JP2020520891A

JP2020520891A - 眼障害の治療のための薬物及び組成物

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Publication number: JP2020520891A
Application number: JP2019552090A
Authority: JP
Inventors: ジェフリーエル．クレランド; ミンヤン; ジョンジー．バウマン; ヌーホアン; エメットカニンガム
Original assignee: グレイバグビジョンインコーポレイテッド
Priority date: 2017-03-23
Filing date: 2018-03-23
Publication date: 2020-07-16
Anticipated expiration: 2038-03-23
Also published as: AU2018240462B2; AU2018240462B9; RU2019133337A3; CN110662543A; US20200031783A1; EP3600324A1; JP7217022B2; WO2018175922A1; AU2018240462A1; BR112019019452A2; RU2019133337A; CA3056923A1; EP3600324A4; US11548861B2; IL269400A; MX2019011242A; AU2018240462C1; AU2022203609A1; US20240092745A1

Abstract

本発明は、医学的障害、例えば緑内障、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、神経保護を必要とする障害、加齢黄斑変性、又は糖尿病性網膜症を治療するためのオリゴマープロドラッグ及び組成物を含む治療活性化合物の新たなプロドラッグを提供する。【選択図】図３６

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１７年３月２３日付けで出願された米国仮特許出願第６２／４７５，８０２号及び２０１７年１２月１４日付けで出願された米国仮特許出願第６２／５９８，９３３号の利益を主張するものである。この出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。

眼は、特有の解剖学的構造及び生理機能を有する複雑な器官である。眼の構造は、前部及び後部の２つの部分に分けることができる。角膜、結膜、房水、虹彩、毛様体及び水晶体が前方部分にある。後方部分には、強膜、脈絡膜、網膜色素上皮、神経網膜、視神経及び硝子体液が含まれる。前区に影響を及ぼす最も重要な疾患としては、緑内障、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎及び白内障が挙げられる。眼の後区に影響を及ぼす最も一般的な疾患は、萎縮型及び滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、並びに糖尿病性網膜症である。

典型的な眼への薬物送達の経路は、局所、全身、結膜下、硝子体内、涙点、強膜内、経強膜、前部又は後部テノン嚢下、脈絡膜上、脈絡膜、脈絡膜下及び網膜下である。

眼内送達の問題に対処するために多数のタイプの送達系が考案されている。これらの送達系としては、従来のもの（溶液、懸濁液、エマルション、軟膏、インサート及びゲル）、小胞（リポソーム、エキソソーム、ニオソーム（niosomes）、ディスコーム（discomes）及びファーマコソーム（pharmacosomes））、先端材料（強膜プラグ、遺伝子送達、ｓｉＲＮＡ及び幹細胞）、及び制御放出系（インプラント、ヒドロゲル、デンドリマー、イオン導入、コラーゲンシールド、ポリマー溶液、治療用コンタクトレンズ、シクロデキストリン担体、マイクロニードル及びマイクロエマルション、並びに微粒子（マイクロ粒子及びナノ粒子））が挙げられる。

局所点眼剤（Topical drops）が前眼部疾患を治療するために最も広く用いられている非侵襲的薬物投与経路である。しかしながら、涙液交換、鼻涙排液、反射性瞬目及び粘膜関門を含む、効果的な局所送達に対する多数の障壁が存在する。深部眼組織に達するのは、局所的に適用された投薬量の５％未満であると考えられている。

患者に局所点眼剤を１日最大４回滴下する必要がある場合がある。実際に、角膜移植者を含む或る特定の患者は、角膜組織において薬剤の治療量を継続的に維持する必要があり、患者によっては最大で１時間毎の適用を要することが多い、長期にわたる困難な投与計画に耐える必要がある。各反復投与は患者の時間の更なる投資を必要とするだけでなく、刺激及びノンコンプライアンスの可能性を高める。

眼の後部領域への薬物送達は通常、局所点眼剤とは異なる投与方法を必要とし、通例、硝子体内注射、眼周囲注射又は全身投与によって達成される。全身投与は、全身に対する眼の体積比、ひいては不必要な潜在全身毒性を考えると好ましくない。したがって、硝子体内注射が後部障害に対する現在最も一般的な薬物投与形態である。しかしながら、硝子体内注射には、この敏感な部位への異物の投与によって引き起こされる眼の炎症という一般的な副作用、眼内炎、出血、網膜剥離及び低い患者コンプライアンスに起因する問題のリスクもある。

眼周囲投与による経強膜送達が硝子体内注射の代替手段とみなされているが、強膜、脈絡膜、網膜色素上皮、リンパ流及び全身血流等の眼障壁により有効性が損なわれる。

眼疾患、特に後房の疾患を治療するためには、薬物を有効性が達成される量及び期間にわたって送達しなければならない。この一見単純な目標は実際には達成することが困難である。

眼障害に使用される一般的な薬物群の例としては、プロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、β−遮断薬、α−アドレナリン作動薬、副交感神経興奮薬、エピネフリン及び高浸透圧剤が挙げられる。

多数のプロスタグランジンカルボン酸が眼障害の治療、例えば眼内圧（ＩＯＰ）の低下に効果的であるが、それらの親水性の性質により、効果的な療法を達成し得る前に眼の表面から急速に除去される可能性がある。結果として、プロスタグランジンは、眼への侵入及び「長期にわたる」滞留を可能とするように選択されたエステルの形態で投与される。眼内で在来エステラーゼ酵素によりプロスタグランジンエステルが切断され、活性種が放出される。この革新にもかかわらず、現在の点眼投与されるプロスタグランジン、例えばラタノプロスト、ビマトプロスト及びトラボプロストは、依然として毎日又は一日数回の投与計画を必要とし、一部の患者において眼の刺激又は充血を引き起こす恐れがある。加えて、緑内障に対するプロスタグランジン療法を受けている患者のほぼ半数が、ＩＯＰの制御のために第２の薬剤を必要とする（非特許文献１）。

炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）が眼障害の治療に代替手段として、場合によってはプロスタグランジンと併せて使用される。残念ながら、これらの薬剤も毎日又は１日最大４回の投与を必要とし、同様に一部の患者において眼の刺激又は充血を引き起こす恐れがあることからコンプライアンスの問題が生じる可能性がある。

別の考え得る眼障害の治療方法は、ニューロンを直接保護することを含む。受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）及びデュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤（ＤＬＫＩ）に関する予備データは、眼内圧の増大を治療する代わりに、スニチニブ及びクリゾチニブ等の分子により、それと関連する神経損傷を予防することができることを示唆している。残念ながら、スニチニブは臨床試験及び市販後臨床使用のどちらにおいても肝毒性が観察された。

眼障害の治療及び眼障害の治療と関連する化合物の合成を記載している参照文献としては、以下のものが挙げられる：「プロスタグランジン誘導体（Prostaglandinderivatives）」と題するOngini et al.の特許文献１、「埋め込みデバイス及び方法のためのプロスタグランジン類縁体（Prostaglandin analogues forimplant devices and methods）」と題するQltPlug Delivery Incの特許文献２、「眼内圧を低下させる１１−アシルプロスタグランジン（Intraocular pressure reducing11-acyl prostaglandins）」と題するAllergan Incの特許文献３、「９−Ｏ−アシル化プロスタグランジンＦ２ａ（9-O-Acylated prostaglandins F2a）」と題するUpjohn Co.の特許文献４、「眼における高血圧又は緑内障の治療（Treatment for hypertension or glaucoma in eyes）」と題する塩野義製薬株式会社の特許文献５、「４−（ｎ−アルキルアミン）−５，６−ジヒドロ−４ｈ−チエノ−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド及び中間生成物を得る方法（Method for obtaining4-(n-alkylamine)-5,6-dihydro-4h-thieno-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxidesand intermediate products）」と題するRagactiveの特許文献６、及び「２−（Ｎ−置換）アシルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（2-(N-Substituted)acylamino-1,3,4-thiadiazole-5-sulfonamides）」と題するAmerican Cyanamid Co.の特許文献７。

他の文献としては、非特許文献２、非特許文献３及び非特許文献４が挙げられる。

ＤＬＫ阻害剤を記載している特許出願としては、「癌を治療するための３段階環状アミンＡＬＫキナーゼ阻害剤（Three-level cyclic amine ALKkinase inhibitor for treating cancer）」と題するZhejiangDTRM Biopharma Co.の特許文献８、「インダゾール誘導体（Indazole Derivatives）」と題する協和発酵工業株式会社の特許文献９、「Ｃ−連結ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン及びそれらの使用（C-linked heterocycloalkylsubstituted pyrimidines and their uses）」と題するGenetechの特許文献１０、及び「置換ジピリジルアミン及びその使用（Substituted dipyridylamines anduses thereof）」と題する特許文献１１が挙げられる。

プロスタグランジンの誘導体を記載している特許出願としては、「Ｆ系の５−トランス−プロスタグランジン及び眼内圧降下剤としてのそれらの使用（5-trans-prostaglandins of the Fseries and their use as ocular hypotensives）」と題するAllerganの特許文献１２、「緑内障及び眼高血圧を治療するための或る特定のプロスタグランジン類縁体の使用（Use of certain prostaglandin analoguesto treat glaucoma and ocular hypertension）」と題するAlconLaboratoriesの特許文献１３、「ジフルオロプロスタグランジン誘導体及びそれらの使用（Difluoroprostaglandin derivativesand their use）」と題する旭硝子株式会社及び参天製薬株式会社の特許文献１４、「選択的な化学的に安定した薬物としての１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンの調製（Preparation of 15-deoxy-15,15-difluoroprostaglandinsas selective and chemically-stable drugs）」と題する旭硝子株式会社の特許文献１５、「１５−デオキシ−１５−モノフルオロプロスタグランジン誘導体の調製（Preparation of15-deoxy-15-monofluoroprostaglandin derivatives）」と題する特許文献１６、「陣痛を誘発させ、動物の性周期を制御する薬剤としての含フッ素プロスタグランジンの調製（Preparation of fluorine-containingprostaglandins as agents for inducing labor and controlling animal sexual cycle）」と題する特許文献１７、「緑内障の治療のためのフッ素化プロスタグランジン誘導体の調製（Preparation of fluorinatedprostaglandin derivatives for treatment of glaucoma）」と題する特許文献１８、「多置換アリールオキシ基を含有するプロスタグランジンの調製及びそれらの使用（Preparation of multi-substitutedaryloxy-group containing prostaglandins and their use）」と題する参天製薬株式会社の特許文献１９、「眼疾患の治療のためのジフルオロプロスタグランジン誘導体の調製及びそれらの使用（Preparation ofdifluoroprostaglandin derivatives and their use for treatment of an eye disease）」と題する特許文献２０が挙げられる。

ジョンズホプキンズ大学は、「ＨＩＦ−１阻害剤の送達のための制御放出配合物（Controlled Release Formulationsfor the Delivery of HIF-1 Inhibitors）」と題する特許文献２１、「活性剤の送達のための非線状マルチブロックコポリマー−薬物コンジュゲート（Non-linear MultiblockCopolymer-drug Conjugates for the Delivery of Active Agents）」と題する特許文献２２、「眼区画への治療剤の持続送達（Sustained Delivery of TherapeuticAgents to an Eye Compartment）」と題する特許文献２３、「角膜同種移植片拒絶及び血管新生の予防のための糖質コルチコイド担持ナノ粒子（Glucorticoid-loaded Nanoparticlesfor Prevention of Corneal Allograft Rejection and Neovascularization）」と題する特許文献２４、「スニチニブ配合物及び眼障害の治療におけるその使用方法（Sunitinib Formulations and Methodsfor Use Thereof in Treatment of Ocular Disorders）」と題する特許文献２５、「スニチニブ配合物及び緑内障の治療におけるその使用方法（Sunitinib Formulation and Methods for UseThereof in Treatment of Glaucoma）」と題する特許文献２６、「眼内圧を制御する抗緑内障薬の持続放出のための組成物（Compositions for the Sustained Release ofAnti-Glaucoma Agents to Control Intraocular Pressure）」と題する特許文献２７、「粘液中での粒子輸送を補助するナノ結晶、組成物及び方法（Nanocrystals, Compositions, andMethods that Aid Particle Transport in Mucus）」と題する特許文献２８、「粘液障壁を介して急速に移動する薬物及び遺伝子担体粒子（Drug and Gene Carrier Particles that Rapidlymove Through Mucus Barriers）」と題する特許文献２９、「粘液を介した輸送を向上させる組成物及び方法（Compositions and Methods for EnhancingTransport through Mucus）」と題する特許文献３０、「粘膜付着の低減に関する組成物及び方法（Compositions and Methods Relating to ReducedMucoadhesion）」と題する特許文献３１、「組織に透過する大型ナノ粒子（Large Nanoparticles that PenetrateTissue）」と題する特許文献３２、「粘液透過性遺伝子担体（Mucus Penetrating Gene Carriers）」と題する特許文献３３、「新規の自己集合乳化法によって作製される生分解性ステルスナノ粒子（Biodegradable StealthNanoparticles Prepared by a Novel Self-Assembly Emulsification Method）」と題する特許文献３４、「粘膜透過が増強されたナノ粒子配合物（Nanoparticles Formulations withEnhanced Mucosal Penetration）」と題する特許文献３５及び「粘液内層を介した急速透過のための脂質ベースの薬物担体（Lipid-based Drug Carriers for RapidPenetration through Mucus Linings）」と題する特許文献３６を含む、眼内注射用の配合物を特許請求する多数の特許を出願している。

GrayBug Vision, Inc.は特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０及び特許文献４１に眼療法の治療のためのプロドラッグを開示している。眼療法のための凝集マイクロ粒子が特許文献４２及び特許文献４３に記載される。

「オリゴマー−β遮断薬コンジュゲート（Oligomer-Beta Blocker Conjugates）」と題する特許文献４４は、β遮断薬モノプロドラッグを記載している。

米国特許第８，０５８，４６７号国際公開第２００９／０３５５６５号米国特許第５，４４６，０４１号独国特許第２２６３３９３号米国特許出願第０７／９４８，１７９号欧州特許第１３２９４５３号英国特許第８４４９４６号国際公開第２０１４１４６４８６号国際公開第２００５０１２２５７号国際公開第２０１４１７７５２４号国際公開第２０１３１７４７８０号米国特許第５７６７１５４号欧州特許出願公開第０６６７１６０号欧州特許出願公開第０８５０９２６号特開２００００８００７５号特開平１１２５５７４０号特開平１００８７６０７号国際公開第９８１２１７５号特開平１０２５９１７９号欧州特許第８５０９２６号国際公開第２０１３／１３８３４３号国際公開第２０１３／１３８３４６号国際公開第２０１１／１０６７０２号国際公開第２０１６／０２５２１５号国際公開第２０１６／１００３９２号国際公開第２０１６／１００３８０号国際公開第２０１６／１１８５０６号国際公開第２０１３／１６６３８５号国際公開第２００５／０７２７１０号国際公開第２００８／０３０５５７号国際公開第２０１２／０６１７０３号国際公開第２０１２／０３９９７９号国際公開第２０１２／１０９３６３号国際公開第２０１３／０９０８０４号国際公開第２０１３／１１００２８号国際公開第２０１３／１６６４９８号米国特許出願公開第２０１８−００３６４１６号米国特許出願公開第２０１８−００６４８２３号米国特許出願公開第２０１８−００２８６７３号米国特許第９，８０８，５３１号国際公開第２０１７／０５３６３８号米国特許出願公開第２０１７−０１３５９６０号国際公開第２０１７／０８３７７９号米国特許出願公開第２０１０／２２７８６５号

Physician Drug and Diagnosis Audit (PDDA)from Verispan, L.L.C. January-June, 2003 Vallikivi, I., et al. (2005). "Themodelling and kinetic investigation of the lipase-catalyzed acetylation ofstereoisomeric prostaglandins." J. Mol. Catal. B: Enzym. 35(1-3): 62-69. Parve, O., et al. (1999)."Lipase-catalyzed acylation of prostanoids." Bioorg. Med. Chem. Lett.9(13): 1853-1858. Carmely, S., et al. (1980) "Newprostaglandin (PGF) derivatives from the soft coral Lobophyton depressum"Tetrahedron Lett.21(9): 875-878

本発明の目的は、眼障害を治療するための更なる化合物、組成物及び方法を提供することである。

本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶのオリゴマープロドラッグ及びその組成物を含む治療活性化合物の新たなプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を提供する。一実施の形態では、本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくは組成物は医学的障害、例えば緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、Ｒｈｏ結合キナーゼによって媒介される障害、デュアルロイシンジッパーキナーゼによって媒介される障害、チロシンキナーゼ阻害剤によって媒介される障害、ＶＥＧＦによって媒介される障害、α２アドレナリン受容体によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、又は視神経を再生／修復する等の神経保護を必要とする障害を治療するために使用される。一実施の形態では、障害は眼障害である。別の実施の形態では、より一般に、治療される障害はアレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、地図状萎縮又は糖尿病性網膜症である。

一実施の形態では、本発明の化合物は、眼療法に有利な特性を有する。一実施の形態では、本発明は、活性物質の制御放出を達成する、活性薬物を眼に送達する方法である。この方法は、任意にポリマー組成物、疎水性液体、疎水性固体等の持続送達系中で、又は徐放リザーバ若しくはカプセル化の形態で薬物を与えることを含む。眼療法剤は多くの場合、親水性であり、眼液に溶解性の形態で眼に送達される。本発明では対照的に、ポリマー制御送達系中で送達することができる活性化合物の疎水性プロドラッグ又はその誘導体を提供するが、この疎水性化合物は眼液よりもポリマー材料への溶解性が高く、眼房水への放出が遅くなる。

別の実施の形態では、本明細書で提供される化合物は、同じであるか、或いは異なるが、眼に対する眼療法の作用の相加又は相乗機構を有する２つの活性化合物を送達するように設計される。

本発明の或る特定の実施の形態では、改良形態で送達される活性治療剤の少なくとも１つがキナーゼ阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤）、プロスタグランジン、α_２アドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、β遮断薬又はＲｈｏ結合キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤から選択される。活性治療剤の非限定的な例として、スニチニブ又は誘導体化されたスニチニブの変形（例えば疎水性部分に共有結合され得るフッ素の代わりにヒドロキシル、アミノ、チオ、カルボキシ、ケト又は他の官能基により）、パゾパニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、ポナチニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、ラタノプロスト、ジノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ウノプロストン、チモロール、メチプラノロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、クリゾチニブ、ＫＷ−２４４９、トザセルチブ、ビマトプロスト、ブリモニジン、ＳＲ５８３４、及びＳＲ３６７７が挙げられる。

一実施の形態では、本発明の化合物は、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月以上の期間にわたり、治療すべき障害に効果的な濃度を少なくとも眼内で維持するように制御された眼への活性化合物の投与に使用することができる。幾つかの実施の形態では、プロドラッグはマイクロ粒子、マイクロカプセル、小胞、リザーバ又はナノ粒子中で与えられる。一実施の形態では、薬物は、化合物の有利な放出をもたらすポリマー配合物中で投与される。一実施の形態では、指定の期間にわたる放出の最低濃度であっても治療上効果的な用量以上である。一実施の形態では、これは、本発明の疎水性プロドラッグを少なくとも乳酸、グリコール酸、プロピレンオキシド又はエチレンオキシドの部分を含むポリマー又はコポリマー等のポリマー送達材料に配合することによって達成される。特定の実施の形態では、ポリマー送達系としては、共有結合的に付着した又は混合されたポリエチレングリコールを含む又は含まないポリラクチド−コ−グリコリド、ＰＬＡ又はＰＧＡが挙げられる。例えば、疎水性薬物をＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＥＧの混合物中で送達することができる。

或る特定の実施の形態では、本発明のプロドラッグは、２つのポリマー、例えば（ｉ）本明細書に記載されるＰＬＧＡポリマー又はＰＬＡポリマー、及び（ｉｉ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーのブレンドであるマイクロ粒子又はナノ粒子中で送達される。別の実施の形態では、マイクロ粒子又はナノ粒子は、例えば（ｉ）ＰＬＧＡポリマー、（ｉｉ）ＰＬＡポリマー、及び（ｉｉｉ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧのコポリマー等の３つのポリマーのブレンドである。付加的な実施の形態では、マイクロ粒子又はナノ粒子は、（ｉ）ＰＬＡポリマー、（ｉｉ）ＰＬＧＡポリマー、（ｉｉｉ）（ｉｉ）中のＰＬＧＡとは異なるラクチドモノマー及びグリコリドモノマーの比率を有するＰＬＧＡポリマー、並びに（ｉｖ）ＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーのブレンドである。所望の治療効果を達成する、ＰＬＧＡ中のラクチド及びグリコリドの任意の比率を用いることができる。或る特定の例示的な非限定的な実施の形態では、記載のポリマーブレンド中のＰＬＡ対ＰＬＧＡの重量比は７７／２２、６９／３０、４９／５０、５４／４５、５９／４０、６４／３５、６９／３０、７４／２５、７９／２０、８４／１５、８９／１０、９４／５又は９９／１である。

或る特定の実施の形態では、３つのポリマーのブレンドは、（ｉ）ＰＬＡ、（ｉｉ）ＰＬＧＡ、（ｉｉｉ）（ｉｉ）中のＰＬＧＡとは異なるラクチドモノマー及びグリコリドモノマーの比率を有するＰＬＧＡを含み、重量比は７４／２０／５（重量基準）、６９／２０／１０（重量基準）、６９／２５／５（重量基準）又は６４／２０／１５（重量基準）である。或る特定の実施の形態では、（ｉｉ）中のＰＬＧＡは８５／１５、７５／２５又は５０／５０のラクチド対グリコリド比を有する。或る特定の実施の形態では、（ｉｉｉ）中のＰＬＧＡは８５／１５、７５／２５又は５０／５０のラクチド対グリコリド比を有する。

或る特定の態様では、薬物は、（ｉ）ＰＬＧＡ＋およそ１重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ又は（ｉｉ）ＰＬＡ＋およそ１重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡを含むが、これらに限定されないＰＬＧＡ又はＰＬＡ及びＰＥＧ−ＰＬＧＡのブレンド中で送達することができる。或る特定の態様では、薬物は、（ｉｉｉ）ＰＬＧＡ／ＰＬＡ＋およそ１重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡのブレンド中で送達することができる。或る特定の実施の形態では、ＰＬＧＡ−ＰＥＧを含むＰＬＡ、ＰＬＧＡ又はＰＬＡ／ＰＧＡのブレンドは、およそ約０．５重量％〜約１０重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．５重量％〜約５重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．５重量％〜約４重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．５重量％〜約３重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約１．０重量％〜約３．０重量％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．１％〜約１０％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．１％〜約５％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ、約０．１％〜約１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ又は約０．１％〜約２％のＰＥＧ−ＰＬＧＡを含有する。

或る特定の非限定的な実施の形態では、記載の２つのポリマーブレンド中のＰＬＧＡ対ＰＥＧ−ＰＬＧＡの重量比（％）は約４０／１、４５／１、５０／１、５５／１、６０／１、６５／１、７０／１、７５／１、８０／１、８５／１、９０／１、９５／１、９６／１、９７／１、９８／１、９９／１である。ＰＬＧＡを酸又はエステルでキャップすることができる。非限定的な態様では、薬物は、ＰＬＧＡ７５：２５４Ａ＋およそ１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ８５：１５５Ａ＋およそ１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ７５：２５６Ｅ＋およそ１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ５０：５０、又はＰＬＧＡ５０：５０２Ａ＋およそ１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ５０：５０の２つのポリマーのブレンド中で送達することができる。

或る特定の非限定的な実施の形態では、記載のポリマーブレンド中のＰＬＡ／ＰＬＧＡ−ＰＥＧの重量比（％）は約４０／１、４５／１、５０／１、５５／１、６０／１、６５／１、７０／１、７５／１、８０／１、８５／１、９０／１、９５／１、９６／１、９７／１、９８／１、９９／１である。ＰＬＡは酸でキャップされ得るか、又はエステルでキャップされ得る。或る特定の態様では、ＰＬＡはＰＬＡ４．５Ａである。非限定的な態様では、薬物は、ＰＬＡ４．５Ａ＋１％のＰＥＧ−ＰＬＧＡのブレンド中で送達される。

ＰＥＧ−ＰＬＧＡのＰＥＧセグメントは、例えば非限定的な実施の形態では、少なくとも約１ｋＤａ、２ｋＤａ、３ｋＤａ、４ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、７ｋＤａ、８ｋＤａ、９ｋＤａ若しくは１０ｋＤａ、通例１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ若しくは５０ｋＤａ以下、又は幾つかの実施の形態では、６ｋＤａ、７ｋＤａ、８ｋＤａ若しくは９ｋＤａの分子量を有し得る。或る特定の実施の形態では、ＰＥＧ−ＰＬＧＡのＰＥＧセグメントは、約３ｋＤａ〜約７ｋＤａ又は約２ｋＤａ〜約７ｋＤａの分子量を有する。ＰＥＧ−ＰＬＧＡのＰＬＧＡセグメントの非限定的な例は、ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ７５：２５又はＰＬＧＡ８５：１５である。一実施の形態では、ＰＥＧ−ＰＬＧＡセグメントは、ＰＥＧ（５ｋＤａ）−ＰＬＧＡ５０：５０である。

薬物をＰＬＧＡ＋ＰＥＧ−ＰＬＧＡのブレンド中で送達する場合、所望の治療効果を達成する、ＰＬＧＡ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ中のラクチド及びグリコリドの任意の比率を用いることができる。ＰＬＧＡ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ中のラクチド／グリコリドの比率の非限定的な例示的な実施の形態は約５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０又は９５／５である。一実施の形態では、ＰＬＧＡはブロックコポリマー、例えばジブロック、トリブロック、マルチブロック又は星状ブロックである。一実施の形態では、ＰＬＧＡはランダムコポリマーである。或る特定の態様では、ＰＬＧＡはＰＬＧＡ７５：２５４Ａ、ＰＬＧＡ８５：１５５Ａ、ＰＬＧＡ７５：２５６Ｅ又はＰＬＧＡ５０：５０２Ａである。

別の実施の形態では、ポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）又はポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）を含む。或る特定の態様では、ポリマーはランダム、ブロック、ジブロック、トリブロック又はマルチブロックコポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリグリコリド又はＰｌｕｒｏｎｉｃ）であり得る。眼への注射については、ポリマーは薬学的に許容可能であり、通例除去する必要がないよう生分解性である。実施例９に記載され、図３２、図３３、図３４及び図３５に示されるように、本発明のプロドラッグの累積薬物放出は、最大およそ９０日間の期間にわたって生じる。図３２に示されるブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（１８−３）の薬物放出は、０日目〜およそ９０日目に測定され、生じる。

眼区画への活性物質の放出速度の減少は、これまで眼療法の重大な副作用であった炎症の減少をもたらし得る。

有効性を最大２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月の長時間にわたって維持した上での薬物の放出速度の減少が、眼への重大な損傷又は不快感を引き起こすことのない針による投与に十分に小さな粒子を用いて達成され、黒い点が眼に浮かぶような錯覚を患者に与えないことも重要である。これは通例、制御放出粒子をおよそ３００μｍ、２５０μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、５０μｍ、４５μｍ、４０μｍ、３５μｍ又は３０μｍ未満、例えばおよそ３０μｍ、２９μｍ、２８μｍ、２７μｍ、２６μｍ、２５μｍ、２４μｍ、２３μｍ、２２μｍ、２１μｍ又は２０μｍ未満とすべきことを意味する。一態様では、粒子はｉｎｖｉｖｏで凝集してより大きな粒子を形成しない代わりに、概してそれらの投与サイズが維持され、サイズが時間と共に減少する。

コンジュゲートした薬物の疎水性は、分配係数（partition coefficient）（Ｐ；例えばオクタノール／水中でのＬｏｇＰ）又は分布係数（distribution coefficient）（Ｄ；例えばオクタノール／水中でのＬｏｇＤ）を用い、当業者に既知の方法に従って測定することができる。ＬｏｇＰは通例、水中で実質的に脱イオン化される化合物に用いられ、ＬｏｇＤは通例、水中でイオン化する化合物を評価するために用いられる。或る特定の実施の形態では、コンジュゲートした誘導体化薬物はおよそ２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５又は６を超えるＬｏｇＰ又はＬｏｇＤを有する。他の実施の形態では、コンジュゲートした誘導体化薬物は、元の親水性薬物よりも高い、それぞれ少なくともおよそ１、１．５、２、２．５、３、３．５又は４のＬｏｇＰ又はＬｏｇＤ単位のＬｏｇＰ又はＬｏｇＤを有する。

式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物は、プロスタグランジンのプロドラッグ又は誘導体である。

或る特定の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物は、プロスタグランジンの疎水性プロドラッグである。

式ＩＶの化合物は、プロスタグランジン及びブリモニジンの単剤プロドラッグであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

式Ｖ、式ＶＩ、式Ｖ’及び式ＶＩ’の化合物は、プロスタグランジン及び１つ以上のチモロール誘導体の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩの化合物は、α_２アドレナリン作動薬ブリモニジンの疎水性プロドラッグである。

或る特定の実施の形態では、式ＩＸ及び式ＩＸ’の化合物は、プロスタグランジン及びブリモニジンの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＩＸ及び式ＩＸ’の化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びブリモニジンの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＩＸ及び式ＩＸ’の化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤及びブリモニジンの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＩＸ及び式ＩＸ’の化合物は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤及びブリモニジンの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＩＸ及び式ＩＸ’の化合物は、スニチニブ及びブリモニジンの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＩＸ及び式ＩＸ’の化合物は、β遮断薬及びブリモニジンの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

或る特定の実施の形態では、式Ｘ、式ＸＩ及び式ＸＩＩの化合物は、プロスタグランジン及びスニチニブ誘導体の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式Ｘ、式ＸＩ及び式ＸＩＩの化合物は、ブリモニジン及びスニチニブ誘導体の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式Ｘ、式ＸＩ及び式ＸＩＩの化合物は、チモロール及びスニチニブ誘導体の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

式Ｘ’の化合物は、スニチニブのプロドラッグ又は誘導体である。

或る特定の実施の形態では、式Ｘ’の化合物は、スニチニブの疎水性プロドラッグである。

他の実施の形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、チモロール及びプロスタグランジン誘導体の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、チモロール及びブリモニジンの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

或る特定の実施の形態では、式ＸＩＶの化合物は、β遮断薬チモロールの疎水性プロドラッグである。

代替的な実施の形態では、式ＸＩＶの化合物は、β遮断薬チモロールの疎水性プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。

或る特定の実施の形態では、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’及び式ＬＩＶの化合物は、プロスタグランジン及びチモロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’及び式ＬＩＶの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びチモロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’及び式ＬＩＶの化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤及びチモロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’及び式ＬＩＶの化合物は、ブリモニジン及びチモロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’及び式ＬＩＶの化合物は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤及びチモロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

或る特定の実施の形態では、式ＸＶＩ及び式ＸＶＩＩの化合物は、β遮断薬チモロールの疎水性プロドラッグである。

代替的な実施の形態では、式ＸＶＩ及び式ＸＶＩＩの化合物は、β遮断薬チモロールの薬学的に許容可能な疎水性プロドラッグである。

或る特定の実施の形態では、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’及び式ＸＶＩＩ’’’の化合物は、ブリモニジンの疎水性プロドラッグである。

代替的な実施の形態では、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’及び式ＸＶＩＩ’’’の化合物は、ブリモニジンの薬学的に許容可能な疎水性プロドラッグである。

或る特定の実施の形態では、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ及び式ＸＸＩの化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ及びプロスタグランジンの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ及び式ＸＸＩの化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤及びブリモニジンの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ及び式ＸＸＩの化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤及びチモロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ及び式ＸＸＩの化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤及びスニチニブの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

或る特定の実施の形態では、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＸＶ、式ＸＶＩ及び式ＸＶＩＩの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤（carbonic anhydride inhibitor）及びプロスタグランジンの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＸＶ、式ＸＶＩ及び式ＸＶＩＩの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びβ遮断薬の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＸＶ、式ＸＶＩ及び式ＸＶＩＩの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びデュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

或る特定の実施の形態では、式ＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＶＩＩＩａ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＩＸａ、式ＸＸＸ及び式ＸＸＸａの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤及びプロスタグランジンの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＶＩＩＩａ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＩＸａ、式ＸＸＸ及び式ＸＸＸａの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤及びチモロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＶＩＩＩａ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＩＸａ、式ＸＸＸ及び式ＸＸＸａの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤及び炭酸脱水酵素阻害剤の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＶＩＩＩａ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＩＸａ、式ＸＸＸ及び式ＸＸＸａの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤及びデュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤の単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

式ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ及びＸＸＸＩＩＩの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤の疎水性プロドラッグである。

或る特定の実施の形態では、式ＸＸＸＩＶの化合物は、プロスタグランジン及びメチプラノロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＸＩＶの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びメチプラノロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＸＩＶの化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤及びメチプラノロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＸＩＶの化合物は、ブリモニジン及びメチプラノロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＸＩＶの化合物は、チモロール及びメチプラノロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

式ＸＸＸＶの化合物は、メチプラノロールの疎水性プロドラッグである。

或る特定の実施の形態では、式ＸＸＸＩＶ及び式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、プロスタグランジン及びレボブノロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＸＩＶ及び式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びレボブノロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＸＩＶ及び式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤及びレボブノロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＸＩＶ及び式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、ブリモニジン及びレボブノロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＸＩＶ及び式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、チモロール及びレボブノロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。

式ＸＸＸＶＩＩ及び式ＸＸＸＩＸの化合物は、レボブノロール誘導体のモノプロドラッグである。

或る特定の実施の形態では、式ＸＬ及び式ＸＬＩＩの化合物は、プロスタグランジン及びカルテオロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＬ及び式ＸＬＩＩの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びカルテオロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＬ及び式ＸＬＩＩの化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤及びカルテオロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＬ及び式ＸＬＩＩの化合物は、ブリモニジン及びカルテオロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＬ及び式ＸＬＩＩの化合物は、チモロール及びカルテオロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。

式ＸＬＩ及び式ＸＬＩＩの化合物は、カルテオロールのモノプロドラッグである。

或る特定の実施の形態では、式ＸＬＩＶ及び式ＸＬＶＩの化合物は、プロスタグランジン及びベタキソロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＬＩＶ及び式ＸＬＶＩの化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤及びベタキソロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＬＩＶ及び式ＸＬＶＩの化合物は、デュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤及びベタキソロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＬＩＶ及び式ＸＬＶＩの化合物は、ブリモニジン及びベタキソロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＸＬＩＶ及び式ＸＬＶＩの化合物は、チモロール及びベタキソロールの単剤プロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。

式ＸＬＶ及び式ＸＬＶＩＩの化合物は、ベタキソロールのモノプロドラッグである。

式ＸＬＶＩＩＩの化合物は、β遮断薬のビスプロドラッグである。

式ＸＬＩＸの化合物は、β遮断薬のモノプロドラッグである。

式Ｌの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤ＳＲ５８３４のモノプロドラッグである。

式ＬＩの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤ＳＲ３６７７のモノプロドラッグである。

或る特定の実施の形態では、式ＬＩＩの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤ＳＲ５８３４及びプロスタグランジンのプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＬＩＩの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤ＳＲ５８３４及びチモロールのプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＬＩＩの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤ＳＲ５８３４及び炭酸脱水酵素阻害剤のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＬＩＩの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤ＳＲ５８３４及びデュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

或る特定の実施の形態では、式ＬＩＩＩの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤ＳＲ３６７７及びプロスタグランジンのプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＬＩＩＩの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤ＳＲ３６７７及びチモロールのプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＬＩＩＩの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤ＳＲ３６７７及び炭酸脱水酵素阻害剤のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

代替的な実施の形態では、式ＬＩＩＩの化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤ＳＲ３６７７及びデュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤のプロドラッグコンジュゲートであり、眼における両方の化合物の放出が可能である。一実施の形態では、両方の化合物が同時に放出される。

これらの化合物は、それを必要とする宿主、例えばヒトにおける眼障害の治療に使用することができる。一実施の形態では、下記により詳細に記載されるように有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を、任意にポリマー担体を含む薬学的に許容可能な担体中で投与することを含む、かかる障害を治療する方法が提供される。

局所又は局部送達により利益を得る可能性がある眼障害又は他の障害を治療するために、有効量の活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、任意にポリマー担体を含む薬学的に許容可能な担体中で宿主に投与することを含む、別の実施の形態が提供される。療法は眼の前房又は後房への送達であり得る。特定の態様では、角膜、結膜、房水、虹彩、毛様体、水晶体、強膜、脈絡膜、網膜色素上皮、神経網膜、視神経又は硝子体液の障害を治療するために活性化合物が投与される。

本明細書に記載の化合物（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶ）はいずれも、本明細書に更に記載される組成物中で、任意の所望の投与形態、例えば硝子体内、角膜実質内、前房内、テノン嚢下（sub-tenon）、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜、脈絡膜下、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、角膜周囲及び涙管注射により、又は粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して、即時又は制御放出方式で眼に投与することができる。

本明細書に記載の式（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶ）のいずれにおいても、キラル炭素の立体化学が式中に具体的に指定されない場合、Ｒ鏡像異性体、Ｓ鏡像異性体、又はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物として炭素が用いられ得ることが意図される。式Ｖ、式ＶＩ、式Ｖ’、式ＶＩ’、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＶＩＩＩａ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＩＸａ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸａ、ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＬ、式ＸＬＩＩ、式ＬＩＩ及び式ＬＩＩに用いられるチモロールは、Ｉｓｔａｌｏｌ（商標）及びＴｉｍｏｐｔｉｃ（商標）等の市販のマレイン酸チモロール点眼液に用いられる（Ｓ）−立体化学を有する。どちらの米国ＦＤＡラベルにも、マレイン酸チモロールは、「不斉炭素原子を構造中に有し、左旋性異性体として提供される」単一鏡像異性体（（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ］−２−プロパノールマレエート）として記載される。（Ｓ）−鏡像異性体はＣＡＳ番号２６８３９−７５−８を有し、（Ｒ）−鏡像異性体はＣＡＳ番号２６８３９−７６−９を有するが、（Ｓ）−鏡像異性体のみが「チモロール」として記載される。同様に、市販品である、又はその類縁体であると提示される化合物は、他に指示のない限り、規制用途に認可された立体化学で提供される。

加えて、例えばキラル炭素を有する、ポリ乳酸、ポリプロピレンオキシド及びポリラクチド−コ−グリコリドのオリゴマーを含むが、これらに限定されない反復単位を有する部分は、キラル炭素と共に用いることができ、全てが同じ立体化学、不規則な立体化学、又は各オリゴマー単位中のＳ鏡像異性体単位のブロックに続くＲ鏡像異性体単位のブロック等の規則的であるが異なる立体化学を有する。幾つかの実施の形態では、乳酸は自然発生Ｓ鏡像異性体型で用いられる。

或る特定の実施の形態では、コンジュゲートした活性薬物は少なくともおよそ５重量％、７．５重量％、１０重量％、１２．５重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％又は３０重量％以上のコンジュゲートした活性薬物を含む生分解性マイクロ粒子又はナノ粒子中で送達される。幾つかの実施の形態では、生分解性マイクロ粒子は、一定期間をかけて分解され、いずれの場合にも少なくともおよそ２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月以上の間持続する制御送達を提供する。幾つかの実施の形態では、担持マイクロ粒子が結膜下又は脈絡膜下注射により投与される。

或る特定の実施の形態では、コンジュゲートした活性薬物は、薬学的に許容可能な塩形態として送達される。化合物の塩形態は、それぞれの遊離塩基形態又は遊離酸形態と比較して特徴的な溶液及び固体状態特性を示し、この理由から水溶解度、化学安定性及び物理安定性の問題を改善するために医薬塩が薬物配合物に用いられる。化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態と比べて向上した脂質ビヒクルへの溶解性を有する化合物の親油性塩形態は、一部にはその低い融点のために薬理学的特性の点で有利であることが多い。化合物の親油性塩形態は、経口及び非経口薬物送達のために水溶解度を増大させ、疎水性障壁を介した浸透を向上させ、脂質ベースの配合物中の薬物担持を向上させるために使用される。実施例７で論考されるように、チモロールプロドラッグの親油性塩形態は、水及びＤＭＳＯに溶解性であり、実施例９で論考されるように、チモロール塩形態の理論薬物担持は１３．８％であった。図３５に、チモロールの塩形態の薬物放出動態を示すが、塩に関わらず、チモロールプロドラッグは２５日以内に放出された。

構造がブロックコポリマー（例えば、「ｘ」のブロックに続く「ｙ」のブロック）として図示される本明細書に記載のポリマー部分の全てにおいて、ポリマーをランダム又は交互コポリマー（例えば、「ｘ」及び「ｙ」がランダムに分布しているか又は交互である）とし得ることが意図される。立体化学を具体的に示さない限り、不斉中心を有する各オリゴマーの個々の部分は各々、キラル炭素にて（Ｒ）配置若しくは（Ｓ）配置、又はラセミ混合物を含むその混合物で提示され得る。

下記の様々な式に他の式中で規定されるＲ基が用いられるが、各々のＲ基は、文脈により明確に変化しない限り、それが提示される最初の式中で提示される定義を有することが意図される。

本明細書に提示される式の殆どにおいて、プロドラッグは、通例記述子ｎ、ｍ、ｏ、ｘ、ｙ、ｚ、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ’、ｙ’又はｚｚを用いて規定される、規定の変数範囲の各活性部分及びプロドラッグ部分に共有結合した、又は記載されるプロドラッグ部分（複数の場合もある）を介して共有結合した１つ以上の活性部分として表される。下記に示すように、これらの記述子は、独立して下記に提示する数値範囲を有し得るが、殆どの実施の形態では、通例、同様に下記に提示するより狭い範囲内である。各変数は、或る変数の整数のいずれかが他の変数の整数のいずれかと共に用いられ得るように独立しており、各組合せは、別個に独立して開示されるとみなされ、単にスペースを考慮して下記にそのように提示される。

例えば、ｎ、ｍ及びｏは、独立して０〜２９の任意の整数（０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８又は２９）とすることができる。或る特定の実施の形態では、ｎ又はｍ又はｏは独立して０、１、２、３、４、５、６、７又は８、或る特定の態様では１、２、３又は４とすることができる。

同様に、ｘ、ｙ及びｚは、独立して１〜３０の任意の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）とすることができる。或る特定の実施の形態では、ｘ又はｙ又はｚは独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２、或る特定の態様では１、２、３、４、５又は６とすることができる。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２、３、４、５、６、７又は８である。或る特定の実施の形態では、ｙは１、２、３、４、５、６、７又は８である。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２、３、４、５又は６である。或る特定の実施の形態では、ｙは１、２、３、４、５又は６である。或る特定の実施の形態では、ｚは１、２、３、４、５又は６である。或る特定の実施の形態では、ｙは１、２又は３である。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２又は３である。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２、３又は４から選択される整数であり、ｙは１である。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２、３又は４から選択される整数であり、ｙは２である。或る特定の実施の形態では、ｘは１、２、３又は４から選択される整数であり、ｙは３である。

ｘ、ｙ又はｚが、

等、単一原子に関連して用いられる場合、ｘ、ｙ又はｚは、典型的には独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２、より典型的には１、２、３、４、５又は６、更には１、２、３若しくは４、又は１若しくは２である。

ｘ、ｙ又はｚが、例えば、

を含むが、これらに限定されないオリゴマー中のモノマー残基に関連して用いられる場合、ｘ、ｙ又はｚは幾つかの実施の形態では、独立して１、２、３、４、５、６、７又は８、更には例えば２つ、４つ又は６つの残基である。

同様に、ｕ、ｖ及びｗは、独立して０〜２９の任意の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８又は２９）とすることができ、ここでｕ＋ｖ＋ｗは、２０個〜３０個の炭素である。或る特定の実施の形態では、ｕ又はｖ又はｗは独立して０、１、２、３、４、５、６、７、或る特定の態様では１、２、３又は４である。

また、ｘ’及びｙ’は独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、ここでｘ’及びｙ’がリンカー内にある場合、ｘ’及びｙ’の両方が０となることはない。幾つかの実施の形態では、ｘ’及びｙ’は独立して０、１、２、３、４、５、６若しくは７、又は更には１、２、３若しくは４である。

変数ｚｚは１、２、３、４、５又は６、幾つかの実施の形態では１、２、３又は４から選択され、付加的な実施の形態では、ｚｚは７、８又は９から選択される。付加的な実施の形態では、十分に安定した化合物が得られる場合にｚｚを０とすることができる。

式Ｉ及び式ＩＩの非限定的な例としては、以下のプロスタグランジン：

の少なくとも疎水性プロドラッグ又は誘導体が挙げられる。

本開示は、式Ｉ：

の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。

Ｌ^１は、

から選択される。

Ｌ^２は、

から選択される。

ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、各基を薬学的に許容可能であり、使用条件下で十分に安定した、例えばＲ^５から選択される別の所望の置換基で任意に置換することができる。

Ｒ^１０３はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、各基を薬学的に許容可能であり、使用条件下で十分に安定した、例えばＲ^５から選択される別の所望の置換基で任意に置換することができる。

Ｒ^３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択される。

式Ｉの非限定的な例としては、

が挙げられる。

Ｒ^１００は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、複素環、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、−アリールＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、−ヘテロアリールアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
（ｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ_２）_８（ＣＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ）_２（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３））、α−リノレン酸（−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸（euric acid）、ネルボン酸及びミード酸から得られる炭素フラグメントを含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
（ｉｉｉ）−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｖ）Ｒ^５０、
から選択される。

一実施の形態では、Ｒ^１００の定義に用いられる−Ｃ_１０〜Ｃ_３０は−Ｃ_１２〜Ｃ_２８、−Ｃ_１２〜Ｃ_２６、−Ｃ_１２〜Ｃ_２４、−Ｃ_１４〜Ｃ_２２、−Ｃ_１４〜Ｃ_２０、−Ｃ_１４〜Ｃ_１８、−Ｃ_１４〜Ｃ_１６又は−Ｃ_１２〜Ｃ_１４である。

ここで式Ｉにおいて、Ｒ^７及びＲ^８の少なくとも一方がＲ^５０であると選択される場合に、Ｒ^１００は、上記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のみから選択することができる。

Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）_２、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル及び−ＣＯＮＨ_２から選択され、ハロゲン、シアノ及び−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３を除く各々が、所望に応じて、また得られる化合物が安定しており、所望の目的を達成する場合に、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されていてもよいが、基をそれ自体で置換することはできない。例えば、アルキルはアルキルで置換されない。

Ｒ^７及びＲ^８は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ａ、水素及びＲ^５０から選択される。

Ｒ^５０はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド及び他の生分解性ポリマーのカルボニル誘導体から選択され、各々のＲ^５０を任意にＲ^３１でキャップ又は置換することができ、
又はＲ^５０は、

から選択され、
又はＲ^５０は、

である。

幾つかの実施の形態では、化合物は水素でキャップされていても、又は末端エステル若しくはエーテルを生じさせるようにキャップされていてもよい。例えば、部分を末端ヒドロキシル又はカルボキシでキャップすることができ、これをエーテル又はエステルへと更に誘導体化することができる。

Ｒ^３１は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ又はポリエチレングリコールである。

Ｒ^３１ａは水素、Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレングリコール、ステアロイル又は、

である。

Ｒ^４は、
（ｉ）−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキニル、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３））、ドコサテトラエン酸及びネルボン酸に由来する炭素鎖を含むが、これらに限定されない、少なくとも２０個の炭素原子を含有する不飽和脂肪酸残基から選択され、所望に応じて、これらの各々をＲ^５で置換することができる。

ｘ、ｙ及びｚは、独立して１〜３０の任意の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）とすることができる。

Ｒ^５０の非限定的な例としては、

が挙げられる。

Ｒ^５０の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

Ｒ^４の非限定的な例としては、

が挙げられる。

ｎ、ｍ及びｏは、独立して０〜２９の任意の整数（０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７，１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８又は２９）とすることができ、
ここで上記Ｒ^４に用いられるように、ｎ＋ｍ＋ｏは１８個〜３０個の炭素である。

一実施の形態では、ｘ、ｙ及びｚは独立して以下の範囲から選択される：１〜５、６〜１１、１２〜１７、１８〜２３及び２４〜３０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０）。

Ｒ^５０の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられ、ここでｘ及びｙは上記で規定される通りである。

一実施の形態では、Ｒ^１００はエチルであり、Ｒ^１０３は水素である。

一実施の形態では、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、エステラーゼ等の酵素によりｉｎｖｉｖｏで加水分解可能である。

本開示は、式ＩＩの化合物：

又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。

Ｌ^３は、

から選択され、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである。

式ＩＩの非限定的な例としては、

が挙げられる。

一実施の形態では、Ｒ^５０は、

である。

一実施の形態では、本開示は、有効性を長時間、例えば最大４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月にわたって維持しながら、ポリマー送達系を含む治療用送達系から放出させることができる、眼療法のための炭酸脱水酵素阻害剤のプロドラッグを提供する。

本開示は、式ＩＩＩ：

のプロスタグランジンプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。

Ｌ^２’は、

から選択される。

Ｂは複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、各基を薬学的に許容可能であり、使用条件下で十分に安定した、例えばＲ^５から選択される別の所望の置換基で任意に置換することができる。

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はいずれの場合にも独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、
ここで式ＩＩＩにおいて、Ｒ^１又はＲ^２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４である。

Ｒ^１２４は、
（ｉ）ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３））、α−リノレン酸（−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３））、ドコサテトラエン酸及びネルボン酸に由来する炭素鎖を含むが、これらに限定されない、少なくとも２２個の炭素原子を含有する不飽和脂肪酸残基、
（ｉｉ）−Ｃ_２２〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_２２〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_２２〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_２２〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_２２〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_２２〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_２２〜Ｃ_３０アルキニル、−Ｃ_２２〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、
から選択され、
所望に応じて、各Ｒ^１２４をＲ^５で置換することができる。

Ｒ^１２４の非限定的な例としては、

が挙げられ、ここでｕ、ｖ及びｗは、独立して０〜２９の任意の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７，１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８又は２９）とすることができ、ｕ＋ｖ＋ｗは２０個〜３０個の炭素であり、
他の全ての変数は本明細書で規定される通りである。

式ＩＩＩの非限定的な例としては、

が挙げられる。

一実施の形態では、Ｒ^４の定義に用いられる−Ｃ_２２〜Ｃ_３０は−Ｃ_２２〜Ｃ_２８、−Ｃ_２２〜Ｃ_２６又は−Ｃ_２２〜Ｃ_２４である。

様々な構造をブロックコポリマー（すなわち、「ｘ」のブロックに続く「ｙ」のブロック）として図示するが、幾つかの実施の形態では、ポリマーをランダム又は交互コポリマー（「ｘ」及び「ｙ」がランダムに分布しているか又は交互である）とすることができる。

別の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物、又はその組成物は、睫毛又は眉毛の美容（cosmetic enhancement）に使用される。

別の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物、又はその組成物は、睫毛又は眉毛の成長に使用される。

本開示は、式ＩＶ：

のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。

Ｒ^１１は、
（ｉ）Ｒ^１０２、
（ｉｉ）−ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−ＮＨ−Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−Ｏ−Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−Ｏ−Ｃ_２〜Ｃ_３０アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、−Ｏ−Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２及び−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０２、
（ｉｉｉ）

（ｉｖ）Ｒ^１０２でキャップされたポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、
（ｖ）

から選択されるか、
又はＲ^１１は、

であり、
ここでＲ^１１を原子価が許し、安定な化合物が形成され、得られる化合物は薬学的に許容可能であるならば、Ｒ^５で更に置換することができる。

ｚｚは１、２、３、４、５若しくは６から選択されるか、
又はｚｚは７、８若しくは９から選択され、
又は得られる化合物が十分に安定している場合にｚｚは０である。

Ｒ^１１の非限定的な例としては、

が挙げられる。

Ｒ^１１の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられ、ここでｎ、ｍ、ｏ、ｘ及びｙは上記で規定される通りである。

Ｒ^１０２は、

であるか、
又はＲ^１０２は、

であり、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである。

様々な異なる実施の形態では、Ｒ^１１の定義に用いられる−Ｃ_２〜Ｃ_３０は−Ｃ_２〜Ｃ_２８、−Ｃ_４〜Ｃ_２６、−Ｃ_４〜Ｃ_２４、−Ｃ_６〜Ｃ_２２、−Ｃ_６〜Ｃ_２０、−Ｃ_８〜Ｃ_１８、−Ｃ_８〜Ｃ_１６、−Ｃ_８〜Ｃ_１４、−Ｃ_８〜Ｃ_１２、−Ｃ_８〜Ｃ_２０又は−Ｃ_６〜Ｃ_２４であり得る。

式ＩＶの非限定的な例としては、

が挙げられる。

本開示は、式Ｖ及びＶＩ：

の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。

Ｒ^３１０はアルキル又は水素である。

Ｌ^７は、

から選択される。

Ｒ^２０８及びＲ^２０９は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ａ、水素、Ｒ^２１１及びＬ^８−Ｒ^２１２から選択される。

Ｒ^４ｂは、
（ｉ）−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル；
（ｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ_２）_８（ＣＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ）_２（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３））、α−リノレン酸（−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸又はミード酸に由来する炭素鎖を含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
から選択され、所望に応じて、これらの各々をＲ^５で置換することができる。

ここで、Ｒ^２０８及びＲ^２０９の少なくとも一方がＲ^２１１若しくはＬ^８−Ｒ^２１２であるか、又はＬ^７が、

から選択される。

Ｌ^８は−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−であるか、又はＬ^８は−Ｃ（Ｏ）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−である。

Ｒ^２１１はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、生分解性ポリマー及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）から選択され、これらの各々が任意にカルボニルによって連結され、各々が、

を含むＲ^２１２でキャップされるか、
又はＲ^２１１は、

から選択されるか、
又はＲ^２１１は、

である。

Ｒ^２１２は、

から選択される。

Ｒ^４１は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー、

（ここで、幾つかの実施の形態では、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を置換し、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）不飽和脂肪酸残基、並びに、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル、
から選択され、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである。

一実施の形態では、Ｒ^２１２は、

である。

Ｒ^４１の非限定的な例としては、

が挙げられる。

本開示は、式Ｖ’及びＶＩ’：

Ｒ^２１０はＬ^９−Ｒ^２１２である。

Ｌ^９は、

から選択される。

Ｒ^２１２は、

一実施の形態では、Ｒ^２１２は、

である。

本開示は、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ若しくはＶＩＩＩ’：

Ｒ^１１８は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキル鎖上に有するＣ_１〜３０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ_１〜３０アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ_１〜３０アルキニル）、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（グリコール酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（グリコール酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル及び−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、
（ｉｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ_２）_８（ＣＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ）_２（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３））、α−リノレン酸（−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸及びミード酸から得られるカルボニルフラグメントを含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基（これらの各々を原子価が許し、安定な化合物が形成され、得られる化合物が薬学的に許容可能であればＲ^５（例えば第２のＲ^５を含む）で更に置換することができる）、
（ｉｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド及び他の生分解性ポリマー（これらの各々を、末端原子価を完全なものにするか、又は末端エーテル若しくはエステルを生じさせるためにキャップすることができる）、並びに、
（ｖ）

から選択されるか、
又はＲ^１１８は、
（ｖｉ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、
から選択されるか、
又はＲ^１１８は、

様々な異なる実施の形態では、Ｒ^１１８の定義に用いられる−Ｃ_１０〜Ｃ_３０は−Ｃ_１０〜Ｃ_１８、−Ｃ_１０〜Ｃ_１６、−Ｃ_１０〜Ｃ_１４、−Ｃ_１０〜Ｃ_１２、−Ｃ_１９〜Ｃ_２８、−Ｃ_１９〜Ｃ_２６、−Ｃ_１９〜Ｃ_２４、−Ｃ_１９〜Ｃ_２２、−Ｃ_１９〜Ｃ_２０、−Ｃ_２０〜Ｃ_２８、−Ｃ_２０〜Ｃ_２６、−Ｃ_２０〜Ｃ_２４、−Ｃ_２０〜Ｃ_２２、−Ｃ_２２〜Ｃ_２８、−Ｃ_２２〜Ｃ_２６、−Ｃ_２２〜Ｃ_２４又は−Ｃ_２６−Ｃ_２８である。

式ＶＩＩの非限定的な例としては、

が挙げられる。

式ＶＩＩＩ’の化合物は、

として描かれ、ここで芳香環とイミダゾール環との間の結合は、波線として描かれる。一実施の形態では、式ＶＩＩＩ’の化合物はＺ異性体である。一実施の形態では、式ＶＩＩＩ’の化合物はＥ異性体である。例えば、化合物１１５−１は、

として描かれる。

一実施の形態では、化合物１１５−１は、Ｚ異性体：

である。

一実施の形態では、化合物１１５−１は、Ｅ異性体：

である。

本開示は、式ＩＸ、ＩＸ’若しくはＩＸ’’：

のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。

Ｒ^１１６はＲ^１１７、アルキル、アルキルオキシ、アシル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ^１１７以外の各Ｒ^１１６は、少なくとも１つのＬ^４−Ｒ^１１０で置換され、
Ｒ^１１６を原子価が許し、安定な化合物が形成され、得られる化合物が薬学的に許容可能であれば、Ｒ^５で更に置換することができる。

Ｒ^１１７は、

から選択されるか、
又はＲ^１１７は、

である。

Ｒ^１１０は、

から選択され、
又はＲ^１１０は、

である。

Ｌ^４は結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−及びアルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択される。

Ｒ^３１ｂは水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はステアロイルである。

ＱはＮ、ＣＨ及びＣＲ^２３から選択される。

Ｒ^２３、Ｒ^２４及びＲ^２５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）_２、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ_２、

から選択され、ハロゲン、ニトロ及びシアノを除く各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されていてもよい。

Ｒ^２６はＨ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルＲ^５、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニルＲ^５、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルＲ^５、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル及び−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルから選択される。

Ｒ^１８０はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アシル又は水素である。

Ｒ^１９１は、

から選択されるか、
又は代替的な実施の形態では、Ｒ^１９１は、

から選択される。

ｔは独立して０、１、２、３及び４から選択される。

Ｒ^１９２は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シアノ、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択され、各々のＲ^１９２はＲ^１７５基で任意に置換される。

Ｒ^１９３は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択されるか、
又は２つのＲ^１９３基が、それらが連結する炭素と共にカルボニル基を形成するか、
又は２つのＲ^１９３基が、それらが連結する炭素（複数の場合もある）と共に縮合環若しくはスピロ環式環を形成する。

Ｒ^１９４はアルキル、シクロアルキル、Ｒ^１７５及びアシルから選択される。

Ｒ^１９５はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択され、ここで各Ｒ^１９５は１つ、２つ、３つ又は４つのＲ^１９２基で任意に置換される。

Ｒ^１７５はＣ（Ｏ）Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４及びＲ^１７８から選択される。

Ｒ^１７８は、
（ｉ）カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

及び他の生分解性ポリマー（ここで、各Ｒ^１７８はＲ^３１で任意に置換され、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を有するＲ^１７８の各々を置換し、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（グリコール酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（グリコール酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル若しくは−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、
から選択されるか、
又はＲ^１７８は、
（ｉ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、
から選択されるか、
又はＲ^１７８は、

本開示は、式Ｘ：

のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。この構造は、２００６年１月２６日に腎細胞癌（ＲＣＣ）及びイマチニブ耐性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療に対してＦＤＡにより認可された経口小分子多標的受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤であるスニチニブ（PfizerによりＳＵＴＥＮＴ（商標）として（−）−リンゴ酸塩の形態で市販されており、以前はＳＵ１１２４８として知られていた）と関連する。スニチニブは、２つの異なる適応症に対して同時に認可された最初の制癌剤であった。スニチニブは、多重受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を標的とすることにより細胞シグナル伝達を阻害する。これらには、腫瘍血管新生（angiogenesis）及び腫瘍細胞増殖の両方において役割を果たす血小板由来成長因子の受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）及び血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）が全て含まれる。これらの標的の同時阻害は、腫瘍脈管形成（vascularization）の低減及び癌細胞死の両方、最終的には腫瘍縮小をもたらす。スニチニブ及びその誘導体は、米国特許第７，２１１，６００号、同第６，５７３，２９３号及び同第７，１２５，９０５号に記載されており、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。

Ｒ^１１４は、

から選択されるか、
又はＲ^１１４は、

一実施の形態では、Ｌ^２はＬ^２’であり、ここでＬ^２’は上記で規定される。

一実施の形態では、ＡはＢであり、ここでＢは上記で規定される。

代替的な実施の形態では、本開示は、式Ｘ’：

（式中、
Ｌ^１０は−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−であり、
Ｒ^３１４はリノール酸（−（ＣＨ_２）_８（ＣＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ）_２（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３））、αリノレン酸（−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸及びミード酸に由来する炭素鎖を含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基であり、所望に応じて、これらの各々をＲ^５で置換することができ、
Ｒ^５は上記で規定される）のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。

一実施の形態では、Ｒ^３１４は、

である。

本開示は、式ＸＩ：

Ｒ^３２はＲ^３５、アルキル、アルキルオキシ、アシル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ^３５以外の各Ｒ^３２は、少なくとも１つのＬ^４−Ｒ^１０１で置換され、
Ｒ^３２を原子価が許し、安定な化合物が形成され、得られる化合物が薬学的に許容可能であればＲ^５で更に置換することができる。

Ｒ^３５は、

から選択されるか、
又はＲ^３５は、

である。

Ｒ^１０１は、

から選択されるか、
又はＲ^１０１は、

式ＸＩの非限定的な例としては、

が挙げられる。

本開示は、式ＸＩＩ若しくは式ＸＩＩＩ：

Ｒ^３７はＲ^３８、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ^３８以外の各Ｒ^３７は、少なくとも１つのＬ^４−Ｒ^１０８で置換される。

Ｌ^６は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＯＣ（Ｏ）−から選択される。

Ｒ^３８は、

から選択されるか、
又はＲ^３８は、

である。

Ｒ^１０８は、

から選択されるか、
又はＲ^１０８は、

であり、
又は代替的な実施の形態では、Ｒ^１０８は、

本開示は、式ＸＩＶ：

Ｒ^１０４は−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１７〜３０}アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルケニル）及び−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルキニル）から選択され、
ここでＲ^５は上記で規定される。

一実施の形態では、Ｒ^１０４は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１６ＣＨ_３である。

一実施の形態では、Ｒ^１０４は、

である。

一実施の形態では、式ＸＩＶの化合物は、薬学的に許容可能なＨＣｌ塩である。

一実施の形態では、式ＸＩＶの化合物は、薬学的に許容可能なマレイン酸塩である。

一実施の形態では、式ＸＩＶの化合物は、薬学的に許容可能なコハク酸塩である。

一実施の形態では、式ＸＩＶの化合物は、薬学的に許容可能なフマル酸塩である。

本開示は、式ＸＶ：

Ｒ^３４はアシル、Ｒ^３６、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

、又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ^３６以外の各Ｒ^３４は、少なくとも１つのＬ^４−Ｒ^１１５で置換され、
又はＲ^３４は、

である。

一実施の形態では、Ｒ^３４は、

から選択される。

一実施の形態では、Ｒ^３１ａは−Ｃ（Ｏ）Ａ、ステアロイル及び、

から選択される。

代替的な実施の形態では、Ｒ^３１ｂは−Ｃ（Ｏ）Ａ、ステアロイル及び、

から選択される。

Ｒ^３６は、

から選択されるか、
又はＲ^３６は、

である。

Ｒ^１１５は、

から選択されるか、
又はＲ^１１５は、

である。

ここで、Ｒ^５３及びＲ^５４は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択される。

Ｒ^５５は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸又はポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマー（ここで、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を置換し、それぞれエーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）リノール酸（−（ＣＨ_２）_８（ＣＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ）_２（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３））、ドコサヘキサエン酸（−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３））、エイコサペンタエン酸（−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３））、α−リノレン酸（−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３））、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸、ネルボン酸及びミード酸から得られる炭素フラグメントを含むが、これらに限定されない不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル、
から選択され、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである。

代替的な実施の形態では、本開示は、式ＸＶ’：

Ｒ^３６４はアシル、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

から選択されるか、
又はＲ^３６４は、

である。

Ｒ^３６１は水素、Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレングリコール及びステアロイルから選択される。

Ｒ^３６０は、

から選択されるか、
又はＲ^３６０は、

から選択される。

Ｒ^３１５は、

から選択される。

ｘ’及びｙ’は独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、ここでｘ’及びｙ’がリンカー内にある場合、ｘ’及びｙ’の両方が０となることはない。

Ｒ^１４１は水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール及びハロゲンから選択される。

Ｒ^１３４及びＲ^１３５は独立してＨ、アルキル、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択される。

Ｒ^３０１は水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＲ^３３４Ｒ^３３５及び−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＮＲ^３３４Ｒ^３３５から選択される。

Ｒ^３３４及びＲ^３３５は独立してＨ、アルキル、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択されるか、
又はＲ^３３４及びＲ^３３５が共にヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである。

一実施の形態では、Ｒ^３６４は、

であり、Ｒ^３６１は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。

一実施の形態では、Ｒ^３６４は、

であり、Ｒ^３６１は−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。

一実施の形態では、Ｒ^３６４は、

であり、Ｒ^３６１は−Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、ｘ’は１〜６の整数（１、２、３、４、５又は６）である。

一実施の形態では、Ｒ^３６４は、

であり、Ｒ^３６１はステアロイルである。

一実施の形態では、Ｒ^３６４は、

であり、ｘ’は１〜６の整数（１、２、３、４、５又は６）であり、ｙは１１若しくは１７であり、又は代替的な実施の形態では、ｙは１０若しくは１６である。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、Ｒ^３１５は、

であり、Ｒ^１は水素である。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、Ｒ^３１５は、

であり、Ｒ^１は水素である。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、Ｒ^３１５は、

である。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、Ｒ^３１５は、

である。

或る特定の実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５又は６から選択され、ｚｚは１、２又は３である。

或る特定の実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、ｘ及びｙは独立して１、２又は３から選択され、ｚｚは１、２又は３である。

或る特定の実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、ｘ及びｙは独立して１、２又は３から選択され、ｚｚは１、２又は３であり、Ｒ^３６０は、

である。

或る特定の実施の形態では、ｘ’及びｘは１であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２、３、４、５及び６から選択される。

或る特定の実施の形態では、ｘ’及びｘは２であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２、３、４、５及び６から選択される。

或る特定の実施の形態では、ｘ’及びｘは３であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２、３、４、５及び６から選択される。

或る特定の実施の形態では、ｘ’及びｘは１であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２又は３から選択される。

或る特定の実施の形態では、ｘ’及びｘは２であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２又は３から選択される。

或る特定の実施の形態では、ｙ’及びｙは１であり、ｘ及びｘ’は独立して１、２、３、４、５及び６から選択される。

或る特定の実施の形態では、ｙ’及びｙは２であり、ｘ及びｘ’は独立して１、２、３、４、５及び６から選択される。

或る特定の実施の形態では、ｙ’及びｙは３であり、ｘ及びｘ’は独立して１、２、３、４、５及び６から選択される。

或る特定の実施の形態では、ｙ’及びｙは１であり、ｘ及びｘ’は独立して１、２及び３から選択される。

或る特定の実施の形態では、ｙ’及びｙは２であり、ｘ及びｘ’は独立して１、２及び３から選択される。

式ＸＶ’の化合物の非限定的な例としては、

が挙げられる。

式ＸＶ’の化合物の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

代替的な実施の形態では、本開示は、式ＸＶ’’：

（式中、Ｒ^３６０及びＲ^３６４は上記で規定される）のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体も提供する。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、Ｒ^３１５は、

であり、Ｒ^１は水素である。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、Ｒ^３１５は、

であり、Ｒ^１は水素である。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、Ｒ^３１５は、

である。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、Ｒ^３１５は、

である。

式ＸＶ’’の化合物の非限定的な例としては、

が挙げられる。

本開示は、式ＸＶＩ：

Ｒ^１０５は、
（ｉ）

（ここで、各Ｒ^１０５はＲ^３１で任意に置換される）、
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルケニル）−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルキニル）、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（グリコール酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（グリコール酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル若しくは−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、
から選択されるか、
又はＲ^１０５は、
（ｉｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、
から選択されるか、
又はＲ^１０５は、

である。

Ｒ^１０７は水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである。

一実施の形態では、Ｒ^１０５は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１６ＣＨ_３である。

一実施の形態では、Ｒ^１０５は、

である。

代替的な実施の形態では、Ｒ^１０５は、

であり、ｘは１であり、Ｒ^１０７は−Ｃ（Ｏ）Ａである。

代替的な実施の形態では、Ｒ^１０５は、

であり、Ｒ^３１ａは−Ｃ（Ｏ）アルキルである。

代替的な実施の形態では、Ｒ^１０５は、

であり、Ｒ^３１ａは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり、ここでアルキルはメチルである。

式ＸＶＩの代替的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

本開示は、式ＸＶＩＩ：

Ｒ^１２３は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

（ここで、各Ｒ^１２３はＲ^３１で任意に置換され、末端ヒドロキシ又はカルボキシ基を有するＲ^１２３の各々を置換し、エーテル又はエステルを生じさせることができる）、
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１７〜３０}アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルケニル）−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルキニル）、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（グリコール酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（グリコール酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル若しくは−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、
から選択されるか、
又はＲ^１２３は、
（ｉｉｉ）−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、
から選択されるか、
又はＲ^１２３は、

である。

Ｒ^１０６は、

、アシル、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、一実施の形態では、Ｒ^１０６は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１６ＣＨ_３であるか、
又はＲ^１０６は、

代替的な実施の形態では、Ｒ^１０６は、

から選択される。

一実施の形態では、Ｒ^１２３は、

である。

一実施の形態では、Ｒ^１２３は、

である。

代替的な実施の形態では、Ｒ^１２３は、

である。

式ＸＶＩＩの非限定的な例としては、

が挙げられる。

式ＸＶＩＩの付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

代替的な実施の形態では、本開示は式ＸＶＩＩ’、ＸＶＩＩ’’又はＸＶＩＩ’’’：

ここで、Ｒ^３２３は独立してポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

から選択されるか、
又はＲ^３２３は、

であり、
Ｒ^３４１ａ及びＲ^３４１ｂは独立して水素及びアルキルから選択され、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである。

式ＸＶＩＩ’の一実施の形態では、Ｒ^３２３は、

であり、Ｒ^３１ａは−Ｃ（Ｏ）アルキルである。

式ＸＶＩＩ’の一実施の形態では、Ｒ^３２３は、

であり、Ｒ^３１ａは−Ｃ（Ｏ）アルキルである。

式ＸＶＩＩ’の一実施の形態では、Ｒ^３２３は、

であり、Ｒ^３１ａは−Ｃ（Ｏ）アルキルである。

式ＸＶＩＩ’’の一実施の形態では、Ｒ^３４１ａ及びＲ^３４１ｂは、水素である。

式ＸＶＩＩ’’の一実施の形態では、Ｒ^３４１ａは水素であり、Ｒ^３４１ｂはメチルである。

式ＸＶＩＩ’’の一実施の形態では、Ｒ^３４１ａはメチルであり、Ｒ^３４１ｂは水素である。

式ＸＶＩＩ’’の一実施の形態では、式ＸＶＩＩＩ’は、リンゴ酸塩である。

式ＸＶＩＩ’’の一実施の形態では、式ＸＶＩＩＩ’は、マレイン酸塩である。

式ＸＶＩＩ’の非限定的な例としては、

が挙げられる。

式ＸＶＩＩ’の化合物は、

として描かれ、ここで芳香環とイミダゾール環との間の結合は、波線として描かれる。一実施の形態では、式ＸＶＩＩ’の化合物はＺ異性体である。一実施の形態では、式ＸＶＩＩ’の化合物はＥ異性体である。

本開示は、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、及び式ＸＸＩ：

のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な塩も提供する。

Ｒ^３９はＲ^４０、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ^４０以外の各Ｒ^３９は、少なくとも１つのＬ^４−Ｒ^１１４で置換される。

Ｒ^４０は、

から選択されるか、
又はＲ^４０は、

本開示は、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＸＶ、式ＸＸＶＩ及び式ＸＸＶＩＩ：

Ｒ^１１９はアシル、Ｒ^１２０、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ^１２０以外の各Ｒ^１１９は、少なくとも１つのＬ^４−Ｒ^１２１で置換される。

Ｒ^１２０は、

から選択されるか、
又はＲ^１２０は、

である。

Ｒ^１２１は、

本開示は、式ＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸ’及び式ＸＸＸ’’：

ＺはＣＲ^１３０又はＮである。

ｔは独立して０、１、２、３及び４から選択される。

Ｒ^１３０、Ｒ^１３１及びＲ^１３３はいずれの場合にも独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル及びＲ^１３６から選択される。

Ｒ^１３２はＲ^１３６、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアルキルアリールから選択され、これらはいずれもヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、アセチル、カルボニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの１つ以上で任意に置換されていてもよく、いずれもヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＳＯ_２ＣＨ_３、トシル又はハロゲンの１つ以上で任意に置換されていてもよい。

Ｒ^１４０はＲ^１３６、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、水素を除いて、いずれもヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、アセチル、カルボニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの１つ以上で任意に置換されていてもよく、いずれもヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＳＯ_２ＣＨ_３、トシル又はハロゲンの１つ以上で任意に置換されていてもよい。

Ｒ^１３６はＲ^１３７、アシル、アルキル、アルキルオキシ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド若しくは他の生分解性ポリマーから選択され、ここでＲ^１３７以外の各Ｒ^１３６が少なくとも１つのＬ^４−Ｒ^１３８で置換され、
又はＲ^１３６はＬ^４−Ｒ^１３８若しくはＲ^１３８であり、
ここで式ＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸ’及び式ＸＸＸ’’中のＲ^１３０、Ｒ^１３１及びＲ^１３３の少なくとも１つがＲ^１３６である。

Ｒ^１３７は、

から選択されるか、
又はＲ^１３７は、

である。

Ｒ^１３８は、

から選択されるか、
又はＲ^１３８は、

である。

或いは代替的な実施の形態では、Ｒ^１３８は、

代替的な実施の形態では、式ＸＸＶＩＩＩは、式ＸＸＶＩＩＩａ：

（式中、
Ｒ^１４２及びＲ^１４３は独立してＨ、−ＯＨ、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここでＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロＣ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基のいずれかは、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、アセチル、カルボニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの１つ以上で任意に置換され、いずれもヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルキル−Ｏ−Ｒ^１３６、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆの１つ以上で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^１３９はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、これらはいずれもヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、アセチル、カルボニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの１つ以上で任意に置換され、いずれもヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＳＯ_２ＣＨ_３、トシル又はハロゲンの１つ以上で任意に置換されていてもよく、
ｐは１、２又は３であり、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである）である。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＶＩＩＩは、式ＸＸＶＩＩＩｂ：

（式中、
Ｒ^２３０及びＲ^２３１はいずれの場合にも独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル及びＲ^１３６から選択され、
Ｒ^２４２及びＲ^２４３はいずれの場合にも独立してＨ、−ＯＨ、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここでＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、ヘテロＣ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基のいずれかは、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルキル−Ｏ−Ｒ^１３６、−Ｏ−Ｒ^１３６、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ここでＲ^２３０、Ｒ^２３１、Ｒ^２４２又はＲ^２４３の少なくとも１つがＲ^１３６であるか、又はＯ−Ｒ^１３６置換基を含有し、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである）である。

一実施の形態では、化合物は、

（式中、
Ｒ^２３０ａ及びＲ^２３１ａはいずれの場合にも独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル及びＣ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキルから選択され、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである）である。

式ＸＸＶＩＩＩの非限定的な例としては、

が挙げられる。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＩＸは、式ＸＸＩＸａ：

（式中、他の全ての変項が本明細書で規定される通りである）である。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＩＸは、式ＸＸＩＸｂ：

（式中、
Ｒ^２３０、Ｒ^２３１及びＲ^２３３はいずれの場合にも独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル及びＲ^１３６から選択され、
ここでＲ^２３０、Ｒ^２３１、Ｒ^２３３、Ｒ^２４２又はＲ^２４３の少なくとも１つがＲ^１３６であるか、又はＯ−Ｒ^１３６置換基を含有し、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである）である。

式ＸＸＩＸの非限定的な例としては、

が挙げられる。

代替的な実施の形態では、式ＸＸＸは、式ＸＸＸａ：

代替的な実施の形態では、式ＸＸＸは、式ＸＸＸｂ：

（式中、
Ｒ^２３０、Ｒ^２３１、Ｒ^２４２又はＲ^２４３の少なくとも１つがＲ^１３６であるか、又はＯ−Ｒ^１３６置換基を含有し、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである）である。

一実施の形態では、化合物は、

（式中、全ての変項が本明細書で規定される通りである）である。

式ＸＸＸの非限定的な例としては、

が挙げられる。

本開示は、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ及び式ＸＸＸＩＩＩ：

ＹはＣＲ^１５０又はＮである。

Ｒ^１５０及びＲ^１５１はいずれの場合にも独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル及びＲ^１５６から選択される。

一実施の形態では、ヘテロアルキルは、鎖中に少なくとも１つのヘテロ原子、例えばアミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート、ホスホネート、窒素、リン、ケイ素又はホウ素原子を炭素原子の代わりに含有する。一実施の形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。ヘテロアルキル部分の非限定的な例はポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、アミド、ポリアミド、ポリラクチド、ポリグリコリド、チオエーテル、エーテル、アルキル−複素環−アルキル、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル及びアルキル−Ｏ−ハロアルキルである。

Ｒ^１５２はＣ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルアリールから選択され、これらはいずれもヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、アセチル、カルボニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの１つ以上で任意に置換されていてもよく、いずれもヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＳＯ_２ＣＨ_３、トシル若しくはハロゲンの１つ以上で任意に置換されていてもよく、
又はＲ^１５１及びＲ^１５２が共にシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成してもよい。

Ｒ^１６０はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、水素を除いて、いずれもヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、アセチル、カルボニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの１つ以上で任意に置換されていてもよく、いずれもヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシルアルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＳＯ_２ＣＨ_３、トシル若しくはハロゲンの１つ以上で任意に置換されていてもよく、又はＲ^１５１及びＲ^１５２が共にシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成してもよい。

ここで、Ｒ^１５０及びＲ^１５１の少なくとも一方がＲ^１５６である。

Ｒ^１５６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド及び他の生分解性ポリマー（これらの各々を、末端原子価を完全なものにするか、又は末端エーテル若しくはエステルを生じさせるためにキャップすることができ、一実施の形態では、キャッピング基はＲ^３１から選択される）、並びに、
（ｉｉ）

から選択されるか、
又はＲ^１５６は、

一実施の形態では、Ｒ^１５６は、

から選択される。

一実施の形態では、Ｒ^１５６は、

から選択される。

本開示は、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＬ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶＩ及び式ＸＬＶＩＩＩ：

Ｒ^１７０、Ｒ^１７１及びＲ^１７２は独立してＲ^１、Ｒ^１７３、アシル、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド又は他の生分解性ポリマーから選択され、Ｒ^１７３以外の各々のＲ^１７０、Ｒ^１７１及びＲ^１７２がＬ^８−Ｒ^１７４で任意に置換され、
ここでＲ^１７０、Ｒ^１７１及びＲ^１７２の少なくとも１つがＲ^１７３であるか、又はＬ^８−Ｒ^１７４で置換される。

Ｒ^１８１は、

から選択される。

Ｒ^１８２は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シアノ、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択され、各々のＲ^１８２がＲ^１７０基で任意に置換される。

Ｒ^１８３は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択されるか、
又は２つのＲ^１８３基が、それらが連結する炭素と共にカルボニル基を形成するか、
又は２つのＲ^１８３基が、それらが連結する炭素（複数の場合もある）と共に縮合環若しくはスピロ環式環を形成する。

Ｒ^１８４はアルキル、シクロアルキル、Ｒ^１７０及びアシルから選択される。

Ｒ^１８５はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択され、ここで各Ｒ^１８５は１つ、２つ、３つ又は４つのＲ^１８２基で任意に置換される。

Ｒ^１７３は、

から選択され、
又はＲ^１７３は、

である。

Ｒ^１７４は、

から選択されるか、
又はＲ^１７４は、

本開示は、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩＩ及び式ＸＬＩＸ：

幾つかの実施の形態では、式ＸＸＸＩＶ〜式ＸＬＩＸの化合物はＲ鏡像異性体、Ｓ鏡像異性体、又はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物の形態で使用することができる。

幾つかの実施の形態では、式ＸＸＸＩＶ〜式ＸＬＩＸの化合物は、対応する市販の薬物と同じ立体化学を有する。

Ｒ^１７５、Ｒ^１７６及びＲ^１７７は独立してＣ（Ｏ）Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４及びＲ^１７８から選択され、
ここでＲ^１７５、Ｒ^１７６及びＲ^１７７の少なくとも１つがＲ^１７８であり、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである。

式ＸＸＸＶの非限定的な例としては、

が挙げられる。

代替的な実施の形態では、本開示は式（Ｌ）、（Ｌ’）及び（ＬＩ）：

（式中、
Ｒ^３０２及びＲ^３３３は独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル及びＲ^３５６から選択され、
Ｒ^３５０はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル及びＲ^３５６から選択され、
Ｒ^３５６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド及び他の生分解性ポリマー（これらの各々を、末端原子価を完全なものにするか、又は末端エーテル若しくはエステルを生じさせるためにキャップすることができる）、
（ｉｉ）

から選択されるか、
又はＲ^３５６は、

であり、
ここでＲ^３０２、Ｒ^３３３及びＲ^３５０の少なくとも１つがＲ^３５６であり、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである）のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。

一実施の形態では、Ｒ^１４１は、ＯＣＨ_３である。

一実施の形態では、Ｒ^３０１は、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

から選択される。

一実施の形態では、Ｒ^３０１は、

である。

一実施の形態では、Ｒ^３０１は、−ＯＣＨ_３である。

一実施の形態では、Ｒ^３０１は、Ｆ及びＣｌから選択される。

一実施の形態では、Ｒ^３５０は、水素である。

一実施の形態では、Ｒ^３５０は、ＣＨ_３である。

一実施の形態では、Ｒ^３５０は、ＣＨ_２Ｈ_５である。

一実施の形態では、Ｒ^３５６は、

であり、Ｒ^３６１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

一実施の形態では、Ｒ^３５６は、

であり、Ｒ^３６１はステアロイルである。

一実施の形態では、Ｒ^３５６は、

であり、Ｒ^３６１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

一実施の形態では、Ｒ^３５６は、

であり、Ｒ^３６１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

一実施の形態では、Ｒ^３５６は、

であり、ｘは１〜６の整数である。

一実施の形態では、Ｒ^３５６は、

であり、ｙは１１であるか、又は代替的な実施の形態では、ｙは１０である。

一実施の形態では、Ｒ^３５６は、

であり、ｙは１７であるか、又は代替的な実施の形態では、ｙは１６である。

一実施の形態では、Ｒ^３３３は、

であり、Ｒ^３６１は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。

式Ｌ及び式ＬＩの非限定的な例としては、

が挙げられる。

代替的な実施の形態では、本開示は、式（ＬＩＩ）及び（ＬＩＩＩ）：

（式中、
Ｒ^３０３、Ｒ^３０４及びＲ^３４４はいずれの場合にも独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル及びＲ^３３６から選択され、
ここでＲ^３０３、Ｒ^３０４及びＲ^３４４の少なくとも１つがＲ^３３６であり、
Ｒ^３３６は、

から選択されるか、
又はＲ^３３６は、

であり、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである）のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。

一実施の形態では、Ｒ^１４１は、ＯＣＨ_３である。

一実施の形態では、Ｒ^３０１は、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

から選択される。

一実施の形態では、Ｒ^３０１は、

である。

一実施の形態では、Ｒ^３０１は、−ＯＣＨ_３である。

一実施の形態では、Ｒ^３０４は、水素である。

一実施の形態では、Ｒ^３０４は、ＣＨ_３である。

一実施の形態では、Ｒ^３０４は、ＣＨ_２Ｈ_５である。

一実施の形態では、Ｒ^３０３は、

である。

一実施の形態では、Ｒ^３０３は、

であり、Ｒ^１３８は、

である。

一実施の形態では、Ｒ^３０３は、

であり、Ｒ^１３８は、

である。

更なる実施の形態では、ｘは２であり、ｙは２である。

式ＬＩＩ及び式ＬＩＩＩの非限定的な例としては、

が挙げられる。

代替的な実施の形態では、本開示は、式（ＬＩＶ）：

（式中、
Ｒ^３６６は、

から選択され、
Ｒ^３１６は、

から選択され、
他の全ての変項は本明細書で規定される通りである）のプロドラッグ、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体を提供する。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、Ｒ^３６６は、

である。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、Ｒ^３６６は、

である。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、ｘは１、２、３又は４であり、ｙは１、２、３又は４である。

一実施の形態では、Ｒ^３６６は、

であり、ｘ’及びｙ’は独立して０〜４の整数から選択される。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、Ｒ^３６６は、

であり、Ｒ^３１５は、

であり、Ｒ^３１６は、

である。

一実施の形態では、Ｒ^３６０は、

であり、Ｒ^３６６は、

であり、Ｒ^３１５は、

であり、Ｒ^３１６は、

である。

式（ＬＩＶ）の化合物の非限定的な例としては、

が挙げられる。

式ＬＩＶの或る特定の実施の形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２、３、４、５又は６から選択され、ｙ及びｙ’は独立して１、２、３、４、５又は６から選択され、ｚｚは、少なくとも一例では１、２又は３から選択される。

式ＬＩＶの或る特定の実施の形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２又は３から選択され、ｙ及びｙ’は独立して１、２又は３から選択され、ｚｚは、少なくとも一例では１、２又は３から選択される。

式ＬＩＶの或る特定の実施の形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２又は３から選択され、ｙ及びｙ’は独立して１、２又は３から選択され、ｚｚは、少なくとも一例では１である。

式ＬＩＶの或る特定の実施の形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２又は３から選択され、ｙ及びｙ’は独立して１、２又は３から選択され、ｚｚは、少なくとも一例では２である。

式ＬＩＶの或る特定の実施の形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２又は３から選択され、ｙ及びｙ’は独立して１、２又は３から選択され、ｚｚは、少なくとも一例では３である。

式ＬＩＶの或る特定の実施の形態では、ｘ及びｘ’は１であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２又は３から選択され、ｚｚは、少なくとも一例では１、２又は３から選択される。

式ＬＩＶの或る特定の実施の形態では、ｘ及びｘ’は２であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２又は３から選択され、ｚｚは、少なくとも一例では１、２又は３から選択される。

式ＬＩＶの或る特定の実施の形態では、ｘ及びｘ’は３であり、ｙ及びｙ’は独立して１、２又は３から選択され、ｚｚは、少なくとも一例では１、２又は３から選択される。

式ＬＩＶの或る特定の実施の形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２又は３から選択され、ｙ及びｙ’は１であり、ｚｚは、少なくとも一例では１、２又は３から選択される。

式ＬＩＶの或る特定の実施の形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２又は３から選択され、ｙ及びｙ’は２であり、ｚｚは、少なくとも一例では１、２又は３から選択される。

式ＬＩＶの或る特定の実施の形態では、ｘ及びｘ’は独立して１、２又は３から選択され、ｙ及びｙ’は３であり、ｚｚは、少なくとも一例では１、２又は３から選択される。

本発明の付加的な化合物としては、

が挙げられる。

上記の式のいずれかの一実施の形態では、

サブユニットは、

で置き換えられる。

上記の式のいずれかの一実施の形態では、

サブユニットは、

で置き換えられる。

代替的な実施の形態では、本明細書に規定のＲ^５で置換され得るＲ基中の、

部分が代わりにオキソで置換され、

が形成される。

式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物又は塩を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も開示される。

緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、Ｒｈｏ結合キナーゼによって媒介される障害、デュアルロイシンジッパーキナーゼによって媒介される障害、α２アドレナリン受容体によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常によって媒介される障害、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、視神経を再生／修復する等の神経保護を必要とする障害、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、地図状萎縮又は糖尿病性網膜症を含む眼障害を予防又は治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物又は塩を、かかる治療を必要とするヒトを含む宿主に投与することを含む、方法が開示される。

別の実施の形態では、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物が、緑内障によって引き起こされる眼内圧（ＩＯＰ）を減少させるために提供される。代替的な実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物が、緑内障に関連するものであるか否かに関わらず、眼内圧（ＩＯＰ）を減少させるために使用される。

一実施の形態では、障害は、緑内障治療に対する潜在的な又は以前の低い患者コンプライアンスに起因する眼内圧（ＩＯＰ）の増大と関連する。また別の実施の形態では、障害は神経型一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）による潜在的な又は低い神経保護と関連する。このため、本明細書で提供される活性化合物、又はその塩若しくはプロドラッグは、有効量を好適な方法で、それを必要とする宿主、通例ヒトに投与することによって宿主における緑内障を抑制又は阻害し得る。

緑内障、眼内圧（ＩＯＰ）の増大、及び高い眼内圧（ＩＯＰ）又は神経型一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）に起因する視神経損傷と関連する障害を治療する方法であって、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することを含む、方法も開示される。

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）及び地図状萎縮と関連する障害を治療する方法であって、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することを含む、方法も開示される。

本明細書に記載される炭酸脱水酵素阻害剤のプロドラッグを与える、炭酸脱水酵素によって媒介される障害を治療する方法が、それを必要とする患者を治療するために提供される。

本明細書に記載されるＲｈｏ結合キナーゼ阻害剤のプロドラッグを与える、Ｒｈｏ結合キナーゼによって媒介される障害を治療する方法が、それを必要とする患者を治療するために提供される。

本明細書に記載されるβ遮断薬のプロドラッグを与える、β遮断薬によって媒介される障害を治療する方法が、それを必要とする患者を治療するために提供される。

本明細書に記載されるデュアルロイシンジッパーキナーゼ阻害剤のプロドラッグを与える、デュアルロイシンジッパーキナーゼによって媒介される障害を治療する方法が、それを必要とする患者を治療するために提供される。

本明細書に記載されるα_２アドレナリン作動薬のプロドラッグを与える、α_２アドレナリン受容体によって媒介される障害を治療する方法も、それを必要とする患者を治療するために提供される。

本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ（それらの各々、並びにその全ての亜属及び種が個別かつ具体的に記載されるとみなされる）；
（ｂ）本明細書に更に記載される眼障害の治療又は予防に使用される本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ；
（ｃ）緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、視神経を再生／修復する等の神経保護を必要とする障害、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、地図状萎縮又は糖尿病性網膜症等の眼障害に関連する障害の治療又は予防に使用される本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ；
（ｄ）緑内障、及び眼内圧（ＩＯＰ）の増大を伴う障害、又はＩＯＰ若しくは一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）のいずれかに関する神経損傷、並びに本明細書に更に記載される他の障害の治療又は予防に使用される薬剤の製造における式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用；
（ｅ）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）及び本明細書に更に記載される他の障害の治療又は予防に使用される薬剤の製造における式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用；
（ｆ）本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物を製造に使用することを特徴とする、緑内障、並びにＩＯＰ及び一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の両方に関連する神経損傷を伴う障害、並びに本明細書に更に記載される他の障害を治療又は予防するための治療的使用を対象とする薬剤を製造する方法；
（ｇ）効果的な宿主治療量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬配合物；
（ｈ）実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０％又は９５％）の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物；
（ｉ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを製造する方法；並びに、
（ｊ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物を含有する薬物送達剤を含む治療薬を作製する方法。

実施例８に記載される、８日間にわたるチモロール−マレエート（３５−１）の安定性を示すグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、チモロール−マレエートの総量に対するパーセンテージとしての未分解チモロール−マレエートの量を表す。実施例８に記載される、８日間にわたって親チモロール−マレエート（３５−１）へと分解されるチモロール−アセチルＰＬＡ（ｎ＝１）マレエート（４４−２）のパーセンテージを示すグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、チモロール−マレエートの総量に対するパーセンテージとしての未分解チモロール−アセチルＰＬＡ（ｎ＝１）マレエート（４４−２）の量を表す。実施例８に記載される、８日間にわたって親チモロール−マレエート（３５−１）へと分解されるチモロール−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝１）マレエート（３８−２）のパーセンテージを示すグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、チモロール−マレエートの総量に対するパーセンテージとしての未分解チモロール−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝１）マレエート（３８−２）の量を表す。実施例８に記載される、８日間にわたって親チモロール−マレエート（３５−１）へと分解されるチモロール−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝１）ＨＣｌ（３９−１）のパーセンテージを示すグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、チモロール−マレエートの総量に対するパーセンテージとしての未分解チモロール−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝１）ＨＣｌ（３９−１）の量を表す。実施例８に記載される、８日間にわたって親チモロール−マレエート（３５−１）へと分解されるチモロール−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）マレエート（４５−２）のパーセンテージを示すグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、チモロール−マレエートの総量に対するパーセンテージとしての未分解チモロール−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）マレエート（４５−２）の量を表す。実施例８に記載される、８日間にわたって親チモロール−マレエート（３５−１）へと分解されるチモロール−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝４）マレエート（４０−２）のパーセンテージを示すグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、チモロール−マレエートの総量に対するパーセンテージとしての未分解チモロール−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝４）マレエート（４０−２）の量を表す。実施例８に記載される、３．５日間にわたって親チモロール−マレエート（３５−１）へと分解されるチモロール−Ｏ−Ｂｏｃ−Ｎ−アセテート（３７−２）のパーセンテージを示すグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、チモロール−マレエートの総量に対するパーセンテージとしての未分解チモロール−Ｏ−Ｂｏｃ−Ｎ−アセテート（３７−２）の量を表す。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親チモロールへと分解される際のチモロール−Ｏ−リノール酸マレエート（７０−１）の安定性を測定するグラフである。４日間にわたって、プロドラッグは親チモロールの着実な生成を示した。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、３７℃で８時間にわたるＮ−アシル−チモロール−ＰＬＡ（ｎ＝２）−ステアレート（６５−１）の安定性を測定するグラフである。６５−１の濃度は、プロドラッグが加水分解に耐性を示すことから減少しない。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃でＮ−アシル−チモロール−ＰＬＡ（ｎ＝１）−ＤＨＡ及び親チモロールへと分解される際のＮ−アシル−チモロール−ＰＬＡ（ｎ＝２）−ＤＨＡ（１０２−１）の安定性を測定するグラフである。８日間にわたって、プロドラッグは、中間体Ｎ−アシル−チモロール−ＰＬＡ（ｎ＝１）−ＤＨＡの着実な生成及び親チモロールへの遅い加水分解を示した。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃でＮ−アシル−チモロール−ＰＬＡ（ｎ＝１）（４７−１）及び親チモロールへと分解される際のＮ−アシル−チモロール−ＰＬＡ（ｎ＝２）（４８−１）の安定性を測定するグラフである。８日間にわたって、プロドラッグは、中間体（４７−１）の着実な生成及び親チモロールへの遅い加水分解を示した。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親チモロールへと分解される際のチモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝２）（１１８−１）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親チモロールへと分解される際のチモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝４）（１１９−６）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親チモロールへと分解される際のチモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝４）−Ｏ−エチルスクシネート（１２０−１）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親チモロールへと分解される際のチモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝２）−Ｏ−エチル−スクシネート（１１７−６）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親チモロールへと分解される際のチモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝４）−Ｏ−アセチルＰＬＡ（ｎ＝２）（２２９）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親チモロールへと分解される際のチモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝２）−Ｏ−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（２３０）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃でドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）及びドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）へと分解される際のドルゾラミド−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝８）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃でドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）及びドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）へと分解される際のドルゾラミド−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝１２）（１３−２）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃でドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）及びドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）へと分解される際のドルゾラミド−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝１４）（１４−２）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃でドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）及び親ドルゾラミドへと分解される際のドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝１０）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃でドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）及び親ドルゾラミドへと分解される際のドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝１２）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃でドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝２）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１）及び親ドルゾラミドへと分解される際のドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝１４）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃でブリモニジン−ＰＬＡ（ｎ＝２）及び親ブリモニジンへと分解される際のブリモニジン−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（２７−２）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、時間数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親ブリモニジンへと分解される際のブリモニジン−アセチルＰＬＡ（ｎ＝８）（１０９−１）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親ブリモニジンへと分解される際のブリモニジン−ビス−アセチルＰＬＡ（ｎ＝２）（１１１−４）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親ブリモニジンへと分解される際のブリモニジン−アセチルＰＬＡ（ｎ＝２）−Ｎ−アセテート（１１４−４）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親ブリモニジンへと分解される際のブリモニジン−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）−Ｎ−アセテート（１１５−１）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親ブリモニジンへと分解される際のブリモニジン−ビス−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（１１６−１）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親ＳＲ５８３４へと分解される際のＳＲ５８３４−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（８８−３）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親ＳＲ５８３４へと分解される際のＳＲ５８３４−ビス−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（１１３−１）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、プロドラッグが３７℃で親ＲＫＩ−Ｈ−１ｙへと分解される際のＲＫＩ−Ｈ−１ｙ−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（９０−３）の安定性を測定するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、３７℃で５時間にわたるチモロール−ドルゾラミドプロドラッグ（５８−２）の安定性を測定するグラフである。５８−２の濃度は、プロドラッグが切断され、遊離チモロール及び１つ〜３つのＰＬＡ部分と連結したドルゾラミド（ドルゾラミドプロドラッグ）を生じることから減少する。ｘ軸は、時間数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例８に記載される、３７℃で２５時間にわたるチモロール−ドルゾラミドプロドラッグ（６４−４）の安定性を測定するグラフである。６４−４の濃度は、プロドラッグが切断され、遊離チモロール及び１つ〜３つのＰＬＡ部分と連結したドルゾラミド（ドルゾラミドプロドラッグ１及びドルゾラミドプロドラッグ２）を生じることから減少する。プロドラッグ６４−４は、切断され、５時間足らずで活性部分を生じる。ｘ軸は、時間数で測定される時間であり、ｙ軸は、曲線下面積（ＡＵＣ）で測定される強度である。実施例９に記載される、ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（１８−３）をカプセル化する粒子の４０倍の倍率での光学顕微鏡画像である。粒子は本質的に球形であることが見出された。実施例９に記載される、ドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）をカプセル化する粒子の４０倍の倍率での光学顕微鏡画像である。粒子は本質的に球形であることが見出された。実施例９に記載される、ラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）をカプセル化する粒子の４０倍の倍率での光学顕微鏡画像である。粒子は本質的に球形であることが見出された。実施例９に記載される、チモロール−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（４５−２）をカプセル化する粒子の４０倍の倍率での光学顕微鏡画像である。粒子は本質的に球形であることが見出された。実施例９に記載される、１４０ｍｇ／ｍＬ及び２００ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度で調製された粒子からの１００日間にわたるブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）の薬物放出動態を示すグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、１００日間にわたるブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（１８−３）、ドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）及びラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）の薬物放出動態を比較するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、６０日間にわたるブリンゾラミドＰＬＡ（ｎ＝４）及びドルゾラミドＰＬＡ（ｎ＝４）の薬物放出動態を比較するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、２５日間にわたるチモロールステアリルＰＬＡ（ｎ＝４）マレエート（４０−２）、チモロールステアリルＰＬＡ（ｎ＝４）ＨＣｌ（４１−２）及びチモロールアセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（４５−２）の薬物放出動態を比較するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、ＰＬＧＡ７５２５４Ａ粒子内にカプセル化されたドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１０）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１２）及びドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１４）の１００日間にわたる薬物放出動態を比較するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、ＰＬＡ４．５Ａ／ＰＬＧＡ８５１５５Ａ粒子内にカプセル化されたドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１０）、ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１２）及びドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝１４）の１００日間にわたる薬物放出動態を比較するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、チモロール−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝４）マレエート（４０−２）、チモロール−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝４）ＨＣｌ（４１−２）及びチモロール−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）マレエート（４５−２）の薬物放出動態を比較するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、ビス−チモロールプロドラッグであるチモロール−コハク酸−チモロール−マレエート（７６−４）、チモロール−グルタル酸−チモロール−マレエート（７７−１）及びチモロール−フマレート−チモロール−マレエート（７８−１）とモノ−チモロールプロドラッグであるチモロール−Ｏ−ラウリルフマレート−マレエート及びチモロール−Ｏ−ステアリルフマレート−マレエートとの薬物放出動態を比較するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、異なるＰＬＡ及びＰＬＧＡポリマーのブレンドから生成した粒子からのチモロール−ビス−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（１１９−６）の薬物放出動態を比較するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、様々なポリマーブレンドを用いた粒子からのチモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝４）−Ｏ−アセチルＰＬＡ（ｎ＝２）（２２９）の薬物放出動態を比較するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、様々なポリマーブレンドを用いた粒子からのチモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝２）−Ｏ−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（２３０）の薬物放出動態を比較するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、１５％、２０％及び３０％の理論薬物担持を有する粒子からのブリモニジン−ＰＬＡ（ｎ＝４）−Ｎ−アセテート（１１５−１）の薬物放出動態のグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、種々のポリマーブレンドの粒子からのＳＲ５８３４の薬物放出動態のグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、ＰＬＧＡ７５２５４Ａマイクロ粒子からのＳＲ５８３４及びＳＲ５８３４−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（８８−３）の薬物放出動態を比較するグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例９に記載される、種々のポリマーブレンドの粒子からの天然ＲＫＩ−Ｈ−１ｙの薬物放出動態のグラフである。ｘ軸は、日数で測定される時間を表し、ｙ軸は、パーセントで測定される累積薬物放出を表す。実施例８に記載される、チモロール−ドルゾラミドプロドラッグ５８−２の実際の薬物担持及び標的薬物担持を比較するグラフである。標的薬物担持を１５％から３０％まで増大させると、実際の薬物担持は初めに増大し、その後減少し始める。ｘ軸は、パーセントで測定される標的薬物担持であり、ｙ軸は、パーセントで測定される実際の薬物担持である。３０％のチモロール−ドルゾラミドプロドラッグ５８−２の標的薬物担持を有するミクロスフェアの画像である。実施例８に記載されるように、標的薬物担持が２０％を超えると、薬物はポリマーマトリックスの物理的完全性を乱す傾向がある。チモロール−ドルゾラミドプロドラッグ５８−２をカプセル化するマイクロ粒子から放出される遊離チモロール（図１６Ａ）及びＰＬＡ部分と連結したドルゾラミド（図１６Ｂ）の放出パーセントを比較するグラフである。プロドラッグ５８−２を、実施例８に記載されるように速分解性ポリマーマトリックス（ＰＬＧＡ５０５０４Ａ）及び遅分解性ポリマーマトリックス（ＰＬＡ４Ａ及びＰＬＦＡ７５２５８Ｅ）を有するマイクロ粒子内にカプセル化した。ｘ軸は、日数で測定される時間であり、ｙ軸は、パーセントで測定される累積放出である。１５％の標的薬物担持でチモロール−ドルゾラミドプロドラッグ５８−２をカプセル化するマイクロ粒子から放出される遊離チモロール及びＰＬＡ部分と連結したドルゾラミドの放出パーセントを測定するグラフである。実施例８に記載されるように、約１０日間のラグ期間（lag period）が観察された。２０％の標的薬物担持でチモロール−ドルゾラミドプロドラッグ５８−２をカプセル化するマイクロ粒子から放出される遊離チモロール及びＰＬＡ部分と連結したドルゾラミドの放出パーセントを測定するグラフである。実施例８に記載されるように、放出中のラグ期間は観察されなかった。実施例８に記載される２０％の標的薬物担持でチモロール−ドルゾラミドプロドラッグ５８−２をカプセル化するミクロスフェアの画像である。小さな孔がミクロスフェア表面に観察された。実施例８に記載される１５％の標的薬物担持でチモロール−ドルゾラミドプロドラッグ５８−２をカプセル化するミクロスフェアの画像である。ミクロスフェアは、表面に極めて僅かな孔しか有しない滑らかな表面を有する。 β遮断薬チモロールのビスプロドラッグである化合物７６−４の合成を示す図である。１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル２−（（２−（（２−ヒドロキシプロパノイル）オキシ）プロパノイル）オキシ）プロパノエート（Ｆ２５−７）の合成を示す図である。第１の反応（Ｉ）では、１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル２−ヒドロキシプロパノエート（Ｆ２５−２）を生成し、第２の反応（ＩＩ）では、２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパノイル）オキシ）プロパン酸（Ｆ２５−５）を生成する。最後に、第３の反応（ＩＩＩ）においてＦ２５−２とＦ２５−５とを組み合わせ、モノプロドラッグ及びビスプロドラッグの合成に使用されるＰＬＡ誘導体であるＦ２５−７を得る。Ｆ２５−１が３２ｇスケールでＦ２５−２へと変換され、化合物Ｆ２５−２の形成がＬＣ−ＭＳによって確認された。化合物Ｆ２５−２は、４９．５ｇスケールで単離された（粗）。Ｆ２５−２が４９．５ｇスケールでＦ２５−３へと変換され、化合物Ｆ２５−３の形成がＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳによって確認された。化合物Ｆ２５−３は、２９．５ｇスケールで単離された。Ｆ２５−４が１２．５ｇスケールでＦ２５−５へと変換され、化合物Ｆ２５−５の形成がＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳによって確認された。化合物Ｆ２５−５は、２７．５ｇスケールで単離された。化合物Ｆ２５−５が２７．５ｇスケールでＦ２５−６へと変換され、Ｆ２５−６の形成がＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳによって確認された。化合物Ｆ２５−６は、１０．５ｇスケールで単離された。ＲＯＣＫ阻害剤ＳＲ５８３４の合成を示す図である。ＳＲ５８３２は、初めに（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸を中間体として生成することによって合成される。ＰＬＡ誘導体である２，５，８，１１−テトラメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン酸（Ｆ２７−６）の合成を示す図である。化合物Ｆ２７−１が３５ｇスケールでＦ２７−２へと変換され、化合物Ｆ２７−２の形成がＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳによって確認された。化合物Ｆ２７−２は、３９ｇスケールで単離された。化合物Ｆ２７−２が３９ｇスケールでＦ２７−３へと変換され、化合物Ｆ２７−３の形成がＮＭＲ及びＭＳによって確認された。化合物Ｆ２７−３は、２１．５ｇスケールで単離された。化合物Ｆ２７−４が２１．５ｇスケールでＦ２７−５へと変換され、化合物Ｆ２７−５の形成がＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳによって確認された。化合物Ｆ２７−５は、２６ｇスケールで単離された。化合物Ｆ２７−５が２６ｇスケールでＦ２７−６へと変換され、化合物Ｆ２７−６の形成がＮＭＲ及びＭＳによって確認された。化合物Ｆ２７−６は、１９．５ｇスケールで単離された。ＲＯＣＫ阻害剤であるＲＫＩ−Ｈ−１ｙの合成を示す図である。ＰＬＡ誘導体Ｆ２７−６とＲＯＣＫ阻害剤ＲＫＩ−Ｈ−１ｙとのカップリング反応によるＲＯＣＫ阻害剤である化合物９０−１の合成を示す図である。化合物９１−１が同様の方法で合成される。ＲＯＣＫ阻害剤及びブリモニジンのビスプロドラッグである化合物１０１−３の合成を示す図である。スニチニブ誘導体である化合物１０８−１の合成を示す図である。ブリモニジンモノプロドラッグである化合物Ｆ３２−６の合成を示す図である。化合物Ｆ３２−１が１４．０ｇスケールでＦ３２−２へと変換された。化合物Ｆ３２−２の形成がＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳによって確認され、化合物Ｆ３２−２は、４．８ｇスケールで単離された。化合物Ｆ３２−２が４．８ｇスケールでＦ３２−４へと変換された。化合物Ｆ３２−４の形成がＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳによって確認され、化合物Ｆ３２−４は、８．２ｇスケールで単離された。化合物Ｆ３２−４が８．２ｇスケールでＦ３２−５へと変換された。化合物Ｆ３２−５の形成がＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳによって確認され、化合物Ｆ３２−６は、５．７ｇスケールで単離された。ブリモニジン誘導体である化合物１１０−１の合成を示す図である。チモロールモノプロドラッグである化合物１１７−６の合成を示す図である。チモロールモノプロドラッグである化合物１１８−１の合成を示す図である。化合物１１９−６が同様の方法で合成される。チモロールモノプロドラッグである化合物１２０−１の合成を示す図である。

Ｉ．専門用語
本開示の主題は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載される実施形態を限定すると解釈すべきではない。実際に、本明細書に含まれる記載に提示される教示の利益を有する、本開示の主題が関する技術分野の当業者は、本開示の主題の多くの変更形態及び他の実施形態に想到する。したがって、本開示の主題が開示の具体的な実施形態に限定されず、変更形態及び他の実施形態が開示の主題の範囲に含まれることが意図されることを理解されたい。

特定の用語が本明細書で用いられるが、これらは限定を目的とするのではなく、包括的及び記述的な意味でのみ用いられる。他に規定のない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、この今回記載される主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

本明細書に記載の式のいずれの化合物も、各々が具体的に記載されているかのように鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、シス／トランス異性体、互変異性体、ラセミ体、及び回転異性体等の他の異性体を含む。

いずれかの式の化合物は、キラル合成若しくは不斉合成により好適な光学的に純粋な前駆体から調製するか、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーのラセミ体若しくは混合物から任意の従来の技法、例えばキラルカラムを用いたクロマトグラフ分離、ＴＬＣ、若しくはジアステレオ異性体の調製、その分離及び所望のエナンチオマー若しくはジアステレオマーの再生により得ることができる。例えば、"Enantiomers, Racemates andResolutions," by J. Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen,(Wiley-Interscience, New York, 1981)、S.H. Wilen,A. Collet, and J. Jacques, Tetrahedron,2725 (1977)、E.L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、及びS.H. Wilen Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (E.L.Eliel ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972, Stereochemistry of Organic Compounds,Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley &Sons, Inc.), and StereoselectiveSynthesis A Practical Approach, Mihaly Nogradi (1995 VCH Publishers,Inc., NY, NY)を参照されたい。

数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。

本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物、及び該化合物の使用を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。

本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。本発明は、同位体修飾された式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物を含む。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。

一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（^２Ｈ）及び三重水素（^３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば^１３Ｃ及び^１４Ｃを使用することができる。一実施形態では、同位体置換は薬物の効能、例えば薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ等を改善するための分子上の１つ以上の位置での水素の重水素への置換である。例えば、重水素は代謝中の結合切断位置の（α−重水素動態同位体効果）又は結合切断部位の隣若しくは近くの（β−重水素動態同位体効果）炭素に結合することができる。

同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態では、同位体は対象の任意の位置で９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。一実施形態では重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。

一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換はＡ、Ｌ^１又はＬ^２のいずれかにおいて生じさせることができる。一実施形態では、重水素原子による水素原子の置換はＲ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１１、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^５０、Ｒ^１００、Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、Ｒ^１０４、Ｒ^１０５、Ｒ^１０６、Ｒ^１０７、Ｒ^１０８、Ｒ^１１０、Ｒ^１１４、Ｒ^１１６、Ｒ^１１７、Ｒ^１１８、Ｒ^１１９、Ｒ^１２０、Ｒ^１２１、Ｒ^１２３、Ｒ^１２４、Ｒ^１３０、Ｒ^１３１、Ｒ^１３２、Ｒ^１３３、Ｒ^１３４、Ｒ^１３５、Ｒ^１３６、Ｒ^１３７、Ｒ^１３８、Ｒ^１３９、Ｒ^１４０、Ｒ^１４１、Ｒ^１４２、Ｒ^１４３、Ｒ^１５０、Ｒ^１５１、Ｒ^１５２、Ｒ^１５３、Ｒ^１５６、Ｒ^１６０、Ｒ^１７０、Ｒ^１７１、Ｒ^１７２、Ｒ^１７３、Ｒ^１７４、Ｒ^１７５、Ｒ^１７６、Ｒ^１７７、Ｒ^１７８、Ｒ^１８２、Ｒ^１８３、Ｒ^１９２、Ｒ^１９３、Ｒ^１９４、Ｒ^２０８、Ｒ^２０９、Ｒ^２１０、Ｒ^２１１、Ｒ^２１２、Ｒ^３０１、Ｒ^３０２、Ｒ^３０３、Ｒ^３０４、Ｒ^３３４、Ｒ^３３５、Ｒ^３３６、及びＲ^３５６のいずれかから選択されるＲ基内に生じる。例えば、Ｒ基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態では、ＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＤ_３、ＣＤ_２ＣＤ_３、ＣＤＨ_２、ＣＤ_２Ｈ、ＣＤ_３、ＣＨＤＣＨ_２Ｄ、ＣＨ_２ＣＤ_３、ＣＨＤＣＨＤ_２、ＯＣＤＨ_２、ＯＣＤ_２Ｈ又はＯＣＤ_３等）。

本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態では、本発明は溶媒和形態の活性化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。

ダッシュ記号（「−」）は文脈により規定され、その文字通りの意味に加えて置換基の付着点を示し得る。例えば、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。ダッシュ記号（「−」）は化学構造内の結合を示す場合もある。例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２はアミノ基（ＮＨ_２）に結合したケト基の炭素を介して付着する。

等号（「＝」）は文脈により規定され、その文字通りの意味に加えて置換基の付着点（付着が二重結合を介する）を示し得る。例えば、＝ＣＨ_２は、親構造に二重結合し、１つの炭素と末端に結合した２つの水素とからなるフラグメントを表す。一方で、＝ＣＨＣＨ_３は、親構造に二重結合し、２つの炭素からなるフラグメントを表す。上記の例では、立体異性体は区別されず、シス異性体及びトランス異性体の両方が独立してその基により表されることに留意されたい。

「置換された」という用語は本明細書で使用される場合、指定の原子の正常原子価を超えない限りにおいて、指定の原子又は基上の任意の１つ以上の水素が指示される基から選択される部分で置き換えられることを意味する。例えば、置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、一実施形態では原子上の２つの水素が置き換えられる。オキソ基により芳香族部分の２つの水素が置き換えられる場合、対応する部分的に不飽和の環により芳香環が置き換えられる。例えば、オキソによって置換されるピリジル基はピリドンである。置換基及び／又は可変部分の組合せは、かかる組合せが安定した化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。

安定な化合物又は安定な構造とは、文脈中で該当する合成中間体又は治療剤として使用するのに十分に長い滞留時間を有する化合物を指す。

「アルキル」は直鎖飽和脂肪族炭化水素基である。或る特定の実施形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６又はＣ_１〜Ｃ_３０である（すなわち、アルキル鎖は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０炭素長であり得る）。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員の長さを有するアルキル基を示す。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルという用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。Ｃ_０〜Ｃ_ｎアルキルが本明細書で別の基と併せて、例えば（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル又は−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）のように使用される場合に、指示される基、この場合シクロアルキルは単一の共有結合によって直接結合するか（Ｃ_０アルキル）、又はアルキル鎖、この場合１個、２個、３個若しくは４個の炭素原子によって付着する。アルキルは、−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）のようにヘテロ原子等の他の基を介して付着していてもよい。アルキルをアルキルで更に置換し、分岐アルキルを作製することができる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、及び２，３−ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキル基は上記のように任意に置換される。

「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点に生じ得る、各々が独立してシス又はトランスである１つ以上の炭素間二重結合を有する直鎖脂肪族炭化水素基である。一実施形態では、脂肪酸と同様の長鎖中の二重結合は天然に一般に見られる立体化学を有する。非限定的な例はＣ_２〜Ｃ_３０アルケニル、Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニル（すなわち、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個又は３０個の炭素を有する）及びＣ_２〜Ｃ_４アルケニルである。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニルをアルキルで更に置換し、分岐アルケニルを作製することができる。一実施形態では、アルケニル基は上記のように任意に置換される。

「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点に生じ得る１つ以上の炭素間三重結合を有する直鎖脂肪族炭化水素基、例えばＣ_２〜Ｃ_８アルキニル又はＣ_１０〜Ｃ_３０アルキニル（すなわち、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個又は３０個の炭素を有する）である。本明細書で使用される指定の範囲は、アルキル部分について上で記載したように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルをアルキルで更に置換し、分岐アルキニルを作製することができる。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アルキニル基は上記のように任意に置換される。

「アルキレン」は二価の飽和炭化水素である。アルキレンは例えば炭素部分１〜８、炭素部分１〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ_１〜Ｃ_４アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン又はＣ_１〜Ｃ_２アルキレンであり得る。

「アルケニレン」は少なくとも１つの炭素間二重結合を有する二価の炭化水素である。アルケニレンは例えば炭素部分２〜８、炭素部分２〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ_２〜Ｃ_４アルケニレンであり得る。

「アルキニレン」は少なくとも１つの炭素間三重結合を有する二価の炭化水素である。アルキニレンは例えば炭素部分２〜８、炭素部分２〜６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ_２〜Ｃ_４アルキニレンであり得る。

「アルケニルアルキニル」は一実施形態では、少なくとも１つの炭素間二重結合と少なくとも１つの炭素間三重結合とを有する二価炭化水素である。二価炭化水素が超原子価を生じず、例えば−Ｃ＝Ｃ≡Ｃ−Ｃ又は−Ｃ≡Ｃ≡Ｃ−Ｃを含む炭化水素であり、安定している必要があることが当業者には認識される。アルケニルアルキニルは例えば、４〜８炭素部分、４〜６炭素部分又は指定数の炭素原子、例えばＣ_４〜Ｃ_６アルケニルアルキニルであり得る。

「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって共有結合した上で規定のアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルキル」基は、硫黄架橋（−Ｓ−）によって共有結合した指示数の炭素原子を有する上で規定のアルキル基である。一実施形態では、アルコキシ基は上記のように任意に置換される。

「アルケニルオキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換する基に共有結合した規定のアルケニル基である。

「アミド」又は「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは各々独立して水素、アルキル、例えばＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アルケニル、例えばＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、アルキニル、例えばＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（アリール）及び−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル（ヘテロアリール）から選択されるか、又はＲ^ａ及びＲ^ｂは結合する窒素とともにＣ_３〜Ｃ_７複素環式環を形成していてもよい）である。一実施形態では、Ｒ^ａ及びＲ^ｂ基は各々独立して上記のように任意に置換される。

「炭素環式基」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、全てが炭素環原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。炭素環式基は、典型的には３個〜７個の炭素原子の１つの環又は各々が３個〜７個の炭素原子を含有する２つの縮合環を含有する。シクロアルキル置換基は置換窒素若しくは炭素原子からのペンダント基であってもよく、又は２つの置換基を有し得る置換炭素原子がスピロ基として付着したシクロアルキル基を有していてもよい。炭素環の例としては、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロブテニル、シクロブチル及びシクロプロピル環が挙げられる。一実施形態では、炭素環は上記のように任意に置換される。一実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。別の実施形態では、シクロアルキルは全てが炭素環原子を含有する飽和基である。別の実施形態では、炭素環はケージ炭素環式基を含む。一実施形態では、炭素環は架橋炭素環式基を含む。ケージ炭素環式基の例はアダマンタンである。架橋炭素環式基の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ノルボルナン）が挙げられる。一実施形態では、ケージ炭素環式基は上記のように任意に置換される。一実施形態では、架橋炭素環式基は上記のように任意に置換される。

「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基で置換された先に記載のアルキル基である。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのいずれかを示す。

「アリール」は、芳香環（単数又は複数）中に炭素のみを含有する芳香族基を示す。一実施形態では、アリール基は１つ〜３つの単独の又は縮合した環を含有し、環原子が６〜約１４又は１８であり、環員としてヘテロ原子を含まない。指示される場合に、かかるアリール基は炭素又は非炭素の原子又は基で更に置換されていてもよい。かかる置換は、例えば３，４−メチレンジオキシフェニル基を形成するＮ、Ｏ、Ｂ、及びＳから独立して選択される任意に１個又は２個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の飽和環式基への縮合を含み得る。アリール基としては、例えばフェニル、並びに１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はペンダント基である。ペンダント環の例はフェニル基で置換されたフェニル基である。一実施形態では、アリール基は上記のように任意に置換される。一実施形態では、アリール基としては、例えば任意に置換され得るジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、イソインドリン−１−オン及びインドリン−２−オンが挙げられる。

「複素環（"heterocycle," or "heterocyclicring"）」という用語は本明細書で使用される場合、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リン、ケイ素、ホウ素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ以上の環原子が独立して上記の１つ以上の置換基で任意に置換された３個〜約１２個、より典型的には３個、５個、６個、７個〜１０個の環原子の飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族性なしに環内に１つ以上の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式ラジカルを指す。複素環は３〜７の環員（２個〜６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環、又は５〜１０の環員（４個〜９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（bicycle）、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系であり得る。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。複素環はPaquette, Leo A.著"Principles of Modern HeterocyclicChemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特に１章、３章、４章、６章、７章及び９章、"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series ofMonographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に１３巻、１４巻、１６巻、１９巻及び２８巻、並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。スピロ部分もこの定義の範囲に含まれる。１個又は２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して任意に置換される。

「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜３個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個を含有し、残りの環原子が炭素である安定した単環式芳香環、又はＮ、Ｏ、Ｂ、及びＳから選択される１個、２個、３個、若しくは４個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５員〜７員の芳香環を含有する安定した二環系若しくは三環系を示す。一実施形態では、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態では、ヘテロ原子は硫黄のみである。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５個〜７個の環原子を有する。幾つかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は９員又は１０員のヘテロアリール基、すなわち１つの５員〜７員芳香環が第２の芳香族又は非芳香環に縮合した９個又は１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２を超えない。別の実施形態では、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は１を超えない。ヘテロアリール基は独立して本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換される。

「ヘテロシクロアルキル」は飽和環基である。これは例えばＮ、Ｓ及びＯから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有することができ、残りの環原子は炭素である。典型的な実施形態では、窒素はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基は、典型的には３個〜約８個の環原子又は４個〜６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリニルが挙げられる。

「エステラーゼ」という用語は、エステルの加水分解を触媒する酵素を指す。本明細書で使用される場合、エステラーゼは本明細書に記載のプロスタグランジンの加水分解を触媒することができる。或る特定の例では、エステラーゼはプロスタグランジンのアミド結合の加水分解を触媒することができる酵素を含む。

「投薬形態」は活性剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、バッカル投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。

「医薬組成物」は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶの化合物又は塩等の少なくとも１つの活性剤と、薬学的に許容可能な担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の投薬形態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも２つの活性剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤が併用されることが指示される。

「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体を含む。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態の化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。

薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から調製される塩が挙げられる。

更なる非限定的な塩の例として、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、粘液酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イソ酪酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マロン酸、マンデル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、パルミチン酸、ピログルタミン酸、セバシン酸、チオシアン酸、及びウンデシレン酸が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington'sPharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。

「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。

「患者」又は「宿主」又は「被験体」は通例ヒトであるが、より一般には哺乳動物であり得る。代替的な実施形態では、これは例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等を指す場合がある。

「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にｉｎｖｉｖｏで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は宿主、通例ヒトにおいて本明細書に記載の障害のいずれかを治療する、又は本明細書に記載の任意の生理学的若しくは病理学的障害と関連する根本原因若しくは症状を制御若しくは改善する生物学的効果をもたらす化合物の活性形態を意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の増強又は親薬物の薬学的若しくは薬物動態特性の改善を含む任意の所望の効果を達成するために使用することができる。親薬物のｉｎｖｉｖｏ生成の条件を調整する選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、その全てが本明細書に含まれると考えられる。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物が挙げられる。本発明の或る特定の態様では、ｉｎｖｉｖｏでの親薬物の放出を遅くするために少なくとも１つの疎水性基を親薬物に共有結合させる。

本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、患者に投与した場合に、選択される障害、通例は眼障害の症状の改善等の治療上の利益をもたらすのに効果的な量を意味する。或る特定の態様では、障害は緑内障、炭酸脱水酵素によって媒介される障害、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって媒介される障害、視神経の再生／修復等の神経保護を必要とする障害、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、萎縮型若しくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、又は糖尿病性網膜症である。

「ｙ−リノレン酸」はγ−リノレン酸である。

「ポリマー」という用語は本明細書で使用される場合、オリゴマーを含む。

ＩＩ．活性化合物の詳細な説明
或る特定の実施形態では、本明細書でより詳細に記載されるように生分解性オリゴマーに共有結合的に連結した、例えばチモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール、ベタキソロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ブリモニジン、アプラクロニジン、スニチニブ、ラタノプロスト、ジノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ウノプロストン、ＳＲ８１６５、ＳＲ５８３４、アキシチニブ、ボスチニブ、ネラチニブ、クリゾチニブ、トザセルチブ（Tozasertib）、レスタウルチニブ、フォレチニブ（foretinib）、ＴＡＥ−６８４、ＫＷ−２４４９、Ｙ−２７６３７、ＡＭＡ００７６、ＡＲ−１３３２４、ＲＫＩ−１４４７、ＲＫＩ−１３１３、Ｗｆ５３６、ＣＩＤ５０５６２７０、Ｋ−１１５、ファスジル、パゾパニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、ポナチニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ又はレゴラフェニブの親油性モノプロドラッグである眼内送達用の化合物が提供される。

様々な実施形態において、２つの生物活性化合物が眼併用療法のために（任意に生分解性リンカー（複数の場合もある）、例えば本明細書全体を通して、例えば「を介して−−に連結される」と詳細に例示される連結エステル、アミド結合等を含む生分解性リンカーを用いて）共有結合的に連結される。幾つかの実施形態では、ビスプロドラッグは、制御送達のために生分解性マイクロ粒子又はナノ粒子等の生分解性ポリマー送達系中にある。一実施形態では、β遮断薬（例えばチモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール又はベタキソロール）が炭酸脱水酵素阻害剤（例えばブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド又はメタゾラミド）に共有結合的に連結される。別の実施形態では、α作動薬（例えば、ブリモニジン又はアプラクロニジン）がβ遮断薬（例えばチモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール又はベタキソロール）に共有結合的に連結される。代替的には、α作動薬（例えば、ブリモニジン又はアプラクロニジン）が炭酸脱水酵素阻害剤（例えばブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド又はメタゾラミド）に共有結合的に連結される。本発明は、各々の組合せが個別に記載されるかのように、ビスプロドラッグ中での列挙される活性物質（actives）の各々と他の各々の列挙される活性物質との特定の組合せを含む（スペースの効率のためにのみ、そのように表記される）。

また別の実施形態では、Ｒｈｏ結合キナーゼ阻害剤（例えばＹ−２７６３７、ＡＭＡ００７６、ＡＲ−１３３２４、ＲＫＩ−１４４７、ＲＫＩ−１３１３、Ｗｆ５３６、ＣＩＤ５０５６２７０、Ｋ−１１５、ファスジル又はＳＲ５８３４）（ＲＯＣＫ阻害剤）がβ遮断薬（例えば、チモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール又はベタキソロール）に共有結合的に連結される。また別の実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤（例えばＹ−２７６３７、ＡＭＡ００７６、ＡＲ−１３３２４、ＲＫＩ−１４４７、ＲＫＩ−１３１３、Ｗｆ５３６、ＣＩＤ５０５６２７０、Ｋ−１１５、ファスジル又はＳＲ５８３４）が炭酸脱水酵素阻害剤（例えばブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド又はメタゾラミド）に共有結合的に連結される。また別の実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤（例えばＹ−２７６３７、ＡＭＡ００７６、ＡＲ−１３３２４、ＲＫＩ−１４４７、ＲＫＩ−１３１３、Ｗｆ５３６、ＣＩＤ５０５６２７０、Ｋ−１１５、ＳＲ５８３４又はファスジル）がα作動薬（例えば、ブリモニジン又はアプラクロニジン）に共有結合的に連結される。代替的には、神経保護（neuroprotectant）ＤＬＫ阻害剤（例えばスニチニブ、ＳＲ８１６５、アキシチニブ、ボスチニブ、ネラチニブ、クリゾチニブ、トザセルチブ、レスタウルチニブ、フォレチニブ又はＴＡＥ−６８４）がＲＯＣＫ阻害剤（例えばＹ−２７６３７、ＡＭＡ００７６、ＡＲ−１３３２４、ＲＫＩ−１４４７、ＲＫＩ−１３１３、Ｗｆ５３６、ＣＩＤ５０５６２７０、Ｋ−１１５、ファスジル又はＳＲ５８３４）に共有結合的に連結される。代替的な実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、これらの実施形態のためにPireddu, et. al.,"Pyridylthiazole-based urease as inhibitors of Rho associated proteinkinases (ROCK 1 and 2)" Med. Chem. Comm. 2012, 3, 699、Patel, et al., "Identification of novelROCK inhibitors with anti-migratory and anti-invasive activities" Oncogene2014, 33, 550-555、Patel, et al, "RKI-1447 is apotent inhibitor of the Rho-Associated ROCK Kinase with anti-Invasive and AntitumorActivities in Breast Cancer" Cancer Research, online July 30, 2012,5025-5033)、Yin et al., "Discovery ofPotent and Selective Urea-Based ROCK Inhibitors and Their Effects onIntraocular Pressure in Rats" ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 175-179又はMei, et al. "Discovery of potent andselective urea-based ROCK inhibitors: Exploring the inhibitor’s potency andROCK2/PKA selectivity by 3D-QSAR, molecular docking and molecular dynamicssimulations" Bioorganic & Medicinal Chemistry 2015, 23, 2505-2517に開示されるものから選択することができる。米国特許第９，２２１，８０８号及び同第９，４０９，８６８号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）も参照されたい。この場合も、本発明は、各々の組合せが個別に記載されるかのように、ビスプロドラッグ中での列挙される活性物質の各々と他の各々の列挙される活性物質との特定の組合せを含む（スペースの効率のためにのみ、そのように表記される）。

他の実施形態では、小分子ＶＥＧＦ阻害剤（例えばパゾパニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、ポナチニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ又はレゴラフェニブ）がＲＯＣＫ阻害剤（例えばＹ−２７６３７、ＡＭＡ００７６、ＡＲ−１３３２４、ＲＫＩ−１４４７、ＲＫＩ−１３１３、Ｗｆ５３６、ＣＩＤ５０５６２７０、Ｋ−１１５、ファスジル又はＳＲ５８３４）、β遮断薬（例えば、上記に挙げられる）、α作動薬（例えば、上記に挙げられる）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、上記に挙げられる）、プロスタグランジン（例えばラタノプロスト、ジノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト又はウノプロストン）、又はＳＲ８１６５、アキシチニブ、ボスチニブ、ネラチニブ、クリゾチニブ、トザセルチブ、レスタウルチニブ、フォレチニブ、ＴＡＥ−６８４若しくはＫＷ−２４４９等の神経保護ＤＬＫ阻害剤に共有結合的に連結される。上記のように、本発明は、各々の組合せが個別に記載されるかのように、ビスプロドラッグ中での列挙される活性物質の各々と他の各々の列挙される活性物質との特定の組合せを含む（スペースの効率のためにのみ、そのように表記される）。

特定の実施形態では、スニチニブが上記に挙げられるβ遮断薬の１つに共有結合的に連結される。別の実施形態では、スニチニブが上記に挙げられる炭酸脱水酵素阻害剤に共有結合的に連結される。代替的には、スニチニブが上記のα作動薬に共有結合的に連結される。或る特定の実施形態では、スニチニブがプロスタグランジン（例えばラタノプロスト、ジノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト又はウノプロストン）に共有結合的に連結される。代替的には、スニチニブの代わりに、ＳＲ８１６５、アキシチニブ、ボスチニブ、ネラチニブ、クリゾチニブ、トザセルチブ、レスタウルチニブ、フォレチニブ、ＴＡＥ−６８４又はＫＷ−２４４９等のＴＫＩ神経保護ＤＬＫ阻害剤が上記に挙げられるようなβ遮断薬、α作動薬、ＲＯＣＫ阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、ＶＥＧＲ阻害剤又はプロスタグランジンに共有結合的に連結される。この場合も、本発明は、各々の組合せが個別に記載されるかのように、ビスプロドラッグ中での列挙される活性物質の各々と他の各々の列挙される活性物質との特定の組合せを含む（スペースの効率のためにのみ、そのように表記される）。

他の様々な実施形態において、眼療法のための本明細書に記載される生物活性化合物を（任意に本明細書全体を通して詳細に例示される連結エステル、アミド結合等を含む生分解性リンカー（複数の場合もある）を用いて）第２の同じ生物活性化合物に共有結合的に連結し、眼併用療法のための生分解性二量体を生じさせる。二量体はより親油性であるため、特にポリマー送達系内での、例えば眼の親水性の硝子体内液（intravitreal fluid）中に投与した場合の経時的な活性化合物の制御送達を向上させる。生分解性ポリマー組成物に用いられる生分解性リンカーにより二量体化することができる生物活性化合物としては、チモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール、ベタキソロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ブリモニジン、アプラクロニジン、スニチニブ、ラタノプロスト、ジノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ウノプロストン、ＳＲ８１６５、アキシチニブ、ボスチニブ、ネラチニブ、クリゾチニブ、トザセルチブ、レスタウルチニブ、フォレチニブ、ＴＡＥ−６８４、ＫＷ−２４４９、Ｙ−２７６３７、ＡＭＡ００７６、ＡＲ−１３３２４、ＲＫＩ−１４４７、ＲＫＩ−１３１３、Ｗｆ５３６、ＣＩＤ５０５６２７０、Ｋ−１１５、ファスジル、ＳＲ５８３４、パゾパニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、ポナチニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ又はレゴラフェニブが挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物を生分解性リンカーにより二量体化する方法は、本明細書全体を通して例示される。

本発明によると、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶ：

の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び組成物が提供される。式Ｉ、式ＩＩ及び式ＩＩＩは、眼内で代謝されて親プロスタグランジンを生じることができる、エステル又はアミド連結を介して疎水性部分に共有結合したプロスタグランジンとみなされ得る。式ＩＶは、眼内で代謝されて親プロスタグランジン及びブリモニジンを生じることができる、直接結合又は両方の種に結合した接続フラグメントのいずれかを介してブリモニジンに共有結合したプロスタグランジンとみなされ得る。式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ及び式ＶＩ’は、眼内で代謝されて親プロスタグランジン及びプロスタグランジン１つ当たり１つ、２つ又は３つのチモロール部分を生じることができる、直接結合又は両方の種に結合した接続フラグメントのいずれかを介してチモロールに共有結合したプロスタグランジンとみなされ得る。式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩは、眼内で代謝されてブリモニジンを生じることができる、アミド連結を介して疎水性部分に共有結合したブリモニジンとみなされ得る。式ＩＸ及びＩＸ’は、眼内で代謝されてブリモニジン、及びプロスタグランジン、チモロール、炭酸脱水酵素阻害剤又はデユアルロイシンジッパーキナーゼのいずれかを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、チモロール、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼに共有結合したブリモニジンとみなされ得る。式Ｘは、眼内で代謝されて親スニチニブ誘導体、及びプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールのいずれかを生じることができる、エステル又はアミド連結を介してプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールのいずれかに共有結合したスニチニブの誘導体とみなされ得る。式Ｘ’は、眼内で代謝されて親スニチニブを生じることができる、エステル又はアミド連結を介して疎水性部分に共有結合したスニチニブの誘導体とみなされ得る。式ＸＩは、眼内で代謝されて親スニチニブ誘導体、及びプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールのいずれかを生じることができる、エステル又はアミド連結を介してプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールのいずれかに共有結合したスニチニブの誘導体とみなされ得る。式ＸＩＩは、眼内で代謝されて親スニチニブ誘導体、及びプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールのいずれかを生じることができる、エステル又はアミド連結を介してプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールのいずれかに共有結合したスニチニブの誘導体とみなされ得る。式ＸＩＩＩは、眼内で代謝されてチモロール、及びプロスタグランジン又はブリモニジンのいずれかを生じることができる、プロスタグランジン又はブリモニジンのいずれかに共有結合したチモロールとみなされ得る。式ＸＩＶは、眼内で代謝されてチモロールを生じることができる、エステル連結を介して疎水性部分に共有結合したチモロールとみなされ得る。式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’及び式ＬＩＶは、眼内で代謝されてチモロール、及びプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼのいずれかを生じることができる、プロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼに共有結合したチモロールとみなされ得る。式ＸＶＩは、眼内で代謝されてチモロールを生じることができる、エステル連結を介して疎水性部分に共有結合したチモロールとみなされ得る。式ＸＶＩＩは、眼内で代謝されてチモロールを生じることができる、エステル連結を介して疎水性部分に共有結合したチモロールとみなされ得る。式ＸＶＩＩＩ及び式ＸＶＩＩＩ’は、眼内で代謝されてクリゾチニブ、及びプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールのいずれかを放出することができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールのいずれかに共有結合したクリゾチニブとみなされ得る。式ＸＩＸ及び式ＸＩＸ’は、眼内で代謝されてＫＷ−２４４９、及びプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールを放出することができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールのいずれかに共有結合したＫＷ−２４４９とみなされ得る。式ＸＸは、眼内で代謝されて活性ＤＬＫ阻害剤、及びプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールを放出することができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールのいずれかに共有結合した活性ＤＬＫ阻害剤とみなされ得る。式ＸＸＩは、眼内で代謝されてトザセルチブ、及びプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールを放出することができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン又はチモロールのいずれかに共有結合したトザセルチブの誘導体とみなされ得る。式ＸＸＩＩは、眼内で代謝されてブリンゾラミド及びプロスタグランジンを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジンに共有結合したブリンゾラミドとみなされ得る。式ＸＸＩＩＩは、眼内で代謝されてドルゾラミド及びプロスタグランジンを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジンに共有結合したドルゾラミドとみなされ得る。式ＸＸＩＶは、眼内で代謝されてアセタゾラミド及びプロスタグランジンを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジンに共有結合したアセタゾラミドとみなされ得る。式ＸＸＶは、眼内で代謝されてメタゾラミド及びプロスタグランジンを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジンに共有結合したメタゾラミドとみなされ得る。式ＸＸＶＩは、眼内で代謝されてブリンゾラミド及びプロスタグランジンを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジンに共有結合したブリンゾラミドとみなされ得る。式ＸＸＶＩＩは、眼内で代謝されてドルゾラミド及びプロスタグランジンを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジンに共有結合したドルゾラミドとみなされ得る。式ＸＸＶＩＩＩは、眼内で代謝されて活性ＲＯＣＫ阻害剤を放出することができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン、チモロール、炭酸脱水酵素阻害剤、デュアルロイシンジッパーキナーゼのいずれかに共有結合した活性ＲＯＣＫ阻害剤とみなされ得る。式ＸＸＩＸは、眼内で代謝されて活性ＲＯＣＫ阻害剤を放出することができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン、チモロール、炭酸脱水酵素阻害剤、デュアルロイシンジッパーキナーゼのいずれかに共有結合した活性ＲＯＣＫ阻害剤とみなされ得る。式ＸＸＸは、眼内で代謝されて活性ＲＯＣＫ阻害剤を放出することができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン、チモロール、炭酸脱水酵素阻害剤、デュアルロイシンジッパーキナーゼのいずれかに共有結合した活性ＲＯＣＫ阻害剤とみなされ得る。式ＸＸＸＩは、眼内で代謝されて親ＲＯＣＫ阻害剤を生じることができる、アミド連結を介して疎水性部分に共有結合したＲＯＣＫ阻害剤とみなされ得る。式ＸＸＸＩＩは、眼内で代謝されて親ＲＯＣＫ阻害剤を生じることができる、両方の種に対するアミド連結を介して疎水性部分に共有結合したＲＯＣＫ阻害剤とみなされ得る。式ＸＸＸＩＩＩは、眼内で代謝されて親ＲＯＣＫ阻害剤を生じることができる、両方の種に結合したアミド連結を介して疎水性部分に共有結合したＲＯＣＫ阻害剤とみなされ得る。式ＸＸＸＩＶは、眼内で代謝されてメチプラノロール、及びプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼのいずれかを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼに共有結合したメチプラノロールとみなされ得る。式ＸＸＸＶは、眼内で代謝されてメチプラノロールを生じることができる、アミド又はエステル連結を介して疎水性部分に共有結合したメチプラノロールとみなされ得る。式ＸＸＸＩＶ及び式ＸＸＸＶＩＩＩは、眼内で代謝されてレボブノロール、及びプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼのいずれかを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼに共有結合したレボブノロールとみなされ得る。式ＸＸＸＶＩＩ及び式ＸＸＸＩＸは、眼内で代謝されてレボブノロールを生じることができる、アミド又はエステル連結を介して疎水性部分に共有結合したレボブノロールとみなされ得る。式ＸＬ及び式ＸＬＩＩは、眼内で代謝されてカルテオロール、及びプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼのいずれかを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼに共有結合したカルテオロールとみなされ得る。式ＸＬＩ及び式ＸＬＩＩは、眼内で代謝されてカルテオロールを生じることができる、アミド又はエステル連結を介して疎水性部分に共有結合したカルテオロールとみなされ得る。式ＸＬＩＶ及び式ＸＬＶＩは、眼内で代謝されてベタキソロール、及びプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼのいずれかを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼに共有結合したベタキソロールとみなされ得る。式ＸＬＶ及び式ＸＬＶＩＩは、眼内で代謝されてベタキソロールを生じることができる、アミド又はエステル連結を介して疎水性部分に共有結合したカルテオロールとみなされ得る。式ＸＬＶＩＩＩは、眼内で代謝されてβ遮断薬、及びプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼのいずれかを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼに共有結合したβ遮断薬とみなされ得る。式ＸＬＩＸは、眼内で代謝されてβ遮断薬を生じることができる、アミド又はエステル連結を介して疎水性部分に共有結合したβ遮断薬とみなされ得る。式Ｌは、眼内で代謝されてＳＲ５８３４を生じることができる、アミド又はアミン連結を介して疎水性部分に共有結合したＳＲ５８３４とみなされ得る。式ＬＩは、眼内で代謝されてＳＲ３６７７を生じることができる、アミド又はアミン連結を介して疎水性部分に共有結合したＳＲ３６７７とみなされ得る。式ＬＩＩは、眼内で代謝されてＳＲ５８３４、及びプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼのいずれかを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼに共有結合したＳＲ５８３４とみなされ得る。式ＬＩＩＩＬＩＩは、眼内で代謝されてＳＲ３６７７、及びプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼのいずれかを生じることができる、両方の種に結合した接続フラグメントを介してプロスタグランジン、ブリモニジン、炭酸脱水酵素阻害剤又はデュアルロイシンジッパーキナーゼに共有結合したＳＲ３６７７とみなされ得る。

一実施形態では、化合物は緑内障の治療であり、したがって緑内障治療を必要とする宿主を治療するために有効量として使用することができる。別の実施形態では、化合物は宿主、通例はヒトにおいて本明細書に記載の障害を治療するために緑内障と関連するもの以外の機構を介して作用する。

本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性カルボン酸化合物を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式Ｖ’、又は式ＶＩ’の化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド又はエステル修飾を切断して親遊離酸化合物を放出させることができる。

本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性イミダゾール化合物を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’又は式ＸＶＩＩ’’’の化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド修飾を切断してブリモニジンを放出させることができる。

本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性β遮断薬であるチモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール又はベタキソロールを形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ又は式ＬＩＶの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド又はエステル修飾を切断してチモロールを放出させることができる。式ＸＸＸＩＶ又は式ＸＸＸＶの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド又はエステル修飾を切断してメチプラノロールを放出させることができる。式ＸＸＸＶＩ又は式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド又はエステル修飾を切断してレボブノロールを放出させることができる。式ＸＬ又は式ＸＬＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド又はエステル修飾を切断してカルテオロールを放出させることができる。式ＸＬＩＶ又は式ＸＬＶＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド又はエステル修飾を切断してベタキソロールを放出させることができる。

本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性スルホンアミド化合物を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＸＩＩ又は式ＸＸＩＶの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド又はスルホンアミド修飾を切断してブリンゾラミドを放出させることができる。式ＸＸＩＩＩ又は式ＸＸＶＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド又はスルホンアミド修飾を切断してドルゾラミドを放出させることができる。式ＸＸＩＶの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド修飾を切断してアセタゾラミドを放出させることができる。式ＸＸＶの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド修飾を切断してメタゾラミドを放出させることができる。

本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性スニチニブ誘導体及び活性カルボン酸又は活性スルホンアミド化合物を形成することができるプロドラッグを含み得る。このため、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、又は式ＸＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、プロドラッグを切断して親スニチニブ誘導体を放出させることができる。活性スニチニブ誘導体は、活性ＲＴＫＩであることが文献中で実証されているフェノール化合物である（Kuchar, M., et al. (2012)."Radioiodinated Sunitinib as a potential radiotracer for imagingangiogenesis-radiosynthesis and first radiopharmacological evaluation of5-[125I]Iodo-Sunitinib." Bioorg Med Chem Lett 22(8): 2850-2855）。眼障害及び緑内障の治療のためのスニチニブの配合物がそれぞれ特許文献２５及び特許文献２６に記載されている。

本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性ＤＬＫ阻害剤を放出することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＸＶＩＩＩ又は式ＸＶＩＩＩ’の化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド結合を切断してクリゾチニブを放出させることができる。式ＸＩＸ又はＸＩＸ’の化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド結合を切断してＫＷ−２４４９を放出させることができる。式ＸＸの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド結合を切断してピペリジノＤＬＫ阻害剤を放出させることができる。式ＸＸＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド結合を切断してトザセルチブ誘導体を放出させることができる。

本明細書に記載される化合物は例えば、加水分解されて活性ＲＯＣＫ阻害剤を放出することができるプロドラッグを含み得る。このため、式ＸＸＸ又はＸＸＸＩＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド修飾を切断してＲＫＩ−１４４７又はＲＫＩ−１３１３を放出させることができる。式ＸＸＩＸ又はＸＸＸＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド修飾を切断してＲＫＩ−１１又はＲＫＩ−１８を放出させることができる。式Ｌ又はＬＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド修飾を切断してＳＲ５８３４（１−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］尿素）、ＲＫＩ−Ｈ−１ｙ（１−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル］尿素）又はＲＫＩ−１ｙ（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１−エチル−１−（３−メトキシベンジル）尿素）を放出させることができる。式ＬＩ又は式ＬＩＩＩの化合物を哺乳動物被験体、通例ヒトに投与する場合、アミド修飾を切断してＳＲ３６７７を放出させることができる。

市販のプロスタグランジンのアミド及びエステルは眼内でプロドラッグとして作用すると考えられ、エステル又はアミド形態が眼内で内因性眼酵素により加水分解され、親化合物が薬理活性物質である遊離酸として放出される。しかしながら、これはまた、潜在的に毒性かつ潜在的に刺激性の低分子脂肪族アルコール、例えばイソブタノールを眼へと放出する。ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロストを含む、現在使用されている殆どの薬物は眼内圧の低減に効果的である一方で、顕著なレベルの眼刺激を一部の患者において引き起こす恐れがある。

上述の点に加えて、プロスタグランジンのイソプロピルエステル、例えばラタノプロスト及びフルプロステノールは高粘性のガラス状の油であり、取扱い及び点眼液への配合が困難な可能性がある。加えて、これらの化合物は潜在的に毒性の処理溶媒が残留する傾向があり得る。プロスタグランジンの高級アルキルエステル又はアミドは取扱いがより容易であり、加水分解時にアルコール又はアミンの刺激物として放出され得ない。

プロスタグランジン自体、特に現在市場に出ているタイプの天然及び合成プロスタグランジンにより引き起こされる刺激に加えて、点眼液に通例使用される保存料が集団の一定の割合で潜在的に刺激を生じることが知られている。このため、プロスタグランジンは緑内障の治療にとって強力な治療剤の重要な群であることにも関わらず、これらの薬物の望ましくない副作用、特に眼の刺激及び炎症のために患者への使用が限定され、これらの薬物の使用からの患者の離脱と関連し得る。本明細書で開示されるプロスタグランジンの高級アルキルエステル及びアミドは、治療上効果的でありながら患者に対する刺激性がより低い可能性がある。

変項、例えばＬ^１、Ｌ^２、Ｒ^１〜Ｒ^２７及びＡにおける変形を含む、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ又は式ＬＩＩＩの化合物の非限定的な例が以下に例示される。本開示は、安定な化合物が得られる限りにおいて、これらの定義の全ての組合せを含む。

ｘ及びｙの実施形態
本明細書に提示される実施形態では、下記の各々が個別かつ具体的に記載されるとみなされる。

一実施形態では、ｘは１であり、ｙは１である。

一実施形態では、ｘは１であり、ｙは２である。

一実施形態では、ｘは１であり、ｙは３である。

一実施形態では、ｘは１であり、ｙは４である。

一実施形態では、ｘは１であり、ｙは５である。

一実施形態では、ｘは１であり、ｙは６である。

一実施形態では、ｘは１であり、ｙは７である。

一実施形態では、ｘは１であり、ｙは８である。

一実施形態では、ｘは２であり、ｙは１である。

一実施形態では、ｘは２であり、ｙは２である。

一実施形態では、ｘは２であり、ｙは３である。

一実施形態では、ｘは２であり、ｙは４である。

一実施形態では、ｘは２であり、ｙは５である。

一実施形態では、ｘは２であり、ｙは６である。

一実施形態では、ｘは２であり、ｙは７である。

一実施形態では、ｘは２であり、ｙは８である。

一実施形態では、ｘは３であり、ｙは１である。

一実施形態では、ｘは３であり、ｙは２である。

一実施形態では、ｘは３であり、ｙは３である。

一実施形態では、ｘは３であり、ｙは４である。

一実施形態では、ｘは３であり、ｙは５である。

一実施形態では、ｘは３であり、ｙは６である。

一実施形態では、ｘは３であり、ｙは７である。

一実施形態では、ｘは３であり、ｙは８である。

一実施形態では、ｘは４であり、ｙは１である。

一実施形態では、ｘは４であり、ｙは２である。

一実施形態では、ｘは４であり、ｙは３である。

一実施形態では、ｘは４であり、ｙは４である。

一実施形態では、ｘは４であり、ｙは５である。

一実施形態では、ｘは４であり、ｙは６である。

一実施形態では、ｘは４であり、ｙは７である。

一実施形態では、ｘは４であり、ｙは８である。

一実施形態では、ｘは５であり、ｙは１である。

一実施形態では、ｘは５であり、ｙは２である。

一実施形態では、ｘは５であり、ｙは３である。

一実施形態では、ｘは５であり、ｙは４である。

一実施形態では、ｘは５であり、ｙは５である。

一実施形態では、ｘは５であり、ｙは６である。

一実施形態では、ｘは５であり、ｙは７である。

一実施形態では、ｘは５であり、ｙは８である。

一実施形態では、ｘは６であり、ｙは１である。

一実施形態では、ｘは６であり、ｙは２である。

一実施形態では、ｘは６であり、ｙは３である。

一実施形態では、ｘは６であり、ｙは４である。

一実施形態では、ｘは６であり、ｙは５である。

一実施形態では、ｘは６であり、ｙは６である。

一実施形態では、ｘは６であり、ｙは７である。

一実施形態では、ｘは６であり、ｙは８である。

一実施形態では、ｘは７であり、ｙは１である。

一実施形態では、ｘは７であり、ｙは２である。

一実施形態では、ｘは７であり、ｙは３である。

一実施形態では、ｘは７であり、ｙは４である。

一実施形態では、ｘは７であり、ｙは５である。

一実施形態では、ｘは７であり、ｙは６である。

一実施形態では、ｘは７であり、ｙは７である。

一実施形態では、ｘは７であり、ｙは８である。

一実施形態では、ｘは８であり、ｙは１である。

一実施形態では、ｘは８であり、ｙは２である。

一実施形態では、ｘは８であり、ｙは３である。

一実施形態では、ｘは８であり、ｙは４である。

一実施形態では、ｘは８であり、ｙは５である。

一実施形態では、ｘは８であり、ｙは６である。

一実施形態では、ｘは８であり、ｙは７である。

一実施形態では、ｘは８であり、ｙは８である。

ＩＩＩ．医薬製剤
一実施形態は、本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。或る特定の実施形態では、組成物は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物を薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて含む。一実施形態では、組成物は眼障害又は眼疾患の治療のための医薬組成物である。組成物を用いて治療可能である非限定的な例示的な眼障害又は疾患としては、加齢黄斑変性、アルカリ浸食性（alkaline erosive）角結膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性角膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、眼瞼炎、血液房水関門破壊、脈絡膜炎、慢性ブドウ膜炎、結膜炎、コンタクトレンズ誘発性角結膜炎、角膜剥離、角膜外傷、角膜潰瘍、クリスタリン網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、涙嚢炎、糖尿病性角膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、ドライアイ疾患、萎縮型加齢黄斑変性、地図状萎縮、好酸球性肉芽腫、上強膜炎、滲出性黄斑浮腫、フックスジストロフィー、巨細胞性動脈炎、巨大乳頭結膜炎、緑内障、緑内障手術の失敗、移植片拒絶、帯状疱疹、白内障手術後の炎症、虹彩角膜内皮症候群、虹彩炎、乾性角結膜炎（keratoconjunctiva sicca）、角結膜炎炎症性疾患、円錐角膜、格子状ジストロフィー、地図−点−指紋状ジストロフィー、壊死性角膜炎、網膜、ブドウ膜又は角膜を侵す血管新生疾患、例えば血管新生緑内障、角膜血管新生、硝子体切除及び水晶体切除の併用後に生じる血管新生、視神経の血管新生、及び眼の穿通又は打撲性（contusive）眼損傷に起因する血管新生、神経麻痺性角膜炎、非感染性ブドウ膜炎、眼ヘルペス、眼リンパ腫、眼酒さ、眼感染症、眼類天疱瘡、視神経炎、全ブドウ膜炎、乳頭炎、扁平部炎、持続性黄斑浮腫、水晶体アナフィラキシー、後部ブドウ膜炎、術後炎症、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性鎌状赤血球網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞、網膜剥離、網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、未熟児網膜症、虹彩ルベオーシス、強膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、交感性眼炎、側頭動脈炎、甲状腺眼症、ブドウ膜炎、春季結膜炎、ビタミンＡ不足誘発性角膜軟化症、硝子体炎、並びに滲出型加齢黄斑変性が挙げられる。

式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ若しくは式ＬＩＶ、又はその塩は、眼内送達について既知の任意の方法によって送達することができる。方法としては、従来のもの（溶液、懸濁液、エマルション、軟膏、インサート及びゲル）；小胞（リポソーム、ニオソーム、ディスコーム及びファーマコソーム）、微粒子（マイクロ粒子及びナノ粒子）、先端材料（強膜プラグ、遺伝子送達、ｓｉＲＮＡ及び幹細胞）；及び制御放出系（インプラント、ヒドロゲル、デンドリマー、イオン導入、コラーゲンシールド、ポリマー溶液、治療用コンタクトレンズ、シクロデキストリン担体、マイクロニードル及びマイクロエマルション）が挙げられるが、これらに限定されない。

或る特定の態様では、以下のものを含むが、これらに限定されない送達系が使用される：ｉ）分解性ポリマー組成物；ｉｉ）非分解性ポリマー組成物；（ｉｉｉ）ヒドロゲルを含むゲル；（ｉｖ）デポー剤；（ｖ）コアを含有する粒子；ｖｉ）表面コーティング粒子；ｖｉｉ）多層ポリマー粒子、又は非ポリマー粒子、又は混合ポリマー及び非ポリマー粒子；ｖｉｉｉ）ポリマーブレンド、及び／又はｉｘ）粒子の表面上にコーティングを有する粒子。ポリマーは例えば、疎水性領域を含み得る。幾つかの実施形態では、コーティング分子中の疎水性領域の少なくとも約３０％、４０％又は５０％が最低約２ｋＤａの分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティング分子中の疎水性領域の少なくとも約３０％、４０％又は５０％が最低約３ｋＤａの分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティング分子中の疎水性領域の少なくとも約３０％、４０％又は５０％が最低約４ｋＤａの分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティング分子中の疎水性領域の少なくとも約３０％、４０％又は５０％が最低約５ｋＤａの分子量を有する。或る特定の実施形態では、コポリマー又はポリマーブレンドの最大５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は更には９５％以上が疎水性ポリマー又はポリマーセグメントからなる。幾つかの実施形態では、ポリマー材料が最大２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％又は１０％以上の親水性ポリマーを含む。一実施形態では、疎水性ポリマーはＰＬＧＡを含む乳酸又はグリコール酸のポリマー又はコポリマーである。一実施形態では、親水性ポリマーはポリエチレングリコールである。或る特定の実施形態では、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ等のトリブロックポリマーを使用する。薬物送達系が、例えば眼区画への注射による患者の眼区画への投与に好適であり得る。幾つかの実施形態では、コアは生体適合性ポリマーを含む。本明細書で使用される場合、文脈上他の指示のない限り、「薬物送達系」、「担体」及び「粒子組成物」は全て区別なく使用され得る。典型的な実施形態では、この送達系を眼内送達に使用する。

薬物送達系中の粒子は、所望の結果を達成する任意の所望のサイズであり得る。適切な粒径は、本明細書で開示される教示を考慮して当業者が理解するように、投与方法、薬物送達系が投与される眼区画、用いられる治療剤及び治療すべき眼障害に基づいて変動し得る。例えば、幾つかの実施形態では、粒子は少なくとも約１ｎｍ又は約１ｎｍ〜約５０ミクロンの直径を有する。粒子は例えば、約１ｎｍ〜約１５ミクロン、１６ミクロン、１７ミクロン、１８ミクロン、１９ミクロン、２ミクロン、２１ミクロン、２２ミクロン、２３ミクロン、２４ミクロン、２５ミクロン、２６ミクロン、２７ミクロン、２８ミクロン、２９ミクロン若しくは３０ミクロン、又は約１０ｎｍ〜約３０ミクロン、３５ミクロン、４０ミクロン、４５ミクロン若しくは５０ミクロン未満、又は約１０ｎｍ〜約２８ミクロン未満、約１ｎｍ〜約５ミクロン、約１ｎｍ未満、約１ｎｍ〜約３ミクロン、又は約１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、又は約２５ｎｍ〜約７５ｎｍ、又は約２０ｎｍ〜約３０ｎｍ未満、又は約１００ｎｍ〜約３００ｎｍの直径を有していてもよい。幾つかの実施形態では、平均粒径は最大約１ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、３０ｎｍ、５０ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、３５０ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ又はそれ以上であり得る。幾つかの実施形態では、粒径は約１００ミクロン以下、約５０ミクロン以下、約３０ミクロン以下、約１０ミクロン以下、約６ミクロン以下、約５ミクロン以下、約３ミクロン以下、約１０００ｎｍ以下、約８００ｎｍ以下、約６００ｎｍ以下、約５００ｎｍ以下、約４００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下又は約１００ｎｍ以下であり得る。幾つかの実施形態では、粒子はナノ粒子又はマイクロ粒子であり得る。幾つかの実施形態では、薬物送達系は複数のサイズの粒子を含有し得る。粒子は全てナノ粒子、全てマイクロ粒子、又はナノ粒子とマイクロ粒子との組合せであり得る。

ポリマー送達組成物中で活性物質を送達する場合、活性物質は均一に、不均一に、又はポリマーコーティングされたコア若しくは裸のコーティングされていないコアを含む多層組成物の１つ以上のポリマー層中に分散させることができる。

幾つかの実施形態では、薬物送達系はコアを含む粒子を含む。幾つかの実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物は好適な量、例えばコアの少なくとも約１重量（ｗｔ）％、少なくとも約５ｗｔ％、少なくとも約１０ｗｔ％、少なくとも約２０ｗｔ％、少なくとも約３０ｗｔ％、少なくとも約４０ｗｔ％、少なくとも約５０ｗｔ％、少なくとも約６０ｗｔ％、少なくとも約７０ｗｔ％、少なくとも約８０ｗｔ％、少なくとも約８５ｗｔ％、少なくとも約９０ｗｔ％、少なくとも約９５ｗｔ％又は少なくとも約９９ｗｔ％の量でコア中に存在し得る。一実施形態では、コアは１００ｗｔ％の医薬品から形成される。場合によっては、医薬品は約１００ｗｔ％以下、約９０ｗｔ％以下、約８０ｗｔ％以下、約７０ｗｔ％以下、約６０ｗｔ％以下、約５０ｗｔ％以下、約４０ｗｔ％以下、約３０ｗｔ％以下、約２０ｗｔ％以下、約１０ｗｔ％以下、約５ｗｔ％以下、約２ｗｔ％以下又はに約１ｗｔ％以下の量でコア中に存在し得る。上記に言及した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約８０ｗｔ％かつ約１００ｗｔ％以下の量で存在する）。他の範囲も可能である。

コア粒子が比較的多量の医薬品（例えば、コア粒子の少なくとも約５０ｗｔ％）を含む実施形態では、コア粒子は概して、作用物質のポリマー担体へのカプセル化により形成される粒子と比較して医薬品の担持が増大する。より高い薬物担持は所望の効果を達成するために必要とされる粒子の数を、ポリマー担体を含有する粒子の使用と比較して少なくし得ることを意味するため、このことは薬物送達用途にとって利点となる。

幾つかの実施形態では、コアは比較的低い水溶解度（すなわち、任意に１つ以上の緩衝液を含む水への溶解度）及び／又は固体材料を表面改質剤でコーティングする溶液への比較的低い溶解度を有する固体材料から形成される。例えば、固体材料は２５℃で約５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、約０．０１μｇ／ｍＬ以下、約１ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１ｎｇ／ｍＬ以下又は約０．０１ｎｇ／ｍＬ以下の水溶解度（又はコーティング溶液への溶解度）を有し得る。幾つかの実施形態では、固体材料は少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬの水溶解度（又はコーティング溶液への溶解度）を有し得る。上述の範囲の組合せが可能である（例えば、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬかつ約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度又はコーティング溶液への溶解度）。他の範囲も可能である。固体材料は、ｐＨ範囲の任意の点（例えば、ｐＨ１〜ｐＨ１４）でこれら又は他の範囲の水溶解度を有し得る。

幾つかの実施形態では、コアは、米国薬局方協会により分類される溶解度の範囲、例えば極めて溶けやすい（very soluble）：１０００ｍｇ／ｍＬ超；溶けやすい（freely soluble）：１００ｍｇ／ｍＬ〜１０００ｍｇ／ｍＬ；やや溶けやすい（soluble）：３３ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ；やや溶けにくい（sparingly soluble）：１０ｍｇ／ｍＬ〜３３ｍｇ／ｍＬ；溶けにくい（slightly soluble）：１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ；極めて溶けにくい（very slightly soluble）：０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ；及び殆ど溶けない（practically insoluble）：０．１ｍｇ／ｍＬ未満の１つに含まれる材料から形成され得る。

コアは疎水性であっても又は親水性であってもよいが、本明細書に記載の多くの実施形態では、コアは実質的に疎水性である。「疎水性」及び「親水性」には当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられ、当業者により理解されるように、本明細書の多くの例では相対的な用語である。材料の相対的疎水性及び親水性は、例えば接触角ゴニオメーター等の機器及びコア材料の充填粉末を使用して、測定対象の物質の平面に対する水滴の接触角を測定することによって決定することができる。

幾つかの実施形態では、本明細書に記載のコア粒子は、１つ以上の安定剤／表面改質剤の存在下での固体材料（例えば式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物）のナノ粉砕（nanomilling）によって作製することができる。固体材料の小粒子は、液体溶液中で集塊又は凝集することなく粒子の懸濁液を安定化するために、特に粒子の表面上に１つ以上の安定剤／表面改質剤の存在を必要とし得る。このような幾つかの実施形態では、安定剤が表面改質剤として作用し、粒子上にコーティングを形成し得る。

湿式粉砕プロセスでは、粉砕は、１つ以上の安定剤（例えば、表面改質剤）、摩砕媒体、粉砕される固体（例えば、固体医薬品）及び溶媒を含有する分散液（例えば、水分散液）中で行うことができる。任意の好適な量の安定剤／表面改質剤が溶媒中に含まれていてもよい。幾つかの実施形態では、安定剤／表面改質剤は、溶媒の少なくとも約０．００１％（容量に対するｗｔ％又は重量％（ｗ：ｖ））、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％又は少なくとも約８０％の量で溶媒中に存在し得る。場合によっては、安定剤は約１００％の量で溶媒中に存在し得る（例えば、安定剤／表面改質剤が溶媒である場合）。他の実施形態では、安定剤は溶媒の約１００％以下、約８０％以下、約６０％以下、約４０％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１２％以下、約１０％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下又は約１％以下の量で溶媒中に存在し得る。上記に言及した範囲の組合せも可能である（例えば、溶媒の約５％以下かつ少なくとも約１％の量）。他の範囲も可能である。選ばれる特定の範囲が、粘液を透過する粒子の能力に影響を及ぼし得る因子、例えば粒子表面上の安定剤／表面改質剤のコーティングの安定性、粒子上の安定剤／表面改質剤のコーティングの平均厚さ、粒子上の安定剤／表面改質剤の配向、粒子上の安定剤／表面改質剤の密度、安定剤／薬物比、薬物濃度、形成される粒子のサイズ及び多分散性、並びに形成される粒子の形態に影響を与える可能性がある。

式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶ（又はそれらの塩）の化合物は溶媒中に任意の好適な量で存在し得る。幾つかの実施形態では、医薬品（又はその塩）は、溶媒の少なくとも約０．００１％（容量に対するｗｔ％又は重量％（ｗ：ｖ））、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％又は少なくとも約８０％の量で存在する。場合によっては、医薬品（又はその塩）は溶媒の約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約６０％以下、約４０％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１２％以下、約１０％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下又は約１％以下の量で溶媒中に存在し得る。上記に言及した範囲の組合せも可能である（例えば、溶媒の約２０％以下かつ少なくとも約１％の量）。幾つかの実施形態では、医薬品は上記の範囲（但しｗ：ｖ）で存在する。

溶媒中の医薬品（又はその塩）に対する安定剤／表面改質剤の比率も変動し得る。幾つかの実施形態では、医薬品（又はその塩）に対する安定剤／表面改質剤の比率は、少なくとも０．００１：１（重量比、モル比又はｗ：ｖ比）、少なくとも０．０１：１、少なくとも０．０１：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１又は少なくとも５００：１であり得る。場合によっては、医薬品（又はその塩）に対する安定剤／表面改質剤の比率は１０００：１（重量比又はモル比）以下、５００：１以下、１００：１以下、７５：１以下、５０：１以下、２５：１以下、１０：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下又は０．１：１以下であり得る。

上記に参照された範囲の組合せが可能である（例えば、少なくとも５：１かつ５０：１以下の比率）。他の範囲も可能である。

安定剤／表面改質剤は、例えばポリマー又は界面活性剤であり得る。ポリマーの例は、下記により詳細に記載されるようなコーティングへの使用に好適なポリマーである。界面活性剤の非限定的な例としては、Ｌ−ａ−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿実油及びヒマワリ種子油が挙げられる。上述の化合物の誘導体も可能である。上述の化合物及び本明細書に記載の他のものの組合せを、本発明の粒子中に表面改質剤として使用することもできる。本明細書に記載のように、幾つかの実施形態では、表面改質剤は安定剤、界面活性剤及び／又は乳化剤として作用し得る。幾つかの実施形態では、表面改質剤は粘液中での粒子輸送を補助し得る。

幾つかの実施形態では、粉砕に使用される安定剤が粒子を粘液透過性にするコーティングを粒子表面上に形成し、他の実施形態では、粒子が形成された後に安定剤を１つ以上の他の表面改質剤に交換することができることを理解されたい。例えば、或る方法では、第１の安定剤／表面改質剤が粉砕プロセス中に使用され、コア粒子の表面をコーティングし、次いで第１の安定剤／表面改質剤の全て又は一部を第２の安定剤／表面改質剤に交換し、コア粒子表面の全て又は一部をコーティングすることができる。場合によっては、第２の安定剤／表面改質剤は第１の安定剤／表面改質剤よりも粒子を粘液透過性にすることができる。幾つかの実施形態では、複数の表面改質剤を含むコーティングを有するコア粒子を形成することができる。

他の実施形態では、コア粒子は沈殿法により形成することができる。沈殿法（例えば、ミクロ沈殿（microprecipitation）法、ナノ沈殿（nanoprecipitation）法）は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物と溶媒とを含む第１の溶液を形成することを含み得るが、材料は溶媒に実質的に溶解性である。溶液を材料が実質的に不溶性である別の溶媒を含む第２の溶液に添加し、それにより材料を含む複数の粒子を形成することができる。場合によっては、１つ以上の表面改質剤、界面活性剤、材料及び／又は生物活性剤が第１及び／又は第２の溶液中に存在し得る。コーティングはコアを沈殿させるプロセス中に形成され得る（例えば、沈殿及びコーティング工程を実質的に同時に行うことができる）。他の実施形態では、粒子は初めに沈殿法を用いて形成され、続いて表面改質剤による粒子のコーティングを行う。

幾つかの実施形態では、沈殿法を用いて式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物の塩の粒子（例えば、ナノ結晶）を形成することができる。概して、沈殿法はコアとして使用される材料を溶媒に溶解させ、これを次いで賦形剤を含む又は含まない混和性の貧溶媒に添加して、コア粒子を形成することを含む。この技法は、水溶液に溶解性の医薬品（例えば、比較的高い水溶解性を有する作用物質）の粒子の調製に有用であり得る。幾つかの実施形態では、１つ以上の荷電又はイオン性基を有する医薬品を対イオン（例えば、カチオン又はアニオン）と相互作用させ、錯塩を形成することができる。

本明細書に記載のように、幾つかの実施形態では、コア粒子を形成する方法は、ナノ粉砕、並びに粒子上にコーティングを形成すること及び粒子を粘液透過性にすることの両方に好適な安定剤を選ぶことを含む。例えば、下記により詳細に記載されるように、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１２７の存在下でのピレンのナノ粉砕により作製されるモデル化合物ピレンの２００ｎｍ〜５００ｎｍのナノ粒子が、確立されているポリマーベースのＭＰＰと同じ速度で生理学的粘液サンプルに透過することができる粒子を生じることが実証されている。興味深いことに、下記により詳細に記載されるように、試験した安定剤／表面改質剤のごく一部しかナノ粉砕、及び粒子を粘液透過性にする粒子上のコーティングの形成の両方に好適であるという基準に適合しないことが観察された。

ＩＶ．ポリマー送達材料の説明
薬物送達系の粒子は生体適合性ポリマーを含み得る。本明細書で使用される場合、「生体適合性ポリマー」という用語は、許容することができない有害作用が患者に生じることなく患者に投与することができる任意のポリマーを包含する。

生体適合性ポリマーの例としては、ポリスチレン；ポリ（ヒドロキシ酸）；ポリ（乳酸）；ポリ（グリコール酸）；ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）；ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）；ポリ（ラクチド）；ポリ（グリコリド）；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；ポリ無水物；ポリオルトエステル；ポリアミド；ポリカーボネート；ポリアルキレン；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリアルキレングリコール；ポリ（エチレングリコール）；ポリアルキレンオキシド；ポリ（エチレンオキシド）；ポリアルキレンテレフタレート；ポリ（エチレンテレフタレート）；ポリビニルアルコール；ポリビニルエーテル；ポリビニルエステル；ポリハロゲン化ビニル；ポリ（塩化ビニル）；ポリビニルピロリドン；ポリシロキサン；ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（酢酸ビニル）；ポリウレタン；ポリウレタンのコポリマー；誘導体化セルロース；アルキルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース；セルロースエーテル；セルロースエステル；ニトロセルロース；メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース；ヒドロキシブチルメチルセルロース；セルロースアセテート；セルロースプロピオネート；セルロースアセテートブチレート；セルロースアセテートフタレート；カルボキシルエチルセルロース；セルローストリアセテート；セルロース硫酸ナトリウム塩；アクリル酸のポリマー；メタクリル酸；メタクリル酸のコポリマー；メタクリル酸の誘導体；ポリ（メチルメタクリレート）；ポリ（エチルメタクリレート）；ポリ（ブチルメタクリレート）；ポリ（イソブチルメタクリレート）；ポリ（ヘキシルメタクリレート）；ポリ（イソデシルメタクリレート）；ポリ（ラウリルメタクリレート）；ポリ（フェニルメタクリレート）；ポリ（メチルアクリレート）；ポリ（イソプロピルアクリレート）；ポリ（イソブチルアクリレート）；ポリ（オクタデシルアクリレート）；ポリ（酪酸）；ポリ（吉草酸）；ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）；ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）のコポリマー；ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）のブレンド；ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）；ＨＥＭＡとアクリレートとのコポリマー；ＨＥＭＡとポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）とのコポリマー；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）；アクリレートポリマー／コポリマー；アクリレート／カルボキシルポリマー；アクリレートヒドロキシル及び／又はカルボキシルコポリマー；ポリカーボネート−ウレタンポリマー；シリコーン−ウレタンポリマー；エポキシポリマー；ニトロセルロース；ポリテトラメチレンエーテルグリコールウレタン；ポリメチルメタクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリエチルメタクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリプロピルメタクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリブチルメタクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリメチルアクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリエチルアクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；ポリプロピルアクリレート−２−ヒドロキシメタクリレートコポリマー；ポリブチルアクリレート−２−ヒドロキシエチルメタクリレートコポリマー；コポリマーメチルビニルエーテル無水マレイン酸コポリマー；ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）ポリマー／コポリマー；アクリレートカルボキシル及び／又はヒドロキシコポリマー；オレフィンアクリル酸コポリマー；エチレンアクリル酸コポリマー；ポリアミドポリマー／コポリマー；ポリイミドポリマー／コポリマー；エチレン酢酸ビニルコポリマー；ポリカーボネートウレタン；シリコーンウレタン；ポリビニルピリジンコポリマー；ポリエーテルスルホン；ポリガラクチン、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）及びポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）；ポリジメチルシロキサン；ポリ（カプロラクトン）；ポリ（オルトエステル）；ポリアミン；ポリエーテル；ポリエステル；ポリカーバメート；ポリ尿素；ポリイミド；ポリスルホン；ポリアセチレン；ポリエチレンミン；ポリイソシアネート；ポリアクリレート；ポリメタクリレート；ポリアクリロニトリル；ポリアリレート；並びに上述のいずれか２つ以上の組合せ、コポリマー及び／又は混合物が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、粒子は疎水性材料及び少なくとも１つの生物活性剤を含む。或る特定の実施形態では、疎水性材料がポリマーの代わりに使用される。他の実施形態では、疎水性材料がポリマーに加えて使用される。

本明細書に記載の活性化合物は相互貫入ポリマーネットワークを含むポリマー材料に物理的に混合しても、又はポリマー材料に共有結合させてもよい。

線状、非線状又は線状マルチブロックポリマー又はコポリマーを、眼への送達に有用なナノ粒子、マイクロ粒子及びインプラント（例えばロッド、ディスク、ウエハ等）を形成するために使用することができる。ポリマーは、線状連結又は多価分岐点を介して共有結合的に接続し、少なくとも３つのポリマーセグメントを含有する非線状マルチブロックコポリマーを形成する１つ以上の疎水性ポリマーセグメント及び１つ以上の親水性ポリマーセグメントを含有し得る。ポリマーは、１つ以上のポリマーセグメントに共有結合的に付着した１つ以上の治療、予防又は診断薬を更に含有するコンジュゲートであってもよい。ポリマー−薬物コンジュゲートを用いることによって、より制御された薬物担持及び薬物放出プロファイルを有する粒子を形成することができる。加えて、溶解性薬物の濃度、ひいては毒性を最小限に抑えるようにコンジュゲートの溶解性を制御することができる。

１つ以上の疎水性ポリマーセグメントは独立して、任意の生体適合性の疎水性ポリマー又はコポリマーであり得る。場合によっては、１つ以上の疎水性ポリマーセグメントも生分解性である。好適な疎水性ポリマーの例としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリカプロラクトン等のポリエステル、ポリセバシン酸無水物等のポリ無水物、及びそれらのコポリマーが挙げられる。或る特定の実施形態では、疎水性ポリマーはポリセバシン酸無水物等のポリ無水物、又はそれらのコポリマーである。１つ以上の親水性ポリマーセグメントは任意の親水性、生体適合性、非毒性のポリマー又はコポリマーであり得る。親水性ポリマーセグメントは例えば、ポリ（アルキレングリコール）、多糖、ポリ（ビニルアルコール）、ポリピロリドン、ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標））又はそれらのコポリマーであり得る。好ましい実施形態では、１つ以上の親水性ポリマーセグメントはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であるか、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から構成される。

特許文献２６及び特許文献２５が、本発明によって提供され、本明細書に更に記載されるスニチニブ又は別の活性剤を送達するために本発明に使用することもできる或る特定のスニチニブ送達系を記載している。例えば、特許文献２６及び特許文献２５は、（ｉ）スニチニブ又はその塩を、任意にアルカリ剤を含む有機溶媒中に溶解又は分散させること、（ｉｉ）工程（ｉ）の溶液／分散液と、少なくとも約３００ｃＰｓ（又は場合によっては少なくとも約３５０ｃＰｓ、４００ｃＰｓ、５００ｃＰｓ、６００ｃＰｓ、７００ｃＰｓ若しくは８００ｃＰｓ、若しくはそれ以上）の粘度を有するポリマー溶液とを混合すること、（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の薬物ポリマー溶液／分散液と、任意に界面活性剤又は乳化剤を含む非酸性又はアルカリ性水溶液（例えば、少なくともおよそ７、８又は９、通例約１０を超えないｐＨ）とを混合し、溶媒を含んだスニチニブをカプセル化したマイクロ粒子を形成すること、（ｉｖ）マイクロ粒子を単離することによってポリマースニチニブ薬物配合物を調製することができると記載している。スニチニブマレート又はスニチニブの別の薬学的に許容可能な塩を使用する場合、アルカリ剤を有機溶媒に加えることが有用であり得ると報告されている。しかしながら、スニチニブ遊離塩基を使用する場合、有機溶媒への酸の添加によりマイクロ粒子の薬物担持を改善することができると報告されている。ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ（ＰＬＡ）及びＰＥＧ−ＰＬＧＡ／ＰＬＧＡブレンド等のポリエステルのマイクロ粒子がスニチニブ、又はその類縁体若しくは薬学的に許容可能な塩の持続放出を示すことを実証する例が提示されている。これらのＰＣＴ参照文献は、スニチニブマレートを担持した、ＰＬＧＡ及びＰＬＧＡに共有結合的にコンジュゲートしたＰＥＧ（Ｍ_ｗ４５ｋＤａ）（ＰＬＧＡ４５ｋ−ＰＥＧ５ｋ）から構成されるポリマーマイクロ粒子が、一重エマルション溶媒蒸発法を用いて調製されると記載している。溶液中のスニチニブマレートのアルカリ性をＰＥＧ−ＰＬＧＡにより１６．１％まで増大させることによって担持の改善が達成されたが、これはアルカリを添加しない場合の僅か１％と比較して、ＤＭＦを添加することにより更に増大し得る。スニチニブマレート担持は、水溶液及びポリマー溶液のｐＨを増大させることによって更に増大した。マイクロ粒子におけるスニチニブマレート担持のまた更に顕著な増大は、ポリマーの濃度又は粘度を増大させることによって達成された。これらのＰＣＴ出願では、カプセル化の際に溶液中のスニチニブのアルカリ性を増大させることによってスニチニブの担持を増大させることができると報告されている。これは溶媒の選択、アルカリ化剤を溶媒に添加すること、又はスニチニブと共にアルカリ性薬物を加えることによって達成することができる。この目的で添加することができる化合物の例としては、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ＤＭＴＡ、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、アニリン、アンモニウム及び水酸化ナトリウム等の溶媒又は溶媒添加剤、ビタミンＢ４、カフェイン、アルカロイド、ニコチン、鎮痛剤モルヒネ、抗菌剤ベルベリン、抗癌化合物ビンクリスチン、抗高血圧剤レセルピン、コリン様作用薬ガランタミン、抗コリン剤アトロピン、血管拡張剤ビンカミン、抗不整脈化合物キニジン、抗喘息治療薬エフェドリン及び抗マラリア薬キニーネ等の薬物が挙げられる。界面活性剤としては、アニオン性、カチオン性及び非イオン性界面活性剤、例えば、限定されるものではないが、ポリビニルアルコール、Ｆ−１２７、レクチン、脂肪酸、リン脂質、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体、トコフェロール及びヒマシ油が挙げられる。これらのＰＣＴでは、粒子における薬物担持が酸価に大きく影響を受けるとも報告されている。例えば、アルカリの添加によりｐＨを上昇させることで、組み込まれるスニチニブマレートの量が顕著に増大する。水相のｐＨを変化させることによっても担持を増大させることができる。例えば、水相（ＰＢＳ等）のｐＨを６．８から７．４に上昇させる。薬物担持はポリマー及び薬物の両方の濃度、ポリマーの分子量を増大させることによっても増大させることができる。好ましい水系のｐＨは６超かつ１０未満、例えばｐＨ６〜８である。特許文献２６及び特許文献２５によると、ポリマーの濃度及び粘度はカプセル化効率に影響を及ぼし得る。例えば、異なるジクロロメタン（ＤＣＭ）中のポリマー濃度での同じ配合の組成物（９９％のＰＬＧＡ７５：２５４Ａ及び１％のＰＬＧＡ−ＰＥＧ（ＰＥＧＭＷ５Ｋｄ、ＰＬＧＡＭＷ約４５Ｋｄ））について、カプセル化効率が１００ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度で５０％超まで増大すると報告されている。ＤＭＳＯ中のスニチニブマレート溶液と混合する前のＤＣＭ中のこのポリマー溶液の動的粘度は、３５０ｃＰｓ前後であると推定される。ＤＣＭ中のポリマー溶液の好ましい最低粘度は約３５０ｃＰｓである。好ましい実施形態では、ＤＣＭ中のポリマー濃度は１４０ｍｇ／ｍＬであり、これは計算によるとおよそ７２０ｃＰｓである。９９％のＰＬＧＡ７５２５６Ｅ及び１％のＰＬＧＡ−ＰＥＧ（ＰＥＧＭＷ５Ｋｄ、ＰＬＧＡＭＷ約４５Ｋｄ）で作られた粒子は、１００ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲のＤＣＭ中のポリマー濃度を有し得る。ＰＬＧＡ７５２５６ＥはＰＬＧＡ７５２５４Ａよりも高いＭｗを有するポリマーであるため、ＤＣＭ中のポリマー溶液はより粘性が高く、約８３０ｃＰｓの動的粘度を有する。薬物担持は作製方法及び使用する溶媒にも大きく影響を受ける。例えば、Ｓ／Ｏ／Ｗ一重エマルション法では、酸価を制御しなくともＯ／Ｗ一重エマルション法より高い担持が得られる。加えて、Ｗ／Ｏ／Ｗ二重エマルションは、より疎水性の低い塩形態の薬物担持を一重Ｏ／Ｗエマルションに対して顕著に改善することが示されている。連続相と分散相との比率は、粒子固化速度の調整によりカプセル化効率及び薬物担持を顕著に変更し得る。溶媒の蒸発によるポリマー固化の速度は、マイクロ粒子内の空隙率の程度に影響を及ぼす。大きなＣＰ：ＤＰ比はより迅速なポリマー沈殿、より低い空隙率、並びにより高いカプセル化効率及び薬物担持をもたらす。しかしながら、粒子調製時の溶媒の蒸発速度を減少させることも、高極性化合物の薬物担持の改善につながる可能性がある。有機相が蒸発すると、有機相内の高極性化合物が粒子の表面へと動き、カプセル化及び薬物担持の不良が生じる。温度又は撹拌速度を減少させることにより溶媒蒸発速度を減少させることで、高極性化合物のカプセル化効率及び薬物担持％を増大させることができる。

本明細書に概説される活性化合物のいずれかを送達するために、これらの技術を当業者は用いることができる。

米国特許第８，８８９，１９３号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６３２１号は例えば、（ｉ）生分解性ポリマーポリラクチド−コ−グリコリドを含むコアを含むマイクロ粒子と、（ｉｉ）マイクロ粒子と非共有結合的に会合したコアと会合したコーティング（ここで、コーティング分子は親水性領域及び疎水性領域を有し、親水性領域はポリエチレングリコールである）と、（ｉｉｉ）治療有効量の治療剤とを含む薬物送達系を、例えば眼の硝子体腔への硝子体内注射により眼に有効量投与することを含む、それを必要とする患者において眼障害を治療する方法を開示しており、この薬物送達系は少なくとも３ヶ月の期間にわたる治療剤の硝子体腔への持続放出をもたらし、眼の硝子体腔は粒子をコーティングしていない場合よりも少なくとも１０％低い炎症又は眼内圧を示す。或る特定の実施形態では、マイクロ粒子は約５０ミクロン又は３０ミクロン以下であり得る。米国特許第８，８８９，１９３号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６３２１号に記載されている送達系を使用して、本明細書に記載の活性剤のいずれかを送達することができる。

幾つかの実施形態では、薬物送達系は表面上にコーティングを有する粒子を含有し、コーティング分子は親水性領域と、任意に疎水性領域とを含む。

薬物送達系はコーティングを含み得る。コーティングは、例えば結合、吸着又は錯体化により粒子の表面上に配置することができる。コーティングは粒子内に混ぜ合わせ又は分散させ、粒子の表面上に配置することもできる。

均一又は不均一なポリマー又はポリマーコーティングは例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又は同様の物質であり得る。コーティングは例えば、ビタミンＥ−ＰＥＧ１ｋ又はビタミンＥ−ＰＥＧ５ｋ等であり得る。ビタミンＥ−ＰＥＧ５ｋは、粒子の表面上にＰＥＧの緻密なコーティングを与えるのに役立つことができる。コーティングはポリアルキレンオキシド、例えばポリオキシエチレン（ＰＥＯ）（本明細書でポリエチレングリコールとも称される）、又はポリオキシプロピレン（ＰＰＯ）（本明細書でポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）とも称される）から構成されるような非イオン性界面活性剤を含んでいても、２つ以上のアルキレンオキシドのコポリマーを含んでいてもよい。

ポリマー又はコポリマーは例えば、ランダムコポリマー、交互コポリマー、ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーであり得る。

幾つかの実施形態では、コーティングはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、例えばエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー（すなわち、ポロキサマー）を含み得る。本発明への使用に好適なポロキサマーの例としては、例えばポロキサマー１８８、２３７、３３８及び４０７が挙げられる。これらのポロキサマーはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）という商品名で市販されており（BASF，Mount Olive，N.J.から市販されている）、それぞれＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８、Ｆ−８７、Ｆ−１０８及びＦ−１２７に対応する。ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８に対応する）は、約７０００Ｄａ〜約１００００Ｄａ又は約８０００Ｄａ〜約９０００Ｄａ又は約８４００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー２３７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−８７に対応する）は、約６０００Ｄａ〜約９０００Ｄａ又は約６５００Ｄａ〜約８０００Ｄａ又は約７７０００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−１０８に対応する）は、約１２０００Ｄａ〜約１８０００Ｄａ又は約１３０００Ｄａ〜約１５０００Ｄａ又は約１４６００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−１２７に対応する）は、約Ｅ_１０１Ｐ_５６Ｅ_１０１〜約Ｅ_１０６Ｐ_７０Ｅ_１０６又は約Ｅ_１０１Ｐ_５６Ｅ_１０１又は約Ｅ_１０６Ｐ_７０Ｅ_１０６の比率でのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーであり、約１００００Ｄａ〜約１５０００Ｄａ又は約１２０００Ｄａ〜約１４０００Ｄａ又は約１２０００Ｄａ〜約１３０００Ｄａ又は約１２６００Ｄａの平均分子量を有する。例えば、ポロキサマー又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）ポリマーのＮＦ形態を使用することができる。

幾つかの実施形態では、ポリマーは例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｐ１０３又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｐ１０５であり得る。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｐ１０３は、約３０００Ｄａ〜約６０００Ｄａ又は約４０００Ｄａ〜約６０００Ｄａ又は約４９５０Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｐ１０５は、約５０００Ｄａ〜約８０００Ｄａ又は約６０００Ｄａ〜約７０００Ｄａ又は約６５００Ｄａの平均分子量を有するブロックコポリマーである。

幾つかの実施形態では、ポリマーは約９０００Ｄａ以上、約１００００Ｄａ以上、約１１０００Ｄａ以上又は約１２０００Ｄａ以上の平均分子量を有し得る。例示的な実施形態では、ポリマーは約１００００Ｄａ〜約１５０００Ｄａ又は約１２０００Ｄａ〜約１４０００Ｄａ又は約１２０００Ｄａ〜約１３０００Ｄａ又は約１２６００Ｄａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、ポリマーはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｐ１０３、Ｐ１０５、Ｆ−６８、Ｆ−８７、Ｆ−１０８及びＦ−１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｐ１０３、Ｐ１０５、Ｆ−８７、Ｆ−１０８及びＦ−１２７、又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｐ１０３、Ｐ１０５、Ｆ−１０８及びＦ−１２７、又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｐ１０３、Ｐ１０５及びＦ−１２７から選択することができる。幾つかの実施形態では、ポリマーはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−１２７であり得る。代表的な実施形態では、ポリマーは粒子と会合する。例えば、ポリマーは粒子に共有結合的に付着することができる。代表的な実施形態では、ポリマーは、選択されるポリマーに共有結合的に付着し、一般にＰＥＧ化粒子と称されるものを生じるポリエチレングリコールを含む。

幾つかの実施形態では、コーティングはコア粒子と非共有結合的に会合する。この会合は、分子間力、双極子間相互作用、ファンデルワールス力、疎水性相互作用、静電相互作用等を含む、２つの物質が互いに対して実質的に同じ位置にとどまることを可能にする分子間相互作用の任意の力又は機構により保持することができる。幾つかの実施形態では、コーティングは粒子に吸着する。代表的な実施形態によると、非共有結合コーティングは、例えば静電力又はファンデルワールス力により粒子との会合を促進する部分又はセグメントから構成され得る。幾つかの実施形態では、相互作用はコーティングの疎水性部分と粒子との間のものである。実施形態には、粒子に付着しているが、粒子とコーティングとの組合せの周囲の環境に対して親水性領域、例えばＰＥＧに富んだ領域を提示する粒子とコーティングとの組合せが含まれる。粒子とコーティングとの組合せは、親水性表面及び非荷電の又は実質的に中性に荷電した表面の両方を与えることができ、生物学的に不活性であり得る。

本明細書で開示される組成物及び方法による使用に好適なポリマーは、疎水性領域及び親水性領域を有する分子で構成され得る。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、コーティングとして使用される場合、分子の疎水性領域は粒子の表面との吸着相互作用を形成することで、それとの非共有結合的会合を維持することが可能であり、親水性領域は周辺の水性であることが多い環境に対して配向すると考えられる。幾つかの実施形態では、親水性領域は、周辺環境中の物質との接着相互作用を回避する又は最小限に抑えることを特徴とする。コーティング中の好適な疎水性領域としては、例えば単独での又は互いに若しくは他の物質と組み合わせたＰＰＯ、ビタミンＥ等を挙げることができる。コーティング中の好適な親水性領域としては、例えば単独での又は互いに若しくは他の物質と組み合わせたＰＥＧ、ヘパリン、ヒドロゲルを形成するポリマー等を挙げることができる。

本明細書で開示される組成物及び方法による代表的なコーティングは例えば、少なくとも約１．８ｋＤａ若しくは少なくとも約２ｋＤａ若しくは少なくとも約２．４ｋＤａ若しくは少なくとも約２．８ｋＤａ若しくは少なくとも約３．２ｋＤａ若しくは少なくとも約３．６ｋＤａ若しくは少なくとも約４．０ｋＤａ若しくは少なくとも約４．４ｋＤａ若しくは少なくとも約４．８ｋＤａ若しくは少なくとも約５．２ｋＤａ若しくは少なくとも５．６ｋＤａ若しくは少なくとも６．０ｋＤａ若しくは少なくとも６．４ｋＤａ、又はそれ以上の分子量を有するＰＰＯセグメント等の疎水性セグメントを有する分子を含み得る。幾つかの実施形態では、コーティングは、約１．８ｋＤａ〜約１０ｋＤａ又は約２ｋＤａ〜約５ｋＤａ又は約２．５ｋＤａ〜約４．５ｋＤａ又は約２．５ｋＤａ〜約３．５ｋＤａ又は約３．０ｋＤａ〜約５．０ｋＤａ又は約３．０ｋＤａ〜約６．０ｋＤａ又は約４ｋＤａ〜約６ｋＤａ又は４．０ｋＤａ〜約７．０ｋＤａの分子量を有するＰＰＯセグメントを有し得る。幾つかの実施形態では、これらのコーティング中の疎水性領域の少なくとも約１０％若しくは少なくとも約２５％若しくは少なくとも約５０％若しくは少なくとも約７５％若しくは少なくとも約９０％若しくは少なくとも約９５％若しくは少なくとも約９９％、又はそれ以上がこれらの範囲内の分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティングは生物学的に不活性である。親水性表面及び非荷電の又は実質的に中性に荷電した表面の両方を生成する化合物は、生物学的に不活性であり得る。

本明細書で開示される組成物及び方法による代表的なコーティングは例えば、少なくとも約１．８ｋＤａ若しくは少なくとも約２ｋＤａ若しくは少なくとも約２．４ｋＤａ若しくは少なくとも約２．８ｋＤａ若しくは少なくとも約３．２ｋＤａ若しくは少なくとも約３．６ｋＤａ若しくは少なくとも約４．０ｋＤａ若しくは少なくとも約４．４ｋＤａ若しくは少なくとも約４．８ｋＤａ若しくは少なくとも約５．２ｋＤａ若しくは少なくとも５．６ｋＤａ若しくは少なくとも６．０ｋＤａ若しくは少なくとも６．４ｋＤａ、又はそれ以上の分子量を有するＰＥＧセグメント等の疎水性セグメントを有する分子を含み得る。幾つかの実施形態では、コーティングは、約１．８ｋＤａ〜約１０ｋＤａ又は約２ｋＤａ〜約５ｋＤａ又は約２．５ｋＤａ〜約４．５ｋＤａ又は約２．５ｋＤａ〜約３．５ｋＤａの分子量を有するＰＥＧセグメントを有し得る。幾つかの実施形態では、これらのコーティング中の疎水性領域の少なくとも約１０％若しくは少なくとも約２５％若しくは少なくとも約５０％若しくは少なくとも約７５％若しくは少なくとも約９０％若しくは少なくとも約９５％若しくは少なくとも約９９％、又はそれ以上がこれらの範囲内の分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティングは生物学的に不活性である。親水性表面及び非荷電の又は実質的に中性に荷電した表面の両方を生成する化合物は、生物学的に不活性であり得る。

本明細書で開示される組成物及び方法による代表的なコーティングは例えば、少なくとも約４ｋＤａ若しくは少なくとも約８ｋＤａ若しくは少なくとも約１２ｋＤａ若しくは少なくとも約１６ｋＤａ若しくは少なくとも約２０ｋＤａ若しくは少なくとも約２４ｋＤａ若しくは少なくとも約２８ｋＤａ若しくは少なくとも約３２ｋＤａ若しくは少なくとも約３６ｋＤａ若しくは少なくとも約４０ｋＤａ若しくは少なくとも約４４ｋＤａ、少なくとも約４８ｋＤａ若しくは少なくとも約５２ｋＤａ若しくは少なくとも約５６ｋＤａ若しくは少なくとも約６０ｋＤａ若しくは少なくとも約６４ｋＤａ若しくは少なくとも約６８ｋＤａ若しくは少なくとも約７２ｋＤａ若しくは少なくとも約７６ｋＤａ若しくは少なくとも約８０ｋＤａ若しくは少なくとも約８４ｋＤａ若しくは少なくとも約８８ｋＤａ、又はそれ以上の分子量を有するＰＬＧＡセグメント等のセグメントを有する分子を含み得る。幾つかの実施形態では、これらのコーティング中の領域の少なくとも約１０％若しくは少なくとも約２５％若しくは少なくとも約５０％若しくは少なくとも約７５％若しくは少なくとも約９０％若しくは少なくとも約９５％若しくは少なくとも約９９％、又はそれ以上がこれらの範囲内の分子量を有する。幾つかの実施形態では、コーティングは生物学的に不活性である。親水性表面及び非荷電の又は実質的に中性に荷電した表面の両方を生成する化合物は、生物学的に不活性であり得る。

幾つかの実施形態では、コーティングは例えば以下のものの１つ以上を含み得る：アニオン性タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）、界面活性剤（例えば、カチオン性界面活性剤、例えばジメチルジオクタデシル−アンモニウムブロミド等）、糖又は糖誘導体（例えば、シクロデキストリン）、核酸、ポリマー（例えば、ヘパリン）、粘液溶解薬、Ｎ−アセチルシステイン、マグワート（mugwort：ヨモギ）、ブロメライン、パパイン、クレロデンドルム（clerodendrum：クサギ属）、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルゾリン、チモシンβ４、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、エルドステイン、ｒｈＤＮアーゼを含む様々なＤＮアーゼ、寒天、アガロース、アルギン酸、アミロペクチン、アミロース、β−グルカン、カロース、カラギーナン、セロデキストリン、セルリン、セルロース、キチン、キトサン、クリソラミナリン、カードラン、シクロデキストリン、デキストリン、フィコール、フルクタン、フコイダン、ガラクトマンナン、ゲランガム、グルカン、グルコマンナン、グリコカリックス、グリコーゲン、ヘミセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、ケフィラン、ラミナリン、ゴム糊（mucilage）、グリコサミノグリカン、天然ガム、パラミロン、ペクチン、多糖ペプチド、シゾフィラン、シアリルルイスｘ、デンプン、糊化デンプン（starch gelatinization）、スガマデクス、キサンタンガム、キシログルカン、Ｌ−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿実油、ヒマワリ種子油、レシチン、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、並びに上述のいずれか２つ以上の組合せ。

粒子−コーティングの組合せは、本明細書で開示又は示唆される粒子及びコーティング物質の任意の組合せで構成され得る。かかる組合せの例としては、例えばポリスチレン−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ−Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−１２７が挙げられる。

本発明の一態様では、本明細書に記載される有効量の活性化合物が、例えば送達及び／又は徐放送達の便宜上、ナノ粒子に組み込まれる。ナノスケールの材料の使用は、溶解性、拡散性、血液循環半減期、薬物放出特徴及び／又は免疫原性等の基本的物理特性を調整する能力をもたらす。これらのナノスケール作用物質は、より効果的な及び／又はより簡便な投与経路を提供し、治療による毒性を低下させ、製品ライフサイクルを延長し、最終的に医療費を低減する可能性がある。治療用送達系として、ナノ粒子は標的化送達及び制御放出を可能とし得る。

本発明の別の態様では、ナノ粒子又はマイクロ粒子は、粘液への粒子の通過を容易にする表面剤でコーティングされる。該ナノ粒子及びマイクロ粒子は、以前に達成されているよりも高濃度の表面剤を有し、粘液を介した極めて迅速な拡散という予期せぬ特性をもたらす。本発明は、該粒子を作製する方法を更に含む。本発明は、患者の治療に該粒子を使用する方法を更に含む。

多数の会社が、本発明と併せて使用することができる眼障害の治療のためのマイクロ粒子を開発している。例えばAllerganは、眼内注射に好適な高粘度担体中に配合される治療剤を送達するため、又は非眼障害を治療するための生分解性ミクロスフェアを開示している（米国特許出願公開第２０１０／００７４９５７号及び米国特許出願公開第２０１５／０１４７４０６号を参照されたい）。一実施形態では、米国特許出願公開第２０１０／００７４９５７号は、複数の生分解性ミクロスフェアと、治療剤と、粘性の担体とを含む生体適合性の眼内薬物送達系を記載しており、担体は０．１／秒の剪断速度、２５℃で少なくとも約１０ｃｐｓの粘度を有する。Allerganはまた、媒体中に分散した複数のマイクロ粒子を含む、患者の眼に注射することができる複合薬物送達材料を開示しており、マイクロ粒子は薬物と生分解性又は生体内分解性コーティングとを含有し、媒体はデポー剤形成材料中に分散した薬物を含み、媒体組成物は眼への注射時にゲル化又は凝固することができる（２０１２年１月２３日の優先権を主張している国際公開第２０１３／１１２４３４号を参照されたい）。Allerganは、この発明を用いて固体持続薬物送達系を眼内に切開することなく植え込むデポー剤手段を提供することができると述べている。概して、デポー剤は注射時に注射による投与が困難又は不可能であり得る粘度を有する材料へと変換される。加えて、Allerganは、充血を生じることなく前眼房内に効果的に保持される直径が４０μｍ〜２００μｍ、平均直径が６０μｍ〜１５０μｍの生分解性ミクロスフェアを開示している。米国特許出願公開第２０１４／０２９４９８６号を参照されたい。ミクロスフェアは、投与後７日間を超えて前眼房へと放出される眼病態に効果的な薬物を含有する。これらの大粒子の投与は、概して忍容性が低い１μｍ〜３０μｍの粒子を注射することの欠点を克服することが意図される。

別の実施形態では、上記の送達系のいずれかを使用して、粘液を介した送達を容易にする又は高めることができる。

粒子を調製する一般的な技法としては、溶媒蒸発、溶媒除去、噴霧乾燥、転相、コアセルベーション及び低温キャスティングが挙げられるが、これらに限定されない。粒子配合の好適な方法を下記に簡潔に記載する。ｐＨ調整剤、崩壊剤、保存料及び酸化防止剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を、粒子形成時に粒子に任意に組み込むことができる。

溶媒蒸発
この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒に溶解する。次いで、薬物を含有する有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）等の表面活性剤を含有する水溶液に懸濁する。得られるエマルションを、有機溶媒の大半が蒸発し、固体ナノ粒子が残るまで撹拌する。得られるナノ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥器内で一晩乾燥させる。異なるサイズ及び形態を有するナノ粒子をこの方法によって得ることができる。

或る特定のポリ無水物等の不安定なポリマーを含有する薬物は、製造プロセス中に水の存在により分解される可能性がある。これらのポリマーについては、完全に無水の有機溶媒中で行われる以下の２つの方法を用いることができる。

溶媒除去
溶媒除去を、加水分解に不安定な薬物から粒子を調製するために用いることもできる。この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中に分散又は溶解させる。次いで、この混合物を有機油（シリコーン油等）中で撹拌することによって懸濁し、エマルションを形成する。固体粒子がエマルションから形成され、これを続いて上清から単離することができる。この技法を用いて作製される球体の外的形態は薬物の同一性に大きく依存する。

一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者に溶媒除去により形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む溶媒除去により形成される粒子を提供する。別の実施形態では、溶媒除去により形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、溶媒除去により形成される粒子は本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載の溶媒除去により形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、溶媒除去により形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤をコーティングしない。

噴霧乾燥
この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）を塩化メチレン等の有機溶媒に溶解する。溶液を圧縮ガス流により駆動される微粉化ノズルを通して圧送し、得られるエアロゾルを加熱空気サイクロン中に懸濁し、溶媒を微小滴から蒸発させ、粒子を形成する。この方法を用いて０．１ミクロン〜１０ミクロンの範囲の粒子を得ることができる。

一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者に噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、ＳＤＤは本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載の噴霧乾燥分散液のいずれかをコーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、噴霧乾燥分散液を錠剤に配合するが、コーティングしない。

転相
粒子は薬物から転相法を用いて形成することができる。この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）を「良」溶媒に溶解し、溶液を薬物に対する強い非溶媒に注ぎ込み、好都合な条件下でマイクロ粒子又はナノ粒子を自発的に生じさせる。この方法を用いて、通例狭い粒径分布を有する、例えば約１００ナノメートル〜約１０ミクロンを含む広範なサイズのナノ粒子を作製することができる。

一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者に転相によって形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む転相により形成される粒子を提供する。別の実施形態では、転相により形成される粒子は、本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、転相により形成される粒子は本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載の転相により形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、転相により形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤をコーティングしない。

コアセルベーション
コアセルベーションを用いた粒子形成の技法が当該技術分野で、例えば英国特許第９２９４０６号、英国特許第９２９４０１号、並びに米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号及び同第４，４６０，５６３号において既知である。コアセルベーションは、２つの不混和性の液相への薬物（又はポリマーマトリックス及び１つ以上の薬物）溶液の分離を含む。一方の相は高濃度の薬物を含有する濃密コアセルベート相であり、第２の相は低濃度の薬物を含有する。濃密コアセルベート相内で薬物はナノスケール又はマイクロスケールの小滴を形成し、これが粒子へと硬化する。コアセルベーションは温度変化、非溶媒の添加若しくは微小塩の添加（単純コアセルベーション）、又は別のポリマーを添加することで高分子間錯体を形成すること（複雑コアセルベーション）によって誘導することができる。

一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者にコアセルベーションにより形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含むコアセルベーションにより形成される粒子を提供する。別の実施形態では、コアセルベーションにより形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、コアセルベーションにより形成される粒子は本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載のコアセルベーションにより形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、コアセルベーションにより形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤をコーティングしない。

低温キャスティング
制御放出ミクロスフェアの超低温キャスティングの方法は、Gombotz et alの米国特許第５，０１９，４００号に記載されている。この方法では、薬物（又はポリマーマトリックス及びスニチニブ）を溶媒に溶解する。次いで、薬物溶液の凝固点未満の温度で混合物を液体非溶媒の入った容器へと霧化することで、薬物小滴が凍結する。小滴及び薬物の非溶媒を温めると、小滴中の溶媒が融解し、非溶媒へと抽出され、ミクロスフェアが硬化する。

一実施形態では、本発明の化合物を、それを必要とする患者に低温キャスティングにより形成される粒子として投与する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と本明細書で規定される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む低温キャスティングにより形成される粒子を提供する。別の実施形態では、低温キャスティングにより形成される粒子は本発明の化合物と付加的な治療剤とを含む。更なる実施形態では、低温キャスティングにより形成される粒子は本発明の化合物と、付加的な治療剤と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態では、記載の低温キャスティングにより形成される粒子のいずれかを錠剤に配合した後、コーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態では、低温キャスティングにより形成される粒子を錠剤に配合するが、錠剤をコーティングしない。

Ｖ．治療剤の制御放出
治療剤の放出速度は、ポリマー材料中に溶解した治療剤の濃度と関連付けられ得る。多くの実施形態では、ポリマー組成物は、治療剤の所望の溶解性をもたらすように選択される非治療剤を含む。ポリマーの選択は、マトリックス中での治療剤の所望の溶解性をもたらすように行うことができる。例えば、ヒドロゲルは親水性材料の溶解性を促進し得る。幾つかの実施形態では、官能基をポリマーに付加して、マトリックス中での治療剤の所望の溶解性を増大させることができる。幾つかの実施形態では、添加剤を使用して治療剤の放出動態を制御することができる。例えば、添加剤を使用して、ポリマー中での治療剤の溶解性を増大又は減少させることにより治療剤の濃度を制御することで、治療剤の放出動態を制御することができる。溶解性は、マトリックスへの治療剤の溶解形態の溶解性を増大及び／又は減少する適切な分子及び／又は物質を加えることによって制御することができる。治療剤の溶解性は、マトリックス及び治療剤の疎水及び／又は親水特性と関連付けられ得る。油及び疎水性分子をポリマーに添加して、マトリックス中での疎水性治療剤の溶解性を増大させることができる。

マトリックス中に溶解した治療剤の濃度に基づく移動速度を制御する代わりに又はそれに加えて、ポリマー組成物の表面積を制御して、組成物からの所望の薬物移動速度を達成することができる。例えば、より大きな露出表面積は表面への活性剤の移動速度を増大し、より小さな露出表面積は表面への活性剤の移動速度を減少する。露出表面積は幾つもの方法で、例えば露出表面のキャスタレーション（castellation）、涙液又は涙液膜と接続した露出チャネルを有する多孔性表面、露出表面の陥凹、露出表面の突出のいずれかにより増大させることができる。露出表面は、溶解し、塩が溶解した後に多孔キャビティを残す塩の添加によって多孔性とすることができる。本発明においては、これらの傾向を用いて、これらのより急速な放出の経路を回避することでポリマー組成物からの活性物質の放出速度を減少させることができる。例えば、表面積を最小限にするか、又はチャネルを回避することができる。

さらに、２つ以上の薬物を組み合わせて放出する能力を有するインプラント、例えば米国特許第４，２８１，６５４号に開示される構造（シェル）を使用することができる。例えば緑内障治療の場合、複数のプロスタグランジン又はプロスタグランジン及びコリン作動薬又はアドレナリン拮抗薬（β遮断薬）、例えばＡｌｐｈａｇａｎ（Allegan，Irvine，CA，USA）、又はプロスタグランジン及び炭酸脱水酵素阻害剤で患者を治療することが望ましい場合がある。

加えて、例えば米国特許出願公開第２００２／００５５７０１号に開示されるもののような薬物含浸メッシュ、又は米国特許出願公開第２００５／０１２９７３１号に記載されるような層状の生体安定性ポリマーを使用してもよい。或る特定のポリマー法を用いて、薬物を本明細書に記載されるデバイスに組み込むことができる。例えばいわゆる「自己送達型薬物」又はＰｏｌｙｍｅｒＤｒｕｇ（Polymerix Corporation，Piscataway，NJ，USA）は治療上有用な化合物及び生理学的に不活性のリンカー分子のみへと分解するように設計され、米国特許出願公開第２００５／００４８１２１号（East）（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に更に詳述されている。かかる送達ポリマーを、ポリマー腐食及び分解の速度に等しく、療法の全期間を通して一定の放出速度をもたらすために本明細書に記載されるデバイスに用いることができる。かかる送達ポリマーは、デバイスのコーティングとして又は薬物デポー注射剤（例えば、本明細書に記載のリザーバ）のミクロスフェアの形態で使用することができる。更なるポリマー送達技術、例えば米国特許出願公開第２００４／０１７０６８５号（Carpenter）に記載のもの及びMedivas（San Diego，CA，USA）から利用可能な技術を、本明細書に記載されるデバイスに適合させることもできる。

ＶＩ．式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ’、式ＶＩ、式ＶＩ’、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸ’、式Ｘ、式Ｘ’、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＶＩＩＩ’、式ＸＩＸ、式ＸＩＸ’、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩ、式ＸＬＶＩＩ、式ＸＬＶＩＩＩ、式ＸＬＩＸ、式Ｌ、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ又は式ＬＩＶの化合物を調製するプロセス
略語
ＣＡＮアセトニトリル
Ａｃアセチル
Ａｃ_２Ｏ無水酢酸
ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＡｃＯＨ酢酸
Ｂｏｃ_２Ｏジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｂｕブチル
ＣＡＮ硝酸アンモニウムセリウム
ＣＢｚカルボキシベンジル
ＣＤＩカルボニルジイミダゾール
ＣＨ_３ＯＨ、ＭｅＯＨメタノール
ＣｓＦフッ化セシウム
ＣｕＩヨウ化第一銅
ＤＣＭ、ＣＨ_２Ｃｌ_２ジクロロメタン
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳジメチルスルフィド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔエチル
Ｅｔ_３Ｎ、ＴＥＡトリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ＨＡＴＵ１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ塩酸
ＨＯＢＴヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉＢｕ、ｉ−Ｂｕ、ｉｓｏＢｕイソブチル
ｉＰｒ、ｉ−Ｐｒ、ｉｓｏＰｒイソプロピル
ｉＰｒ_２ＮＥｔＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ_２ＣＯ_３炭酸カリウム
Ｋ_２ＣＯ_３炭酸カリウム
ＬｉＯＨ水酸化リチウム
Ｍｅメチル
ＭｅＩヨウ化メチル
Ｍｓメシル
ＭｓＣｌ塩化メシル
ＭＴＢＥメチルｔブチルエーテル
Ｎａ_２ＳＯ_４硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ塩化ナトリウム
ＮａＨ水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３重炭酸ナトリウム
ＮＢＳＮ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳＮ−クロロスクシンイミド
ＮＥｔ_３トリメチルアミン
ＮＭＰＮ−メチル−２−ピロリドン
ＰＣＣクロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２酢酸パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃパラジウム炭素
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＭＢ４−メトキシベンジルエーテル
ＰＰｈ_３トリフェニルホスフィン
Ｐｒプロピル
Ｐｙ、ｐｙピリジン
ＲＴ室温
ＴＢＡＦフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＴテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート
ｔＢｕ、ｔ−Ｂｕｔｅｒｔブチル
ｔＢｕＯＫカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡトリメチルアミン
Ｔｆ_２Ｏトリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＭＳトリメチルシラン
ＴＭＳＢｒブロモトリメチルシラン
ｔ_Ｒ保持時間
Ｔｒｏｃ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルクロリド
Ｚｎ（ＣＮ）_２シアン化亜鉛

一般的方法
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。反応の進行及び標的化合物の純度は、下に挙げる２つの液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法の一方を用いて決定した。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、ＮＭＲ分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。

本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。非限定的な一例では、開示の化合物は、下記のスキームによって作製することができる。

立体中心を有する本発明の化合物は便宜上、立体化学を有さずに描かれ得る。純粋な鏡像異性体及びジアステレオマーを当該技術分野で既知の方法によって調製することができることが当業者には認識される。光学活性な材料を得る方法の例として、少なくとも下記が挙げられる。

ｉ）結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の肉眼で見える結晶を手作業で分離する技術。別々の鏡像異性体の結晶が存在する、すなわち材料はコングロメレートであり、結晶は視覚的に識別される場合にこの技術を使用することができる。

ｉｉ）同時結晶化−個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別々に結晶させる技術であり、ラセミ体が固体状態においてコングロメレートである場合のみ可能である。

ｉｉｉ）酵素分解−鏡像異性体の酵素との反応速度の違いによりラセミ体を部分的に又は完全に分離する技術。

ｉｖ）酵素不斉合成−少なくとも合成の１工程にて酵素反応を使用して、鏡像異性体として純粋な又は鏡像異性体として濃縮された所望の鏡像異性体の合成前駆物質を得る合成技術。

ｖ）化学不斉合成−キラル触媒又はキラル補助剤を使用して達成され得る、生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下で非キラル前駆物質から所望の鏡像異性体を合成する合成技術。

ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する、鏡像異性体として純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。その後、得られたジアステレオマーを、より明確な構造的な差異によって、クロマトグラフィー又は結晶化により分離した後にキラル補助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る。

ｖｉｉ）一次及び二次の不斉変換−ラセミ体に由来するジアステレオマーを平衡化して、所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの溶解に優位性（preponderance）を生じさせるか、又は所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱し、最終的には原則として全ての材料を所望の鏡像異性体から結晶ジアステレオマーに変換する技術。その後、所望の鏡像異性体をジアステレオマーから解放する。

ｖｉｉｉ）速度論的光学分割−この技術は、速度論的条件（kinetic conditions）下でのキラル、非ラセミ試薬、又は触媒との鏡像異性体の不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す。

ｉｘ）非ラセミ前駆物質からのエナンチオ特異的（Enantiospecific）合成−合成の間に立体化学の完全性が損なわれない又はほとんど損なわれない、所望の鏡像異性体を非キラル出発物質から得る合成技術。

ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体の鏡像異性体を液体移動相において分離する技術（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相はキラル材料で作製されてもよく、又は移動相は異なる相互作用を引き起こすため追加のキラル材料を含んでもよい。

ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着相を備えるカラムにより、気体移動相においてそれらの異なる相互作用によって鏡像異性体を分離する技術。

ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−特定のキラル溶媒中への１つの鏡像異性体の選択溶解によりエナンチオマーが分離される技術。

ｘｉｉｉ）キラルメンブレンを越える輸送−ラセミ体を薄いメンブレンバリアと接触して配置する技術。バリアは、典型的には、一方にラセミ体が含まれる、２つの混和性流体を隔てるものであり、濃度又は圧力の差等の駆動力は、メンブレンバリアを越える優先的な輸送をもたらす。ラセミ体の１つの鏡像異性体のみを通過させるメンブレンの非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。

ｘｉｖ）擬似移動床クロマトグラフィーを一実施形態で使用する。多様なキラル固定相を商業的に入手することができる。

実施例１．ＰＬＡリンカーの合成
スキーム１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１−４）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−２）の調製：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のオクタデカン酸（１−２、１４．２ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１５．９ｇ、８３．２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（１−１、１０．０ｇ、５５．５０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６８０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊（reaction mass）を水（７５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（８００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中３％の酢酸エチル）により精製して、生成物１−３を無色の液体（１３ｇ、５３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３９〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、１．５１〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｂｓ，２８Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４４５．１

工程−２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１−４）の調製：
２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（７０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１−３、１３ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２．６ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物１−４をオフホワイト色の固体（７．５ｇ、７８％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２５（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｔ，２Ｈ）、１．５３〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｂｓ，２８Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）⁻３５５．４

スキーム２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（２−３）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（２−２）の調製：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２−１、１６．６ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．６ｇ、５５．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（１−１、５ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３３８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中４％の酢酸エチル）により精製して、生成物２−２を無色の液体（１１ｇ、７０％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４０〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．２０〜５．１４（ｍ，４Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．５２〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．２２（ｂｓ，２８Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋５９０．７９、（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋６０９

工程−２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（２−３）の調製：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（６０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（２−２、１１ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物２−３を白色の固体（７．７ｇ、８３％）として得た。

スキーム３：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（３−３）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（３−２）の調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（２−３、８．９２ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（４．５４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（３−１、３ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中４％の酢酸エチル）により精製して、生成物３−２を無色の液体（６．２ｇ、７１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３８〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．２１〜５．１５（ｍ，６Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１〜１．３９（ｍ，１７Ｈ）、１．２７（ｂｓ，２８Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋７３６、（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋７５４

工程−２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（３−３）の調製：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（６０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３−２、６．２ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）の溶液及び２０％Ｐｄ／Ｃ（１．２４ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物３−３を白色の固体（４．２ｇ、７７％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２３〜５．１４（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．３９（ｍ，１７Ｈ）、１．２３（ｂｓ，２８Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）⁻６４３．９

スキーム４：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（４−３）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（４−２）の調製：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（４−１、１１．９ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（４．２ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（１−１、２．０ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中５％の酢酸エチル）により精製して、生成物４−２を無色の液体（７．１ｇ、７３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３８〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．２０〜５．１５（ｍ，８Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３９（ｍ，２３Ｈ）、１．２４（ｂｓ，２８Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋８７９．９；（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋８９７

工程−２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（４−３）の調製：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（２０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（４−２、７．１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４２ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物４−３を無色の低融点固体（４．８ｇ、７５％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２５〜５．１２（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３９（ｍ，２３Ｈ）、１．２３（ｂｓ，２８Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）⁻７８７．１

スキーム５：化合物５−３の合成：

工程−１：化合物５−２の調製：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（４−１、３．９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（５−１、２．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中６％の酢酸エチル）により精製して、生成物５−２を淡黄色の液体（３．１ｇ、６７％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３７〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．２１〜５．１５（ｍ，１３Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｍ，３８Ｈ）、１．２４（ｂｓ，２８Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋１２４０．３；（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋１２５７．３

工程−２：化合物５−３の調製：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（２０ｍＬ）中の化合物（５−２、３．１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液及び２０％Ｐｄ／Ｃ（０．６２ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物５−３をオフホワイト色の固体（２．３ｇ、８０％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．１１（ｂｓ，１Ｈ）、５．２３〜５．１７（ｍ，１０Ｈ）、５．０９〜４．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４０（ｍ，３６Ｈ）、１．２３（ｂｓ，３２Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｍ，３８Ｈ）、１．２４（ｂｓ，２８Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋１２４０．３；（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋１２５７．３

スキーム６：化合物６−３の合成：

工程−１：化合物６−２の調製：
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（４−３、６．７５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２．１８ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（６−１、３．５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中６％の酢酸エチル）により精製して、生成物６−２を淡黄色の液体（６．２ｇ、７８％）として得た。

工程−２：化合物６−３の調製：
２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（６０ｍＬ）中の化合物６−２（６．２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液及び２０％Ｐｄ／Ｃ（１．２４ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物６−３をオフホワイト色の固体（４．２ｇ、７２％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．２０（ｓ，１Ｈ）、５．２３〜５．１５（ｍ，１２Ｈ）、５．０８〜４．９７（ｍ，２Ｈ）、２．３３ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０〜１．４１（ｍ，４４Ｈ）、１．２３（ｂｓ，２８Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）⁻１１４７．７

スキーム７：コハク酸モノ−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチル）エステル（７−１）の合成：

工程−１：コハク酸モノ−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチル）エステル（７−１）の調製：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のコハク酸（６．５６ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１５．９ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７６６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（１−１、５．０ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３３８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により精製して、生成物７−１を淡黄色の液体（１．０ｇ、７１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２５（ｂｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８〜２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋２８１．６

スキーム８：コハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチル］エステル（８−１）の合成：

工程−１：コハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチル］エステル（８−１）の調製：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のコハク酸（５．６ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１３．６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６９７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（３−１、６．０ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中３５％の酢酸エチル）により精製して、生成物８−１を淡黄色の液体（４．３ｇ、５１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２４（ｂｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．１６〜５．１５（ｍ，３Ｈ）、５．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

スキーム９：コハク酸モノ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチル）エステル（９−３）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（９−２）の調製：
テトラヒドロフラン（１４００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（９−１、１４ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３３．０８ｍＬ、１．０Ｍ、３３．０８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．９８ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により精製して、生成物９−２を無色の液体（４．７ｇ、５３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４０〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０〜５．０７（ｍ，５Ｈ）、４．２２〜４．１７７（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．３９（ｍ，９Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋３９６．８

工程−２：コハク酸モノ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチル）エステル（９−３）の調製：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のコハク酸（２．８ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（６．７９ｇ、３５．５５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３２７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（９−２、４．７ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。。得られる反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、生成物９−３を淡黄色の液体（３．１ｇ、５３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２４（ｂｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．２１〜５．１５（ｍ，５Ｈ）、５．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７〜２．５（ｍ，４Ｈ）、１．４６〜１．４０（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）⁻４９４．６

スキーム１０：コハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチル］エステル（１０−３）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エチルエステル（１０−２）の調製：
トルエン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−［１，４］ジオキサン−２，５−ジオン（１０−１、５．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルアルコール（２．２４ｍＬ、３２．９８ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノール）により精製して、生成物１０−２を淡黄色の液体（３．６ｇ、５１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．９３〜５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４〜５．２１（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２〜４．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋２０３．０

工程−２：コハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチル］エステル（１０−３）の調製：
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エチルエステル（１０−２、３．６ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３３８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（３．２ｇ、３２．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１６時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ジクロロメタン中２％のメタノール）により精製して、生成物１０−３を淡黄色の液体（２．９ｇ、５３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２５（ｂｓ，１Ｈ）、５．９４〜５．８４（ｍ，１Ｈ）、５．３３〜５．０４（ｍ，４Ｈ）、４．６１（ｍ，２Ｈ）２．６６〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｍ，６Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）^＋３０２．９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋３１９．９

スキーム１１：コハク酸モノ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチル）エステル（１１−４）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１１−２）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１１−１、２．７５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１．８８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エチルエステル（１０−２、１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中３％の酢酸エチル）により精製して、生成物１１−２を無色の液体（１．８ｇ、６２％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６１〜７．３９（ｍ，１０Ｈ）、５．９２〜５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．３２〜５．１３（ｍ，４Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５〜１．４（ｍ，６Ｈ）、１．３５〜１．２８（ｍ，６Ｈ）１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋５８５．７、（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋６０２．７

工程−２：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１１−３）の調製：
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１１−２、２．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５．１ｍＬ、１．０Ｍ、５．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．３０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって０℃で撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１８％の酢酸エチル）により精製して、生成物１１−３を無色の液体（０．６ｇ、５０％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．９３〜５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４〜５．０９（ｍ，５Ｈ）、４．６２〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８〜１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．２９〜１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋３４７．７、（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋３６４．７

工程−３：コハク酸モノ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチル）エステル（１１−４）の調製：
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１１−３、０．６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（０．３１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１６時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ジクロロメタン中２％のメタノール）により精製して、生成物１１−４を無色の液体（０．４ｇ、５１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．９３〜５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．３４〜５．０４（ｍ，６Ｈ）、４．６２〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．４２（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）⁻ ４４５．５。

実施例２．モノ−プロドラッグの合成
ドルゾラミドモノ−プロドラッグの合成
スキーム１２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ^＊６^＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１２−３）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ^＊６^＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１２−３）の調製：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のドルゾラミド（１２−１、０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１２−２、０．７１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３１７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中３％のメタノール）により精製して、生成物１２−３をオフホワイト色の固体（０．３ｇ、４１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡを含むＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８５（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、５．２〜５．１（ｍ，２Ｈ）、５．１〜４．９（ｍ，２Ｈ）、４．７５〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．０（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜２．９（ｍ，２Ｈ）、２．７〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，２Ｈ）、１．５５〜１．３（ｍ，１７Ｈ）、１．３〜１．１（ｍ，３１Ｈ）、ｍ、０．８５〜０．７５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋８８０．３。

スキーム１３：化合物１３−２の合成：

工程−１：化合物１３−２の調製：
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のドルゾラミド（１２−１、０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、化合物１３−１（１．０３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２６３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中３．５％のメタノール）により精製して、１３−２をオフホワイト色の固体（０．３５ｇ、３４．６％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４３（ｂｓ，１Ｈ）、５．２６〜５．１５（ｍ，９Ｈ）、５．１５〜５．０（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｑ，１Ｈ）、３．９５〜３．８（ｍ．２Ｈ）、２．６〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．５５〜１．３８（ｍ，３３Ｈ）、１．３８〜１．１５（ｍ，３８Ｈ）、１．１５〜０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋１４５６．５。

スキーム１４：化合物１４−２の合成：

工程−１：化合物１４−２の調製：
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のドルゾラミド（１２−１、０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、化合物１４−１（１．１６８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２６３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中２％のメタノール）により精製して、１４−２をオフホワイト色の固体（０．１５ｇ、１３．６％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡを含むＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０〜８．７５（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、５．２４〜５．１（ｍ，１２Ｈ）、５．０３（ｑ，２Ｈ）、４．９７（ｑ，２Ｈ）、４．７３〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．０（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，４７Ｈ）、１．３〜１．１（ｍ，３１Ｈ）、０．８１（ｔ，３Ｈ）。

ブリンゾラミドモノ−プロドラッグの合成
スキーム１５：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^＊６^＊−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−スルホニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１５−２）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^＊６^＊−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−スルホニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１５−２）の調製：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のブリンゾラミド（１５−１、０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びオクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１２−２、０．６７１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２９８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中４％のメタノール）により精製して、生成物１５−２をオフホワイト色の固体（０．２ｇ、２７．３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２〜８．９（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、５．２１〜５．０１（ｍ，３Ｈ）、４．９０〜４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜３．０（ｍ，６Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．８３（クインテット，２Ｈ）、１．５７〜１．３７（ｍ，１１Ｈ）、１．３４〜１．１５（ｍ，３１Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋９３９．１。

スキーム１６：化合物１６−１の合成：

工程−１：化合物１６−１の調製：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のブリンゾラミド（１５−１、０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び化合物（１３−１、１．１６５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２９８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中４％のメタノール）により精製して、１６−１をオフホワイト色の固体（０．２ｇ、１９．４％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２〜８．９（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｂｓ，１Ｈ）、５．２５〜５．０（ｍ，１１Ｈ）、５．１４〜４．８９〜４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．１〜３．９（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜３．０（ｍ，６Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８２（クインテット，２Ｈ）、１．５５〜１．３９（ｍ，３２Ｈ）、１．３４〜１．１６（ｍ，３４Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋１５１５．７。

スキーム１７：化合物１７−１の合成：

工程−１：化合物１７−１の調製：
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のブリンゾラミド（１５−１、０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び化合物（１４−１、１．１８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中３％のメタノール）により精製し、粗１７−１を得て、これを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、１７−１をオフホワイト色の固体（０．０８ｇ、８％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２〜８．９（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、５．２５〜５．１５（ｍ，１１Ｈ）、５．１４〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．８９〜４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．１〜３．９（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜３．０（ｍ，６Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．８１（クインテット，２Ｈ）、１．５４〜１．３７（ｍ，３９Ｈ）、１．３６〜１．１５（ｍ，３４Ｈ）、０．８２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋１６５８．４。

スキーム１８：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^＊６^＊−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−スルホニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１８−３）の合成：

工程−１：化合物１８−２の調製：
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のブリンゾラミド（１５−１、０．８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１８−１、１．９３３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．７９８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中３％のメタノール）により精製して、生成物１８−２をオフホワイト色の固体（１．４ｇ、６８．６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６４〜７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．５３〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、５．１１（ｄｑ、Ｊ＝３４．１、７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．９４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｂｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１、７．０Ｈｚ，７Ｈ）、１．３８〜１．２０（ｍ，１８Ｈ）、１．０２（ｓ，１４Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）９８３．２

工程−２：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^＊６^＊−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−スルホニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１８−３）の調製：
テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の化合物１８−２（１．４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．１３ｍＬ、１．０Ｍ、２．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２８ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中５％のメタノール）により精製して、生成物１８−３をオフホワイト色の固体（５００ｍｇ、４７％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２〜８．８（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｂｓ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，１Ｈ）、５．１９〜５．０３（ｍ，３Ｈ）、４．７９（ｑ，１Ｈ）、４．１８（クインテット，１Ｈ）、４．１〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．２１〜２．９（ｍ，６Ｈ）、１．８０（クインテット，２Ｈ）、１．４８〜１．３９（ｍ，９Ｈ）、１．２９〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋７４４．６。

スキーム１９：化合物１９−３の合成：

工程−１：化合物１９−２の調製：
ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中のブリンゾラミド（１５−１、０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（１９−１、１．３３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３４８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中４．５％のメタノール）により精製して、生成物１９−２をオフホワイト色の固体（０．５４ｇ、４４．３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６１〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．４８〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、５．２２〜５．１５（ｍ，６Ｈ）、５．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、１．４８〜１．４０（ｍ，２１Ｈ）、１．３３〜１．２９（ｍ，１６Ｈ）、１．０１（ｓ，１０Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋１３４３．０

工程−２：化合物１９−３の調製：
テトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）中の化合物（１９−２、０．５４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．８ｍＬ、１．０Ｍ、０．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０４８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（酢酸エチル中５．５％のメタノール）により精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、１９−３をオフホワイト色の固体（５５ｍｇ、１２．５％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２〜８．９（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，１Ｈ）、５．２５〜５．０５（ｍ，７Ｈ）、４．９〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．２１（クインテット，１Ｈ）、４．１３〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜３．０（ｍ，６Ｈ）、１．８２（クインテット，２Ｈ）、１．５０〜１．４１（ｍ，２４Ｈ）、１．３３〜１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋１１０５．０。

スキーム２０：化合物２０−３の合成：

工程−１：化合物２０−２の調製：
ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中のブリンゾラミド（１５−１、０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（２０−１、１．５３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３４８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中４％のメタノール）により精製して、生成物２０−２をオフホワイト色の固体（１ｇ、７４％）として得た。

工程−２：化合物２０−３の調製：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物２０−２（１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．３４ｍＬ、１．０Ｍ、１．３４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０８ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（酢酸エチル中４％のメタノール）により精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、生成物２０−３をオフホワイト色の固体（１２０ｍｇ、１４．３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２〜８．９（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，１Ｈ）、５．２５〜５．１５（ｍ，９Ｈ）、５．１５〜５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．８１〜４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．１７（クインテット，１Ｈ）、４．１〜３．９（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜２．９５２（ｍ，６Ｈ）、１．８０（クインテット，２Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ，３０Ｈ）、１．３０〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋１２４８．９．０。

ビス−ＰＬＡ−ドルゾラミドモノ−プロドラッグの合成
スキーム２１：化合物２１の合成：

工程−１：化合物２１−３の調製：
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（２１−２、０．６３６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（０．２５ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^＊６^＊−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−スルホニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（２７−１、０．８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。回収した固体を水で洗浄し、乾燥させて、生成物２７−３をオフホワイト色の固体（６０ｍｇ、５％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（観察される２種の回転異性体） δ ７．３３及び７．０２（２ｓ，１Ｈ）、５．９〜５．０（ｍ，７Ｈ）、４．７７（ｑ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，１Ｈ）、３．５〜３．０（ｍ，２Ｈ）、２．８〜２．３（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．５５〜１．２（ｍ，２７Ｈ）、１．１６及び０．９７（２ｔ、３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）⁻ ９８４．２。

ビス−ＰＬＡ−ブリンゾラミドモノ−プロドラッグの合成
スキーム２２：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［４−｛［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニル］−エチル−アミノ｝−２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−λ^＊６^＊−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−スルホニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（２２−３）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^＊６^＊−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−スルホニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（２２−２）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のブリンゾラミド（１５−１、１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（２２−１、０．７９７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９９７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中３％のメタノール）により精製して、生成物２２−２をオフホワイト色の固体（５５０ｍｇ、３７％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５７（ｓ，１Ｈ）、５．０６〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０９〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，２Ｈ）、１．８５〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０、４．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．２、４．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋５７０．０。

工程−２：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［４−｛［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニル］−エチル−アミノ｝−２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^＊６^＊−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−スルホニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（２２−３）の調製：
ジクロロメタン（５．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（２２−１、０．２９４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．３９４ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（０．２５２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^＊６^＊−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−スルホニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（２２−２、０．５５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物２２−３をオフホワイト色の固体（７５ｍｇ、１０％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（観察される２種の回転異性体） δ ７．６３及び７．２９（２ｓ，１Ｈ）、５．９〜４．８（ｍ，４Ｈ）、４．２〜２．６（ｍ，１２Ｈ）、２．０９〜２．０３（４ｓ，６Ｈ）、１．８８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜０．８（ｍ，１５Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）⁻ ７５５．８。

スキーム２３：化合物２３−３の合成：

工程−１：化合物２３−３の調製：
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（２３−２、０．４３９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（０．１７ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^＊６^＊−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−スルホニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（２３−１、０．６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物２３−３をオフホワイト色の固体（５０ｍｇ、５．７％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（観察される２種の回転異性体） δ ７．６３及び７．２６（２ｓ，１Ｈ）、５．９〜４．８（ｍ，８Ｈ）、４．２〜２．６（ｍ，１２Ｈ）、２．０７（ｓ，６Ｈ）、１．８１（ｑ，２Ｈ）、１．５５〜０．９（ｍ，２７Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）⁻１０４４．１。

ブリモニジンモノ−プロドラッグの合成
スキーム２４：遊離ブリモニジン（２４−２）の合成：

工程−１：遊離ブリモニジン（２４−２）の調製：
水（５０ｍｌ）中の酒石酸ブリモニジン（２４−１、５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨペレット（１．１３ｇ、２８．２７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃〜５℃で１５分間にわたって撹拌した。得られる反応塊を濾過し、回収した固体を高真空下で乾燥させて、生成物２４−２を淡黄色の固体（２ｇ、６０％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，４Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋２９２．１／２９４．１。

スキーム２５：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（２５−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（２５−２）の調製：
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のブリモニジン（２４−２、０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（２５−１、０．４３３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４８７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中２％のメタノール）により精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、生成物２５−２を淡黄色の固体（６０ｍｇ、１４．７％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｑ，１Ｈ）、５．０５（ｑ，１Ｈ）、３．９６〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｄ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋４８０．３。

スキーム２６：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（２６−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（２６−２）の調製：
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のブリモニジン（２４−２、０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（２６−１、０．５８６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４８７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中２％のメタノール）により精製して、生成物２６−２を淡黄色の固体（１００ｍｇ、２１．７％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｑ，１Ｈ）、５．１８（ｑ，１Ｈ）、５．０（ｑ，１Ｈ）、３．９６〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋５５１．２。

スキーム２７：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（２７−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（２７−２）の調製：
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のブリモニジン（２４−２、０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（２７−１、０．７３９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４８７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中２．５％のメタノール）により精製して、生成物２７−２を淡黄色の固体（１００ｍｇ、１８．９％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｑ，１Ｈ）、５．２３〜５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｑ，１Ｈ）、３．９５〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋６２２．９。

スキーム２８：オクタデカン酸（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２８−２）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２８−２）の調製：
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のブリモニジン（２４−２、０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、オクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（２８−１、１．０６２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４８７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、生成物２８−２を淡黄色の固体（１００ｍｇ、１５％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｑ，１Ｈ）、５．１７（ｑ，１Ｈ）、５．０６（ｑ，１Ｈ）、３．９５〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，３Ｈ）、１．５２〜１．３８（ｍ，１４Ｈ）、１．３０〜１．１４（ｍ，２８Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋７７５．２。

スキーム２９：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（２９−２）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（２９−２）の調製：
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のブリモニジン（２４−２、０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（２９−１、１．２１２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４８７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中３７％の酢酸エチル）により精製して、生成物２９−２を淡黄色の固体（２２０ｍｇ、３０％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｑ，１Ｈ）、５．２４〜５．１６（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｑ，１Ｈ）、３．９４〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，３Ｈ）、１．５４〜１．４４（ｍ，８Ｈ）、１．４１（ｄ，３Ｈ）、１．３０〜１．１４（ｍ，２８Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋８４７．４。

トリス−ＰＬＡ−ビマトプロストプロドラッグ（式ＩＩの化合物）の合成
スキーム３０：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−３−［（Ｅ）−（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−５−フェニル−ペンタ−１−エニル］−２−（（Ｚ）−６−エチルカルバモイル−ヘキサ−２−エニル）−シクロペンチルエステル（３０−３）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−３−［（Ｅ）−（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−５−フェニル−ペンタ−１−エニル］−２−（（Ｚ）−６−エチルカルバモイル−ヘキサ−２−エニル）−シクロペンチルエステル（３０−３）の調製：
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のビマトプロスト（３０−１、０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（３０−２、０．１９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３６７ｇ、１．９２ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×４ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により精製して、生成物３０−３を無色のワックス（１３０ｍｇ、７２％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．６６〜５．５６（ｍ，２Ｈ）、５．３６〜５．２２（ｍ，２Ｈ）、５．２１〜５．１３（ｍ，１Ｈ）、５．０５〜４．８５（ｍ，５Ｈ）、３．０２（クインテット，２Ｈ）、２．６５〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，６Ｈ）、２．０７〜１．７８（ｍ，１３Ｈ）、１．５２〜１．３２（ｍ，１３Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ−ＡｃＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＨ］^＋６２６．６、（Ｍ＋ホルメート）⁻ ８０２．９。

スキーム３１：化合物３１−２の合成：

工程−１：化合物３１−２の調製：
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のビマトプロスト（３０−１、０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（３１−１、０．２９４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３６７ｇ、１．９２ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×４ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中５５％の酢酸エチル）により精製して、生成物３１−２を無色のワックス（１２０ｍｇ、５２％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、５．６７〜５．５２（ｍ，２Ｈ）、５．３６〜５．２２（ｍ，２Ｈ）、５．２１〜５．１４（ｍ，１Ｈ）、５．１４〜４．９８（ｍ，７Ｈ）、４．９４〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０２（クインテット，２Ｈ）、２．６３〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．７８（ｍ，１９Ｈ）、１．５２〜１．３２（ｍ，２２Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋９７５．０、［Ｍ＋Ｈ−ＡｃＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＨ］^＋７７０．９、［Ｍ＋ホルメート］⁻ １０１９．３。

スキーム３２：化合物３２−２の合成：

工程−１：化合物３２−２の調製：
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のビマトプロスト（３０−１、０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（３２−１、０．３９７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３６７ｇ、１．９２ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×４ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中５２％の酢酸エチル）により精製して、生成物３２−２を無色のワックス（１２０ｍｇ、４２％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、５．６５〜５．５５（ｍ，２Ｈ）、５．３６〜４．９８（ｍ，１３Ｈ）、４．９５〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０２（クインテット，２Ｈ）、２．６３〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，９Ｈ）、２．０５〜１．７８（ｍ，１０Ｈ）、１．５２〜１．３３（ｍ，３１Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋１１９１．２、［Ｍ＋Ｈ−ＡｃＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＨ］^＋９１５．２、［Ｍ＋ホルメート］⁻ １２３５．７。

スキーム３３：化合物３３−２の合成：

工程−１：化合物３３−２の調製：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のビマトプロスト（３０−１、０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（３３−１、１．００２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．７３３ｇ、３．８４ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により精製して、生成物３３−２を無色のワックス（３２０ｍｇ、４７％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、５．６５〜５．５４（ｍ，２Ｈ）、５．３７〜５．００（ｍ，１６Ｈ）、４．９５〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０１（クインテット，２Ｈ）、２．６２〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，９Ｈ）、２．０５〜１．７８（ｍ，１０Ｈ）、１．５１〜１．３４（ｍ，４０Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋１４０７．４、［Ｍ＋Ｈ−ＡｃＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＨ］^＋１０５９．６。

スキーム３４：化合物３４−２の合成：

工程−１：化合物３４−２の調製：
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のビマトプロスト（３０−１、０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（３４−１、０．９０７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．５５ｇ、２．８８ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により精製して、生成物３４−２を無色のワックス（３５０ｍｇ、５９％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、５．６６〜５．５２（ｍ，２Ｈ）、５．３７〜４．９９（ｍ，１９Ｈ）、４．９５〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０１（クインテット，２Ｈ）、２．６２〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，９Ｈ）、２．０５〜１．７８（ｍ，１０Ｈ）、１．５１〜１．３５（ｍ，４９Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ−ＡｃＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＨ］^＋１２０３．４。

チモロールモノ−プロドラッグの合成
スキーム３５：酢酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルマレエート（３５−４）の合成：

工程−１：遊離チモロール（３５−２）の調製：
水（１６ｍＬ）中のマレイン酸チモロール（３５−１、１．６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨペレット（０．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃〜５℃で１５分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる生成物から３５−２が無色の液体（１．０ｇ、８５％）として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．０１（ｂｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ２Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ２Ｈ）、３．８８〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｂｓ，１Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋３１７．６。

工程−２：酢酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（３５−３）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のチモロール（３５−２、１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．８ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０７７ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物３５−３をオフホワイト色の固体（１．２ｇ、８０％）として得た。

工程−３：酢酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルマレエート（３５−４）の調製：
アセトン（６ｍＬ）中の酢酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（３５−３、１．２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（０．２６４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物３５−４を白色の固体（０．３ｇ、２１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５７（ｂｓ，１Ｈ）、８．２９（ｂｓ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、５．４５〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７２〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．２９（ｍ，５Ｈ）、３．２５〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋３５９．１。

スキーム３６：炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（３６−２）の合成：

工程−１：炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（３６−２）の調製：
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のチモロール（３５−２、４．０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６−１、４．３６ｍＬ、１８．９９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１５５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ジクロロメタン中２％のメタノール）により精製して、生成物３６−２を無色の液体（０．７ｇ、５８％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．９４〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，１Ｈ）、３．６９〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．７２〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋４１７．１。

スキーム３７：炭酸（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７−２）の合成：

工程−１：炭酸（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７−２）の調製：
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（３６−２、０．６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（３７−１、０．１１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製して、生成物３７−２を無色の液体（０．２４ｇ、３６％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２２〜５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０〜３．６１（ｍ，６Ｈ）、３．４１〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋４５９．２。

スキーム３８：オクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステルマレエート（３８−２）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３８−１）の調製：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｒ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１−４、０．８４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．６０４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、チモロール（３５−２、０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製して、生成物３８−１を無色の液体（０．７ｇ、７０％）として得た。

工程−２：オクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステルマレエート（３８−２）の調製：
アセトン（２．５ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３８−１、０．５ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（０．０８ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる混合物を濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、生成物３８−２を白色の固体（０．４５ｇ、７７％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５７（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１（ｂｓ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、５．５１〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｑ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７３〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、１．５０（クインテット，２Ｈ）、１．４０（ｄ，３Ｈ）、１．３５〜１．１５（ｍ，３７Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋６５６．１。

スキーム３９：オクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル塩酸塩（３９−１）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル塩酸塩（３９−１）の調製：
ジオキサン（０．４ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（３８−１、０．２ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．１５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）中の４ＭＨＣｌを０℃で添加した。混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる混合物を減圧下で濃縮して、生成物３９−１をワックス状の固体（０．１５ｇ、７１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１８（ｂｓ，１Ｈ）、８．８２（ｂｓ，１Ｈ）、５．５３〜５．４６（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｑ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，１Ｈ）、３．７４〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．３（ｍ，５Ｈ）、３．２５〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．５１（クインテット，２Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）、１．３５〜１．１５（ｍ，３７Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋６５６．０。

スキーム４０：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステルマレエート（４０−２）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（４０−１）の調製：
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１２−２、１．６２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．７２５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、チモロール（３５−２、０．６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製して、生成物４０−１を無色の液体（１．０ｇ、６２％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２３〜５．１１（ｍ，３Ｈ）、５１５〜５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．４０（ｓ，４Ｈ）、２．７１（ｓ，２Ｈ），２．３３〜２．３０（ｍ，３Ｈ）、１．４８〜１．３６（ｍ，１２Ｈ）、１．２３（ｓ，３２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）、０．８９〜０．７７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）８７２．１

工程−２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステルマレエート（４０−２）の調製：
アセトン（４ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（４０−１、０．８ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（０．０９５ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物４０−２をワックス状の固体（０．８ｇ、８８％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７〜８．３（ｍ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、５．５５〜５．４４（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｑ，１Ｈ）、５．２５〜５．１３（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｑ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７３〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．１５（ｍ，６Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．５６〜１．３８（ｍ，１４Ｈ）、１．３２〜１．１４（ｍ，３７Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋８７２．１。

スキーム４１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル塩酸塩（４０−１）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル塩酸塩（４１−２）の調製：
ジオキサン（０．４ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（４０−１、０．２ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（０．１１ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２０分間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮して、生成物４０−２をワックス状の固体（０．１５ｇ、７１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０９（ｂｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｓ，１Ｈ）、５．５６〜５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｑ，１Ｈ）、５．２２〜５．１３（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｑ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，１Ｈ）、３．７２〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．３２（ｍ，５Ｈ）、３．２６〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．５６〜１．３８（ｍ，１４Ｈ）、１．３２〜１．１４（ｍ，３７Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋８７２．２。

スキーム４２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステルマレエート（４２−２）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（４２−１）の調製：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（４−１、１．６９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．６０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、チモロール（３５−２、０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製して、生成物４２−１を無色の液体（０．７ｇ、４３％）として得た。

工程−２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステルマレエート（４２−２）の調製：
アセトン（２．５ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（４２−１、０．５ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（０．０５１ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物４２−２をワックス状の固体（０．４５ｇ、８１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７〜８．３（ｍ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、５．５４〜５．４４（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｑ，１Ｈ）、５．２４〜５．１３（ｍ，４Ｈ）、５．０６（ｑ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７３〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５〜３．１（ｍ，６Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２０Ｈ）、１．３５〜１．１５（ｍ，３７Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋１０１６．２。

スキーム４３：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル塩酸塩（４３−１）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル塩酸塩（４３−１）の調製：
ジオキサン（０．４ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（４２−１、０．２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（０．０９５ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物４３−１をワックス状の固体（０．１５ｇ、７２％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０６（ｂｓ，１Ｈ）、８．７７（ｂｓ，１Ｈ）、５．５６〜５．４６（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｑ，１Ｈ）、５．２４〜５．１３（ｍ，４Ｈ）、５．０４（ｑ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，１Ｈ）、３．７３〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．３２（ｍ，５Ｈ）、３．２６〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２０Ｈ）、１．３８〜１．１４（ｍ，３７Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋１０１６．３。

スキーム４４：（Ｒ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルマレエート（４４−２）の合成：

工程−１：（Ｒ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（４４−１）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（３０−２、０．６３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、チモロール（３５−２、１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により精製して、生成物４４−１を無色の液体（０．３ｇ、２６％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２０〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，１Ｈ）、３．７３〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．７６〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４３１．６

工程−２：（Ｒ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルマレエート（４４−２）の調製：
アセトン（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（４４−１、０．３ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（０．０７２ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、回収した固体を減圧下で乾燥させて、生成物４４−２を白色の固体（０．３２、８４％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５８（ｂｓ，１Ｈ）、８．３９（ｂｓ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、５．５２〜５．４１（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｑ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，１Ｈ）、３．７２〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．３１（ｍ，５Ｈ）、３．２９〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋４３１．６。

スキーム４５：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステルマレエート（４５−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（４５−１）の調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（３３−１、３．３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２．４１ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）、チモロール（３５−２、２．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７７ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、生成物４５−１を無色の液体（１．２ｇ、２９％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２４〜４．９９（ｍ，５Ｈ）、４．６２（ｄｄ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．５０〜１．３７（ｍ，１２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋６４７．６

工程−２：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステルマレエート（４５−２）の調製：
アセトン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（４５−１、１．２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（０．１９３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物４５−２を白色の固体（１．３ｇ、９２％）として得た。

スキーム４６：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（４６−４）の合成：

工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アミン（４６−２）の調製：
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のチモロール（３５−２、５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２．６９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２．８６ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌し、得られる反応混合物を減圧下で除去した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（クロロホルム中２％のイソプロピルアルコール）により精製して、生成物４６−２を無色の液体（４ｇ、５８．８％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．４９〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｂｓ，１Ｈ）、３．７４〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．５１〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．５（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｂｓ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，３Ｈ）、０．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４３１．７

工程−２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（４６−３）の調製：
クロロホルム（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アミン（４６−２、４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．９ｍｌ、１３．９３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（３７−１、０．９９ｍＬ、１３．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１２時間にわたって撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物４６−３を無色の液体（３．３ｇ、７５％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．４０（ｄｄ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，１Ｈ）、４．２６〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．６〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、２．０８（ｓ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，９Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、０．０６（ｓ，３Ｈ）、０．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７３．７

工程−３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（４６−４）の調製：
テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（４６−３、３．３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０．４ｍＬ、１．０Ｍ、１０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％の酢酸エチル）により精製して、生成物４６−４をオフホワイト色の固体（１．３ｇ、５２％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．４６〜３．３７（ｍ，６Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋３５９．６。

スキーム４７：（Ｒ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（４７−１）の合成：

工程−１：（Ｒ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（４７−１）の調製：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（３０−２、０．１６６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３１２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（４６−４、０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中６０％の酢酸エチル）により精製して、生成物４７−１を無色のワックス（２５０ｍｇ、６３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４４〜５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，１Ｈ）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２〜３．６０（ｍ，６Ｈ）、３．４３〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．３８〜１．３０（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋４７３．６。

スキーム４８：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（４８−１）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（４８−１）の調製：
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（２２−１、０．０８６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（４６−４、０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中６３％の酢酸エチル）により精製して、生成物４８−１を無色のワックス（１００ｍｇ、６６％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４８〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．０９〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９〜３．６３（ｍ，６Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．４３〜１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋５４５．５。

スキーム４９：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（４９−１）の合成：

工程−１：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（４９−１）の調製：
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（２６−３、０．１１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（４６−４、０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中６２％の酢酸エチル）により精製して、生成物４９−１を無色のワックス（１１０ｍｇ、６３．９％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４８〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｑ，１Ｈ）、５．０９〜４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９〜３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．４１〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，３Ｈ）、１．３９〜１．３３（ｍ，１５Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋６１７．６。

スキーム５０：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５０−１）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５０−１）の調製：
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（２７−１、０．３１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２２６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（４６−４、０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中６０％の酢酸エチル）により精製して、生成物５０−１を無色のワックス（１７０ｍｇ、４０．４％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４８〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｑ，１Ｈ）、５．１４（ｑ，１Ｈ）、５．０９〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０〜３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．４１〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．４４〜１．３４（ｍ，１２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋６８９．８。

スキーム５１：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチル−ホルミル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５１−１）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチル−ホルミル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５１−１）の調製：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（３４−１、０．５２９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３１２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（４６−４、０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中５５％の酢酸エチル）により精製して、生成物５１−１を無色のワックス（２３０ｍｇ、３６．６％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４９〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．２５〜５．１２（ｍ，３Ｈ）、５．０９〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９〜３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．４１〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４７〜１．３４（ｍ，１５Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋７６１．９。

スキーム５２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルマレエート（５２−２）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（５２−１）の調製：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のステアリン酸（１−２、０．６７４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．６０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、チモロール（３５−２、０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中３５％の酢酸エチル）により精製して、生成物５２−１を無色のワックス（５００ｍｇ、５４％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．１８〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，４Ｈ）、３．４６〜３．３３（４、４Ｈ）、２．７１〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２９〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．４（ｍ，３Ｈ）、１．３〜１．１（ｍ，２８Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）０．８２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋５８３．７

工程−２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルマレエート（５２−２）の調製：
アセトン（２．５ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（５２−１、０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（９５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を濾過して、生成物５２−２を白色の固体（０．５５ｇ、９１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５６（ｂｓ，１Ｈ）、８．３１（ｂｓ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、５．４６〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７２〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．５１（クインテット，２Ｈ）、１．３１〜１．１３（ｍ，３７Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋５８３．８。

スキーム５３：（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルマレエート（５３−３）の合成：

工程−１：（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（５３−２）の調製：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のドコサヘキサエン酸（５３−１、０．５１９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．６０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、チモロール（３５−２、０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により精製して、生成物５３−２を無色のワックス（２８０ｍｇ、２８％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４１〜５．２２（ｍ，１２Ｈ）、５．１８〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４７〜３．３１（ｍ，６Ｈ）、２．８７〜２．７３（ｍ，１０Ｈ）、２．７１〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．０９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）．；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋６２７．７

工程−２：（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルマレエート（５２−３）の調製：
アセトン（１．４ｍＬ）中の（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（５３−２、０．２８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２０分間にわたって撹拌し、濾過して、生成物５３−３をオフホワイト色の低融点固体（０．２７ｇ、８０％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５８（ｂｓ，１Ｈ）、８．３３（ｂｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，２Ｈ）、５．４６〜５．２１（ｍ，１３Ｈ）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７１〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４６〜３．１３（ｍ，６Ｈ）、２．８５〜２．７２（ｍ，１０Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．３４〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０１（クインテット，２Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋６２７．７。

スキーム５４：オクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５４−１）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５４−１）の調製：
ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｒ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１−４、１．０２４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３６３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（４６−４、０．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により精製して、生成物５４−１を無色のワックス（２８０ｍｇ、４１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４４〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｑ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８〜３．６１（ｍ，６Ｈ）、３．４５〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｔ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．５〜１．１５（ｍ，４２Ｈ）０．８４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋６９７．８。

スキーム５５：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（５５−２）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（５５−１）の調製：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（５５−１、０．５３９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３１２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（４６−４、０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中３５％の酢酸エチル）により精製して、生成物５５−２を無色のワックス（３００ｍｇ、４６％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４７〜５．３７（ｍ，１Ｈ）、５．０９〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８〜３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．４２〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｔ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．５５〜１．１５（ｍ，４５Ｈ）０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋７７０．１。

スキーム５６：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５６−１）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５６−１）の調製：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１２−２、０．７２１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３１２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（４６−４、０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中３２％の酢酸エチル）により精製して、生成物５６−１を無色のワックス（３００ｍｇ、３９％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４６〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｑ，１Ｈ）、５．１３（ｑ，１Ｈ）、５．０８〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０〜３．６４（ｍ，６Ｈ）、３．４１〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．５５〜１．１８（ｍ，５１Ｈ）０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋９１４．３。

実施例３．ビスプロドラッグの合成
ドルゾラミド−チモロールビスプロドラッグの合成
スキーム５６：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ^＊６^＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（５６−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−２−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ^＊６^＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（５６−１）の調製：
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のドルゾラミド（１２−１、１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１１−４、２．０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中６％のメタノール）により精製して、生成物５６−１を淡黄色の固体（１．４ｇ、６０％）として得た。

工程−２：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ^＊６^＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（５６−２）の調製：
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［エチル−（（４Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−７，７−ジオキソ−２−スルファモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ^＊６^＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−イル）−カルバモイル］−エチルエステル（５６−１、１．４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．９７ｍＬ、１．０Ｍ、２．９７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中４％のメタノール）により精製して、生成物５６−２をオフホワイト色の固体（８５０ｍｇ、９２％）として得た。

スキーム５７：化合物５７−４の合成：

工程−１：コハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル（５７−２）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロパン−２−オール（３５−２、１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（５７−１、０．３５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物５７−２をオフホワイト色の固体（８００ｍｇ、６１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２５〜５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，１Ｈ）、３．７２〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４６〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．８４〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１７．８。

工程−２：化合物５７−３の調製：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のコハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル（５７−２、０．７１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ^＊６^＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（５６−２、０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中６％のメタノール）により精製して、生成物５７−３をオフホワイト色の固体（０．３ｇ、３３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４０（ｓ，１Ｈ）、５．４３〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９５〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．６９〜２．５（ｍ，６Ｈ）、２．４〜２．２（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６〜１．１５（ｍ，１６Ｈ）、１．０４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）⁻ ８６６．１。

工程−３：化合物５７−４の調製：
アセトン（１．５ｍＬ）中の化合物５７−３（０．３ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（３６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物５７−４をオフホワイト色の固体（０．３２ｇ、９４％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５（ｂｓ，２Ｈ）、８．５５（ｂｓ，１Ｈ）、８．２８（ｂｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ、マレエート）、５．４６〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，１Ｈ）、４．８０（ｑ，１Ｈ）、４．６６〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ）、４．００〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５〜３．１（ｍ，７Ｈ）、３．０７〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．５（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｄ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）、１．３２〜１．２５（ｍ，１２Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ−Ｈ］⁻ ８６６．２。

スキーム５８
化合物５８−３の合成：

工程−１：化合物５８−２の調製：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のコハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル（５７−２、０．６１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３５３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−プロピオン酸１−［２−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ^＊６^＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル］−エチルエステル（５８−１、０．５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中４％のメタノール）により精製して、生成物５８−２をオフホワイト色の固体（０．１ｇ、１１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５５（ｂｓ，１Ｈ）、８．４（ｂｓ，１Ｈ）、７．４０（ｂｓ，１Ｈ）、５．４５〜５．３３（ｍ，１Ｈ）、５．１０〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｑ，１Ｈ）、４．６６〜４．５８（ｄｄ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４７〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４〜２．２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）、１．３３〜１．１５（ｍ，１５Ｈ）、１．０４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ−Ｈ］⁻ ９３８．２。

工程−２：化合物５８−３の調製：
アセトン（１ｍＬ）中の化合物５８−２（０．１ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（１１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物５８−３をオフホワイト色の固体（０．１ｇ、９２％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５（ｂｓ，２Ｈ）、８．５４（ｂｓ，１Ｈ）、８．２９（ｂｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ、マレエート）、５．４６〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、５．１１〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｑ，１Ｈ）、４．６６〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．５〜３．１（ｍ，７Ｈ）、３．０９〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．５（ｍ，６Ｈ）、１．４９（ｄ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）、１．３２〜１．２５（ｍ，１２Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ−Ｈ］⁻ ９３８．２。

ブリンゾラミド−チモロールビスプロドラッグの合成
スキーム５９：化合物５９−３の合成：

工程−１：化合物５９−２の調製：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のコハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル（５７−２、０．５０６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２９ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−プロピオン酸２−［（Ｒ）−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^＊６^＊−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−スルホニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（５９−１、０．４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中４％のメタノール）により精製して、生成物５９−２をオフホワイト色の固体（０．１５ｇ、２１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５５（ｂｓ，１Ｈ）、８．２９（ｂｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、５．４６〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ）、４．１１〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．６５（ｍ，６Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ，８Ｈ）、３．３〜３．０８（ｍ，５Ｈ）、２．７５〜２．５（ｍ，６Ｈ）、１．７９（クインテット，２Ｈ）、１．４４（ｄ，３Ｈ）、１．３５〜１．１（ｍ，１３Ｈ）、１．０１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋９２６．８

工程−２：化合物５９−３の調製：
アセトン（１ｍＬ）中の化合物５９−２（０．１５ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（１７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物５９−３をオフホワイト色の固体（０．１６ｇ、９４％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１（ｂｓ，２Ｈ）、８．５６（ｂｓ，１Ｈ）、８．２９（ｂｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，２Ｈ、マレエート）、５．４６〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，１Ｈ）、４．８６〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ）、４．１１〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ，８Ｈ）、３．３〜３．０（ｍ，７Ｈ）、２．７３〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，３Ｈ）、１．３２〜１．２５（ｍ，１２Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋９２６．８。

スキーム６０：化合物６０−３の合成：

工程−１：化合物６０−２の調製：
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のコハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル（５７−２、０．６６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３８２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−プロピオン酸１−｛２−［（Ｒ）−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシ−プロピル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^＊６^＊−チエノ［３，２−ｅ］［１，２］チアジン−６−スルホニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（６０−１、０．６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中４％のメタノール）により精製して、生成物６０−２をオフホワイト色の固体（０．１３ｇ、１９％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５６（ｂｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｓ，１Ｈ）、５．４０（ｂｓ，１Ｈ）、５．０９〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｑ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ）、４．１１〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．４８〜３．３２（ｍ，８Ｈ）、３．２５〜３．０８（ｍ，５Ｈ）、２．７４〜２．５（ｍ，６Ｈ）、１．８０（クインテット，２Ｈ）、１．４７（ｄ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，３Ｈ）、１．３２〜１．１８（ｍ，１３Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋９９９．１。

工程−２：化合物６０−３の調製：
アセトン（１ｍＬ）中の化合物６０−２（０．１３ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（１７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物６０−３をオフホワイト色の固体（０．１３５ｇ、９３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１（ｂｓ，２Ｈ）、８．５９（ｂｓ，１Ｈ）、８．３３（ｂｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ、マレエート）、５．４６〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、５．１１〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．８５〜４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ）、４．１２〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ，８Ｈ）、３．２５〜２．９５（ｍ，７Ｈ）、２．７３〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，３Ｈ）、１．３３〜１．２５（ｍ，１２Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋９９９．１。

ラタノプロスト：スニチニブビスプロドラッグ（式ＶＩＩの化合物）の合成
スキーム６１：化合物６１−１の合成：

工程−１：化合物６１−１の調製：
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（４−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（６１−１、０．３ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１３２ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、ラタノプロスト（６１−２、０．１ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ＤＣＭ中４％のメタノール）により精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、生成物６１−３を淡黄色の固体（０．０５ｇ、２０％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ、ホルメート）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．３０〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９０〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．５〜４．７（ｍ，６Ｈ）、４．６（ｂｓ，１Ｈ）、４．４（ｂｓ，１Ｈ）、３．９〜３．３（ｍ，４Ｈ）、２．９〜２．５（ｍ，１２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜１．８（ｍ，７Ｈ）、１．７〜１．１（ｍ，１７Ｈ）、１．１３（ｄ，６Ｈ）、０．９８（ｔ，６Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋１０５６．４、（Ｍ＋２Ｈ）^＋＋６４１．６。

スキーム６２：化合物６２−６の合成：

工程−１：イソプロピル（Ｚ）−７−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ブチル−７−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−２，４−ジオキサ−３−ボラビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）ヘプタ−５−エノエート（６２−２）の調製：
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のラタノプロスト（６１−１、３．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルボロン酸（６２−１、０．７７８ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、４５℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させた。付加的な無水ジクロロメタンを添加し、真空で更に３時間除去した。残渣を無水ジクロロメタン中、４５℃で１６時間更に加熱し、溶媒を減圧下で除去して、生成物６２−２を無色の油（２．８ｇ、８０％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３３〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、５．５２〜５．３７（ｍ，２Ｈ）、５．０１（クインテット，１Ｈ）、４．３３〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．２１（ｍ，４Ｈ）、２．１６〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．４７（ｍ，９Ｈ）、１．４３〜１．２２（ｍ，１２Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）、０．６７（ｔ，２Ｈ）。

工程−２：（６２−３）の調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のコハク酸モノ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチル）エステル（１１−４、３．５８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．２６ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ブチル−７−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンチル）−２，４−ジオキサ−３−ボラ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］−ヘプタ−５−エン酸イソプロピルエステル（６２−２、２．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００）カラム（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により精製して、生成物６２−３を無色の液体（２．５ｇ、６７％）として得た。

工程−３：（６２−４）の調製：
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のコハク酸（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（Ｒ）−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ブチル−７−（（Ｚ）−６−イソプロポキシカルボニル−ヘキサ−２−エニル）−２，４−ジオキサ−３−ボラ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］−１−フェネチル−プロピルエステル（６２−３、２．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３１ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．２２ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中８％のメタノール）により精製して、生成物６２−４を無色の液体（１．２ｇ、５２％）として得た。

工程−４：化合物６２−６の調製：
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のコハク酸（Ｒ）−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−ブチル−７−（（Ｚ）−６−イソプロポキシカルボニル−ヘキサ−２−エニル）−２，４−ジオキサ−３−ボラ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］−１−フェネチル−プロピルエステル（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（６２−４、０．４５ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分後に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１２ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシスニチニブ（６２−５、０．１２５ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物６２−６を赤黄色の固体（４０ｍｇ、１０％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．７４（ｓ，１Ｈ）、１１．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８〜７．６（ｍ，３Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．９２〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．５〜４．７（ｍ，８Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ）、４．２６，（ｄ，１Ｈ）、３．９〜３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６〜３．５（ｍ，１Ｈ）、３．３〜３．１（ｍ，２Ｈ）、２．７〜２．４（ｍ，１８Ｈ）、２．３〜１．９（ｍ，７Ｈ）、１．８〜１．３（ｍ，２３Ｈ）、１．３〜１．０（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋１２００．９

ラタノプロスト：ブリモニジンビスプロドラッグの合成
スキーム６３：化合物６３−１の合成：

工程−１：化合物６３−１の調製：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のコハク酸１−｛１−［１−（１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシ−カルボニル｝−エチルエステル（Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｚ）−６−イソプロポキシカルボニル−ヘキサ−２−エニル）−シクロペンチル］−１−フェネチル−プロピルエステル（６２−４、０．３１ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．０８６ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（０．０５３ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）、ブリモニジン（２４−２、０．０７５ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×２ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物６３−１を淡黄色の固体（５０ｍｇ、１２％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．５２（ｑ，１Ｈ）、５．５１〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．３１〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｑ，１Ｈ）、５．１２（ｑ，１Ｈ）、５．０６（ｑ，１Ｈ）、４．９０〜４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，１Ｈ）、３．９６〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．７３〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．５（ｍ，６Ｈ）、２．２１（ｔ，２Ｈ）、２．１５〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．２９（ｍ，２０Ｈ）、１．２３〜１．０９（ｍ，７Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ−Ｈ］⁻ １０９４．２。

実施例４：本発明の選択化合物を説明するための合成例
スキーム６４．ペンタン二酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル（６４−２）の合成：

工程１：ペンタン二酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル（６４−２）：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロパン−２−オール３５−２（２．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロ−ピラン−５，６−ジオン（０．８６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０７９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物６４−２をオフホワイト色の固体（２．０ｇ、７３％）として得た。

スキーム６５．チモロール−Ｏ−グルタレート−ＰＬＡ（ｎ＝３）−ドルゾラミドマレイン酸塩（６４−４）の合成：

工程１：チモロール−Ｏ−グルタレート−ＰＬＡ（ｎ＝３）−ドルゾラミド（６４−３）の調製：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のペンタン二酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル６４−１（０．６１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ^＊６^＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホニルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル］−エチルエステル６４−２（０．５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％のメタノール）により精製して、生成物６４−３をオフホワイト色の固体（０．１ｇ、１１％）として得た。

工程２：チモロール−Ｏ−グルタレート−ＰＬＡ（ｎ＝３）−ドルゾラミドマレイン酸塩（６４−４）の調製：
アセトン（１ｍＬ）中のチモロール−Ｏ−グルタレート−ＰＬＡ（ｎ＝３）−ドルゾラミド６４−３（０．１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、生成物６４−４をオフホワイト色の固体（０．１ｇ、９２％）として得た。

スキーム６６：コハク酸１−｛２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルのマレイン酸塩（７２−４）の合成：

工程１：コハク酸１−｛２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（７２−３）の調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のコハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル５７−２（４．２９ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２．６２ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−プロピオン酸２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル７２−１（３ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０８３ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％の２−プロパノール）により精製して、生成物７２−３を淡緑色の固体（１．０ｇ、１７％）として得た。

工程２：コハク酸１−｛２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルのマレイン酸塩（７２−４）の調製：
アセトン（５ｍＬ）中のコハク酸１−｛２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル７２−３（１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（０．１２５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、生成物７２−４を淡緑色の固体（１．０ｇ、８９％）として得た。

スキーム６７：コハク酸ビス−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステルのマレイン酸塩（７６−４）の合成：

工程１：コハク酸ビス−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル（７６−３）の調製：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のコハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル５７−２（７．２４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（４．５３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロパン−２−オール３５−２（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％→５０％の酢酸エチル）により精製して、生成物７６−３を無色の液体（４．１ｇ、３６％）として得た。

工程２：コハク酸ビス−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステルのマレイン酸塩（７６−４）の調製：
アセトン（２０ｍＬ）中のコハク酸ビス−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル７６−３（４．１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（０．５５９ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物７６−４を白色の固体（３ｇ、６３％）として得た。

スキーム６８：２−［２−（２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（７９−３）の合成：

工程１：２−［２−（２−｛２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレン−ブチリル）−フェノキシ］−アセトキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（７９−３）の調製：
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のエタクリン酸７９−２（２．４４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９２ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−プロピオン酸１−（１−｛２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル７９−１（３．９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０８２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１２％→１５％の酢酸エチル）により精製して、生成物７９−３を淡緑色の固体（２．０ｇ、３５％）として得た。

スキーム６９：（４Ｓ，６Ｓ）−４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ^＊６^＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホン酸（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイル）−アミド（８０−３）の合成：

工程１：（４Ｓ，６Ｓ）−４−エチルアミノ−６−メチル−７，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７λ^＊６^＊−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホン酸（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノイル）−アミド（８０−３）の調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のドルゾラミド１２−１（３．０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０７ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後に、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸８０−２（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．３８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（０．２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（４００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％のメタノール）により精製して、生成物８０−３をオフホワイト色の低融点固体（２．５ｇ、９５％）として得た。

スキーム７０：４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルのマレイン酸塩（８３−４）の合成：

工程１：４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル（８３−３）の調製：
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のコハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチル］エステル５７−２（８．５４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（５．２３２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ブリモニジン２４−２（４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１６７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％の２−プロパノール）により精製して、生成物８３−３を淡黄色の固体（３．０ｇ、３１％）として得た。

工程２：４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルのマレイン酸塩（８３−４）の調製：
アセトン（１５ｍＬ）中の４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステル８３−３（３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸（０．４５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物８３−４を淡黄色の固体（３ｇ、８５％）として得た。

スキーム７１：１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−尿素（ＳＲ５８３４）の合成：

工程１：（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（１２５−２）の調製：
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の４−ブロモアニリン１２５−１（５０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４８ｍＬ、８７１ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸フェニル（４０．３ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって検出される出発物質の完全な変換後に、反応混合物を減圧下で完全に濃縮し、粗１２５−２を薄茶色の油として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

工程２ａ：２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−エタノール（３８−３）の調製：
メタノール（３００ｍＬ）中の３−メトキシ−ベンズアルデヒド１２５−３ａ（３０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液に２−アミノ−エタノール１２５−３ｂ（１３．４５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、その後水素化ホウ素ナトリウム（４．１６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）でクエンチした後、メタノールを減圧下で除去し、得られる水相を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中１０％のメタノール（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１２５−３を黄色の油（２２ｇ、５５％）として得た。

工程２：３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−尿素（１２５−４）の調製：
ジメチルスルホキシド（４１５ｍＬ）中の（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（１２５−２）（８３ｇ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６．６ｍＬ、５６８ｍｍｏｌ）、続いて２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−エタノール１２５−３（５１．４７ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×８３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いた再結晶化によって精製して、１２５−４をオフホワイト色の固体（７１．１４ｇ、６６％）として得た。

工程３ａ：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５−５）の調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ、５Ｖ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１２５−５ａ（１００ｇ、５１５ｍｍｏｌ）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（８．８ｇ、７２ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＣ無水物（１１８ｍＬ、５１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（２．５Ｌ）でクエンチした。固体沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、エステル１２５−５を白色の固体（９９ｇ、６５％）として得た。

工程３：４−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−フェニル｝−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５−６）の調製：
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−尿素１２５−４（２５ｇ、６５ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３８−５（２９ｇ、９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．３ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を、脱ガスした５：１のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、混合物を１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１２５−６を淡褐色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

工程４：１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−尿素（ＳＲ５８３４）の調製：
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル１２５−６（３０ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を０℃で滴加した。反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、ジクロロメタンを用いて残渣を再結晶化して、ＳＲ５８３４をオフホワイト色の固体（８ｇ）として得た。

スキーム７２：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸２−｛１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ウレイド｝−エチルエステル（８８−３）の合成：

工程１：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸２−｛１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ウレイド｝−エチルエステル（８８−３）の調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸８８−２（１．５６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．７８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−尿素ＳＲ８５４３（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られる反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣによって検出される出発物質の完全な変換後に、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％→５０％の酢酸エチル）によって精製して、８８−３１を黄色の固体（５００ｍｇ、１８％）として得た。

スキーム７３：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−｛１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ウレイド｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（８９−３）の合成：

工程１：ＳＲ５８３４−ビス−ＰＬＡ（ｎ＝６）−ＯＡｃ（８９−２）の調製：
ジクロロメタン（３２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸８９−１（１．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−尿素ＳＲ５８３４（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られる反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって検出される出発物質の完全な変換後に、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗８９−２を無色の粘稠油（１．８ｇ）として得た。

工程２：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−｛１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ウレイド｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（８９−３）の調製：
（１：１：０．１、１０Ｖ）の比率で取られた水、エタノール及びジクロロメタンの混合物中の８９−２（１．８ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を完全に濃縮してエタノールを除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％→５０％の酢酸エチル）によって精製して、８９−３を白色の固体（７００ｍｇ、７０％）として得た。

スキーム７４：１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素（ＲＫＩ−Ｈ−１ｙ）の合成：

工程１：１−［２−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（１２６−３）の調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン１２６−２（３８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（１６８．８３ｇ、５１８ｍｍｏｌ）、続いて２−ピロリジン−１−イル−エタノール１２６−１（２２．１８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を氷水（３．８Ｌ）でクエンチした。固体沈殿物を濾過によって回収し、真空で乾燥させた。得られた固体をヘキサン（１９０ｍＬ）に更に懸濁し、１５分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、１２６−３を黄色の固体（４１．９ｇ、７７％）として得た。

工程２：４−ブロモ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（１２６−４）の調製：
酢酸エチル（３８０ｍＬ）中の１−［２−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン１２６−３（３８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化第一スズ（１１４ｇ、６０２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン中１０％のメタノール（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１２６−４を淡褐色の固体（２３．８ｇ、６９％）として得た。

工程３：［４−ブロモ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル（１２６−５）の調製：
ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン１２６−４（９ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．１ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸フェニル（４．３８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたって添加した。反応混合物を２時間撹拌し、温度を２５℃までゆっくりと上昇させた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で完全に濃縮し、粗１２６−５を淡黄色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

工程４ａ：２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（３−メトキシ−ベンジル）−アミン（１２６−６）の調製：
ジクロロメタン（３２８ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−エタノール１２６−４ａ（３２．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（２４．６ｇ、３６２ｍｍｏｌ）、続いて第三級ブチルジメチルシリルクロリド（２９．８６ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１２６−６を淡黄色の液体（５０ｇ、９３％）として得た。

工程４：３−［４−ブロモ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１−（２−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−尿素（１２６−７）の調製：
ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中の［４−ブロモ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル１２６−５（１２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１０ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）、続いて［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（３−メトキシ−ベンジル）−アミン１２６−６（８．７４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１２６−７を淡褐色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

工程５：３−［４−ブロモ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−尿素（１２６−８）の調製：
テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の３−［４−ブロモ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１−（２−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−尿素１２６−７（１４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２７．５ｍＬ、１．０Ｍ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールにより０℃で再結晶化した。得られた固体を濾過し、高真空で乾燥させて、１２６−８をオフホワイト色の固体（５ｇ、５３％）として得た。

工程６：４−［４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６−１０）の調製：
３−［４−ブロモ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−尿素１２６−８（４０ｇ、８１ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２６−５（３１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３．６ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を、脱ガスした５：１のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、混合物を１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１２６−１０を淡褐色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

工程７：１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素（ＲＫＩ−Ｈ−１ｙ）の調製：
メタノール（４５０ｍＬ）中の４−［４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２６−１０（４５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で洗浄した。水層を、重炭酸ナトリウムを用いて中和し（ｐＨ＝１０）、ジクロロメタン中１０％のメタノール（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＲＫＩ−Ｈ−１ｙをオフホワイト色の固体（１８ｇ、４８％）として得た。

スキーム７５：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸２−｛１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−エチルエステル（９０−２）の合成：

工程１：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸２−｛１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレイド｝−エチルエステル（９０−２）の調製：
ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸９０−１（３．１２ｇ、２．７１０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３ｇ、６．７７６ｍｍｏｌ）、続いて４−ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分後に、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素ＲＫＩ−Ｈ−１ｙ（１．３ｇ、２．７１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる反応混合物を２５℃で４日間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、コンビフラッシュ（combi-flash）カラムによって精製して、９０−２をオフホワイト色の固体（３００ｍｇ、１４％）として得た。

スキーム７６：４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸１−［１−（２−｛１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ウレイド｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１０１−３）の合成：

工程１：４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸１−［１−（２−｛１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ウレイド｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１０１−３）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸１−（１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル１０１−１（０．６１５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２７３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−尿素１０１−２（０．３５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１６時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物１０１−３を淡黄色の固体（６０ｍｇ、７％）として得た。

スキーム７７：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１０７−３）の合成：

工程１：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１０７−３）の調製：
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸８９−１（５．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２．５５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（０．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ブリモニジン２４−２（３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（４００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４５％の酢酸エチル）により精製して、生成物１０７−３を淡黄色の固体（２．４ｇ、３０．５％）として得た。

スキーム７８：５−［５−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（１０８−３）の合成：

工程１：Ｎ−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−スクシナミン酸（１０８−２）の調製：
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の５−［５−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド１０８−１（７．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（１．９４ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物１０８−２を褐色の固体（４．４ｇ、５０％）として得た。

工程２：５−［５−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（１０８−３）の調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）中のＮ−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−スクシナミン酸１０８−２（２．３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２０×２ｍＬ）で洗浄し、生成物１０８−３を淡黄色の固体（１．２ｇ、５４％）として得た。

スキーム７９：９−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イル）−２，６，７，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−５，８−ジオン（１１０−３）の合成：

工程１：４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸（１１０−２）の調製：
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のブリモニジン２４−２（２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（０．８９ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を氷冷水でクエンチし、１０分間撹拌した。固体沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、生成物１１０−２を黄色の固体（１．８ｇ、６７％）として得た。

工程２：９−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イル）−２，６，７，９−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−５，８−ジオン（１１０−３）の調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸１１０−２（４ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８２ｍＬ、１５．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．０４ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を氷冷水でクエンチし、１０分間撹拌した。固体沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、生成物１１０−３をオフホワイト色の固体（２ｇ、５２％）として得た。

スキーム８０：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニル］−２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（１１１−４）の合成：

工程１：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（１１１−３）の調製：
ジメチルスルホキシド中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸１１１−２（０．４３３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４８７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ブリモニジン２４−２（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、生成物１１１−３を淡黄色の固体（２５０ｍｇ、６２％）として得た。

工程２：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニル］−２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルイミノ）−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（１１１−４）の調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸１１１−２（１．９２ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．９６ｍＬ、１１．２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を窒素下で濃縮乾固し、ジクロロメタン（４５ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（１．９２ｍＬ、１４．１１ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル１１１−３（４．５ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１１４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、エーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、生成物１１１−４をオフホワイト色の固体（４．０ｇ、６４％）として得た。

スキーム８１：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−｛３−アセチル−２−［（Ｚ）−５−ブロモ−キノキサリン−６−イルイミノ］−イミダゾリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（１１４−４）の合成：

工程１：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（１１４−３）の調製：
ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸１１４−２（０．４３３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４８７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ブリモニジン２４−２（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、生成物１１４−３を淡黄色の固体（２５０ｍｇ、６２％）として得た。

工程２：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−｛３−アセチル−２−［（Ｚ）−５−ブロモ−キノキサリン−６−イルイミノ］−イミダゾリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（１１４−４）：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル１１４−３（１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．４７ｍｌ、１０．４０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．２２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、生成物１１４−４をオフホワイト色の固体（０．６ｇ）として得た。

スキーム８２：コハク酸（Ｓ）−１−（｛［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニル］−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ｝−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルエチルエステル（１１７−６）の合成：

工程１：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル（１１７−３）の調製：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸１１４−２（９．４７ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５．９７ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を窒素下で濃縮乾固し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．１ｍＬ、９２．８ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アミン４６−２（１０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２％の酢酸エチル）により精製して、生成物１１７−３を無色の液体（５．０ｇ、３４％）として得た。

工程２：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル（１１７−４）の調製：
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−アセトキシ−プロピオン酸１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル１１７−３（５．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１２．１ｍＬ、１．０Ｍ、１２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製して、生成物１１７−４を無色のワックス（１．３ｇ、３１％）として得た。

工程３：コハク酸（Ｓ）−１−（｛［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニル］−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ｝−メチル）−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エチルエステルエチルエステル（１１７−６）の調製：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のコハク酸モノエチルエステル１１７−５（０．５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（０．７３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル１１７−４（１．２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製して、生成物１１７−６を無色のワックス（０．８ｇ、５２％）として得た。

スキーム８３：チモロール−ビス−ＰＬＡ（ｎ＝４）−ＯＡｃ（１１９−６）の合成：

工程１：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル（１１９−３）の調製：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸８８−２（１４．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．５ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を窒素下で濃縮乾固し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．４ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アミン４６−２（９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１６％の酢酸エチル）により精製して、生成物１１９−３を無色のワックス（８．０ｇ、５０％）として得た。

工程２：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル（１１９−４）の調製：
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル１１９−３（７．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１４ｍＬ、１．０Ｍ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製して、生成物１１９−４を無色のワックス（１．２ｇ、２０％）として得た。

工程３：チモロール−ビス−ＰＬＡ（ｎ＝４）−ＯＡｃ（１１９−６）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸８８−２（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（０．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル１１９−４（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４５％の酢酸エチル）により精製して、生成物１１９−６を無色のワックス（０．７ｇ、４２％）として得た。

スキーム８４：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１２１−３）の合成：

工程１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（アセチル−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）−メチル］−２−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１２１−３）の合成：
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル２−１（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（０．３１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド３５−２（０．５３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％の酢酸エチル）により精製して、生成物１２１−３を粘稠油（０．３ｇ、９５％）として得た。

スキーム８５：４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１２２−４）の合成：

工程１：４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１２２−３）の調製：
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中のコハク酸モノ−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチル］エステル１０−３（４．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（３．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（０．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ブリモニジン２４−２（３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（４００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により精製して、生成物１２２−３を淡黄色の固体（４．２ｇ、７０％）として得た。

工程２：４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１２２−４）の調製：
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−４−オキソ−酪酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル１２２−３（４ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．６ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中８％のイソプロピルアルコール）により精製して、生成物１２２−４を帯緑色の固体（２．３ｇ、６２％）として得た。

スキーム８６：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１２３−４）の合成：

工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１２３−３）の調製：
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル３−２（１１．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５．２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（０．３７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ブリモニジン２４−２（４ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（４００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、生成物１２３−３を淡黄色の固体（９．５ｇ、８４％）として得た。

工程２：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１２３−４）の調製：
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル１２３−３（８．０ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１４．６ｍＬ、１．０Ｍ、１４．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．８５ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％の２−プロパノール）により精製して、生成物１２３−４を淡黄色の固体（４．０ｇ、７０％）として得た。

スキーム８７：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（１２４−４）の合成：

工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（１２４−３）の調製：
ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル１２４−２（２４．６ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１４．１２ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）、ブリモニジン２４−２（１２ｇ、４１．０９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、生成物１２４−３を淡黄色の固体（１１．８ｇ、４２％）として得た。

工程２：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル（１２４−４）の調製：
テトラヒドロフラン（１１８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルエステル１２４−３（１１．８ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３６．４ｍＬ、１．０Ｍ、３６．４７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．２ｍＬ、３６．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％の２−プロパノール）により精製して、生成物１２４−４を淡黄色の固体（３ｇ、３７％）として得た。

スキーム８８：化合物２４０−６の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル（２４０−３）の調製：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（２４０−２、１４．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．５ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応物を窒素雰囲気下で濃縮乾固し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．４ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アミン（２４０−１、９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１６％の酢酸エチル）により精製して、２４０−３を無色のワックス（８．０ｇ、５０％）として得た。

工程−２：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル（２４０−４）の調製：
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル（２４０−３、７．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１４ｍＬ、１．０Ｍ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製して、２４０−４を無色のワックス（１．２ｇ、２０％）として得た。

工程−３：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルプロパンアミド］−３−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ｝プロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（２４０−６）の調製：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２４０−５（０．８５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（０．９５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル（２４０−４、１．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラム（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製して、２４０−６を無色のワックス（０．７５ｇ、３８％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．５５〜５．３（ｍ，２Ｈ）、５．２５〜４．９２（ｍ，５Ｈ）、４．７〜４．３（ｍ，２Ｈ）、３．８〜３．６（ｍ，６Ｈ）、３．４５〜３．３（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．５〜１．３５（ｍ，１８Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｎａ］^＋８５６．３。

スキーム８９：２４２−３の合成

工程−１：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル（２４２−１）の調製：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（２４０−５、９．４７ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５．９７ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を窒素下で濃縮乾固し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．１ｍＬ、９２．８ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アミン（２４０−１、１０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラム（ヘキサン中１２％の酢酸エチル）により精製して、２４２−１を無色の液体（５．０ｇ、３４％）として得た。

工程−２：（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル（２４２−２）の調製：
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−アセトキシ−プロピオン酸１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル（２４２−１、５．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１２．１ｍＬ、１．０Ｍ、１２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製して、２４２−２を無色のワックス（１．３ｇ、３１％）として得た。

工程−３：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルプロパンアミド］−３−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ｝プロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（２４２−３）の調製：
ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の２４０−２（１．９９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（１．３１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−カルバモイル｝−エチルエステル（２４２−２、１．６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製して、２４２−３を無色のワックス（０．７５ｇ、２８％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．５５〜５．３（ｍ，２Ｈ）、５．２３〜５．０１（ｍ，５Ｈ）、４．７〜４．３（ｍ，２Ｈ）、３．８〜３．６（ｍ，６Ｈ）、３．４７〜３．３（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．５〜１．３５（ｍ，１８Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｎａ］^＋８５６．５。

スキーム９０：２５３−３の合成

工程−１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルプロパンアミド］−３−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ｝プロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（２５３−３）の調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（２５３−２、２．７２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．５４ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を窒素下で濃縮乾固し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）、続いてチモロール（２５３−１、０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラム（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、部分的に純粋な２５３−３を無色のワックスとして得た。ワックス状の残渣を分取ＨＰＬＣによって更に精製し、凍結乾燥して、純粋な生成物２５３−３を無色のワックス（３５０ｍｇ、１７％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．５５〜５．３（ｍ，２Ｈ）、５．３〜５．０（ｍ，１１Ｈ）、４．７〜４．３（ｍ，２Ｈ）、３．８〜３．６（ｍ，６Ｈ）、３．４５〜３．３（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｓ，６Ｈ）、１．５〜１．３５（ｍ，３６Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋ＮＨ_４］^＋１２８４．３。

スキーム９１：２３４−３の合成

工程−１：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（２３４−２）の調製：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（２５３−２、５．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１．８９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６８ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ブリモニジン（２３４−１、３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４００×２ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラム（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、２３４−２を淡黄色の固体（２．４ｇ、３０％）として得た。

工程−２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｚ）−３−アセチル−２−［（５−ブロモキノキサリン−６−イル）イミノ］イミダゾリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（２３４−３）の調製：
ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（５−ブロモ−キノキサリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（２３４−２、６．５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３．６７ｍＬ、２５．４１ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１．２１ｍＬ、１６．９５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラム（ヘキサン中７０％の酢酸エチル）により精製して、２３４−３を淡黄色の固体（３．０ｇ、４３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３〜６．１（ｍ，１Ｈ）、５．２４〜５．１４（ｍ，４Ｈ）、５．０２（ｑ，１Ｈ）、４．１５〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｓ，６Ｈ）、１．５５〜１．３７（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋８０８．６。

スキーム９２：２３８−５の合成

工程−１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（２３８−２）の調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（２５３−２、２．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９８ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２３８−１、２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３５０×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１７％の酢酸エチル）により精製して、生成物２３８−２を無色の液体（２．３ｇ、６２％）として得た。

工程−２：（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（２３８−３）の調製：
Ｐａｒｒ水素化容器に、メタノール（３０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（２３８−２、２．３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５７ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で１時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、２３８−３をワックス（１．４ｇ、７０％）として得た。

工程−３：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ^６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノエート（２３８−５）の調製：
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のドルゾラミド（２３８−４、０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を３０分間撹拌した。次いで、（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（２３８−３、１．３９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラム（１００％酢酸エチル）により精製して、生成物２３８−５をオフホワイト色の固体（５５０ｍｇ、４２％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３７（ｓ，１Ｈ）、５．２６〜５．１３（ｍ，９Ｈ）、５．１３〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｑ，１Ｈ）、３．９４〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．２（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．５１〜１．３８（ｍ，３３Ｈ）、１．３５〜１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋１２３２．４。

スキーム９３：２４８−７の合成

工程−１：４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−４−オキソブタン酸（２４８−３）の調製：
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のコハク酸（２４８−２、２８ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５６．９ｇ、２９５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−プロピオン酸１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（２４８−１、３０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．４５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラム（ヘキサン中３５％の酢酸エチル）により精製して、生成物２４８−３を無色の液体（２５ｇ、６５％）として得た。

工程−２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパノエート（２４８−５）の調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のコハク酸モノ−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチル］エステル（２４８−３、１０．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）及び５−アミノスニチニブ（２４８−４、１０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で３時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル／ジエチルエーテルを用いた再結晶化によって精製して、生成物２４８−５を赤褐色の固体（１１ｇ、７６％）として得た。

工程−３：（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパノイル）オキシ］プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（２４８−６）の調製：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（２２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２２ｍＬ）の混合物中のＮ−｛３−［１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−スクシナミン酸１−（１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２４８−５、１１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（１ｋｇ／ｃｍ^２）下で３０分間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物２４８−６を赤橙色の固体（８．４ｇ、８７％）として得た。

工程−４：（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ^６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパノエート（２４８−７）の調製：
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のドルゾラミド（２３８−４、３００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパノイル）オキシ］プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（２４８−６、５３３ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２５５ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、生成物２４８−７のモノホルメート塩を橙色の固体（１９７ｍｇ、２５％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．７１（ｓ，１Ｈ）、１０．８７（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．５〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｑ，１Ｈ）、４．８０（ｑ，１Ｈ）、４．１〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．５〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．１〜２．９５（ｍ，６Ｈ）、２．８〜２．５（ｍ，６Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４〜２．２（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，３Ｈ）、１．４〜１．３（ｍ，６Ｈ）、１．１６（ｔ，６Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋９４７．４。

スキーム９４
２４６−４の合成

工程−１：４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−４−オキソブタン酸（２４６−１）の調製：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のコハク酸（２４８−２、３．０１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５．３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２３８−１、６ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラム（ＤＣＭ中２％→５％のメタノール）により精製して、生成物２４６−１を無色の液体（４．７ｇ、６６％）として得た。

工程−２：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパノエート（２４６−２）の調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−４−オキソブタン酸（２４６−１、４．５９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．７２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及び５−アミノスニチニブ（２４８−４、１．８９ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル／ジエチルエーテル及びヘキサンを用いた再結晶化によって精製して、２４６−２を赤褐色の固体（３．３ｇ、６７％）として得た。

工程−３：（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパノイル）オキシ］プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（２４６−３）の調製：
Ｐａｒｒ水素化容器に、メタノール（２７ｍＬ）とジクロロメタン（３ｍＬ）との組合せ中の（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパノエート（２４６−２、３．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３３ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（１ｋｇ／ｃｍ^２）下で３０分間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、２４６−３を赤橙色の固体（２．５ｇ、８３％）として得た。

工程−４：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（｛［２Ｓ，４Ｓ）−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−１λ^６−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イル］スルホニル｝カルバモイル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパノエート（２４６−４）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のドルゾラミド（２３８−４、７５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、２４６−３（２．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６３５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）でスラリー化し、得られる沈殿物を濾過によって回収した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって更に精製し、凍結乾燥して、２４６−４のモノホルメート塩を橙色の固体（９００ｍｇ、３６％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．７１（ｓ，１Ｈ）、１０．８６（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．５〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５〜５．０（ｍ，５Ｈ）、４．７９（ｑ，１Ｈ）、４．１〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜２．９（ｍ，６Ｈ）、２．８〜２．５（ｍ，６Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４〜２．２（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４（ｍ，１５Ｈ）、１．３６〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．１６（ｔ，６Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋１２３５．６、［Ｍ＋２Ｈ］^２＋６１９．８。

スキーム９５
２４９−３の合成

工程−１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（２４９−１）の調製：
クロロホルム（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アミン（２４０−１、４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．９ｍｌ、１３．９３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９９ｍＬ、１３．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物２４９−１を無色の液体（３．３ｇ、７５％）として得た。

工程−２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（２４９−２）の調製：
テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（２４９−１、３．３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０．４ｍＬ、１．０Ｍ、１０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％の酢酸エチル）により精製して、生成物２４９−２をオフホワイト色の固体（１．３ｇ、５２％）として得た。

工程−３：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド）−３−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ｝プロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−１−オキソプロパン−２−イル３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパノエート（２４９−３）の調製：
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−［（３−｛［（３Ｚ）−３−［（４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝プロパノイル）オキシ］プロパノイル］オキシ｝プロパン酸（２８８−５、３．４８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリン−４−イル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド２５−４（２４９−２、１．５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１５ｍＬ）でストリッピングした。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に送り、乾燥分子篩（４Å）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１６時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶性物質を除去した。濾液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、生成物２４９−３を橙色の固体（２５０ｍｇ、６％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、５．１２〜４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｄｄ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．８〜３．６（ｍ，６Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ，６Ｈ）、２．７〜２．５（ｍ，８Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．５〜１．３（ｍ，１５Ｈ）、０．９９（ｔ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ］^＋９８１．４。

実施例５．上記で利用されるリンカー部分を説明するための合成例
スキーム９６：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（８８−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル（１３１−１）の調製：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル１２７−１（５ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２．８ｍＬ、２９．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で３時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物１３１−１を淡黄色の液体（７．３ｇ、７３％）として得た。

工程−２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（１１４−２）の調製：
２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル１３１−１（７．３ｇ、２４．８２）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物１１４−２を淡黄色の液体（４．４ｇ、８１％）として得た。

工程−３：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸ベンジルエステル（１３１−２）の調製：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸１１４−２（４．３ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル１２７−１（３．５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（５．３ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３１−２を淡黄色の液体（２．２ｇ、３６％）として得た。

工程−４：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（８８−２）の調製：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸ベンジルエステル１３１−２（２．２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、８８−２を淡黄色の液体（１．１ｇ、６５％）として得た。

スキーム９７：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（８９−１）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸ベンジルエステル（１３２−１）の調製：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸８８−２（１２．４ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル１２７−１（６．０ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（９．０９ｇ、４７．６０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３２−１を淡黄色の液体（８．３ｇ、６０％）として得た。

工程−２：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（８９−１）の調製：
２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸ベンジルエステル１３２−１（８．３ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６５ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物８９−１を淡黄色の液体（５．７ｇ、８１％）として得た。

スキーム９８：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１２３−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１２８−２）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル１２４−２（５．１７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２．１２ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル１２８−１（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を常温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％の酢酸エチル）により精製して、生成物１２８−２を無色の液体（４．３ｇ、８８％）として得た。

工程−２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１２３−２）の調製：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル１２８−２（７．０ｇ、１２．４５）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、生成物１２３−２を淡黄色の液体（５．８ｇ、９４％）として得た。

スキーム９９：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１２４−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１２７−１）の調製：
トルエン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−［１，４］ジオキサン−２，５−ジオン１０−１（５．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアルコール（３．２ｍＬ、３１．７２ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌し、得られる反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物１２７−１を淡黄色の液体（５．５ｇ、６３％）として得た。

工程−２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル（１２７−２）の調製：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル１２７−１（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（０．４３ｍＬ、１．６１８ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを０℃で添加した。反応混合物を室温で８時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物１２７−２を無色の液体（２００ｍｇ、７４％）として得た。

工程−３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル（１２４−２）の調製：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル１２７−２（１．５ｇ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、生成物１２４−２を無色の液体（７００ｍｇ、５８％）として得た。

スキーム１００：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１２９−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１２９−１）の調製：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル１２７−１（６．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル１２４−２（１７．３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（８．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４０５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、生成物１２９−１を淡黄色の液体（５．８ｇ、９４％）として得た。

工程−２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１２９−２）の調製：
１００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル１２９−１（７００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（６０メッシュ〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製して、生成物１２９−２を淡黄色の液体（４２０ｍｇ、７８％）として得た。

スキーム１０１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（１３０−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル（１３０−１）の調製：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル１２８−１（５ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７．８ｍＬ、５５．５５ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（１４．６ｍＬ、５５．５５ｍｍｏｌ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを０℃で添加した。反応混合物を室温で８時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物１３０−１を淡黄色の液体（８．２ｇ、７０％）として得た。

工程−２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（１３０−２）の調製：
２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル１３０−１（８．２ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物１３０−２を淡黄色の液体（４．９ｇ、７６％）として得た。

スキーム１０２：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオン酸（１３３−３）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１２９−１）の調製：
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル１２９−１（２．０ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（４．７３ｍＬ、１．０Ｍ、４７．３１ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．８６ｇ、４７．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１３％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３３−１を無色の液体（１．３ｇ、４１．９％）として得た。

工程−２：（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１３３−２）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオン酸８８−２（１．３１５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル１３３−１（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８６６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３３−２を淡黄色の液体（１．２ｇ、６５％）として得た。

工程−３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸（１３３−３）の調製：
２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオニルオキシ］−プロピオニルオキシ｝−プロピオニルオキシ）−プロピオン酸１３３−２（１．２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、１０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、１３３−３を淡黄色の液体（０．８ｇ、７６％）として得た。

スキーム１０３：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１３４−３）の合成：

工程−１：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１３４−１）の調製：
ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中のオクタデカン酸１−２（２３．４ｇ、８２．５３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル１２７−１（１６．０ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２４．２ｇ、１２６．９０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７７０ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３４−１を淡黄色の液体（１８ｇ、５５％）として得た。

工程−２：オクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（２−１）の調製：
５００ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（９０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル１３４−１（１８ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３．６ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物２−１を無色の低融点固体（１２．５ｇ、８４％）として得た。

工程−３：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１３４−２）の調製：
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル２−１（１０．２ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチルエステル１２７−１（４．０ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（６．０６ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１９３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３４−２を淡黄色の液体（６．１ｇ、５８％）として得た。

工程−４：オクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１３４−３）の調製：
２５０ｍＬ容オートクレーブ容器に、メタノール（４０ｍＬ）中のオクタデカン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル１３４−２（６．１ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、５０％ウェット）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を室温、水素圧力（５ｋｇ／ｃｍ^２）下で２時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、生成物１３４−３を無色の低融点固体（４．５ｇ、８５％）として得た。

スキーム１０４：コハク酸モノ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチル）エステル（１３５−１）の合成：

工程−１：コハク酸モノ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチル）エステル（１３５−１）の調製：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のコハク酸（２．８ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（６．７９ｇ、３５．５５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３２７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル１３３−１（４．７ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００×３ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３５−１を淡黄色の液体（３．１ｇ、５３％）として得た。

スキーム１０５：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチルエステル（１３３−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチルエステル（１３６−２）の調製：
トルエン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−［１，４］ジオキサン−２，５−ジオン１０−１（５．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１．９２ｍＬ、３１．９８ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１３％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３６−２を無色の液体（６．６ｇ、６０％）として得た。

スキーム１０６：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１３７−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１３７−１）の調製：
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−カルボキシ−エチルエステル１２４−２（５．４ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（３．０ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチルエステル（２．０ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３７−１を無色の液体（４．２ｇ、７０％）として得た。

工程−２：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル（１３７−２）の調製：
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル１３７−１（４ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０．４９ｍＬ、１．０Ｍ、１０．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６３ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３７−２を無色の液体（１．０ｇ、４３％）として得た。

スキーム１０７：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１３８−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１３８−１）の調製：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル１２９−２（７．４４ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２．４１１ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチルエステル（２ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）１３６−２及び４−ジメチルアミノピリジン（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３８−１を無色の液体（６．０ｇ、７９％）として得た。

工程−２（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１５−２）の調製：
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エチルエステル１３８−１（７ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１４．６４ｍＬ、１．０Ｍ、１４．６６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．８８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１４％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３８−２を無色の液体（３．０ｇ、６４％）として得た。

スキーム１０８：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１３９−２）の合成：

工程−１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１３９−１）の調製：
ジクロロメタン（８４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル１２９−２（１７．７８ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（７．２ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル１３７−２（８．４ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×４ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３９−１を無色の液体（１０．０ｇ、４７．６％）として得た。

工程−２：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１３９−２）の調製：
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル１３９−１（１０．０ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１７．４４ｍＬ、１．０Ｍ、１７．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．８８ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１４％の酢酸エチル）により精製して、生成物１３９−２を無色の液体（４．５ｇ、６２％）として得た。

スキーム１０９：コハク酸モノエチルエステル（１４０−１）の合成：

工程−１：コハク酸モノエチルエステル（１４０−１）の調製：
エタノール（１００ｍＬ）中のジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で直接濃縮した。残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。水層を有機層から分離し、１．５ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、ＤＣＭ（３００×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物１４０−１を無色の液体（１１．５ｇ、３９．３％）として得た。

スキーム１１０：（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノエチルエステル（１４１−１）の合成：

工程−１：（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノエチルエステル（１４１−１）の調製：
エタノール（５０ｍＬ）中のフラン−２，５−ジオン（５ｇ、５１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で直接濃縮した。次いで、残渣をＤＣＭ（４５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を有機層から分離し、１．５ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、ＤＣＭ（１５０×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物１４１−１を無色の液体（３．３ｇ、４５．２％）として得た。

スキーム１０３：（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノドデシルエステル（１４２−１）の合成：

工程−１：（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノドデシルエステル（１４２−１）の調製：
トルエン（１０ｍＬ）中のドデカン−１−オール（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン−２，５−ジオン（０．５２６ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。得られる混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で塩基性化した（ｐＨ＝１０）。水層を有機層から分離し、１．５ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、酢酸エチル（１００×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物１４２−１を白色の固体（１．１ｇ、７３％）として得た。

スキーム１１１：（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノオクタデシルエステル（１４３−１）の合成：

工程−１：（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸モノオクタデシルエステル（１４３−１）の調製：
トルエン（１０ｍＬ）中のオクタデカン−１−オール（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン−２，５−ジオン（０．３６２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を２５℃〜３０℃で添加した。得られる混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で塩基性化した（ｐＨ＝１０）。その水層を有機層から分離し、１．５ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、酢酸エチル（１００×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物１４３−１を白色の固体（０．８ｇ、５８．８％）として得た。

スキーム１１２：（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１４４−２）の合成：

工程−１：（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１４４−１）の調製：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸８０−２（３．１１ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２．２６ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エチルエステル（１３−１）（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５０×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４％の酢酸エチル）により精製して、生成物１４４−１を褐色の液体（１．５ｇ、３７％）として得た。

工程−２：（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エチルエステル（１４４−２）の調製：
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エチルエステル８０−２（１．５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウムテトラキス（０．３３８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．１９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％のメタノール）により精製して、１４４−２を褐色のワックス（０．５ｇ、３６％）として得た。

スキーム１１３：（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１４５−２）の合成：

工程−１：（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１４５−１）の調製：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸８０−２（１．１４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（０．８９３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エチルエステル１３７−２（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間にわたって撹拌した。得られる反応塊を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％の酢酸エチル）により精製して、生成物１４５−１を褐色の液体（０．９ｇ、４７．６％）として得た。

工程−２：（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル（１４５−２）の調製：
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−エトキシカルボニル）−エトキシカルボニル］−エトキシカルボニル｝−エチルエステル１４５−１（０．９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウムテトラキス（０．１６２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．０９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。得られる反応混合物を減圧下で濃縮した。揮発性物質の蒸発後に得られる粗生成物をシリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物１４５−２を褐色のワックス（０．４ｇ、４６％）として得た。

実施例６．選択化合物の分析法開発
チモロールプロドラッグの分析法開発
最大吸収波長の決定
チモロールマレエート（３５−１）及びチモロールのプロドラッグを、ＤＭＳＯ中に１００μｇ／ｍＬの濃度で溶解した。サンプルを２００ｎｍ〜８００ｎｍの波長範囲でＧｅｎｅｓｙｓ１０５ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（Thermo Scientific）を用いてスキャンした。最大吸収波長は２９８ｎｍであった。

チモロール及びＰＬＡコンジュゲートチモロールのＨＰＬＣ法
天然チモロール及びそのＰＬＡコンジュゲート誘導体のクロマトグラフィー分離は、ダイオードアレイ及び多波長検出器を備えるAgilentの１２６０ＩｎｆｉｎｉｔｙＨＰＬＣを使用し、ＸＴＥＲＲＡＣ８カラム（５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）を固定相として用いて達成された。勾配分離法は表１Ａに概説する。分析は４０μＬの注入量、０．８ｍＬ／分の流速及び２９８ｎｍの検出波長、２５℃で行った。チモロール及びＰＬＡコンジュゲート化合物の保持時間は表１Ｂに示す。

ＲＯＣＫ阻害剤プロドラッグの分析法開発
ＳＲ５８３４及びＲＫＩ−Ｈ−１ｙ、並びにそれらのプロドラッグのクロマトグラフィー分離は、Agilentの１２６０ＩｎｆｉｎｉｔｙＨＰＬＣを使用し、ＸＴＥＲＲＡＣ８カラム（５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）を固定相とし、アセトニトリル及び水を移動相として用いる勾配法により達成された。勾配分離法は表２に概説する。分析は１０μＬの注入量、０．８ｍＬ／分の流速及び２７０ｎｍの検出波長、２５℃で行った。

実施例７．薬物溶解度の決定
各試験のために、およそ５ｍｇ〜１０ｍｇを１０ｍＬ容ガラスバイアルに移した。水性又は有機溶媒を各バイアルに添加し、５０ｍｇ／ｍＬの全体濃度を達成した。２分〜３分間激しくボルテックスし、超音波洗浄器内で５分間超音波処理した後、非溶解薬物を１２００ｒｐｍで５分間遠沈してペレットを生成した。薬物含量分析のために上清を回収し、０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通してＨＰＬＣバイアルへと濾過した。標準検量線に対して比較することによって薬物濃度を決定した。

水性及び有機溶媒中での薬物溶解度は、該薬物がマイクロ粒子内にカプセル化される可能性及びカプセル化された後のその放出動態に関する情報を与えることができる。ここで、粒子カプセル化に適している可能性がある化合物をより良好に予測及び選択するために薬物溶解度を評価した。ＰＬＡ−ブリンゾラミドモノプロドラッグ、ＰＬＡ−ドルゾラミドモノプロドラッグ、トリス−ＰＬＡラタノプロストプロドラッグ、スニチニブ関連プロドラッグ、ブリモニジンモノプロドラッグ、チモロールモノプロドラッグ及びビスプロドラッグの溶解度を表３Ａ及び表３Ｂに示す。

ブリモニジン、ｒｏｃｋ阻害剤及びスニチニブの二官能性コンジュゲートの全てのプロドラッグは、それぞれ低い水溶解度及び高い有機溶解度（水溶液中で１ｍｇ／ｍＬ未満及びＤＭＳＯ中で５０ｍｇ／ｍＬ超）を示した。

チモロールプロドラッグの溶解度はリンカー、末端基、ＰＬＡ反復単位の数及び塩形態を含む多数のパラメーターによって制御された。ＰＬＡ反復単位を増加することで化合物の疎水性が高まり、水溶解度の低下がもたらされた。チモロール−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝４）（４１−２）の水溶解度は、ＰＬＡ反復単位をｎ＝４（化合物４１−２）からｎ＝６（化合物４３−１）まで増加させた場合に、それぞれ５０ｍｇ／ｍＬ超から６．２５ｍｇ／ｍＬまで低下した。概して、チモロール−プロドラッグのＨＣｌ塩は、マレイン酸塩形態よりも水溶性であった。

実施例８．プロドラッグのｉｎｖｉｔｒｏ安定性
対象のプロドラッグを、１０％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を含有するＰＢＳ（ｐＨ７）中に０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した。生理的条件及び加速分解条件をそれぞれシミュレートするために、サンプルを３７℃又は５０℃でインキュベートした。様々な時点で５００μＬの溶液を回収し、０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した。

チモロールＮＣＥのｉｎｖｉｔｒｏ安定性
チモロールマレエート（図１）及びチモロールのプロドラッグ（図２、図３、図４、図５及び図６）の分解動態を評価した。親化合物への急速な分解が、１％Ｔｗｅｅｎ／ＰＢＳ緩衝溶液中、３７℃でＯ−ＰＬＡ（ｎ）−Ｏ−アセチル官能基化を有するチモロールプロドラッグについて観察された（図２、図３）。１時間未満で親化合物への１００％の変換が観察された。加えて、α位にアルコキシ置換を有するエステルは、アルキル酸よりも不安定であった。比較すると、チモロールのＯ−ＰＬＡ（ｎ）−Ｏ−ステアリルプロドラッグ（図１、図６）は、それらのアセチル化形態よりも顕著に安定しており、親化合物への１００％の変換は、インキュベーション後２４時間以内に見られた。Ｏ−Ｂｏｃ−Ｎ−アセチル官能基化を有するチモロールプロドラッグは、非常に安定しており、加水分解に耐性を示し、プロドラッグの７５％超が１週間のインキュベーション後に溶液中に残存していた（図７）。加えて、加水分解速度は、塩形態とは無関係であった（図３対図４）。

Ｎ−アシルチモロールプロドラッグの分解動態を評価した。チモロールのリノール酸プロドラッグ（７０−１）は、４日間にわたって着実に分解され、親チモロールを線形速度で放出した（図８）。図９に示されるように、アシル−チモロール−ＰＬＡ（ｎ＝２）ステアレート（６５−１）は、加水分解に耐性を示し、研究の過程で親化合物を放出することができなかった。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、長いステアレート鎖は、プロドラッグを分解から保護する働きをする。対照的に、Ｎ−アシル−チモロール−ＰＬＡ（ｎ＝２）−ＤＨＡ（１０２−１）（図１０）は、中間分解物の着実な生成及び親化合物への遅い加水分解を示した。同様の傾向がＮ−アシル−チモロール−ＰＬＡ（ｎ＝２）（４８−１）について観察された（図１１）。チモロール−ビス−Ｎ−アセチルＰＬＡ（ｎ＝２）（１１８−１）（図１２）は、遊離チモロールの放出をもたらす中間プロセスの数がより少ないことから、チモロール−ビス−Ｎ−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（１１９−６）（図１３）よりも僅かに速く分解された。対照的に、チモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝４）−Ｏ−エチル−スクシネート（１２０−１）（図１４）は、１３日目までに遊離チモロールへと不完全に分解された。チモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝２）−Ｏ−エチル−スクシネート（１１７−６）（図１５）は、遊離チモロールへとより速く分解されたが、１３日目までにポリマーのおよそ５０％のみが加水分解され、遊離チモロールを放出した。−Ｎ及び−Ｏ官能基がＰＬＡポリマーで修飾されたチモロールのビスプロドラッグは、中間体を生成し、遊離チモロールを放出するポリマーの急速な加水分解を線形速度で示した（図１６及び図１７）。

ドルゾラミドＮＣＥのｉｎｖｉｔｒｏ安定性
ステアリルキャッププロドラッグは、アセチル化プロドラッグよりも安定し、エステル加水分解しにくく（図１８Ａ、図１８Ｂ及び図１８Ｃ）、ＬＡ単位は、対で加水分解した（図１９Ａ、図１９Ｂ及び図２０）。

ブリモニジンＮＣＥのプロドラッグのｉｎｖｉｔｒｏ安定性
ブリモニジンのプロドラッグは、生理的条件下で急速に加水分解して、親化合物を水溶液中に放出する。試験した全ての化合物が１日で親化合物への急速な分解を示し、その後に親化合物へのより長時間の加水分解段階が続く（図２１、図２２、図２３、図２４及び図２５）。親化合物へと戻る分解速度は、ポリマーリンカー上のラクチド単位の数の増加とともに低下した。加えて、親化合物への分解動態は、ビス−ＰＬＡのコンジュゲーションにより更に遅くなった（図２６）。

Ｒｏｃｋ阻害剤のプロドラッグのｉｎｖｉｔｒｏ安定性
プロドラッグの安定性及び分解動態の評価により、試験した全てのｒｏｃｋ阻害剤のプロドラッグについてポリマーの急速な加水分解及び親薬物への分解が明らかとなった（図２７、図２８及び図２９）。ビス修飾プロドラッグ（図２８）は、一次プロドラッグの比較的急速な分解を示したが、親化合物の生成速度は、１つの機能部位が修飾されたプロドラッグにおいて観察された速度の半分であった。

チモロール−ドルゾラミド二官能性プロドラッグのｉｎｖｉｔｒｏ安定性
チモロール−スクシネート−（ＰＬＡ）_３−ドルゾラミド（５８−２）をスキーム５８に示されるように調製し、チモロール−グルタレート−（ＰＬＡ）_３−ドルゾラミド（６４−４）をスキーム６４に示されるように調製した。

チモロール−ドルゾラミド二官能性プロドラッグをＤＭＳＯ及びＰＢＳの混合物中に溶解し、３７℃でインキュベートした。溶液を分取し、所定の時点でＨＰＬＣによって分析した。チモロール−ドルゾラミド二官能性プロドラッグは、２時間〜３時間後のＨＰＬＣにおけるプロドラッグピークの顕著な低下から明らかなように約３時間にわたって安定していた（図３０Ａ及び図３０Ｂ）。チモロール親薬物は、分解された二官能性プロドラッグとして検出され、ドルゾラミドはプロドラッグ、すなわち、１つ〜３つのＰＬＡ単位と連結したドルゾラミドの形態で現れた。

実施例９．ポリマーマイクロ粒子中のコンジュゲートのカプセル化
材料
ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ、７５：２５の乳酸対グリコール酸比、４Ａ、Evonik）
ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ、５０：５０の乳酸対グリコール酸比）−ポリ（エチレングリコール）５０００
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−４Ａ−Evonik）
ポリビニルアルコール（Ｍｒ約２５Ｋ、８８％加水分解、Polysciences）
Ｄ−α−トコフェロールポリ（エチレングリコール）_１０００スクシネート（Sigma Aldrich）
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）
細胞培養グレード超純水
他の全ての化学物質はＡ．Ｃ．Ｓ．試薬グレード（VWR）であった。

マイクロ粒子の調製
ブリンゾラミド、ドルゾラミド、チモロール、ラタノプロスト又はビマトプロストのプロドラッグを含有するマイクロ粒子を、水中油型溶媒蒸発マイクロカプセル化法を用いて配合した。ポリマーを初めに、溶解薬物を添加した水不混和性有機溶媒に溶解した。簡潔に述べると、ＰＬＧＡ（ＬＡ：ＧＡ＝７５：２５、４Ａ）又はＰＬＡ（１４０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬ）及びＰＬＧＡ_{５０／５０}−ＰＥＧ_５ｋ（１．４ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬ）を２ｍＬの塩化メチレンに溶解した。プロドラッグ（理論担持の１３．８％〜５０％）を激しくボルテックスし、超音波洗浄器内で超音波処理することで１ｍＬのＤＭＳＯ又は酢酸エチルに溶解し、ポリマー溶液に添加した。水相は、乳化を安定化する界面活性剤として１％ＰＶＡ又はＤ−α−トコフェロールポリ（エチレングリコール）_１０００スクシネートを含む２００ｍＬのＰＢＳ又は水からなるものとした。水相を、SilversonのＬ５Ａ−Ｍ卓上型ミキサーを用いて５０００ｒｐｍで混合した。分散相を水相に迅速に添加し、５０００ｒｐｍで１分間混合して、水中油型エマルションを生成し、材料を小滴として分散させた。有機溶液を氷浴内で絶えず撹拌しながら周囲温度又は４℃、５００ｒｐｍで２時間蒸発させた。粒子懸濁液を３０分間沈降させた後、溶液をデカントし、残存粒子を回収し、蒸留脱イオン水に懸濁し、１０００ｒｐｍで５分間の遠心分離により水を用いて３回洗浄して、任意の残留溶媒を除去した。ペレットを回収し、一晩凍結乾燥した。

粒径
粒径及びサイズ分布を、１００μｍ径の開口を有するBeckman CoulterのＭｕｌｔｓｉｚｅｒＩＶを用い、少なくとも５００００カウントのサンプルサイズに基づいて決定した。粒径は体積加重平均直径として表す。簡潔に述べると、２ｍｇ〜５ｍｇの粒子を１ｍＬの再蒸留水に懸濁し、１００ｍＬのＩＳＯＴＯＮＩＩ溶液が入ったビーカーに添加した。測定値は粒子のコインシデンス（coincidence）が６％〜１０％に達した時点で得た。表５及び表８に各試験化合物について生成したマイクロ粒子のサイズ及びサイズ分布を概説する。粒径はポリマー濃度、混合速度、混合時間、分散相／水相比等を含む多数の変数に左右され得る。粒子は、配合パラメーターに応じておよそ１９μｍ〜３４μｍの範囲の体積加重平均直径で配合した。

薬物担持
薬物担持（ＤＬ）％を決定するために、１０ｍｇの粒子をガラスシンチレーションバイアルに量り取り、１０ｍＬのＭｅＣＮ：水（１：１、ｖ／ｖ）で溶解した。溶液を０．２μｍナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、薬物含量を標準検量線に対して参照されるＲＰ−ＨＰＬＣによって決定した。薬物担持の結果を表５及び表８に提示する。水相中に１％ＰＶＡを用いて周囲温度で生成した全ての粒子が、カプセル化される薬物に関わらず低い薬物担持を示したが（１．０％未満のＤＬ）、表８中の結果から担持が末端ラクテート上の官能基の存在によって影響を受けることが示唆される。アセチル化試験化合物の担持は、末端ラクテート単位でキャップしていないヒドロキシルよりもおよそ５倍高かった（ブリンゾラミド及びドルゾラミドについてそれぞれ０．１４％対１．００％及び０．２２％対０．９８％）。

担持は、粒子の固化速度及び乳化プロセス中に使用する界面活性剤にも依存する。乳化を安定化するためにＤ−α−トコフェロールポリ（エチレングリコール）_１０００スクシネートを用いて４℃で粒子を調製することで、薬物担持の顕著な向上がもたらされた。例えば、ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（１８−３）の％ＤＬは、Ｄ−α−トコフェロールポリ（エチレングリコール）_１０００スクシネートを界面活性剤として用いて４℃で粒子を配合した場合の７．３９％と比較して、１％ＰＶＡを界面活性剤として用いて室温で粒子を配合した場合は０．７３％であった。加えて、ポリマー濃度の増大も％ＤＬの増大をもたらした。ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）（３８−１）含量は、ポリマー濃度を１４０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬへと増大した場合にそれぞれ７．３９％から８．８９％へと増大した。

分散相における理論担持（％薬物質量／ポリマー質量）の増大により、形成される粒子内での％ＤＬが増大し得る。これは、チモロールビスプロドラッグ（表６及び表７）及びブリモニジンプロドラッグ（表４及び表５）の場合に明らかである。

粒子形態
粒子形態を、株式会社ニコンのＥｃｌｉｐｓｅＴＳ−１００光学顕微鏡を用いて評定した。簡潔に述べると、３ｍｇ〜５ｍｇの粒子を１ｍＬの水に懸濁した。１０μＬ容量の粒子懸濁液をスライドガラス上に移し、直接撮像した。概して、粒子は球形の形態であることが見出された（図３１Ａ、図３１Ｂ、図３１Ｃ及び図３１Ｄ）。

薬物放出
ｉｎｖｉｔｒｏ薬物放出動態を、ＰＢＳ及び１％Ｔｗｅｅｎ２０（ｐＨ７．４）の放出媒体中で評価した。簡潔に述べると、１０ｍｇの粒子をガラスシンチレーションバイアルに移し、４ｍＬの放出媒体を添加して粒子を懸濁した。サンプルは二連で調製した。粒子を静かにボルテックスすることで混合し、オービタルシェーカー上において１５０ｒｐｍ、３７℃でインキュベートした。様々な時点で３ｍＬの放出媒体を回収し、薬物含量について分析し、３ｍＬの新たな媒体を添加して、回収したサンプルを置き換えた。回収した放出サンプルを凍結し、薬物含量の分析まで−８０℃で保管した。回収したサンプルを０．２μｍシリンジフィルターに通して濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した。

図３２に、１４０ｍｇ／ｍＬ及び２００ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度でブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）をカプセル化する粒子の累積放出プロファイルを示す。両方の配合物の累積放出プロファイルは、比較的低い初期バースト放出を示した（それぞれ３時間の時点で０．６５％及び０．３２％の放出）。しかしながら、３日目までに、より高いポリマー濃度で調製した粒子は、１４０ｍｇ／ｍＬ濃度で調製した粒子よりも顕著に遅いバースト放出を示した（それぞれ２．８５％対４．９２％）。４２日目までに、１４０ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度で調製した粒子は、薬物の８７．６％を放出したが、２００ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した粒子は、８０．７％しか放出ししなかった。このため、ポリマー濃度を１４０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬまで増大することにより、粒子からのブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）のバースト及び全放出率が減少した。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）の放出速度は、その高い疎水性及び薬物とポリマーマトリックスとの間の疎水性相互作用に起因し得る。より高いＬＡ：ＧＡ比のポリマー又はＰＬＡを選択することによるポリマーの疎水性の増大は、放出速度を更に減少させ得る。

ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）、ドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）及びラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）のｉｎｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図３３に示す。５つのＬＡ反復単位を有するアセチル化ブリンゾラミド及びドルゾラミドの放出動態は、同等であった。ブリンゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）及びドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）の放出動態は、ラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）よりも顕著に速い。ラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）の５４．３％と比較して、およそ７５．３％のドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）が３７日後に放出された。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、これはＣＡＩとラタノプロストとの間の疎水性の違いに起因し得る。バースト放出も、ラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）よりドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）で顕著に高かった。３時間の時点で、ラタノプロスト−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）の０．５５％と比較して、およそ１．２０％のドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）が放出された。

非キャップブリンゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）及びドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）の放出動態を図３４に示す。ＮＣＥを阻害するアセチル化炭酸脱水酵素と非アセチル化炭酸脱水酵素との放出動態の大まかな評価から、末端ラクテート単位のアセチル化がマイクロ粒子からのＮＣＥの放出動態を顕著に低下させたことが明らかである。例えば、それぞれ、ドルゾラミド−アセチルＰＬＡ（ｎ＝５）のおよそ９７％が６３日目までに放出され、非アセチル化ドルゾラミド−ＰＬＡ（ｎ＝４）のおよそ９９％が３７日目までに放出された。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、これはアセチル化化合物（低い水溶解度）と非アセチル化化合物（高い水溶解度）との間の水溶解度の大きな違いに起因し得る。

ドルゾラミドプロドラッグ上のＰＬＡ反復単位の数の増加により、放出の持続時間の顕著な増加がもたらされた（図３６及び図３７）。

チモロールのプロドラッグ誘導体の累積放出プロファイルの分析（図３５及び図３８）から、末端ラクテート単位上の末端キャップ基（endcap group）の性質がＮＣＥの放出動態に影響を有することが明らかとなった。チモロール−ステアリルＰＬＡ（ｎ＝４）マレエート（４０−２）をカプセル化する粒子は、チモロール−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）マレエート（４５−２）をカプセル化する粒子よりもはるかに遅い速度でＮＣＥを放出することが見出された。放出速度は、塩形態とは無関係であった。チモロールについては、ステアリル鎖による末端ラクチドの末端キャッピングは、末端ラクチドのアセチル化よりも薬物放出速度を低下した（図３８）。チモロールの５つの異なるモノ及びビスプロドラッグをカプセル化する同じポリマー組成のブレンド粒子の比較評価（図３９）から、５つの粒子配合物の放出速度の相違がほんの僅かであることが明らかとなった。このため、放出速度は、単にリンカーの物理化学的特性によって決まるのではなく、むしろリンカーのタイプ及びリンカーコンジュゲーションの部位を含み得るパラメーターの組合せに起因すると考えるべきである。

粒子分解及び薬物放出動態に対するモノマー比及び分子量、ポリマー末端基（エステル又は酸）、固有粘度及びポリマーブレンド比を含むポリマー組成の影響を評価し、図４０に示した。グリコリドに対するＤＬ−ラクチドのモル％を増大させると粒子分解速度が遅くなり、薬物放出が延長された。異なるモノマー比を有するポリマー（すなわちＰＬＡ、ＰＬＧＡ８５１５、ＰＬＧＡ５２５、ＰＬＧＡ５０５０；ここで、８５１５は、８５％のＤＬ−ラクチド及び１５％のグリコリドを指す）を粒子内に組み込むことにより、粒子からの薬物放出の線形速度を達成して、バースト又はラグを最小限に抑え、放出の持続時間を延長するように粒子の分解速度を微調整することが可能である。酸形態からエステル形態へのポリマーの末端基修飾は、粒子分解及び薬物放出を遅くする点で同様の効果を示した。興味深いことに、異なるモノマー比、末端基及び分子量を有する多数の異なるポリマーをブレンドすることで、３ヶ月〜６ヶ月の線形放出プロファイルを達成する放出動態の最適化が可能であった。現在の証拠に基づき、７８／２２（ＰＬＡ５Ａ／ＰＬＧＡ８５１５４．５Ａ）及び６５／２０／１５（ＰＬＡ４Ａ／ＰＬＧＡ６５１５４．５Ａ／ＰＬＧＡ５０５０４Ａ）ポリマーブレンドにより、チモロール−ビス−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝４）（１１９−６）について３ヶ月〜６ヶ月の線形放出配合物に理想的な粒子が生成された（図４０）。１００％ＰＬＡ４．５Ａ及び７７／２２（ＰＬＡ４．５Ａ／ＰＬＧＡ８５１５５Ａ）ブレンドの粒子は、６５／２０／１５（ＰＬＡ４Ａ／ＰＬＧＡ６５１５４．５Ａ／ＰＬＧＡ５０５０４Ａ）ポリマーブレンドから構成される粒子と比較して、カプセル化されたチモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝４）−Ｏ−アセチルＰＬＡ（ｎ＝２）（２２９）の同等の遅い放出を示した（図４１）。この傾向は、チモロール−ビス−Ｎ−アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝２）−Ｏ−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）（２３０）をカプセル化する粒子について反映された（図４２）。

図４３で明らかなように、％理論担持と薬物放出速度との間の相関をブリモニジン−アセチルＰＬＡ（ｎ＝４）−Ｎ−アセテート（１１５−１）について観察することができる。粒子に担持される薬物の量の増加は、薬物放出速度の上昇をもたらした。

異なるポリマーブレンドから構成されるＳＲ５８３４の粒子配合物の評価から、９０日間にわたる持続放出を示す３つの配合物が明らかとなった（図４４）。アセチル−ＰＬＡ（ｎ＝４）（化合物８８−３）へのなコンジュゲーションによるプロドラッグへのｒｏｃｋ阻害剤の修飾は、放出動態に対する任意の顕著な影響をもたらさなかった（図４５）。同様に、ＲＫＩ−Ｈ−１ｙの持続放出配合物を、様々なコポリマー組成物及びブレンドを用いて調製した（図４６）。

本明細書に記載のマイクロ粒子組成物は、眼内圧の上昇の管理のための１つ以上のプロドラッグを長期間（１ヶ月超）にわたって担持及び放出する能力を示した。

ポリマーミクロスフェアへのチモロール−ドルゾラミドプロドラッグのカプセル化及びプロドラッグ担持ミクロスフェアからの同時二重薬物放出
チモロール−ドルゾラミド二官能性プロドラッグ５８−２及び６４−４を、実施例９に記載のｗ／ｏエマルション、溶媒蒸発法を用いてポリマーミクロスフェア中にカプセル化した。プロドラッグは、１０ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％の薬物担持でミクロスフェア中に首尾よくカプセル化された。標的薬物担持、ポリマー濃度、配合温度、ポリマー組成、分散相と連続相との比率等の様々な配合パラメーターを、薬物担持を最適化するために調査した。

標的薬物担持は、実際の薬物担持に対して直接の影響を有する。実際の薬物担持は、初めは標的薬物担持とともに増大し、続いて標的薬物担持が２０％を超えた後に低下する（図４７）。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、実際の薬物担持と標的薬物担持との間の初めの正の相関は、おそらくは、より多くの薬物が系に添加され、ひいてはカプセル化されるためである。しかしながら、標的薬物担持が２０％を超えると、過剰な薬物がポリマーマトリックスの物理的完全性を乱し、薬物の漏出のために低い薬物担持を生じる。これは、ミクロスフェアの高度に多孔質の構造から明らかである（図４８）。

親チモロール及びドルゾラミドプロドラッグ（１つ〜３つのＰＬＡ単位と連結したドルゾラミド）は、二官能性プロドラッグ担持ミクロスフェアから同時に放出された。薬物放出動態に影響を与えた２つの重要な因子、すなわちポリマー組成及び標的薬物担持を下記に説明する。

（ｉ）ポリマー組成対放出動態
種々のポリマー組成を、チモロール−スクシネート−ＰＬＡ（ｎ＝３）−ドルゾラミド（５８−２）をカプセル化するために調査した。速分解性ポリマー（ＰＬＧＡ５０：５０４Ａ）をポリマーマトリックス中に組み込んだ場合、薬物放出速度が上昇した。ミクロスフェアが遅分解性ポリマー（例えば、ＰＬＡ４Ａ及びＰＬＧＡ７５：２５８Ｅ）から構成されていた場合、薬物放出速度が低下した（図４９Ａ及び図４９Ｂ）。

（ｉｉ）薬物担持対放出動態
ポリマーミクロスフェアからの薬物放出は通常、最低量の薬物が研究の最初の数日間又は更には数週間に放出されるラグ期間を示す。これは通常、この期間に放出される薬物が治療有効レベルに達しない可能性があることから、患者の初期応答が必要とされる場合の臨床用途には望ましくない。

標的薬物担持が１５％のミクロスフェアについて約１０日間のラグ期間が観察された（図５０）。しかしながら、標的薬物担持を２０％まで増加させた場合、ラグ期間は観察されなかった（図５１）。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、これはおそらくは、より高い標的薬物担持に起因するミクロスフェアの僅かに多孔質の構造のためである（図５２Ａ及び図５２Ｂ）。

実施例１０．式Ｉの化合物の非限定的な例

実施例１１．式ＩＩの化合物の非限定的な例

実施例１２．式ＩＩＩの化合物の非限定的な例

実施例１３．式ＩＶの化合物の非限定的な例

実施例１４．式Ｖ及びＶＩの化合物の非限定的な例

実施例１５．式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの非限定的な例

実施例１６．式ＩＸ及びＩＸ’の化合物の非限定的な例

実施例１７．式Ｘの非限定的な例

実施例１８．式ＸＩの非限定的な例

実施例１９．式ＸＩＩの非限定的な例

実施例２０．式ＸＩＩＩの非限定的な例

実施例２１．式ＸＩＶの非限定的な例

実施例２２．式ＸＶの非限定的な例

実施例２３．式ＸＶＩの非限定的な例

実施例２４．式ＸＶＩＩの非限定的な例

実施例２５．式ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩＩの非限定的な例

実施例２６．式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＶＩ及びＸＸＶＩＩの非限定的な例

実施例２７．式ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ及びＸＸＸＩＩＩの非限定的な例

実施例２８．式ＸＸＸＩＶ及びＸＸＸＶの化合物の非限定的な例

実施例２９．式ＸＸＸＶＩの非限定的な例

実施例３０．式ＸＸＸＶＩＩの非限定的な例

実施例３１．式ＸＸＸＶＩＩＩの非限定的な例

実施例３２．式ＸＸＸＩＸの非限定的な例

実施例３３．式ＸＬＩの非限定的な例

実施例３４．式ＸＬＩＩＩの非限定的な例

実施例３５．本発明の化合物の例
本発明は、下記の各表中の活性部分及びリンカーの各々の全ての組合せを、各々の組合せが明示的に示されているかのように含むことを意図したものである。

ｘ’及びｙ’は各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、ここでｘ’及びｙ’がリンカー内にある場合、ｘ’及びｙ’の両方が０となることはない。

実施例３６．本発明の化合物の例
本発明は、下記表の各々の各種及び各リンカーの互いの特定の組合せを、各々の化合物が明示的に記載されているかのように含む。

ｘ’、ｙ’及びｚ’は各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される。

実施例３７．本発明の化合物
一実施形態では、本発明の化合物は、

（式中、ｘは１、２、３、４、５、６、７、８又は９である）から選択される。

一実施形態では、本発明の化合物は、

から選択される。

一実施形態では、本発明の化合物は、

（式中、ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９である）から選択される。

一実施形態では、本発明の化合物は、

から選択される。

上記の構造の一実施形態では、

は、

で置き換えられ、ここで、Ａは上記で規定される。

上記の構造の別の実施形態では、

は、

で置き換えられる。

別の実施形態では、本発明の化合物は、

一実施形態では、本発明の化合物は、

から選択される。

別の実施形態では、本発明の化合物は、

一実施形態では、本発明の化合物は、

から選択される。

実施例３８．ドルゾラミドモノプロドラッグの非限定的な例

実施例３９．ブリンゾラミドモノプロドラッグのの非限定的な例

実施例４０．本発明の化合物の非限定的な例

実施例４１．式Ｌの化合物の非限定的な例

実施例４２．式ＬＩＩの化合物の非限定的な例

実施例４３．式ＸＶＩＩの化合物の非限定的な例

実施例４４．式ＸＶ’の化合物の非限定的な例

実施例４５．式ＬＩＶの化合物の非限定的な例

実施例４６．式ＶＩＩＩ’、ＩＸ、ＩＸ’及びＩＸ’’の化合物の非限定的な例

実施例４７．式ＸＩの化合物の非限定的な例

実施例４８．式ＬＩＩＩの化合物の非限定的な例

実施例４９．本発明の化合物の非限定的な例
表８Ａ、表８Ｂ、表８Ｃ、表８Ｄ、表８Ｅに本発明の例示的な化合物を提示する。表８Ｆに本発明の選択化合物の特性データを提示する。

本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。

Claims

式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＸＸＩ、式ＸＸＸＩＩＩ、式ＸＸＸＶ、式ＸＸＸＶＩＩ、式ＸＸＸＩＸ、式ＸＬＩ、式ＸＬＩＩＩ、式ＸＬＶ、式ＸＬＶＩＩ若しくは式ＸＬＩＸ：

（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、Ｃ（Ｏ）Ａ又は水素から選択され、
Ｒ^４は、
（ｉ）−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｉ）−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３）、ドコサテトラエン酸及びネルボン酸から選択される不飽和脂肪酸残基、
から選択され、
Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）_２、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル及び−ＣＯＮＨ_２から選択され、
Ｒ^３１は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ又はポリエチレングリコールであり、
Ｒ^３１ａは水素、Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレングリコール、ステアロイル又は、

であり、
Ｒ^１０４は−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１７〜３０}アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルケニル）及び−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルキニル）から選択され、
Ｒ^１０５は、
（ｉ）

、並びに、
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルキニル）、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（グリコール酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（グリコール酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル及び−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、
から選択され、
Ｒ^１０６は、

、アシル、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^１０７は水素、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^１１８は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキル鎖上に有するＣ_１〜３０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ_１〜３０アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ_１〜３０アルキニル）、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（グリコール酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（グリコール酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル及び−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、
（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_８（ＣＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ）_２（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸（euric acid）、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基のカルボニルフラグメント、
（ｉｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸及びポリエステル、並びに、
（ｖ）

から選択され、
Ｒ^１２３は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１７〜３０}アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{１０〜３０}アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ_{１０〜３０}アルキニル）、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（グリコール酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（グリコール酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル及び−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、
から選択され、
Ｒ^１３４及びＲ^１３５は独立してＨ、アルキル、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択され、
Ｒ^１４１は水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール及びハロゲンから選択され、
Ｒ^１５０及びＲ^１５１はいずれの場合にも独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル及びＲ^１５６から選択され、
ここでＲ^１５０及びＲ^１５１の少なくとも一方がＲ^１５６であり、
Ｒ^１５２はＣ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアルキルアリールから選択され、
又はＲ^１５１及びＲ^１５２が共にシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ^１５６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、並びに、
（ｉｉ）

から選択され、
Ｒ^１６０はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、
Ｒ^１７５、Ｒ^１７６及びＲ^１７７は独立してＣ（Ｏ）Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４及びＲ^１７８から選択され、
ここでＲ^１７５、Ｒ^１７６及びＲ^１７７の少なくとも１つがＲ^１７８であり、
Ｒ^１７８は、
（ｉ）カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

（ｉｉ）−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（グリコール酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（グリコール酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル及び−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、
から選択され、
Ｒ^１８０はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アシル又は水素であり、
Ｒ^１９１は、

から選択され、
Ｒ^１９２は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シアノ、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択され、各々のＲ^１９２がＲ^１７５基で任意に置換され、
Ｒ^１９３は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択され、
Ｒ^１９４はアルキル、シクロアルキル、Ｒ^１７５及びアシルから選択され、
Ｒ^１９５はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択され、ここで各Ｒ^１９５は１つ、２つ、３つ又は４つのＲ^１９２基で任意に置換され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
ＹはＣＲ^１５０又はＮであり、
ｔは独立して０、１、２、３及び４から選択され、
ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０からなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体。
式ＩＸ、式ＩＸ’、式ＸＩ、式ＸＶ、式ＸＸＶＩ、式ＸＸＶＩＩ、式ＸＸＶＩＩＩ、式ＸＸＩＸ、式ＸＸＸ、式ＸＸＸ’、式ＸＸＸ’’、式ＸＸＸＩＩ、式ＸＸＸＩＶ、式ＸＸＸＶＩ、式ＸＸＸＶＩＩＩ、式ＸＬ、式ＸＬＩＩ、式ＸＬＩＶ、式ＸＬＶＩ若しくは式ＸＬＶＩＩＩ：

（式中、
Ｌ^１は、

から選択され、
Ｌ^２は、

から選択され、
Ｌ^４は結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−及びアルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｌ^８は−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、
Ｒ^４は、
（ｉ）−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｉ）−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３）、ドコサテトラエン酸及びネルボン酸から選択される不飽和脂肪酸残基、
から選択され、
Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）_２、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル及び−ＣＯＮＨ_２から選択され、
Ｒ^７及びＲ^８は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ａ、水素及びＲ^５０から選択され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４及びＲ^２５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）_２、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ_２、

から選択され、
Ｒ^２６はＨ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルＲ^５、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニルＲ^５、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルＲ^５、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル及び−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルから選択され、
Ｒ^３１は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ又はポリエチレングリコールであり、
Ｒ^３１ａは水素、Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレングリコール、ステアロイル又は

であり、
Ｒ^３１ｂは水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はステアロイルであり、
Ｒ^３２はＲ^３５であり、
Ｒ^３４はアシル、Ｒ^３６、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

から選択され、
Ｒ^３５は、

から選択され、
Ｒ^３６は、

から選択され、
Ｒ^４１は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

、並びに、
（ｉｉ）−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｉｉ）不飽和脂肪酸残基、並びに、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル、
から選択され、
Ｒ^５０はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミドのカルボニル誘導体から選択され、
Ｒ^５３及びＲ^５４は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、
Ｒ^５５は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミド、
（ｉｉ）−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_８（ＣＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ）_２（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸（euric acid）、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル、
から選択され、
Ｒ^１００は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、複素環、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、−アリールＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、−ヘテロアリールアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
（ｉｉ）−（ＣＨ_２）_８（ＣＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ）_２（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸（euric acid）、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、
（ｉｉｉ）−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｖ）Ｒ^５０、
から選択され、
Ｒ^１０１は、

から選択され、
Ｒ^１０３はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ^１１０は、

から選択され、
Ｒ^１１５は、

から選択され、
Ｒ^１１６はＲ^１１７であり、
Ｒ^１１７は、

から選択され、
Ｒ^１１９はＲ^１２０であり、
Ｒ^１２０は、

から選択され、
Ｒ^１２１は、

から選択され、
Ｒ^１３０、Ｒ^１３１及びＲ^１３３はいずれの場合にも独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル及びＲ^１３６から選択され、
Ｒ^１３２はＲ^１３６、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアルキルアリールから選択され、
Ｒ^１３４及びＲ^１３５は独立してＨ、アルキル、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択され、
Ｒ^１３６はＲ^１３７から選択され、ここでＲ^１３０、Ｒ^１３１及びＲ^１３３の少なくとも１つがＲ^１３６であり、
Ｒ^１３７は、

から選択され、
Ｒ^１３８は、

から選択され、
Ｒ^１４０はＲ^１３６、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、
Ｒ^１４１は水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール及びハロゲンから選択され、
Ｒ^１５０及びＲ^１５１はいずれの場合にも独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル及びＲ^１５６から選択され、
ここでＲ^１５０及びＲ^１５１の少なくとも一方がＲ^１５６であり、
Ｒ^１５２はＣ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアルキルアリールから選択され、
又はＲ^１５１及びＲ^１５２が共にシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ^１５６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、並びに、
（ｉｉ）

から選択され、
Ｒ^１７０、Ｒ^１７１及びＲ^１７２は独立してＲ^１、Ｒ^１７３、アシル、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミドから選択され、
ここでＲ^１７０、Ｒ^１７１及びＲ^１７２の少なくとも１つがＲ^１７３であるか、又はＬ^８−Ｒ^１７４で置換され、
Ｒ^１７３は、

から選択され、
Ｒ^１７４は、

から選択され、
Ｒ^１７５はＣ（Ｏ）Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４及びＲ^１７８から選択され、
Ｒ^１７８は、
（ｉ）カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

、並びに、
（ｉｉ）−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（グリコール酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（グリコール酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル及び−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、
から選択され、
Ｒ^１８０はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アシル又は水素であり、
Ｒ^１８１は、

から選択され、
Ｒ^１８２は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シアノ、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択され、各々のＲ^１８２がＲ^１７０基で任意に置換され、
Ｒ^１８３は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択されるか、
又は２つのＲ^１８３基が、それらが連結する炭素と共にカルボニル基を形成するか、
又は２つのＲ^１８３基が、それらが連結する炭素（複数の場合もある）と共に縮合環若しくはスピロ環式環を形成し、
Ｒ^１８４はアルキル、シクロアルキル、Ｒ^１７０及びアシルから選択され、
Ｒ^１８５はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択され、ここで各Ｒ^１８５は１つ、２つ、３つ又は４つのＲ^１８２基で任意に置換され、
Ｒ^１９１は、

から選択され、
Ｒ^１９２は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シアノ、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択され、各々のＲ^１９２がＲ^１７５基で任意に置換され、
Ｒ^１９３は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択され、
Ｒ^１９４はアルキル、シクロアルキル、Ｒ^１７５及びアシルから選択され、
Ｒ^１９５はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択され、ここで各Ｒ^１９５は１つ、２つ、３つ又は４つのＲ^１９２基で任意に置換され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
ＱはＮ、ＣＨ及びＣＲ^２３から選択され、
ＹはＣＲ^１５０又はＮであり、
ＺはＣＲ^１３０又はＮであり、
ｔは独立して０、１、２、３及び４から選択され、
ｘ、ｙ及びｚは独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０からなる群から選択され、
ｚｚは１、２、３、４、５又は６から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体。
式ＶＩＩＩ’、式ＩＸ’’、式ＸＩＩＩ、式ＸＶ’、式ＸＶＩＩ’、式ＸＶＩＩ’’、式ＸＶＩＩ’’’、式Ｌ、式Ｌ’、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩ’若しくは式ＬＩＩＩ：

（式中、
Ｌ^１は、

から選択され、
Ｌ^２は、

から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、
Ｒ^４は、
（ｉ）−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｉ）−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３）、ドコサテトラエン酸及びネルボン酸から選択される不飽和脂肪酸残基、
から選択され、
Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）_２、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル及び−ＣＯＮＨ_２から選択され、
Ｒ^７及びＲ^８は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ａ、水素及びＲ^５０から選択され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４及びＲ^２５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、アリール、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）_２、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮＨ_２、

から選択され、
Ｒ^２６はＨ、Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルＲ^５、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニルＲ^５、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルＲ^５、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル及び−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルから選択され、
Ｒ^３１は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ又はポリエチレングリコールであり、
Ｒ^３１ａは水素、Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレングリコール、ステアロイル又は

であり、
Ｒ^３７はＲ^３８であり、
Ｒ^３８は、

から選択され、
Ｒ^４１は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

、並びに、
（ｉｉ）−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｉｉ）不飽和脂肪酸残基、並びに、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル、
から選択され、
Ｒ^５０はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミドのカルボニル誘導体から選択され、
Ｒ^５３及びＲ^５４は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、
Ｒ^５５は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミド、
（ｉｉ）−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_８（ＣＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ）_２（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸（euric acid）、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、並びに、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル、
から選択され、
Ｒ^１００は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、複素環、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、−アリールＣ_０〜Ｃ_１０アルキル、−ヘテロアリールアルキル、−Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキルＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル、
（ｉｉ）−（ＣＨ_２）_８（ＣＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ）_２（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸（euric acid）、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｖ）Ｒ^５０、
から選択され、
Ｒ^１０３はＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
Ｒ^１０８は、

から選択され、
Ｒ^１１０は、

から選択され、
Ｒ^１１６はＲ^１１７であり、
Ｒ^１１７は、

から選択され、
Ｒ^１１８は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_５〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキル鎖上に有するＣ_１〜３０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルケニル鎖上に有するＣ_１〜３０アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（少なくとも１つのＲ^５置換基をアルキニル鎖上に有するＣ_１〜３０アルキニル）、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（グリコール酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（グリコール酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル及び−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、
（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_８（ＣＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ）_２（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸（euric acid）、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミド、並びに、
（ｖ）

から選択され、
Ｒ^１３４及びＲ^１３５は独立してＨ、アルキル、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択され、
Ｒ^１３８は、

から選択され、
Ｒ^１４１は水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール及びハロゲンから選択され、
Ｒ^１７５はＣ（Ｏ）Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４又はＲ^１７８であり、
Ｒ^１７８は、
（ｉ）カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

、並びに、
（ｉｉ）−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（グリコール酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（グリコール酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル及び−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、
から選択され、
Ｒ^１８０はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アシル又は水素であり、
Ｒ^１９１は、

から選択され、
Ｒ^１９２は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シアノ、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択され、各々のＲ^１９２がＲ^１７５基で任意に置換され、
Ｒ^１９３は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択され、
Ｒ^１９４はアルキル、シクロアルキル、Ｒ^１７５及びアシルから選択され、
Ｒ^１９５はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択され、ここで各Ｒ^１９５は１つ、２つ、３つ又は４つのＲ^１９２基で任意に置換され、
Ｒ^３０１は水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＲ^３３４Ｒ^３３５及び−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＮＲ^３３４Ｒ^３３５から選択され、
Ｒ^３０２及びＲ^３３３は独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル及びＲ^３５６から選択され、
Ｒ^３０３、Ｒ^３０４及びＲ^３４４はいずれの場合にも独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル及びＲ^３３６から選択され、
ここでＲ^３０３、Ｒ^３０４及びＲ^３４４の少なくとも１つがＲ^３３６であり、
Ｒ^３２３は独立してポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

から選択され、
Ｒ^３３４及びＲ^３３５は独立してＨ、アルキル、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択されるか、
又はＲ^３３４及びＲ^３３５が共にヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ^３３６は、

から選択され、
Ｒ^３４１ａ及びＲ^３４１ｂは独立して水素及びアルキルから選択され、
Ｒ^３５０はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル及びＲ^３５６から選択され、
Ｒ^３５６は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル及びポリアミド、並びに、
（ｉｉ）

から選択され、
Ｒ^３６１は水素、Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレングリコール及びステアロイルから選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
ＱはＮ、ＣＨ及びＣＲ^２３から選択され、
ＹはＣＲ^１５０又はＮであり、
ｔは独立して０、１、２、３及び４から選択され、
ｘ’及びｙ’は独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、ここでｘ’及びｙ’がリンカー内にある場合、ｘ’及びｙ’の両方が０となることはなく、
ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０からなる群から選択され、
ｚｚは１、２、３、４、５又は６から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体。
式ＸＩＩＩ、式ＸＶ’、式ＸＶ’’若しくは式ＬＩＶ：

（式中、
Ｌ^１は、

から選択され、
Ｌ^２は、

から選択され、
Ｌ^４は結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−及びアルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、
Ｒ^４は、
（ｉ）−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_２０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、並びに、
（ｉｉ）−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３）、ドコサテトラエン酸及びネルボン酸から選択される不飽和脂肪酸残基、
から選択され、
Ｒ^５はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）_２、Ｂ（ＯＨ）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル及び−ＣＯＮＨ_２から選択され、
Ｒ^３１は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ａ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ又はポリエチレングリコールであり、
Ｒ^３１ａは水素、Ａ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレングリコール、ステアロイル又は

であり、
Ｒ^３７はＲ^３８であり、
Ｒ^３８は、

から選択され、
Ｒ^５３及びＲ^５４は独立して−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ａ及び水素から選択され、
Ｒ^５５は、
（ｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸及びポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、又はポリエステル及びポリアミド、
（ｉｉ）−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニルＲ^５、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニル、−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキニル及び−Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルケニルアルキニル、
（ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_８（ＣＨ）_２ＣＨ_２（ＣＨ）_２（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_３（ＣＨＣＨＣＨ_２）_６ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_４（ＣＨＣＨＣＨ_２）_５ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_８（ＣＨＣＨＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ステアリドン酸、ｙ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンド酸、エウリン酸（euric acid）、ネルボン酸及びミード酸から選択される不飽和脂肪酸残基、
（ｉｖ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル、
から選択され、
Ｒ^１０８は、

であり、
Ｒ^１３４及びＲ^１３５は独立してＨ、アルキル、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択され、
Ｒ^１４１は水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール及びハロゲンから選択され、
Ｒ^１７５はＣ（Ｏ）Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^４及びＲ^１７８から選択され、
Ｒ^１７８は、
（ｉ）カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

、並びに、
（ｉｉ）−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜２０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜２２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（ラクチド−コ−グリコリド）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（グリコール酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（グリコール酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_４〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル及び−（乳酸）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、
から選択され、
Ｒ^１８０はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アシル又は水素であり、
Ｒ^１９１は、

から選択され、
Ｒ^１９２は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シアノ、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択され、各々のＲ^１９２がＲ^１７５基で任意に置換され、
Ｒ^１９３は独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ、ヒドロキシル及びアシルから選択され、
Ｒ^１９４はアルキル、シクロアルキル、Ｒ^１７５及びアシルから選択され、
Ｒ^１９５はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択され、ここで各Ｒ^１９５は１つ、２つ、３つ又は４つのＲ^１９２基で任意に置換され、
Ｒ^３０１は水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^１３４Ｒ^１３５、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロゲン、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＲ^３３４Ｒ^３３５及び−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＮＲ^３３４Ｒ^３３５から選択され、
Ｒ^３１５は、

から選択され、
Ｒ^３１６は、

から選択され、
Ｒ^３３４及びＲ^３３５は独立してＨ、アルキル、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択されるか、
又はＲ^３３４及びＲ^３３５が共にヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ^３６０は、

から選択され、
Ｒ^３６４はアシル、カルボニル連結ポリエチレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレングリコール、カルボニル連結ポリプロピレンオキシド、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、

から選択され、
Ｒ^３６６は、

から選択され、
ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ及びアルキルオキシから選択され、
ｔは独立して０、１、２、３及び４から選択され、
ｘ’及びｙ’は独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択され、ここでｘ’及びｙ’がリンカー内にある場合、ｘ’及びｙ’の両方が０となることはなく、
ｘ及びｙは独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９及び３０からなる群から選択され、
ｚｚは０、１、２、３、４、５、６、７、８又は９から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体誘導体。
Ｒ^１１８が−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_４〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜２０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜１０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_２〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_２〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜３０アルキル、−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜１２アルキル及び−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_１〜１０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ）_１〜１０Ｃ（Ｏ）Ｃ_４〜２２アルキルから選択される、請求項１又は３に記載の化合物。
Ｒ^１０６が、

であり、
Ｒ^１２３が、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１０６が、

であり、Ｒ^１２３が、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１１７が、

から選択され、
Ｒ^１１０が、

から選択される、請求項２又は３に記載の化合物。
Ｒ^３４がＲ^３６であり、
Ｒ^３６が、

から選択され、
Ｒ^１１５が、

から選択される、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^３８が、

から選択され、
Ｒ^１０８が、

から選択される、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^３２３が、

から選択される、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^３６０が、

から選択される、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^３６４が、

から選択され、
Ｒ^３６１がＡ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａから選択される、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^３０２及びＲ^３３３が独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニルから選択され、
Ｒ^３５０がＲ^３５６であり、
Ｒ^３５６が、

から選択され、
Ｒ^３６１がＡ、−Ｃ（Ｏ）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ａである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^３０３及びＲ^３４４がいずれの場合にも独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３０アルケニル及びＣ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ^３０４がＲ^３３６であり、
Ｒ^３３６が、

から選択され、
Ｒ^１３８が、

から選択される、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^３８が、

から選択され、
Ｒ^１０８が、

である、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^３１５が、

から選択される、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^３６６が、

から選択され、
Ｒ^３１６が、

から選択される、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^３０１が−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

から選択される、請求項３、４又は１４〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
ｘ’及びｙ’が１、２、３、４、５又は６から選択される、請求項３、４又は１０〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
ｚｚが１、２又は３である、請求項３、４又は１０〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
ｘ’及びｙ’が１、２又は３である、請求項２０に記載の化合物。
Ｒ^３１又はＲ^３１ａがＡ又は−Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、ここでアルキルがメチルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
ｘ及びｙが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２から選択される、請求項１〜４及び６〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
ｘが１、２、３、４、５又は６であり、ｙが１、２又は３である、請求項２４に記載の化合物。
ｘが１、２又は３であり、ｙが１、２、３、４、５又は６である、請求項２４に記載の化合物。
治療を必要とする宿主における眼障害を治療する方法であって、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、方法。
前記障害が緑内障、加齢黄斑変性、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害、神経保護を必要とする障害、及び糖尿病性網膜症から選択される、請求項２７に記載の方法。
前記宿主がヒトである、請求項２８に記載の方法。
治療を必要とする宿主における眼障害の治療に使用される、任意に薬学的に許容可能な担体中の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
前記障害が緑内障、加齢黄斑変性、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害、神経保護を必要とする障害、及び糖尿病性網膜症から選択される、請求項３０に記載の化合物。
前記宿主がヒトである、請求項３１に記載の化合物。
眼障害の治療のための薬剤の製造における任意に薬学的に許容可能な担体中の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
前記障害が緑内障、加齢黄斑変性、眼内圧（ＩＯＰ）の増大に関連する障害、神経保護を必要とする障害及び糖尿病性網膜症から選択される、請求項３３に記載の使用。
前記宿主がヒトである、請求項３４に記載の使用。