項７に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
9. ＦｃＲ膜貫通ドメインが、ＦｃγＲ１、ＦｃγＲ２Ａ、ＦｃγＲ２Ｂ２、ＦｃγＲ２Ｃ、ＦｃγＲ３Ａ、ＦｃεＲ１またはＦｃαＲ１膜貫通ドメインを含む、請求項７に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
10. ＴＬＲシグナル伝達ドメインが、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９シグナル伝達ドメインである、請求項１から９のいずれか一項に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
11. エンガルフメントシグナル伝達ドメインが、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＴＬＲ１シグナル伝達ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＴＬＲ２シグナル伝達ドメイン、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＴＬＲ３シグナル伝達ドメイン、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＴＬＲ４シグナル伝達ドメイン、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＴＬＲ５シグナル伝達ドメイン、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＴＬＲ６シグナル伝達ドメイン、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＴＬＲ７シグナル伝達ドメイン、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＴＬＲ８シグナル伝達ドメイン、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＴＬＲ９シグナル伝達ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＴｒａｆ６シグナル伝達ドメイン、配列番号５８のアミノ酸配列を含む切断型Ｔｒａｆ６シグナル伝達ドメイン、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＴｒａｆ２シグナル伝達ドメインまたは配列番号７３のアミノ酸配列を含むＴｒａｆ３シグナル伝達ドメインを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
12. エンガルフメントシグナル伝達ドメインが、第一のエンガルフメントシグナル伝達ドメインおよび第二のエンガルフメントシグナル伝達ドメインを含み、ここで、第一のエンガルフメントシグナル伝達ドメインがＴＬＲシグナル伝達ドメイン、Ｔｒａｆ６シグナル伝達ドメイン、Ｔｒａｆ２シグナル伝達ドメインまたはＴｒａｆ３シグナル伝達ドメインである、請求項１から９のいずれか一項に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
13. 第二のエンガルフメントシグナル伝達ドメインが、ＦｃγＲ１、ＦｃγＲ２Ａ、ＦｃγＲ２Ｂ２、ＦｃγＲ２Ｃ、ＦｃγＲ３Ａ、ＦｃεＲ１、ＦｃαＲ１、ＢＡＦＦ−Ｒ、ＤＡＰ１２、ＮＦＡＭ１、ＣＤ７９ｂ、ＴＬＲ、Ｔｒａｆ２、Ｔｒａｆ３またはＴｒａｆ６シグナル伝達ドメインである、請求項１２に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
14. 第二のエンガルフメントシグナル伝達ドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＦｃγＲ１シグナル伝達ドメイン、配列番号６４のアミノ酸配列を含むＦｃγＲ２Ａシグナル伝達ドメイン、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＦｃγＲ２Ｃシグナル伝達ドメイン、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＦｃγＲ３Ａシグナル伝達ドメイン、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＦｃεＲＩγシグナル伝達ドメイン、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＢＡＦＦ−Ｒシグナル伝達ドメイン、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＤＡＰ１２シグナル伝達ドメイン、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＮＦＡＭ１シグナル伝達ドメイン、配列番号７０のアミノ酸配列を含む切断型ＮＦＡＭ１シグナル伝達ドメイン、配列番号７１のアミノ酸配列を含むＣＤ７９ｂシグナル伝達ドメイン、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＴＬＲ１シグナル伝達ドメイン、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＴＬＲ２シグナル伝達ドメイン、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＴＬＲ３シグナル伝達ドメイン、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＴＬＲ４シグナル伝達ドメイン、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＴＬＲ５シグナル伝達ドメイン、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＴＬＲ６シグナル伝達ドメイン、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＴＬＲ７シグナル伝達ドメイン、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＴＬＲ８シグナル伝達ドメイン、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＴＬＲ９シグナル伝達ドメイン、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＴｒａｆ６シグナル伝達ドメイン、配列番号５８のアミノ酸配列を含む切断型Ｔｒａｆ６シグナル伝達ドメイン、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＴｒａｆ２シグナル伝達ドメインまたは配列番号７３のアミノ酸配列を含むＴｒａｆ３シグナル伝達ドメインである、請求項１３に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
15. 第一のエンガルフメントシグナル伝達ドメインがＴＬＲシグナル伝達ドメインであり、第二のエンガルフメントシグナル伝達ドメインが、Ｔｒａｆ２、Ｔｒａｆ３またはＴｒａｆ６シグナル伝達ドメインであるか、あるいは第一のエンガルフメントシグナル伝達ドメインがＴｒａｆ２、Ｔｒａｆ３またはＴｒａｆ６シグナル伝達ドメインであり、第二のエンガルフメントシグナル伝達ドメインがＴＬＲシグナル伝達ドメインである、請求項１３に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
16. 膜貫通ドメインおよびＴＬＲシグナル伝達ドメインが、同じＴＬＲに由来する、請求項１から１５のいずれか一項に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
17. キメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）が、結合ドメインと膜貫通ドメインの間に位置する細胞外スペーサードメインを含み、該細胞外スペーサードメインが、膜貫通ドメインと同じＴＬＲに由来するＴＬＲ膜近接領域およびＴＬＲシグナル伝達ドメインを含む、請求項１６に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）。
18. 請求項１から１７のいずれか一項に記載のキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）をコードする核酸分子。
19. 形質導入マーカー、自殺遺伝子またはその両方をコードする配列をさらに含む、請求項１８に記載の核酸分子。
20. 形質導入マーカーが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む切断型ＥＧＦＲタンパク質である、請求項１９に記載の核酸分子。
21. 請求項１８から２０のいずれか一項に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
22. 発現ベクターが、ウイルスベクター、改変型ｍＲＮＡベクターまたはトランスポゾン介在遺伝子導入ベクターである、請求項２１に記載の発現ベクター
23. 該ウイルスベクターが、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターである、請求項２２に記載の発現ベクター。
24. 請求項１８から２０のいずれか一項に記載の核酸分子、または請求項２１から２３のいずれか一項に記載の発現ベクターを含む宿主細胞であって、該宿主細胞がその細胞表面上に、該核酸分子によってコードされるキメラエンガルフメント受容体（ＣＥＲ）を発現する、宿主細胞。
25. 前記宿主細胞がＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、リンパ球系共通前駆細胞を含むリンパ球系前駆細胞、樹状細胞を含む抗原提示細胞、ランゲルハンス細胞、骨髄系前駆細胞または成熟骨髄細胞である、請求項２４に記載の宿主細胞。
26. Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、粘膜関連インバリアントＴ細胞、γδ（ｇｄ）Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、組織常在型Ｔ細胞またはそれらの何れかの組合せである、請求項２５に記載の宿主細胞。
27. 宿主細胞がヒト細胞である、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の宿主細胞。
28. （ａ）宿主細胞が、表面上にＰｔｄＳｅｒを発現する標的細胞をエンガルフすることができる；
    （ｂ）宿主細胞が、表面上にＰｔｄＳｅｒを発現する標的細胞を貪食することができる；
    （ｃ）宿主細胞が、表面上にＰｔｄＳｅｒを発現する標的細胞に対して少なくとも２０の食細胞作用指数を示す；
    （ｄ）宿主細胞が、表面上にＰｔｄＳｅｒを発現する標的細胞を溶解することができる；または
    （ａ）−（ｄ）のいずれかの組み合わせである、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の宿主細胞。
29. 請求項２４から２８のいずれか一項に記載の宿主細胞を含む、細胞集団。
30. 請求項２４から２８のいずれか一項に記載の宿主細胞、または請求項２９に記載の細胞集団、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
31. 癌を有する対象を処置する方法における使用のための組成物であって、該方法が有効量の、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の宿主細胞、請求項２９に記載の細胞集団、または請求項３０に記載の医薬組成物を該対象に投与することを含む、組成物。
32. 腫瘍抗原の過剰発現と関連する疾患、障害または望ましくない病状を有する対象を処置する方法における使用のための組成物であって、該方法が有効量の、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の宿主細胞、請求項２９に記載の細胞集団、または請求項３０に記載の医薬組成物を該対象に投与することを含む、組成物。
33. 宿主細胞が自家細胞または同種異系細胞である、請求項３１または３２に記載の使用。
34. 対象に第二の治療剤を投与することをさらに含む、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の使用。
35. 第二の治療剤が、抗体、放射線療法、化学療法剤、分子標的療法、細胞免疫療法、抗生物質、抗真菌薬または抗ウイルス剤である、請求項３４に記載の使用。
36. ＣＥＲを含む宿主細胞が、第二の治療剤と同時に、または第二の治療剤の投与後に投与される、請求項３４または３５に記載の使用。
37. 第二の治療剤が治療用量以下の用量で投与される、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の使用。