JP2020528424A - Il−15タンパク質複合体医薬組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
IL−15受容体、
IL−15受容体の細胞外領域を含む断片、および
IL−15受容体の細胞外領域を含む融合タンパク質。
(a)1mg/ml〜10mg/mlのIL−15タンパク質複合体、
(b)5mM〜30mMのクエン酸緩衝液、
(c)60mg/ml〜90mg/mlのトレハロース、および
(d)0.1mg/ml〜0.6mg/mlのポリソルベート20
を含み、前記医薬組成物のpHは約5.0〜6.0である。
(a)1mg/mlのIL−15タンパク質複合体、
(b)10mM±2mMのクエン酸緩衝液、
(c)75mg/ml±5mg/mlのトレハロース、および
(d)0.4mg/ml〜0.6mg/mlのポリソルベート20
を含み、前記医薬組成物のpHは約5.15〜5.25である。
(a)1mg/mlのIL−15タンパク質複合体、
(b)10mMのクエン酸緩衝液、
(c)75mg/mlのトレハロース、および
(d)0.5mg/mlのポリソルベート20
を含み、前記医薬組成物のpHは約5.15〜5.25、好ましくはpH5.2である。
IL−15受容体、
IL−15受容体の細胞外領域を含む断片、および
IL−15受容体の細胞外領域を含む融合タンパク質。
本開示をより容易に理解するために、特定の技術用語および科学用語を以下で具体的に定義する。本明細書で使用される他のすべての技術用語および科学用語は、本明細書で明示的に別の定義がされていない限り、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
IL−15Rα−Sushi+(S40C)−Fc(配列番号2):
本開示は、以下の実施例で更に説明される。ただし、これらの実施例は、本開示の範囲を限定することを意図したものではない。
実施例
IL−15タンパク質複合体を含む医薬組成物(製剤)の調製プロセスは、以下の通りである(各製剤の成分および組成は、タンパク質複合体の安定性に基づいて選択および調整することができる)。
IL−15(L52C)(配列番号1):
濃度1mg/mLのIL−15タンパク質複合体3の製剤が、pH5.0〜8.5の一連の緩衝液中で調製された。各製剤をろ過し、2mLバイアルに1mL/バイアルにて充填し、ストッパーで栓をして、キャップをして密封した。サンプルは、例えば40℃の高温に置くこと、凍結融解の繰り返しおよび振盪によって、強制劣化試験にかけられた。外観およびSECが評価指標として使用された。結果は、各緩衝液系におけるSECモノマーの純度が、40℃での強制劣化試験後に著しく低下することを示した。しかしながら、クエン酸系における低下が最も少なかった。振盪、凍結融解後、各緩衝液系(リン酸系を除く)におけるSECは、D0のSECと比較して有意な変化を示さなかった。したがって、クエン酸が緩衝液系として選択された。クエン酸系の場合、pH6.0では、凍結融解後の外観および40℃でのSECはわずかに悪化した。したがって、pH5.0〜5.5での条件の方が優れていた。
濃度1mg/mLのIL−15タンパク質複合体3、10mMクエン酸−クエン酸ナトリウム、60mg/mLスクロース、pH5.5を含む製剤は、以下のような様々な濃度の界面活性剤を含む緩衝液中で調製された:
1)0.2mg/mLポリソルベート20
2)0.4mg/mLポリソルベート20
3)0.2mg/mLポリソルベート80
4)0.4mg/mLポリソルベート80
濃度1mg/mLのIL−15タンパク質複合体3、10mMクエン酸−クエン酸ナトリウムを含む医薬製剤が、α、α−トレハロース二水和物およびスクロースをそれぞれ含む緩衝液(pH5.5)中で調製された。各製剤をろ過し、2mLバイアルに1mL/バイアルにて充填し、ストッパーで栓をして、キャップをして密封した。サンプルは、例えば40℃の高温に置くこと、および凍結融解の繰り返しによって、強制劣化試験にかけられた。結果は、トレハロース系におけるIL−15タンパク質複合体3の安定性が、スクロース系におけるIL−15タンパク質複合体3の安定性よりも優れていることを示した。
製剤の最適化
トレハロースおよびポリソルベート20の濃度、イオン強度、ならびにpHを更に最適化するために、DOE実験がJMPソフトウェアを使用して設計され、タンパク質濃度が1mg/mLであるRSMモデルを使用して、一連の製剤が得られた。溶液は、SECおよび非還元CE−SDSを評価指標として使用した強制劣化法に供され、結果が最小二乗検定により統計的に分析された。DOEパラメーターを表4に示した。試験製剤および結果を表5および表6に示した。統計分析結果を図1〜3に示した。
IL−15タンパク質複合体3は、10mMクエン酸−クエン酸ナトリウム(pH5.2)、75mg/mLのα、α−トレハロース二水和物、0.5mg/mLのポリソルベート20、pH5.2中にて、1.0mg/mLで製剤された。該タンパク質を2mLバイアルに1.1mL/バイアルにて充填し、それぞれ−25℃、−20℃、および−15℃の一次乾燥温度で凍結乾燥し、試験用に凍結乾燥されたゴムストッパーで密封した。結果は、様々な温度でのすべての再構成溶液の外観が要件を満たし、−25℃で凍結乾燥された製剤の外観がより優れており、粉末固形物(powder cake)はコラプス(collapse)がなく完全(full)であることを示した。
IL−15タンパク質複合体3は、10mMクエン酸−クエン酸ナトリウム(pH5.2)、75mg/mLのα、α−トレハロース二水和物、0.5mg/mLのポリソルベート20、pH5.2中にて、1.0mg/mLで製剤された。該製剤は、ガラスバイアル、液体保存バッグ、316Lステンレススチールタンクにそれぞれ充填され、2〜8℃および25℃でそれぞれ24時間放置された。外観、pH、タンパク質含有量および純度の分析は、IL−15タンパク質複合体3が24時間以内は安定であることを示した。該製剤は、ガラスバイアル、ステンレススチールタンク、液体保存バッグと適合性があった。
他の代替的な医薬組成物(製剤)または再構成溶液
更に提供される安定な医薬製剤は以下を含む:
(1)5mg/mlのIL−15タンパク質複合体3、75mg/mlのトレハロース、0.5mg/mlのポリソルベート20、および10mMのクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pH5.2;
(2)10mg/mlのIL−15タンパク質複合体3、75mg/mlのトレハロース、0.5mg/mlのポリソルベート20、および10mMのクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pH5.2;
(3)10mg/mlのIL−15タンパク質複合体3、75mg/mlのスクロース、0.5mg/mlのポリソルベート20、および10mMのクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pH5.25;
(4)0.9mg/mlのIL−15タンパク質複合体3、60mg/mlのトレハロース、0.1mg/mlのポリソルベート20、および20mMのクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液(pH5.0);
(5)1mg/mlのIL−15タンパク質複合体3、75mg/mlのトレハロース、0.5mg/mlのポリソルベート20、および10mMのクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液(pH5.2);
(6)1.1mg/mlのIL−15タンパク質複合体3、90mg/mlのトレハロース、0.6mg/mlのポリソルベート20、および30mMのクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液(pH5.5);
(7)0.9mg/mlのIL−15タンパク質複合体3、60mg/mlのトレハロース、0.1mg/mlのポリソルベート20、および20mMのクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pH5.0;
(8)1.1mg/mlのIL−15タンパク質複合体3、90mg/mlのトレハロース、0.6mg/mlのポリソルベート20、および30mMのクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pH5.5;
(9)0.5mg/mlのIL−15タンパク質複合体3、65mg/mlのトレハロース、0.3mg/mlのポリソルベート20(pH5.3)、および15mMのクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液。
Claims (34)
- IL−15タンパク質複合体および緩衝液を含む医薬組成物であって、
前記IL−15タンパク質複合体は、IL−15と、以下からなる群から選択されるいずれか1つとからなり:
IL−15受容体、
IL−15受容体の細胞外領域を含む断片、および
IL−15受容体の細胞外領域を含む融合タンパク質;
前記緩衝液は、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液およびヒスチジン緩衝液からなる群から選択され、好ましくはクエン酸緩衝液であり、より好ましくはクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液であり;
前記医薬組成物中の前記IL−15タンパク質複合体の濃度は、約1mg/ml〜10mg/mlである、医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物中の前記IL−15タンパク質複合体の濃度は、約1mg/ml〜5mg/ml、好ましくは約0.9mg/ml〜1.1mg/ml、より好ましくは1mg/mlである、医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物のpHは約5.0〜6.0、好ましくは約5.0〜5.5、より好ましくは約5.15〜5.25、最も好ましくは5.2である、医薬組成物。
- 前記緩衝液の濃度は、約5mM〜30mM、好ましくは約5mM〜20mM、より好ましくは約10±2mM、最も好ましくは10mMである、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液のpHは、約5.0〜6.0、好ましくは約5.0〜5.5、より好ましくは約5.15〜5.25、最も好ましくは5.2である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 二糖類を更に含み、前記二糖類が好ましくはトレハロースおよびスクロースからなる群から選択され、より好ましくはトレハロースである、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記二糖類の濃度は、約60mg/ml〜90mg/ml、好ましくは約75mg/ml±5mg/ml、より好ましくは75mg/mlである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 界面活性剤を更に含み、前記界面活性剤は好ましくはポリソルベート、より好ましくはポリソルベート20である、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記界面活性剤の濃度は、約0.1mg/ml〜0.6mg/ml、好ましくは約0.4mg/ml〜0.6mg/ml、最も好ましくは0.5mg/mlである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 以下を含む、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物:
(a)1mg/ml〜10mg/mlのIL−15タンパク質複合体、
(b)5mM〜30mMのクエン酸緩衝液、
(c)60mg/ml〜90mg/mlのトレハロース、および
(d)0.1mg/ml〜0.6mg/mlのポリソルベート20、
前記医薬組成物のpHは約5.0〜6.0であって;
好ましくは、前記医薬組成物は以下を含む:
(a)1mg/mlのIL−15タンパク質複合体、
(b)10mM±2mMのクエン酸緩衝液、
(c)75mg/ml±5mg/mlのトレハロース、および
(d)0.4mg/ml〜0.6mg/mlのポリソルベート20、
前記医薬組成物のpHは約5.15〜5.25である。 - 前記IL−15タンパク質複合体は、配列番号1のポリペプチドに対して少なくとも95%の配列同一性を有するIL−15と、配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも95%の配列同一性を有するIL−15受容体の融合タンパク質とからなり、
好ましくは、前記IL−15タンパク質複合体は、配列番号1のIL−15と、配列番号2のIL−15受容体の融合タンパク質とからなる、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物を調製する方法であって、前記方法は、前記IL−15タンパク質複合体を前記緩衝液と混合する工程を含み、
前記医薬組成物中の前記IL−15タンパク質複合体の濃度は、約1mg/ml〜10mg/ml、好ましくは約1mg/ml〜5mg/ml、より好ましくは約0.9mg/ml〜1.1mg/ml、最も好ましくは1mg/mlである、方法。 - 前記緩衝液はクエン酸緩衝液であり、
前記緩衝液の濃度は、好ましくは約5mM〜30mM、より好ましくは約10mM〜20mMであり、
前記緩衝液のpHは、約5.0〜6.0、好ましくは約5.0〜5.5、より好ましくは約5.15〜5.25、最も好ましくは5.2である、請求項12に記載の方法。 - 前記IL−15タンパク質複合体は、IL−15と、以下からなる群から選択されるいずれか1つとからなる、請求項12に記載の方法:
IL−15受容体、
IL−15受容体の細胞外領域を含む断片、および
IL−15受容体の細胞外領域を含む融合タンパク質。 - 前記IL−15タンパク質複合体は、配列番号1のポリペプチドに対して少なくとも95%の配列同一性を有するIL−15と、配列番号2のポリペプチドに対して少なくとも95%の配列同一性を有するIL−15受容体の融合タンパク質とからなり、
好ましくは、前記IL−15タンパク質複合体は、配列番号1のIL−15と、配列番号2のIL−15受容体の融合タンパク質とからなる、請求項14に記載の方法。 - トレハロースおよびポリソルベート20を添加する工程を更に含み、
前記トレハロースの濃度は、約60mg/ml〜90mg/ml、好ましくは約75mg/ml±5mg/ml、最も好ましくは75mg/mlであり、
前記ポリソルベート20の濃度は、約0.1mg/ml〜0.6mg/ml、好ましくは約0.4mg/ml〜0.6mg/ml、最も好ましくは約0.5mg/mlである、請求項12〜15のいずれかに記載の方法。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物を形成するように再構成されることを特徴とする、凍結乾燥製剤。
- IL−15タンパク質複合体を含む凍結乾燥製剤を調製する方法であって、請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物を凍結乾燥する工程を含む、方法。
- 前記凍結乾燥の工程が、予備凍結、一次乾燥および二次乾燥の工程を連続的に含む、請求項18に記載のIL−15タンパク質複合体を含む凍結乾燥製剤を調製する方法。
- 請求項18または19に記載の方法により調製される、IL−15タンパク質複合体を含む凍結乾燥製剤。
- IL−15タンパク質複合体を含む再構成溶液を調製する方法であって、前記方法は請求項20に記載の凍結乾燥製剤を再構成する工程を含み、前記再構成に使用される溶媒が好ましくは注射用水である、方法。
- 請求項21に記載の方法により調製される、IL−15タンパク質複合体を含む、再構成溶液。
- 前記IL−15タンパク質複合体の濃度は、約0.9mg/ml〜1.1mg/ml、好ましくは約1mg/mlである、請求項22に記載の再構成溶液。
- 請求項22に記載の再構成溶液であって、前記再構成溶液のpHは約5.0〜6.0、好ましくは約5.0〜5.5、より好ましくは約5.15〜5.25、最も好ましくは5.2である、再構成溶液。
- クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液を含み、前記緩衝液の濃度が約5mM〜30mM、好ましくは約10mM〜20mM、より好ましくは10mMである、請求項22に記載の再構成溶液。
- 二糖類を更に含み、前記二糖類が好ましくはトレハロースおよびスクロースからなる群から選択され、より好ましくはトレハロースである、請求項22に記載の再構成溶液。
- 前記二糖類の濃度は、約60mg/ml〜90mg/ml、好ましくは約75mg/ml±5mg/ml、より好ましくは75mg/mlである、請求項26に記載の再構成溶液。
- 界面活性剤を更に含み、前記界面活性剤が好ましくはポリソルベート、より好ましくはポリソルベート20である、請求項22に記載の再構成溶液。
- 前記界面活性剤の濃度は、約0.1mg/ml〜0.6mg/ml、好ましくは約0.4mg/ml〜0.6mg/ml、最も好ましくは0.5mg/mlである、請求項28に記載の再構成溶液。
- IL−15関連の疾患または状態の治療用の医薬品の製造における、請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項17もしくは20に記載の凍結乾燥製剤、または請求項22〜29のいずれかに記載の再構成溶液の使用。
- 前記IL−15関連の疾患または状態は、感染症、癌、血液疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択され、
前記癌は、好ましくは、メラノーマ、結腸直腸癌、皮膚癌、リンパ腫、腎細胞癌、肝臓癌、肺癌、胃癌、および乳癌からなる群から選択され;
前記感染症は、好ましくは、天然痘ウイルス(variola virus)感染症、HIV感染症、細菌感染症、真菌感染症およびHBV感染症からなる群から選択され;
前記血液疾患は、好ましくは、貧血、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群およびT細胞大顆粒リンパ球性白血病からなる群から選択され;
前記自己免疫疾患は、好ましくは、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、胃炎および粘膜炎からなる群から選択される、請求項30に記載の使用。 - 前記医薬組成物または前記凍結乾燥製剤または前記再構成溶液が、低分子阻害剤または抗体薬と組み合わせて投与され;
前記低分子阻害剤は、好ましくはターゲティング化学療法薬または放射線治療薬、より好ましくはアルキル化剤であり;
前記抗体薬は、好ましくはモノクローナル抗体薬、より好ましくは抗CD20抗体、抗PD1抗体、抗PDL1抗体、抗Her2抗体、抗EGFR抗体、抗c−MET抗体である、請求項30または31に記載の使用。 - 細胞免疫療法用の医薬品の調製における、請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項17もしくは20に記載の凍結乾燥製剤、または請求項22〜29のいずれかに記載の再構成溶液の使用であって、前記細胞免疫療法は、樹状細胞免疫療法(Dendritic Cell Immunotherapy)、サイトカイン誘導キラー細胞免疫療法(Cytokine Induced Killer Cell Immunotherapy)、樹状細胞−サイトカイン誘導キラー細胞免疫療法(Dendritic Cell−Cytokine Induced Killer Cell Immunotherapy)、強化型サイトカイン誘導キラー細胞免疫療法(Enhanced Cytokine Induced Killer Cell Immunotherapy)、ナチュラルキラー細胞免疫療法(Natural Killer Cell Immunotherapy)、複合抗原刺激T細胞免疫療法(Combined Antigen Stimulated T Cell Immunotherapy)、二重特異性抗原結合T細胞免疫療法(Bispecific antigen binding T cell immunotherapy)、T細胞受容体改変T細胞免疫療法(T cell receptor−engineered T−Cell Immunotherapy)およびキメラ抗原受容体T細胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor T−Cell Immunotherapy)からなる群から選択される腫瘍細胞の免疫療法である、使用。
- 容器を含む製品であって、前記容器は、請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物、または請求項17もしくは20に記載の凍結乾燥製剤、または請求項22〜29のいずれかに記載の再構成溶液を含む、製品。
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