JP2020524277A - 3次元ポリマーネットワークおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
米国特許出願公開第2008/0293592号明細書には、光反応性架橋剤を用いて有機表面上にプローブ生体分子を共有結合により固定化する方法が記載されている。この方法は特に、例えばシラン化ガラス支持体や標準的な市販のプラスチック製の基材といった非反応性表面上にプローブ生体分子を固定化することができるため有利であることが実地において実証されている。この米国特許出願公開第2008/0293592号明細書に記載の方法では、ある種の3次元ネットワークを形成するためのポリマーが使用されており、この3次元ネットワークには、プローブ生体分子が該ネットワークの表面にも該ネットワークの内部でも結合し得る。ポリマーおよび/またはコポリマーネットワークにおいて生体分子を3次元的に固定化することで、プローブ生体分子が2次元形態でしか固定化されていない有機表面と比較して、有機表面上のプローブ生体分子をより高密度とすることができる。これによって、有機表面の単位表面あたりに結合し得る検体の量が増加する。このように、表面を生体センサとして使用することで、測定精度が向上するとともに、高度な測定ダイナミックが生じる。
本開示は、架橋ポリマー鎖、例えば水溶性ポリマー鎖と、1本または複数本の輸送チャネルとを含む三次元ポリマーネットワークを提供する。該輸送チャネルにより、溶解した分子、例えば検体分子がネットワーク内のポリマー鎖に到達し得る。特定の態様において、ポリマー鎖はプローブ分子に架橋され、輸送チャネルは、検体をプローブ分子に結合させるためのより大きな表面積を提供する。
4.1. 3次元ポリマーネットワーク
本開示の3次元ネットワークは、例えばRendl et al., 2011, Langmuir 27:6116−6123または米国特許出願公開第2008/0293592号明細書に記載のポリマーなどの架橋ポリマーを含み、これらの文献の内容全体を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。本開示の3次元ネットワークはさらに、1本または複数本の輸送チャネルを含むとともに、適宜さらに、例えばポリマー鎖への架橋によって該ネットワークに固定化された1個または複数個のプローブを含み得る。
本開示の3次元ネットワークは、架橋したホモポリマー、コポリマー、ホモポリマーの混合物、コポリマーの混合物または1種以上のホモポリマーと1種以上のコポリマーとの混合物を含むことができる。本明細書で使用される「ポリマー」なる用語には、ホモポリマーおよび/またはコポリマーの双方が含まれる。本明細書で使用される「コポリマー」なる用語には、2種以上のモノマーを重合させたポリマー(例えば2元ポリマー、3元ポリマー、4元ポリマーなど)が含まれる。コポリマーとしては、交互コポリマー、周期コポリマー、統計コポリマー、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、直鎖状コポリマーおよび分岐コポリマーが挙げられる。本開示の3次元ネットワークは、前述の種のポリマーの任意の組み合わせを含むことができる。かかるポリマーを製造するための試薬および方法は、当技術分野において知られている(例えばRavve,A., Principles of Polymer Chemistry,Springer Science+Business Media,1995;Cowie,J.M.G.,Polymers:Chemistry&Physics of Modern Materials,2ndEdition,Chapman&Hall,1991;Chanda,M.,Introduction to Polymer Science and Chemistry:A Problem−Solving Approach,2ndEdition,CRC Press,2013;Nicholson,J.W.,The Chemistry of Polymers,4thEdition,RSC Publishing,2012参照;これらの各文献の内容全体を、本明細書の一部を構成するものとして援用する)。
3次元ネットワークにおける架橋に適した架橋試薬(すなわち架橋剤)としては、紫外光(例えば長波紫外光)、可視光および熱によって活性化されるものが挙げられる。紫外光によって活性化される例示的な架橋剤としては、ベンゾフェノン類、チオキサントン類(例えばチオキサンテン−9−オン、10−メチルフェノチアジン)およびベンゾインエーテル類(例えばベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル)が挙げられる。可視光によって活性化される例示的な架橋剤としては、エチルエオシン、エオシンY、ローズベンガル、カンファーキノンおよびエリチロシンが挙げられる。熱によって活性化される例示的な架橋剤としては、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)および2,2−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]二塩酸塩および過酸化ベンゾイルが挙げられる。当技術分野で知られている他の架橋剤を使用することも可能であり、例えば照射時にラジカルまたは他の反応性基を形成し得る架橋剤を使用することも可能である。
本開示の3次元ネットワークは、1本または複数本の輸送チャネルを含む。
本開示のネットワークに固定化されるプローブは、生体分子であってもよいし生体分子と結合する分子であってもよく、例えば相補的結合パートナーの特異的相互作用系のパートナー(受容体/リガンド)であってもよい。例えば、プローブは、核酸およびその誘導体(例えばRNA、DNA、ロックト核酸(LNA)およびペプチド核酸(PNA))、タンパク質、ペプチド、ポリペプチドおよびそれらの誘導体(例えばグルコサミン、抗体、抗体フラグメントおよび酵素)、脂質類(例えばリン脂質類、脂肪酸類、例えばアラキドン酸、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド)、炭水化物類、酵素阻害剤、酵素基質、抗原およびエピトープを含むことができる。プローブはまた、より大きな複合構造体、例えばリポソーム、膜および膜フラグメント、細胞、細胞溶解物、細胞フラグメント、胞子および微生物を含むことができる。
ネットワークを、室温で水性液体と例えばボウル内で接触させる。この液体は、ネットワーク内のプローブ分子と相互作用する部分に結合した複数のナノ粒子を含み、例えばプローブ分子をビオチン化した場合には、ストレプトアビジンに結合した複数のナノ粒子を含む。ナノ粒子をポリマー全体に分配できるようにするため、ナノ粒子のサイズは、ネットワークのメッシュサイズよりも小さく、かつネットワークの内の少なくとも1種の輸送チャネルの最小断面よりも小さい。適切なナノ粒子は、直径2〜5ナノメートルの量子ドットである。
本開示の3次元ネットワークを基材に配置する(例えば堆積させる)ことができ、好ましくは基材に(例えばネットワークと基材との共有結合架橋により)固定化する。複数個のネットワークを基材に固定化することで、例えばバイオチップとして有用なアレイを形成させることができる。
一態様では、3次元ポリマーネットワークを製造するための本開示の方法は、
(a) 塩水溶液と、ポリマーと、架橋剤とを含むとともに適宜プローブを1個または複数個含む混合物を、塩結晶形成条件に曝露させるステップと、
(b) 前記混合物を架橋条件に曝露させて前記ポリマーを架橋させることにより、架橋ポリマーネットワークを形成させるステップと、
(c) 前記架橋ポリマーネットワークを溶媒と接触させることにより前記塩結晶を溶解させて、1本または複数本の輸送チャネルを形成させるステップと
を含む。
本開示のポリマーネットワークは、少なくとも2種類の塩を含む水溶液から形成された塩結晶を含む混合物中で該ポリマーを架橋させた際に生じる輸送チャネルを特徴とする。
塩結晶形成条件は、混合物中の相対的塩含有量が増加して溶解限度を上回る(このことは、該混合物が塩の過飽和状態にあることを意味する)まで該混合物を脱水または冷却することを含み得る。これによって、混合物の体積中に位置する結晶化発生部から該混合物の表面に向かって塩結晶の形成が促進される。理論に拘束されるものではないが、少なくとも2つの異なる一価金属イオンを含む水溶液を使用することで、少なくとも2つの異なる種類の塩結晶が形成されるものと考えられる。
架橋条件を、使用する架橋剤の種類に基づいて選択することができる。例えば、紫外光によって活性化される架橋剤(例えばベンゾフェノン、チオキサントンまたはベンゾインエーテル)を使用する場合、架橋条件は、紫外(UV)光への混合物の曝露を含むことができる。いくつかの実施形態において、約250nm〜約360nm(例えば260±20nmまたは355±20nm)の波長を有するUV光が使用される。比較的低エネルギー/長波長のUV光(例えば254nmのUV光と対比して360nmのUV光)を使用した場合には、比較的長い曝露時間が必要となり得る。可視光によって活性化される架橋剤(例えばエチルエオシン、エオシンY、ローズベンガル、カンファーキノンまたはエリチロシン)を使用する場合、架橋条件は、可視光への混合物の曝露を含むことができる。熱により活性化される架橋剤(例えば4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)および2,2−アゾビス[2−(2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]二塩酸塩または過酸化ベンゾイル)を使用する場合、架橋条件は、熱への混合物の曝露を含むことができる。
ポリマーを架橋させた後、ネットワーク内に少なくとも1本の輸送チャネルが形成されるように、塩結晶を溶媒に溶解させることができる。理論に拘束されるものではないが、結晶形成中に2種類の一価の塩カチオンを使用すると、少なくとも2種類の結晶、つまり緻密結晶および針状結晶が得られるものと考えられる。緻密結晶の溶解によって短チャネルが得られ、これによってネットワーク内で海綿様効果が生じ、これを、針状結晶の溶解に起因する長チャネルが貫通しているものと考えられる。
本開示のネットワークおよびアレイを使用して、サンプル中の、好ましくは液体サンプル中の検体の有無を判定することができる。したがって本開示は、1つまたは複数のサンプル中に検体が存在するか否かを判定する方法であって、
前記検体に結合し得るプローブ分子を含む本開示のネットワークまたはアレイを、前記1つまたは複数のサンプルと接触させるステップと、
前記プローブ分子への前記検体の結合を検出することにより、前記1つまたは複数のサンプル中に前記検体が存在するか否かを判定するステップと
を含む方法を提供する。異なる種の検体に結合し得る異なる種のプローブを含むアレイを本方法で使用する場合には、プローブへの異なる種の検体の結合を検出することにより、異なる種の検体の存在を判定することができる。いくつかの実施形態において、本方法はさらに、アレイに結合した1種または複数種の検体を定量するステップを含む。
本発明のアレイによって、サンプル中の核酸の定性的および定量的な存在の経済的な判定が達成されるため、本発明のアレイは、ヒトおよび非ヒト動物における健康および疾患に関連する問題に直接適用される。
以下の例示的プロトコールでは、図面に示された参照番号を参照する。これらのプロトコールは本開示の範囲に包含され、第4.1.1節、第4.1.2節および第4.1.4節のそれぞれポリマー、架橋剤およびプローブと組み合わせて使用することができる。以下の方法で使用するためのさらなる有用なポリマー(コポリマーを含む)および架橋基は、Rendl et al., 2011, Langmuir 27:6116−6123および米国特許出願公開第2008/0293592号明細書に記載されており、該文献の内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。一実施形態では、第6.2節に記載のポリマー混合物を使用する。
加熱した保持体(6)に、表面(2)を有するプレートを載置し、ここで、該表面(2)は、好ましくは有機である。50〜70℃の温度が適している。この有機表面(2)上に、標準的なDNAチップスポッター(例えばScienion、ドイツ)を用いて、ポリマー(3)と、プローブ生体分子(1)と、塩水溶液とを含む混合物(5)をスポットする。各スポット(7)に0.5〜4nlの体積量を印刷する(図2参照)。これらのスポットの液体はほぼ直ちに乾燥し、それによって塩結晶(8)、(14)の核生成が生じる。核生成後、針状塩結晶は、混合物(5)の体積中に位置する少なくとも1つの結晶化発生部(9)から混合物(5)の表面(10)へと延在することができる(図3参照)。さらに、より短い立方体状または棒状結晶(14)の形成が生じるものと考えられる(図3参照)。結晶(8)、(14)の核生成後、各スポット(7)にUV架橋装置で直ちに紫外光(11)を照射し(図4参照)、その結果プローブ生体分子(1)がポリマー(3)に共有結合し、かつポリマー(3)が有機表面(2)に共有結合して架橋される(図5参照)。乾燥した架橋混合物(5)が水分を引き付けて再び液体になることのないように注意する。
プレート上に配置した有機表面(2)上に、標準的なDNAチップスポッター(例えばScienion、ドイツ)を用いて、ポリマー(3)と、プローブ生体分子(1)と、塩水溶液とを含む混合物(5)をスポットする。各スポット(7)に0.5〜4nlの体積量を印刷する(図2参照)。この表面(2)上に各スポット(7)を有するプレートを、冷却した保持体(6)に載置し、ここで、該表面(2)は、好ましくは有機である。(図3参照)。5℃〜15℃の温度が適している。これらのスポットの液体を、緩衝剤が過飽和に達するまで冷却し、これによってほぼ直ちに結晶の核生成が生じる。核生成後、針状塩結晶(8)は、混合物(5)の体積中に位置する少なくとも1つの結晶化発生部(9)から混合物(5)の表面(10)へと延在することができる。さらに、より短い立方体状または棒状結晶(14)の形成が生じるものと考えられる(図3参照)。印刷後、これらの目標物を完全に乾燥させるために(例えば70℃の)オーブンに入れる。結晶の核生成後、各スポットにUV架橋装置で直ちに紫外光(11)を照射し(図4参照)、その結果プローブ生体分子(1)がポリマー(3)に共有結合し、かつポリマー(3)が有機表面(2)に共有結合して架橋される。乾燥した架橋混合物が水分を引き付けて再び液体になることのないように注意する。
湿度40〜80%、好ましくは50〜70%の範囲の通常の条件で、ポリマー(3)と、プローブ生体分子(1)と、塩水溶液とを含む混合物(5)を、プレートの表面(2)上に印刷し、ここで、該表面(2)は、好ましくは有機である。この混合物は、例えばpH8の350mMのリン酸ナトリウムと、pH8の250〜300mMのリン酸カリウムとを含んでよい。各スポット(7)に、0.5〜4nlの体積量を印刷する。印刷区画内に水分が含まれることによって、各スポット(7)は、結晶形成が生じることなく(すなわち核生成が起こらずに)確実に液体のままとなる。次いで、このプレートを、例えばボール紙製の箱などの容器に入れる。このプレートに、運搬のために蓋をする。次いで、各スポット(7)を有するプレートを乾燥オーブン内かまたはホットプレート上に置いて核生成を迅速に生じさせ、その結果、針状塩結晶(8)が、混合物(5)の体積中に位置する少なくとも1つの結晶化発生部(9)から混合物(5)の表面(10)に向かって延在することとなる。さらに、より短い立方体状または棒状結晶(14)の形成が生じるものと考えられる。
上記とは異なって、例示的プロトコール3の通りに準備した表面(2)上にスポット(7)を有するプレートを、低温、低湿度のチャンバ(例えば温度<10℃、相対湿度<40%)に入れることにより冷却して核生成を達成することもでき、ここで、該表面(2)は、好ましくは有機である。乾燥は、湿度を低下させることによって行われてもよいし、核生成の開始後に真空を印加することによって行われてもよい。核生成後、針状塩結晶(8)は、混合物(5)の体積中に位置する少なくとも1つの結晶化発生部(9)から混合物(5)の表面(10)に向かって延在することができる。さらに、より短い立方体状または棒状結晶(14)の形成が生じるものと考えられる。このスポット(7)を有するプレートを60〜70℃のオーブンに1時間入れて、これらのスポットを完全に乾燥させる。これらのスポット(7)に、UV架橋装置、すなわちStratalinker 2400で、254nmで1.00JのUVを照射する。これを行うために、このスポット(7)を有するプレートを、チャンバの中央に入れることができる。このチャンバは、該チャンバの扉に平行な短辺を有する。次に、カバーを取り外して架橋装置を始動させる。機械が終了したら、アレイを取り出してカバーを交換する。
6.1. バックグラウンド
ほぼ本明細書に記載のとおりに製造したが、ただし第2の塩を含まずに350mMの濃度のリン酸ナトリウム(「NaPi」)の緩衝剤を含むポリマーネットワークは、加熱プレート上での乾燥中に湿度が60%以上に維持されないと、乾燥して相分離する場合がある。これは、湿度レベルがこれよりも低いと、制御されない様式で結晶化が起こる可能性があるためである。
架橋性ポリマーである、ジメチルアクリルアミドとメタクリロイルベンゾフェノン5%と4−ビニルベンゼンスルホン酸ナトリウム2.5%とのコポリマー10mgを、1.0mlのDNアーゼ不含の水に溶解させることにより、10mg/mlのポリマーストック溶液を調製した。この調製は、激しい振とうを行い、そして視認可能なポリマーがすべて溶解するまでボルテックス処理を約5分間行うことによって行った。次いで、このストック溶液を箔で包んで光から保護し、そして冷蔵庫に一晩入れることにより、ポリマーを完全に確実に溶解させるとともに、泡を確実に減少させた。このポリマーは、1分子あたり少なくとも2つの光反応性基を有する。
例1に記載のアレイは、S.アウレウス(S.aureus)またはE.コリ(E.coli)の検出用プローブを使用して製造された。
本開示は、以下の特定の実施形態によって例示される。
(a) 以下:
(i) 少なくとも500mMの総濃度を有する少なくとも2種の一価金属イオンと、
(ii) 水溶性ポリマー鎖と、
(iii) 架橋剤部分と、
(iv) 適宜、プローブ分子と
を含む(適宜、基材の表面上に配置した)混合物を塩結晶形成条件に曝露させて、塩結晶を1つまたは複数含む混合物を形成させるステップと、
(b) 前記塩結晶を1つまたは複数含む混合物を架橋条件に曝露させて、塩結晶を1つまたは複数含むヒドロゲルを形成させるステップと、
(c) 前記塩結晶を1つまたは複数含むヒドロゲルを、前記1つまたは複数の塩結晶を溶解させ得る溶媒と接触させることにより前記塩結晶を溶解させて、前記3次元ヒドロゲルネットワークを形成させるステップと
を含む、方法。
(a) 前記検体に結合し得るプローブ分子を含む、実施形態136に記載の3次元ヒドロゲルネットワークまたは実施形態137から164までのいずれか1つに記載のアレイを、前記サンプルと接触させるステップと、
(b) 前記3次元ヒドロゲルネットワークまたはアレイにおける前記プローブ分子への前記検体の結合を検出することにより、前記1つのサンプル中に前記1種の検体が存在するか否かを判定するステップと
を含む、方法。
(a) 前記検体に結合し得るプローブ分子を含む、実施形態137から164までのいずれか1つに記載のアレイを、前記サンプルと接触させるステップと、
(b) 前記アレイにおける前記プローブ分子への前記検体の結合を検出することにより、前記複数のサンプルにおける各サンプル中に前記1種の検体が存在するか否かを判定するステップと
を含む、方法。
(a) 前記検体に結合し得るプローブ分子と対照プローブ分子とを含む、実施形態137から164までのいずれか1つに記載のアレイを、前記サンプルと接触させ、その際、前記アレイは、ステップ(a)の前にすでに使用されかつ洗浄されているステップと、
(b) 前記アレイにおける前記プローブ分子への前記検体の結合を検出することにより、前記複数のサンプルにおける各サンプル中に前記1種の検体が存在するか否かを判定するステップと
を含む、方法。
(a) 前記異なる種の検体に結合し得る異なる種のプローブ分子を含む、実施形態137から164までのいずれか1つに記載のアレイを、前記サンプルと接触させるステップと、
(b) 前記アレイにおける前記プローブ分子への前記検体の結合を検出することにより、前記1つのサンプル中に2種以上の検体が存在するか否かを判定するステップと
を含む、方法。
(a) 前記異なる種の検体に結合し得る異なる種のプローブ分子と対照プローブ分子とを含む、実施形態137から164までのいずれか1つに記載のアレイを、前記サンプルと接触させ、その際、前記アレイは、ステップ(a)の前にすでに使用されかつ洗浄されているステップと、
(b) 前記アレイにおける前記プローブ分子への前記検体の結合を検出することにより、前記1つのサンプル中に前記2種以上の検体が存在するか否かを判定するステップと
を含む、方法。
(a) 前記アレイの基材は、マイクロウェルプレートを含み、
(b) 前記マイクロウェルプレートの各ウェルは、単一の3次元ヒドロゲルネットワークのみを含み、かつ
(c) 前記アレイと前記サンプルとの接触は、各ウェルを単一のサンプルのみと接触させることを含む、実施形態169から172までのいずれか1つに記載の方法。
本出願に引用される刊行物、特許、特許出願およびその他の文献はいずれも、個々の各刊行物、特許、特許出願またはその他の文献があらゆる目的で援用されるために個々に示されるのと同程度までそれらの内容全体があらゆる目的で援用される。本明細書に援用される1つまたは複数の参考文献の教示と本開示との間に矛盾が生じる場合には、本明細書の教示が意図される。
Claims (15)
- 3次元ヒドロゲルネットワークの製造方法であって、
(a) 以下:
(i) 少なくとも500mMの総濃度を有する少なくとも2種の一価金属イオンと、
(ii) 水溶性ポリマー鎖と、
(iii) 架橋剤部分と、
(iv) 適宜、プローブ分子と
を含む(適宜、基材の表面上に配置した)混合物を塩結晶形成条件に曝露させて、塩結晶を1つまたは複数含む混合物を形成させるステップと、
(b) 前記塩結晶を1つまたは複数含む混合物を架橋条件に曝露させて、塩結晶を1つまたは複数含むヒドロゲルを形成させるステップと、
(c) 前記塩結晶を1つまたは複数含むヒドロゲルを、前記1つまたは複数の塩結晶を溶解させ得る溶媒と接触させることにより前記塩結晶を溶解させて、前記3次元ヒドロゲルネットワークを形成させるステップと
を含む、方法。 - 前記混合物は、500mM〜1000mMの総濃度を有する少なくとも2種類の一価金属イオンを含む、請求項1記載の方法。
- 前記混合物は、200mM以上の濃度のナトリウムイオンおよび150mM以上の濃度のカリウムイオンを含み、任意に、
(a) 前記ナトリウムイオンの濃度は、300mM〜400nMの範囲であり、かつ
(b) 前記カリウムイオンの濃度は、200mM〜350nMの範囲である、請求項2記載の方法。 - ステップ(a)の前に、前記混合物を形成するステップをさらに含み、前記ステップは任意に、一価金属カチオンを含む塩水溶液と、水溶性ポリマー鎖、架橋剤部分、および存在する場合には任意のプローブ分子を含む1つまたは複数の溶液とを合することにより行われる、請求項1から3までのいずれか1項記載の方法。
- 前記塩水溶液は、6〜9の範囲のpHを有する、請求項4記載の方法。
- 前記塩水溶液は、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウムおよびリン酸二水素カリウムを水に溶解させることを含む方法によって製造される、請求項4または5記載の方法。
- 前記水溶性ポリマー鎖は、メタクリレート基および1分子あたり少なくとも2つの架橋剤部分を含み、任意に、前記架橋剤部分はベンゾフェノン部分である、請求項1から6までのいずれか1項記載の方法。
- 前記水溶性ポリマー鎖は、ジメチルアクリルアミド(DMAA)と、メタクリロイルオキシベンゾフェノン(MABP)と、4−ビニルベンゼンスルホン酸ナトリウム(SSNa)とを重合させたものである、請求項7記載の方法。
- ステップ(a)の前記混合物は、プローブ分子を含み、任意に、前記プローブ分子は核酸分子である、請求項1から8までのいずれか1項記載の方法。
- 請求項1から9までのいずれか1項記載の方法により得られたまたは得ることができる、3次元ネットワーク。
- 請求項9項記載の3次元ネットワークを複数個含むアレイであって、
(a) 前記3次元ネットワークは、前記基材に固定化されており、かつ
(b) 前記3次元ネットワークはそれぞれ、前記基材上の別個のスポットに位置し、任意に、前記アレイは、少なくとも10回再使用可能である、アレイ。 - アレイの製造方法であって、
請求項1から9までのいずれか1項記載の方法によって、同一の基材の表面上の離散した各スポットで複数個の3次元ヒドロゲルネットワークを生成させるステップと、
ステップ(b)の間に前記ネットワークを前記基材と架橋させるステップと
を含む、方法。 - サンプル中に検体が存在するか否かを判定する方法であって、
(a) 請求項9記載の3次元ヒドロゲルネットワークまたは請求項10記載のアレイを前記サンプルと接触させ、ここで、前記ネットワークまたはアレイは、前記検体に結合し得るプローブ分子を含むものとするステップと、
(b) 前記3次元ヒドロゲルネットワークまたはアレイにおける前記プローブ分子への前記検体の結合を検出することにより、前記サンプル中に前記検体が存在するか否かを判定するステップと
を含む、方法。 - 前記ネットワークもしくはアレイは、ステップ(a)の前にすでに少なくとも10回使用および洗浄されているか、または
前記方法は、前記ネットワークもしくはアレイをステップ(b)の後に少なくとも10回再使用するステップをさらに含む、請求項13記載の方法。 - 前記3次元ネットワークにおける前記プローブ分子への前記検体の結合を定量するステップをさらに含む、請求項14記載の方法。
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