TW202241513A - 一種包含抗體融合蛋白的醫藥組成物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本披露關於一種包含抗體融合蛋白的醫藥組成物及其用途。具體地，本披露關於包含PD-L1-SIRPγ融合蛋白的醫藥組成物及其用途。
Description
本披露屬於藥物製劑領域，具體關於一種包含抗體融合蛋白的醫藥組成物，以及其作為藥物的用途。
這裡的陳述僅提供與本披露有關的背景信息，而不必然地構成現有技術。
程序性死亡分子1(programmed death-1，PD-1)是1992年發現的表達在T細胞表面的一個蛋白受體，參與細胞的凋亡過程。PD-1有兩個配體，分別為PD-L1和PD-L2。PD-L1的主要表達於T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(dendritic cell,DC)上。而PD-L2的表達相對較局限，主要表達在抗原呈遞細胞上，如活化的巨噬細胞和樹突狀細胞。研究發現乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、黑色素瘤等人類腫瘤組織中檢測到高PD-L1的表達，且PD-L1的表達水平和患者的臨床及預後緊密相關。由於PD-L1起到第二信號通路抑制T細胞增殖的作用，所以阻斷PD-L1/PD-1之間結合成為了腫瘤免疫治療領域一個非常有潛力的新興靶點。
CD47在許多腫瘤類型上表達或過度表達，包括急性骨髓性白血病，B細胞非霍奇金淋巴瘤的多種亞型，以及許多人類實體瘤細胞(Cell.2009 Jul 23；138(2)：286-99；Res.2011；71：1374-84.)。CD47與巨噬細胞上的信號調節蛋白α(SIRPα)結合，導致阻止宿主細胞吞噬腫瘤細胞的“不吃我”信號，從而允許它們被先天免疫系統除去(Mol Ther.2017 Feb 1；25(2)：523-533)。
信號調節蛋白家族(signal regulatory protein family(SIRP))在調節免疫應答中發揮重要作用。該家族包含3種I型跨膜糖蛋白：SIRPα、SIRPβ和SIRPγ。其中SIRPα與SIRPγ均可與CD47結合，但SIRPγ與CD47的結合能力比SIRPα與CD47的結合力能力弱10倍左右。SIRPγ在T細胞和活化的NK細胞上表達，CD47-SIRPγ相互作用參與抗原呈遞細胞與T細胞之間的接觸，共刺激T細胞活化並促進T細胞增殖(Piccio等人，Blood 2005，105，2421-2427；BMC Struct Biol.2013 Jul 4；13：13.)。
本披露提供一種包含PD-L1-SIRPγ融合蛋白的醫藥組成物，該組成物具有很高的穩定性，其在40℃放置28天後，聚體增加不超過8%(經SEC檢測)；此外，本披露中的醫藥組成物在振搖(25℃，300rpm)8天後，外觀依然澄清。
在一些實施方案中，本披露所述的醫藥組成物包含PD-L1-SIRPγ融合蛋白和緩衝劑，其中，
該PD-L1-SIRPγ融合蛋白包含SEQ ID NO：1的第一鏈和SEQ ID NO：2的第二鏈；
該緩衝劑為醋酸鹽緩衝劑或組胺酸鹽緩衝劑，且該醫藥組成物的pH為約5.0至約6.0。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的pH為約5.0至約6.0；包括但不限於約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0，以及這些點值之間的任意範圍。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的緩衝劑為醋酸鹽緩衝劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的緩衝劑為醋酸鹽緩衝劑，並且該醫藥組成物的pH為約5.0至約5.5。在一些實施方案中，該醫藥組成物的pH為約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5，以及這些點值之間的任意範圍。在一些實施方案中，該醫藥組成物的pH為約5.2至約5.4。在一些實施方案中，該醫藥組成物的pH為約5.2。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的緩衝劑為組胺酸鹽緩衝劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的緩衝劑為組胺酸鹽緩衝劑，並且該醫藥組成物的pH為約5.0至約6.0。在一些實施方案中，該醫藥組成物的pH為約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0，以及這些點值之間的任意範圍。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的緩衝劑為組胺酸鹽緩衝劑，並且該醫藥組成物的pH為約5.5至約6.0。在一些實施方案中，該醫藥組成物的pH為約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0，以及這些點
值之間的任意範圍。在一些實施方案中，該醫藥組成物的pH為約5.5至約5.7。在一些實施方案中，該醫藥組成物的pH為約5.5。
在前述醫藥組成物的一些實施方案中，該醋酸鹽緩衝劑為醋酸-醋酸鈉緩衝劑。
在前述醫藥組成物的一些實施方案中，該組胺酸鹽緩衝劑為組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑。
本披露中的醫藥組成物的最終pH與緩衝液pH幾乎一致。但所屬技術領域具有通常知識者公知，在製備藥物製劑的過程中，可能會存在pH飄移，本披露中的醫藥組成物的最終pH的飄移在±0.3範圍內。
在前述醫藥組成物的一些實施方案中，該緩衝劑為組胺酸-醋酸緩衝劑。
在如上任一項所述的醫藥組成物的一些實施方案中，該PD-L1-SIRPγ融合蛋白濃度為約1mg/mL至約100mg/mL。在一些實施方案中，該PD-L1-SIRPγ融合蛋白的濃度為約30mg/mL至約70mg/mL，包括但不限於約30mg/mL、約40mg/mL、約50mg/mL、約60mg/mL、約70mg/mL，以及這些點值之間的任意範圍。在一些實施方案中，該醫藥組成物中的PD-L1-SIRPγ融合蛋白的濃度為約45mg/mL至約55mg/mL，包括但不限於45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL、52mg/mL、53mg/mL、54mg/mL、55mg/mL，以及這些點值之間的任意範圍。在一些實施方案中，該PD-L1-SIRPγ融合蛋白的濃度為50mg/mL。
在如上任一項所述的醫藥組成物的一些實施方案中，該醫藥組成物還包含表面活性劑。在一些實施方案中，該表面活性劑是非離子表面活
性劑。在一些實施方案中，該表面活性劑選自聚山梨酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚羥亞烴、泊洛沙姆188、Triton、十二烷基磺酸鈉、月桂基磺酸鈉、辛基糖甙鈉、月桂基-磺基甜菜鹼、肉豆蔻基-磺基甜菜鹼、亞油基-磺基甜菜鹼、硬脂基-磺基甜菜鹼、月桂基-肌胺酸、肉豆蔻基-肌胺酸、亞油基-肌胺酸、硬脂基-肌胺酸、亞油基-甜菜鹼、肉豆蔻基-甜菜鹼、鯨蠟基-甜菜鹼、月桂醯胺基丙基-甜菜鹼、柯卡醯胺基丙基-甜菜鹼、亞油醯胺基丙基-甜菜鹼、肉豆蔻醯胺基丙基-甜菜鹼、棕櫚醯胺基丙基-甜菜鹼、異硬脂醯胺基丙基-甜菜鹼、肉豆蔻醯胺基丙基-二甲基胺、棕櫚醯胺基丙基-二甲基胺、異硬脂醯胺基丙基-二甲基胺、甲基可可醯基鈉、甲基油基牛磺酸鈉、聚乙二醇、聚丙二醇、乙烯與丙烯二醇的共聚物等。在一些實施方案中，該表面活性劑為聚山梨酯或泊洛沙姆。在一些實施方案中，該表面活性劑為聚山梨酯80、聚山梨酯20或泊洛沙姆188。在一些實施方案中，該表面活性劑為泊洛沙姆188或聚山梨酯80。
在如上任一項所述的醫藥組成物的一些實施方案中，該表面活性劑濃度為約0.05mg/mL至約1.2mg/mL；包括但不限於約0.05mg/mL、約0.1mg/mL、約0.2mg/mL、約0.3mg/mL、約0.4mg/mL、約0.5mg/mL、約0.6mg/mL、約0.7mg/mL、約0.8mg/mL、約0.9mg/mL、約1.0mg/mL、約1.1mg/mL、約1.2mg/mL，以及這些點值之間的任意範圍。
在一些實施方案中，該表面活性劑濃度為約0.2mg/mL至約0.8mg/mL。在一些實施方案中，該表面活性劑濃度為約0.2mg/mL至約0.6mg/mL。在一些實施方案中，該表面活性劑濃度為約0.4mg/mL至約0.6
mg/mL。在一些實施方案中，該表面活性劑濃度為約0.4mg/mL、約0.5mg/mL或約0.6mg/mL，以及這些點值之間的任意範圍。
在一些實施方案中，該表面活性劑為聚山梨酯80，其濃度為約0.2mg/mL至約0.8mg/mL。
在一些實施方案中，該表面活性劑為聚山梨酯80，其濃度為約0.2mg/mL至約0.6mg/mL。
在一些實施方案中，該表面活性劑為泊洛沙姆188，其濃度為約0.4mg/mL至約0.8mg/mL。
在一些實施方案中，該表面活性劑為泊洛沙姆188，其濃度為約0.4mg/mL至約0.6mg/mL。
在如上任一項所述的醫藥組成物的一些實施方案中，該醫藥組成物還包含糖。在一些實施方案中，該糖選自常規組成物(CH2O)n及其衍生物、包括單糖、二糖、三糖、多糖、糖醇、還原性糖、非還原性糖等等。該糖可選自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、果糖、麥芽糖、右旋糖苷、甘油、赤藻糖醇、丙三醇、阿拉伯糖醇、xylitol、山梨糖醇、甘露醇、密裡二糖、松三糖、蜜三糖、甘露三糖、水蘇糖、麥芽糖、乳果糖、麥芽酮糖、山梨醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異-麥芽酮糖等。在一些實施方案中，該糖選自蔗糖、甘露醇和海藻糖中的一種或多種。在一些實施方案中，該糖為蔗糖。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物，其中該糖的濃度為約20mg/mL至約100mg/mL；包括但不限於20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL，以及這些點值之間的任意範圍。
在一些實施方案中，該糖的濃度為約70mg/mL至約90mg/mL。在一些實施方案中，該糖的濃度為約約70mg/mL、約75mg/mL、約80mg/mL、約85mg/mL、或約90mg/mL。在一些實施方案中，該糖的濃度為80mg/mL。
在如上任一項所述的醫藥組成物的一些實施方案中，該緩衝劑的濃度為約5mM至約50mM；包括但不限於約5mM、約10mM、約20mM、約30mM、約40mM、約50mM，以及這些點值之間的任意範圍。
在一些實施方案中，該緩衝劑的濃度為約10mM至約30mM。在一些實施方案中，該緩衝劑的濃度為約10mM、約15mM、約20mM、約25mM或約30mM。在一些實施方案中，該緩衝劑的濃度為約10mM。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約1mg/mL至約100mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.05mg/mL至約1.2mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約20mg/mL至約100mg/mL的糖，和(d)約5mM至約50mM的醋酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約6.0。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約1mg/mL至約100mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.05mg/mL至約1.2mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約20mg/mL至約100mg/mL的糖，和(d)約5mM至約50mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約1mg/mL至約100mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.05mg/mL至約1.2mg/mL的聚山梨酯80，(c)約20mg/mL至約100mg/mL的糖，和(d)約5mM至約50mM的組胺酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約6.0。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約1mg/mL至約100mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.05mg/mL至約1.2mg/mL的聚山梨酯80，(c)約20mg/mL至約100mg/mL的糖，和(d)約5mM至約50mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5至約6.0。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約30mg/mL至約70mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL至約0.8mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的醋酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約6.0。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約30mg/mL至約70mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL至約0.8mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的
蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的醋酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約30mg/mL至約70mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL至約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約30mg/mL至約70mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.2mg/mL至約0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的組胺酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約6.0。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約30mg/mL至約70mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.2mg/mL至約0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的組胺酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5至約6.0。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL至約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的糖，和(d)約10mM至約30mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.2mg/mL至約0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的糖，和(d)約10mM至約30mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5至約6.0。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL至約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的醋酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約5.5；或
(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.2mg/mL至約0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的組胺酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約6.0；
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL至約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約75mg/mL至約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.2-5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約49mg/mL至約52mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.2至約5.4。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約49mg/mL至約52mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.2至約6.0。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5至約6.0。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.2。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約10mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約6.0。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約10mM的琥珀酸-琥珀酸鈉鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5至約6.0。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-醋酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約6.0。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的琥珀酸-琥珀酸鈉鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.2至約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約75mg/mL至約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5-5.7。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約75mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.2mg/mL至約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的醋酸-醋酸鈉鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.2mg/mL至約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的醋酸-醋酸鈉鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL至約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的醋酸-醋酸鈉鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5。
在一些實施方案中，如上任一項所述的醫藥組成物是液體製劑。在一些實施方案中，該液體製劑的溶劑是水。
本披露提供一種凍乾製劑，其為前述任一項所述的醫藥組成物的凍乾形式。
本披露還提供一種的凍乾製劑，其特徵在於該凍乾製劑複溶後可形成如上任一項所述的醫藥組成物。
本披露還提供一種製備凍乾製劑的方法，其中包括將如上任一項所述的醫藥組成物進行冷凍乾燥的步驟。
本披露還提供一種凍乾製劑，該製劑藉由將如上任一項所述的醫藥組成物冷凍乾燥獲得。在一些實施方案中，該冷凍乾燥依次包括預凍、一次乾燥和二次乾燥的步驟。在一些實施方案中，該凍乾製劑於40℃穩定至少7天，至少14天或至少28天。
本披露還提供一種複溶溶液，其特徵在於該複溶溶液是藉由將如上任一項所述的凍乾製劑經複溶製備獲得。
在一些實施方案中，如上所述的複溶溶液包含如下組分：
(a)約30mg/mL至約70mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.2mg/mL至約0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的組胺酸鹽緩衝劑；該複溶溶液的pH為約5.0至約6.0。
在一些實施方案中，如上所述的複溶溶液包含如下組分：
(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該複溶溶液的pH為約5.5至約6.0。
在一些實施方案中，如上所述的複溶溶液包含如下組分：
(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL至約0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗
糖，和(d)約10mM至約30mM的組胺酸鹽緩衝劑；該複溶溶液的pH為約5.5至約6.0。
在一些實施方案中，如上所述的複溶溶液包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該複溶溶液的pH為約5.5至約6.0。
在一些實施方案中，如上所述的複溶溶液包含如下組分：
(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該複溶溶液的pH為約5.5。
在一些實施方案中，如上所述的複溶溶液包含如下組分：
(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL至約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的糖，和(d)約10mM至約30mM的醋酸鹽緩衝劑；該複溶溶液的pH為約5.0至約6.0。
在一些實施方案中，如上所述的複溶溶液包含如下組分：
(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL至約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該複溶溶液的pH為約5.0至約5.5。
在一些實施方案中，如上所述的複溶溶液包含如下組分：
(a)50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該複溶溶液的pH為約5.2。
本披露還提供一種製品，其包括容器，該容器中裝有如上任一項所述的醫藥組成物、如上任一項所述的凍乾製劑或如上任一項所述的複溶溶液。
在一些實施方案中，本披露還提供如上任一項所述的醫藥組成物、如上任一項的凍乾製劑或如上任一項的複溶溶液在製備用於消除受試者免疫抑制相關疾病的藥物中的用途。
本披露還提供一種消除受試者免疫抑制相關疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的如上任一項所述的醫藥組成物、如上任一項的凍乾製劑或如上任一項的複溶溶液。
在一些實施方案中，本披露還提供如上任一項所述的醫藥組成物、如上任一項的凍乾製劑或如上任一項的複溶溶液，用作藥物。
在一些實施方案中，本披露還提供如上任一項所述的醫藥組成物、如上任一項的凍乾製劑或如上任一項的複溶溶液，其用作消除受試者免疫抑制相關疾病的藥物。
在一些實施方案中，本披露還提供如上任一項所述的醫藥組成物、如上任一項的凍乾製劑或如上任一項的複溶溶液在製備用於治療PD-L1或CD47相關疾病的藥物中的用途。
在一些實施方案中，本披露還提供一種治療PD-L1或CD47相關疾病的方法，該方法包括給予患者有效量的如上任一項所述的醫藥組成物、如上任一項的凍乾製劑或如上任一項的複溶溶液。
在一些實施方案中，本披露還提供如上任一項所述的醫藥組成物、如上任一項的凍乾製劑或如上任一項的複溶溶液，用作治療PD-L1或CD47相關疾病的藥物。
在一些實施方案中，該PD-L1或CD47相關疾病為癌症、細菌感染或病毒感染。
在一些實施方案中，該PD-L1或CD47相關疾病為表達PD-L1或CD47的癌症。
在一些實施方案中，該免疫抑制相關疾病包括癌症、細菌或病毒感染。
在一些實施方案中，該癌症包括、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤、白血病、鱗狀細胞癌、骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭和頸鱗狀細胞癌、神經膠質瘤、何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、瀰漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞樣白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞樣白血病、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、髓樣細胞白血病-1蛋白、骨髓異常增生綜合症、胃腸道癌、卵巢癌、肝癌、成淋巴細胞性白血病、淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、胰腺癌、多形性成膠質細胞瘤、骨癌、尤因氏肉瘤、子宮頸癌、腦癌、膀胱癌、乳腺癌、結
腸癌、肝細胞癌、透明細胞腎細胞癌、頭和頸癌、咽喉癌、肝膽癌、中樞神經系統癌、食管癌、惡性胸膜間皮瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性、淋巴漿細胞性淋巴瘤、骨髓異常增生綜合症、骨髓增生性腫瘤、神經內分泌腫瘤、梅克爾細胞癌、睾丸癌和皮膚癌。
術語
為了更容易理解本披露，以下具體定義了某些技術和科學術語。除非在本文中另有明確定義，本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本披露所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
本披露所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如J.biol.chem，243，p3558(1968)中所述。
“抗PD-L1抗體”包括能夠特異性結合PD-L1的全長抗體，也包括包含該全長抗體的輕鏈可變區和重鏈可變區的抗原結合片段，包括但不限於包含該全長抗體的輕鏈可變區和重鏈可變區的單鏈抗體(scFv)、Fab片段或包含scFv或Fab的其他抗原結合片段。
“SIRPγ肽”指人SIRPγ-D1結構域肽，其具有結合人CD47的活性。
SIRPγ肽連接至該抗人PD-L1抗體的多肽鏈中的“連接”指多肽之間的有效連接，包括例如經過肽鍵連接，或使用連接子連接。該連接不會使SIRPγ肽和抗人PD-L1抗體各自的功能喪失。
術語“融合蛋白”通常指由兩個或更多個蛋白或多肽融合得到的蛋白。編碼該兩個或更多個蛋白或多肽的基因或核酸分子可彼此連接而形成融合基因或融合的核酸分子，該融合基因或融合的核酸分子可編碼該融合蛋白。該融合基因的翻譯產生單一多肽，其具有融合前的該兩個或更多個蛋白或多肽中至少一個、甚至每一個的性質。術語融合蛋白和重組融合蛋白在本文以相同含義使用。本文描述的融合蛋白通常包含至少兩個結構域(A和B)，並且視需要地包含第三組分，介於該兩個結構域之間的接頭。重組融合蛋白的生成是本領域已知的，並且通常涉及自編碼第一蛋白或多肽的cDNA序列去除終止密碼子，然後藉由連接或重疊延伸PCR以符合讀框的方式附接第二蛋白的cDNA序列。該DNA序列然後會由細胞表達成為單一蛋白質。該蛋白質可以經工程化以包括兩種原始蛋白質或多肽的完整序列，或僅僅任一的一部分。本披露中的融合蛋白，是指PD-L1-SIRPγ變體融合蛋白，其為包含抗PD-L1抗體和SIRPγ變體的四肽結構，其中該SIRPγ變體的N端藉由連接子連接至抗PD-L1抗體重鏈的C-端。
本披露的術語“抗體”以最廣義使用，其涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體，多株抗體，多特異性抗體(例如雙特異性抗體)，全長抗體或其抗原結合片段(也稱“抗原結合部分”)，鼠源抗體，嵌合抗體或人源化抗體，親和力成熟的抗體，只要它們展現出期望的抗原結合活性。天然抗體指天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗體是約150,000道爾頓的異四聚糖蛋白，由二硫鍵結合的兩條相同輕鏈和兩條相同重鏈構成。從N至C端，每條重鏈具有一個可變區(VH)，又稱作可變重域或重鏈可變域，接著是三個恆定域(CH1、CH2和CH3)。類似地，從N至C端，每條輕鏈
具有一個可變區(VL)，又稱作可變輕域，或輕鏈可變域，接著是一個恆定輕(CL)域。“全長抗體”、“完整抗體”和“全抗體”在本文可互換使用，指具有與天然抗體結構基本類似的結構或具有含有如本文所限定的Fc區的重鏈的抗體。在一些實施方案中，本披露的全長抗體包括由表1、表2和表3中輕重鏈可變區組合中的輕鏈可變區與輕鏈恆定區連接和重鏈可變區與重鏈恆定區連接後所形成的全長抗體。本領域技術人員可以根據實際需要選擇不同的抗體來源的輕鏈恆定區、重鏈恆定區，例如人抗體來源的輕鏈恆定區和重鏈恆定區。
“約”是指處於如本領域的普通技術人員所確定的特定值的可接受誤差範圍之內，其將部分取決於該值是如何測量或測定的，即該測量系統的限制。在特定測定、結果或實施方案的上下文中，除非實施例或說明書其它地方內另有明確說明，否則“約”意指給定數值±5%以內的範圍。
“緩衝劑”指藉由其酸-鹼共軛組分的作用而耐受pH變化的緩衝劑。將pH控制在適當範圍中的緩衝劑的例子包括醋酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、組胺酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、枸機酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、甘胺醯甘胺酸和其它有機酸緩衝劑。
“組胺酸鹽緩衝劑”是包含組胺酸根離子的緩衝劑。組胺酸鹽緩衝劑的實例包括組胺酸-鹽酸鹽，組胺酸-醋酸鹽，組胺酸-磷酸鹽，組胺酸-硫酸鹽等緩衝劑。在一些實施方案中，該組胺酸鹽緩衝劑為組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑或組胺酸-醋酸鹽緩衝劑。組胺酸-醋酸鹽緩衝劑是組胺酸與醋酸配製而成，組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑是組胺酸與組胺酸鹽酸鹽配製而成，或組胺酸與鹽酸配製而成。
“枸櫞酸鹽緩衝劑”是包括枸櫞酸根離子的緩衝劑。枸櫞酸鹽緩衝劑的實例包括枸櫞酸-枸櫞酸鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鉀、枸櫞酸-枸櫞酸鈣、枸櫞酸-枸櫞酸鎂等。較佳的枸機酸鹽緩衝劑是枸櫞酸-枸櫞酸鈉。
“琥珀酸鹽緩衝劑”是包括琥珀酸根離子的緩衝劑。琥珀酸鹽緩衝劑的實例包括琥珀酸-琥珀酸鈉、琥珀酸-琥珀酸鉀、琥珀酸-琥珀酸鈣鹽等。較佳的琥珀酸鹽緩衝劑是琥珀酸-琥珀酸鈉。示例性的，該琥珀酸-琥珀酸鈉可由琥鉑酸與氫氧化鈉配製而成，或由琥鉑酸與琥珀酸鈉配製而成。
“磷酸鹽緩衝劑”是包括磷酸根離子的緩衝劑。磷酸鹽緩衝劑的實例包括磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉-枸檢酸等。較佳的磷酸鹽緩衝劑是磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉。
“醋酸鹽緩衝劑”是包括醋酸根離子的緩衝劑。醋酸鹽緩衝劑的實例包括醋酸-醋酸鈉、醋酸組胺酸鹽、醋酸-醋酸鉀、醋酸醋酸鈣、醋酸-醋酸鎂等。在一些實施方案中，該醋酸鹽緩衝劑是醋酸-醋酸鈉緩衝劑。
“穩定劑”是指有助於維持生物製藥藥物的結構完整性的組分，特別是在冷凍和/或凍乾和/或儲存期間(特別是當暴露於應激(stress)時)。這種穩定作用可以由於多種原因而產生，通常這種穩定劑可起到減輕蛋白質變性的滲透劑的作用。本文中額外的穩定劑是指除了緩衝體系、表面活性劑和糖醇以外的穩定劑，例如選自PEG、精胺酸和EDTA的穩定劑。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該抗體與其他化學組分的混合物，該其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是保持活性成分的穩定性，促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本披露中，“醫藥組成物”和“製劑”並不互相排斥。
本披露中所述醫藥組成物的溶液形式，若無特殊說明，其中的溶劑均為水。
“凍乾製劑”表示液體或溶液形式的醫藥組成物或液體或溶液製劑經真空冷凍乾燥步驟之後獲得的製劑或醫藥組成物。
儘管本披露提供了含量範圍或含量值，但本領域一般技術人員理解，該含量範圍或含量值涵蓋了所測定具體值的可接受誤差範圍。
本披露所述的醫藥組成物能夠達到一種穩定的效果：其中的抗體在貯藏後基本上保留其物理穩定性和/或化學穩定性和/或生物學活性的醫藥組成物，較佳地，醫藥組成物在貯藏後基本上保留其物理和化學穩定性以及其生物學活性。貯藏期一般基於醫藥組成物的預定保存期來選擇。目前有多種測量蛋白質穩定性的分析技術，可測量在選定溫度貯藏選定時間段後的穩定性。
穩定的製劑是在下述情況下沒有觀察到顯著變化的製劑：在冷藏溫度(2-8℃)保存至少3個月、較佳6個月、更佳1年，且甚至更佳地多達2年。另外，穩定的液體製劑包括這樣的液體製劑：其在包括25℃的溫度保存包括1個月、3個月、6個月在內的時段後表現出期望的特徵。穩定性的典型的例子：藉由SE-HPLC測得，通常不超過約10%、較佳不超過約5%的抗體單體發生聚集或降解。藉由視覺分析，製劑是淡黃色近無色澄明液體或者無色澄明液體，或澄清至稍微乳白色。該製劑的濃度、pH和重量克分子滲透壓濃度具有不超過±10%變化。通常觀察到不超過約10%、較佳不超過約5%的減少。通常形成不超過約10%、較佳不超過約5%的聚集。
如果在目檢顏色和/或澄清度後，或者藉由UV光散射、尺寸排阻色譜法(SEC)和動態光散射(DLS)測得，抗體沒有顯示出顯著的聚集增加、沉澱和/或變性，那麼該抗體在藥物製劑中“保留它的物理穩定性”。蛋白構象的變化可以藉由螢光光譜法(其確定蛋白三級結構)和藉由FTIR光譜法(其確定蛋白二級結構)來評價。
如果抗體沒有顯示出顯著的化學改變，那麼該抗體在藥物製劑中“保留它的化學穩定性”。藉由檢測和定量化學上改變的形式的蛋白，可以評估化學穩定性。經常改變蛋白化學結構的降解過程包括水解或截短(藉由諸如尺寸排阻色譜法和CE-SDS等方法來評價)、氧化(藉由諸如與質譜法或MALDI/TOF/MS結合的肽譜法等方法來評價)、脫醯胺作用(藉由諸如離子交換色譜法、毛細管等電聚焦、肽譜法、異天冬胺酸測量等方法來評價)和異構化(藉由測量異天冬胺酸含量、肽譜法等來評價)。
如果抗體在給定時間的生物活性是在製備藥物製劑時表現出的生物活性的預定範圍內，那麼該抗體在藥物製劑中“保留它的生物活性”。
“施用”、“給予”和“處理”，當其應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，是指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。“施用”、“給予”和“處理”可以指例如治療、藥物代謝動力學、診斷、研究和實驗方法。細胞的處理包括試劑與細胞的接觸，以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。“施用”、“給予”和“處理”還意指藉由試劑、診斷、結合組成物或藉由另一種細胞體外和離體處理例如細胞。“處理”當其應用於人、獸醫學或研究受試者時，是指治療處理、預防或預防性措施，研究和診斷應用。
“治療”意指給予患者內用或外用治療劑，例如包含本披露的任一種的醫藥組成物，該患者具有一種或多種疾病症狀，而已知該治療劑對這些症狀具有治療作用。通常，在受治療患者或群體中以有效緩解一種或多種疾病症狀的量給予治療劑，以誘導這類症狀退化或抑制這類症狀發展到任何臨床右測量的程度。有效緩解任何具體疾病症狀的治療劑的量(也稱作“治療有效量”)可根據多種因素變化，例如患者的疾病狀態、年齡和體重，以及藥物在患者產生需要療效的能力。藉由醫生或其它專業衛生保健人士通常用於評價該症狀的嚴重性或進展狀況的任何臨床檢測方法，可評價疾病症狀是否已被減輕。儘管本披露的實施方案(例如治療方法或製品)在緩解每個目標疾病症狀方面可能無效，但是根據本領域已知的任何統計學檢驗方法如Student t檢驗、卡方檢驗、依據Mann和Whitney的U檢驗、Kruskal-Wallis檢驗(H檢驗)、Jonckheere-Terpstra檢驗和Wilcoxon檢驗確定，其在統計學顯著數目的患者中應當減輕目標疾病症狀。
本披露中與PD-L1或CD47相關疾病沒有限制，只要它是與PD-L1或CD47相關的疾病即可，例如利用本披露的融合蛋白誘導的治療反應可藉由結合人類PD-L1或CD47，然後阻遏PD-L1或CD47與其受體/配體的結合。因此，當處於適於治療應用的製備物和製劑中時，本披露的分子對這樣一些人是非常有用的，他們患有腫瘤或癌症，可選地包括淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤、白血病、鱗狀細胞癌、骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭和頸鱗狀細胞癌、神經膠質瘤、何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、瀰漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞樣白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞樣白血病、原發性縱隔大B-細胞
淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、髓樣細胞白血病-1蛋白、骨髓異常增生綜合症、胃腸道癌、卵巢癌、肝癌、成淋巴細胞性白血病、淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤、軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、胰腺癌、多形性成膠質細胞瘤、骨癌、尤因氏肉瘤、子宮頸癌、腦癌、膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、肝細胞癌、透明細胞腎細胞癌、頭和頸癌、咽喉癌、肝膽癌、中樞神經系統癌、食管癌、惡性胸膜間皮瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性、淋巴漿細胞性淋巴瘤、骨髓異常增生綜合症、骨髓增生性腫瘤、神經內分泌腫瘤、梅克爾細胞癌、睾丸癌和皮膚癌。
在以上說明書中提出了本披露一種或多種實施方式的細節。雖然可使用與本文該類似或相同的任何方法和材料來實施或測試本披露，但是以下描述較佳的方法和材料。藉由說明書和申請專利範圍，本披露的其他特點、目的和優點將是顯而易見的。在說明書和申請專利範圍中，除非上下文中有清楚的另外指明，單數形式包括複數指代物的情況。除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語都具有本披露所屬領域普通技術人員所理解的一般含義。說明書中引用的所有專利和出版物都藉由引用納入。提出以下實施例是為了更全面地說明本披露的較佳實施方式。這些實施例不應以任何方式理解為限制本披露的範圍，本披露的範圍由申請專利範圍限定。
本披露PD-L1-SIRPγ融合蛋白：
本披露中所述的PD-L1-SIRPγ融合蛋白的製備及其活性已在WO2020177733A1中公開，其中示例性的，h1831K-19-S37融合蛋白具有4
肽結構，其包含兩條相同的第一鏈和兩條相同第二鏈。本披露中使用的融合蛋白序列如下：
h1831K-19-S37第一鏈：
h1831K-19-S37第二鏈：
製劑製備與檢測過程中使用的設備及方法如下：
SEC分子排阻色譜法：
根據凝膠孔隙的孔徑大小與高分子樣品分子的線團尺寸間的相對關係而對溶質進行分離的分析的方法。
SEC%(SEC單體含量百分比)=A單體/A總*100%(A單體為樣品中主峰單體的峰面積，A總為所有峰面積之和。)
用於SEC測定的儀器：安捷倫1260；管柱：waters，XBridge BEH200Å SEC(300×7.8mm 3.5μm)
R-CE毛細管凝膠電泳(也稱CE-SDS(R))：
將凝膠移到毛細管中作為支持介質進行的一種電泳，並在一定的電壓下根據樣品分子量的大小進行分離的方法。
還原CE純度百分比=A重鏈/A總*100%+A輕鏈/A總*100%(A重鏈為樣品重鏈的峰面積，A輕鏈為樣品中輕鏈的峰面積，A總為所有峰面積之和)
用於CE測定的儀器：Beckman型號plus800
iCIEF成像毛細管等點聚焦電泳：
根據蛋白質等電點pI不同進行分離的技術。
iCIEF中性峰含量百分比=中性峰面積/總面積*100%(總面積為酸性峰、中性峰和鹼性峰面積之和)。
用於iCIEF測定的儀器：廠家simple protein，型號muarice。
滲透壓測定：
冰點法測定滲透壓，以冰點下降值與溶液的莫耳濃度成正比例關係為基礎，採用高靈敏度感溫元件，測定溶液結冰點，藉由電量轉化為滲透壓。儀器廠家羅澤Loser，型號OM815.
蛋白濃度測定：
蛋白濃度測定儀器：紫外可見分光光度計，型號：Nano Drop oneC，光程為1mm。以下融合蛋白的濃度採用蛋白濃度計。
實施例1. PD-L1-SIRPγ融合蛋白製劑pH的篩選
配製下列緩衝液，製備h1831K-19-S37濃度為約50mg/mL的製劑，並檢測融合蛋白製劑在高溫(40℃)下的穩定性。緩衝體系如下：
1)10mM醋酸-醋酸鈉鹽緩衝液(簡稱AA)，pH 4.5；
2)10mM AA，pH5.0；
3)10mM AA，pH5.5：
4)10mM琥珀酸-琥珀酸鈉鹽緩衝液(簡稱SA)，pH5.5；
5)10mM SA，pH6.0；
6)10mM枸櫞酸-枸櫞酸鈉鹽緩衝液(簡稱CA)，pH5.0；
7)10mM CA，pH5.5；
8)10mM組胺酸-鹽酸鹽緩衝液(簡稱His-HCl)，pH5.5；
9)10mM His-HCl，pH6.0；
10)10mM His-HCl，pH6.5；
11)10mM磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉鹽緩衝液(簡稱PB)，pH6.5；
表1. pH的篩選結果
融合蛋白的穩定性與外觀的關係如下：澄明>顆粒>明顯顆粒>輕微渾濁>渾濁。外觀結果表明，PD-L1-SIRPγ融合蛋白在SA、His-HCl和AA緩衝體系中的穩定性優於CA和PB。CE結果顯示，當pH為4.5時，在pH4.5的AA緩衝液中，40℃放置一個月後，製劑的CE下降13.5，說明製劑的不穩定。因此，製劑的緩衝劑可為pH5.0-5.5的AA或pH5.5-6.5的His-HCl。
實施例2. PD-L1-SIRPγ融合蛋白製劑緩衝體系篩選
1.用下列緩衝體系，製備含約50mg/mL融合蛋白h1831K-19-S37，80mg/mL蔗糖，0.4mg/mL聚山梨酯80的製劑，檢測製劑中融合蛋白的濃度，並考察製劑在40℃放置1個月的穩定性。
1)10mM AA pH5.5；
2)10mM SA pH5.5；
3)10mM His-HCl pH5.5；
表2. 40℃ 1個月穩定性結果
結果表明：當pH為5.5時，融合蛋白在AA體系中的穩定性最好。
2.分別用10mM AA pH5.0或pH5.5的緩衝液，製備含50mg/mL融合蛋白h1831K-19-S37，80mg/mL蔗糖，0.4mg/mL泊洛沙姆188的製劑，考察製劑在高溫(40℃)放置28天的穩定性。
1)10mM AA pH5.0；
2)10mM AA pH5.5；
表3. 不同pH 40℃ 28天穩定性結果
結果表明，h1831K-19-S37融合蛋白在pH 5.0-5.5之間，其製劑穩定性基本無差異。
實施例3. PD-L1-SIRPγ融合蛋白製劑中糖濃度的篩選
使用10mM His-HCl pH5.5的緩衝液，製備含50mg/mL融合蛋白h1831K-19-S37，0.4mg/mL聚山梨酯80，不同蔗糖濃度的製劑，並檢測製劑的滲透壓，結果見表4。
1)10mM His-HCl pH5.5，75mg/mL蔗糖；
2)10mM His-HCl pH5.5，80mg/mL蔗糖：
表4. 不同蔗糖濃度滲透壓結果
滲透壓結果表明，h1831K-19-S37製劑中的蔗糖濃度可選75mg/mL-80mg/mL。
實施例4. PD-L1-SIRPγ融合蛋白製劑中表面活性劑種類和濃度的篩選
使用10mM AA pH5.5的緩衝液，製備含50mg/mL融合蛋白h1831K-19-S37，80mg/mL蔗糖和不同表面活性劑的製劑，檢測製劑在振搖8天(25℃，300rpm)和高溫(40℃)放置28天條件下的穩定性。表面活性劑如下：
1)0.2mg/mL泊洛沙姆188；
2)0.4mg/mL泊洛沙姆188；
3)0.6mg/mL泊洛沙姆188；
4)0.2mg/mL聚山梨酯80；
5)0.4mg/mL聚山梨酯80；
表5. 表面活性劑篩選振搖8天穩定性結果
表6. 表面活性劑篩選40℃ 28天穩定性結果
振搖結果表明(見表5)，在AA緩衝液中，含低濃度泊洛沙姆188的製劑易產生顆粒；高溫結果表明(見表6)，含聚山梨酯80的製劑易產生聚體，使SEC純度降低。故表面活性劑較佳泊洛沙姆188，其濃度為0.4mg/mL~0.6mg/mL。
實施例5. PD-L1-SIRPγ融合蛋白製劑不同離子強度穩定性比較
用AA pH5.2不同離子強度的緩衝液，製備含50mg/mL融合蛋白h1831K-19-S37，80mg/mL蔗糖，0.6mg/mL泊洛沙姆188的製劑，檢測
製劑的pH和融合蛋白濃度，並考察40℃穩定性。
1)10mM AA pH5.2；
2)20mM AA pH5.2；
3)30mM AA pH5.2；
表7. 不同離子強度40℃ 1個月穩定性結果
結果表明：AA緩衝液的離子強度對製劑的穩定性基本無影響。
實施例6. PD-L1-SIRPγ融合蛋白製劑的凍乾
製備包含10mM His-HCl pH5.5，50mg/mL融合蛋白h1831K-19-S37，80mg/mL蔗糖和0.4mg/mL聚山梨酯80的製劑，將一次乾燥溫度定為-10℃，凍乾工藝如下表。
表8. 凍乾工藝
結果顯示，凍乾製品粉餅飽滿，無塌陷，穩定性良好；且1：1複溶後，複溶液的外觀澄清。
【序序表】
<110> 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司(JIANGSU HENGRUI PHARMACEUTICALS CO.,LTD.) 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司(SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.)
<120> 一種包含抗體融合蛋白的醫藥組成物及其用途
<130> 722032CPCT
<150> CN202110430206.8
<151> 2021-04-21
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 583
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> h1831K-19-S37第一鏈
<400> 1
<210> 2
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> h1831K-19-S37第二鏈
<400> 2
Claims (17)
- 一種醫藥組成物，包含PD-L1-SIRPγ融合蛋白和緩衝劑，其中，該PD-L1-SIRPγ融合蛋白包含SEQ ID NO：1的第一鏈和SEQ ID NO：2的第二鏈；該緩衝劑為醋酸鹽緩衝劑或組胺酸鹽緩衝劑，且該醫藥組成物的pH為約5.0至約6.0。
- 如請求項1所述的醫藥組成物，其中該醋酸鹽緩衝劑為醋酸-醋酸鈉緩衝劑；較佳地，該醫藥組成物的pH為約5.0至約5.5。
- 如請求項1所述的醫藥組成物，其中該組胺酸鹽緩衝劑為組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；較佳地，該醫藥組成物的pH為約5.5至約6.0。
- 如請求項1至3中任一項所述的醫藥組成物，其中該PD-L1-SIRPγ融合蛋白的濃度為約1mg/mL至約100mg/mL，較佳為約45mg/mL至約55mg/mL；更佳為約50mg/mL。
- 如請求項1至4中任一項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物還包含表面活性劑，該表面活性劑較佳為聚山梨酯或泊洛沙姆，更佳為聚山梨酯80或泊洛沙姆188。
- 如請求項5所述的醫藥組成物，其中該表面活性劑的濃度為約0.05mg/mL至約1.2mg/mL，較佳為約0.2mg/mL至約0.8mg/mL，更佳為約0.4mg/mL至約0.6mg/mL。
- 如請求項1至6中任一項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物還包含糖，該糖選自蔗糖、甘露醇和海藻糖中的一種或多種，較佳為蔗糖。
- 如請求項7所述的醫藥組成物，其中該糖的濃度為約20mg/mL至約100mg/mL，較佳為約70mg/mL至約90mg/mL，更佳為約80mg/mL。
- 如請求項1至8中任一項所述的醫藥組成物，其中該緩衝劑的濃度為約5mM至約50mM，較佳為約10mM至約30mM，更佳為約10mM。
- 如請求項1至9中任一項所述的醫藥組成物，其包含如下組分：(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL至約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的醋酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約5.5；或(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.2mg/mL至約0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的組胺酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.0至約6.0；較佳地，該醫藥組成物包含如下組分：(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.2；或(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該醫藥組成物的pH為約5.5。
- 一種凍乾製劑，該凍乾製劑複溶後可形成如請求項1至10中任一項所述的醫藥組成物。
- 一種凍乾製劑，該製劑藉由將如請求項1至10中任一項所述的醫藥組成物冷凍乾燥獲得。
- 一種製備凍乾製劑的方法，其包括將如請求項1至10中任一項所述的醫藥組成物進行冷凍乾燥的步驟。
- 一種複溶溶液，該複溶溶液是藉由將如請求項11或12所述的凍乾製劑複溶製備獲得；較佳地，該複溶溶液包含如下組分：(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.2mg/mL至約0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的組胺酸鹽緩衝劑；所述複溶溶液的pH為約5.0至約6.0；或(a)約45mg/mL至約55mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL至約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約70mg/mL至約90mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM至約30mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該複溶溶液的pH為約5.0至約5.5；較佳地，該複溶溶液包含如下組分：(a)約50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的組胺酸-鹽酸鹽緩衝劑；該複溶溶液的pH為約5.5；或(a)50mg/mL的PD-L1-SIRPγ融合蛋白，(b)約0.6mg/mL的泊洛沙姆188，(c)約80mg/mL的蔗糖，和(d)約10mM的醋酸-醋酸鈉緩衝劑；該複溶溶液的pH為約5.2。
- 一種製品，其包括容器，該容器中裝有如如請求項1至10中任一項所述的醫藥組成物，或如請求項11或12所述的凍乾製劑，或如請求項14所述的複溶溶液。
- 一種消除受試者免疫抑制相關疾病的方法，該方法包括給予受試者治療有效量的如請求項1至10中任一項所述的醫藥組成物，或如請求項11或12所述的凍乾製劑，或如請求項14所述的複溶溶液；較佳地，其中該免疫抑制相關疾病為癌症、細菌感染或病毒感染；更佳地，其中該癌症選自淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤、白血病、鱗狀細胞癌、骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭和頸鱗狀細胞癌、神經膠質瘤、何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、瀰漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞樣白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞樣白血病、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、髓樣細胞白血病-1蛋白、骨髓異常增生綜合症、胃腸道癌、卵巢癌、肝癌、成淋巴細胞性白血病、淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、胰腺癌、多形性成膠質細胞瘤、骨癌、尤因氏肉瘤、子宮 頸癌、腦癌、膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、肝細胞癌、透明細胞腎細胞癌、頭和頸癌、咽喉癌、肝膽癌、中樞神經系統癌、食管癌、惡性胸膜間皮瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性、淋巴漿細胞性淋巴瘤、骨髓異常增生綜合症、骨髓增生性腫瘤、神經內分泌腫瘤、梅克爾細胞癌、睾丸癌和皮膚癌。
- 一種治療PD-L1或CD47相關疾病的方法，該方法包括給予受試者治療有效量的如請求項1至10中任一項所述的醫藥組成物，或如請求項11或12所述的凍乾製劑，或如請求項14所述的複溶溶液；較佳地，該PD-L1或CD47相關疾病為癌症、細菌感染或病毒感染；更佳地，其中該癌症選自淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤、白血病、鱗狀細胞癌、骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭和頸鱗狀細胞癌、神經膠質瘤、何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、瀰漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞樣白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞樣白血病、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、髓樣細胞白血病-1蛋白、骨髓異常增生綜合症、胃腸道癌、卵巢癌、肝癌、成淋巴細胞性白血病、淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、胰腺癌、多形性成膠質細胞瘤、骨癌、尤因氏肉瘤、子宮頸癌、腦癌、膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、肝細胞癌、透明細胞腎細胞癌、頭和頸癌、咽喉癌、肝膽癌、中樞神經系統癌、食管癌、惡性胸膜間皮瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性、淋巴漿細胞性淋巴瘤、骨髓異常增生綜合症、骨髓增生性腫瘤、神經內分泌腫瘤、梅克爾細胞癌、睾丸癌和皮膚癌。
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