JP2020517935A - 代謝物分析を利用したベーチェット病の診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)GC/TOF MS(gas chromatography/time−of−flight mass spectrometry)を利用した代謝物分析段階;
(2)GC/TOF MSで同定された代謝物に対して部分的最小二乗判別分析(PLS−DA)を利用して代謝物プロファイルの差異を確認する段階;
(3)PLS−DAで導き出された代謝物のVIP(Variable Importance for Projection)値が1.5以上である値を代謝物バイオマーカーの候補物質として選定し、PLS−DAのローディング値を通じて代謝物バイオマーカーの候補物質の増減を確認する段階;
(4)ROC曲線(Receiver Operating Characteristic curve)を利用して代謝物バイオマーカーを検証する段階
を順次に適用して、血液から代謝物バイオマーカーを分析することを含む正常対照群とベーチェット病から得られた血液間の代謝物差別性の分析方法を提供する。
(1)GC/TOF MS(gas chromatography/time−of−flight mass spectrometry)を利用した代謝物分析段階;
(2)GC/TOF MSで同定された代謝物に対して部分的最小二乗判別分析(PLS−DA)を利用して代謝物プロファイルの差異を確認する段階;
(3)PLS−DAで導き出された代謝物のVIP(Variable Importance for Projection)値が1.5以上である値を代謝物バイオマーカーの候補物質として選定し、PLS−DAのローディング値を通じて代謝物バイオマーカーの候補物質の増減を確認する段階;
(4)ROC曲線(Receiver Operating Characteristic curve)を利用して代謝物バイオマーカーを検証する段階
を順次に適用して、血液から代謝物バイオマーカーを分析することを含む正常対照群とベーチェット病から得られた血液間の代謝物差別性の分析方法に関する。
ベーチェット病患者および健康な対照群それぞれの血液20μlに純粋メタノール980μlを混ぜ、遠心分離して、代謝物を抽出した。
抽出したサンプルをスピードバックで乾燥させた後に、5μlの40%(w/v)濃度のO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩のピリジン溶液を入れ、30度で200rpmで90分間反応をさせた。そして、45μlのN−メチル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドを入れ、37度で200rpmで30分間反応を実施した。
分析するときに使用したカラムは、RTX−5Sil MS キャピラリーカラム(30m 長さ、0.25mm フィルム厚み,および 25mm 内径)であり、GCカラムの温度条件は、まず50度で5分間維持させた後、330度まで昇温させた後、1分間維持した。1μlのサンプルを非分割法(splitless)で注入(injection)した。移送ライン(Transfer line)の温度とイオン源(Ion source)温度は、それぞれ280度、250度に維持させた。GC/TOF MS結果を保有しているライブラリーで探して同定し、104個の代謝物を同定した(第1表)。
実施例1から得られた代謝物の強度(intensity)を総同定された代謝物の強度の合計で割って各代謝物を標準化した。その後、SIMCA−P+(ver.12.0)を利用してPLS−DA分析を実施した。
ベーチェット病患者において特異的に増減した生体標識を探すために、それぞれの代謝物質から実施例2から導き出された代謝物プロファイリングの差異に影響を及ぼすVIP値、倍率変化(fold change)、AUC、p値(p−value)を求めた。VIP値が1.5以上、倍率変化が1.2、AUCが0.800以上、p値が0.01未満の基準をそれぞれの代謝物質に対して求め、13個の代謝物質がベーチェット病の診断に適切であることを示した(第3表)。また、この代謝物質の絶対的強度(intensity)をグループ別に比較した(図2)。
ベーチェット病患者において特異的に増減した生体標識が薬物により増減した物質でないことを示すために、それぞれの薬物投与グループvs.薬物非投与グループをPLS−DAを利用して比較した結果、分離水準が適切でなく、再現性のないことが示された。3個の投与された薬物グループであるステロイド、コルヒチン、アザチオプリンにおいてそれぞれ再現性のない結果を示し、薬物による差異が統計的に有意でなかった。
実施例3から選定されたベーチェット病の診断のための生体標識13個のうちベーチェット病において特異的に増加した物質上位3個(デカン酸、フルクトース、タガトース)、ベーチェット病において特異的に減少した物質上位2個(オレイン酸、リノール酸)を選定して、ベーチェット病を診断できる代謝物的診断パネルを製作しようとした。したがって、5個の代謝物質をベースにBDとHCを区分できる多変量区分モデルを主成分分析をベースに生成した。PC1の一つの軸を利用したとき、BDとHCが完全に区分されることを示すことができ、モデルの数値は、R2X値が0.721、Q2値が0.515であって、ベーチェット病患者と健康な対照群を適切にかつ再現性のあるように区分した(図4)。
実施例5を通じて生成された血液検体を通したベーチェット病の診断用代謝物的生体標識パネルが診断に適切であるか否かを調べるために、モデル内の各検体のPC1スコアを利用してROC(receiver operating characteristic)曲線を描いた。その結果、敏感度(sensitivity)が100%、特異度(specificity)が97.1%、AUC値が0.993であって、モデルがベーチェット病の診断に非常に適していることを示した(図5)。また、このパネルが外部検体を利用してベーチェット疾患の診断を予測することができるか否かを調べるために、ベーチェット病患者および健康な対照群の血液検体を各10個ずつ、合計20個の検体を利用した。その結果、合計20個の検体のうち19個の検体を正確にベーチェット病患者あるいは健康な対照群と予測することができることを示して、5個の代謝物生体標識パネルが外部検体のベーチェット病の診断にも適切であることを示した(図6)。
Claims (10)
- デカン酸(decanoic acid)、フルクトース(fructose)、タガトース(tagatose)、オレイン酸(oleic acid)、リノール酸(linoleic acid)、L−システイン(L−cysteine)、ソルビトール(sorbitol)、ウリジン(uridine)、イノシン(inosine)、ガラクトネート(galactonate)、グリコレート(glycolate)、パルミチン酸(palmitic acid)およびヒスチジン(histidine)よりなる群から選ばれた一つ以上の血液代謝物に対する定量装置を含むベーチェット病の診断キット。
- 前記血液代謝物のうちデカン酸(decanoic acid)、フルクトース(fructose)、タガトース(tagatose)、オレイン酸(oleic acid)およびリノール酸(linoleic acid)よりなる群から選ばれた一つ以上を含む、請求項1に記載のベーチェット病の診断キット。
- 定量装置は、クロマトグラフィー/質量分析器である、請求項1に記載のベーチェット病の診断キット。
- デカン酸(decanoic acid)、フルクトース(fructose)、タガトース(tagatose)、L−システイン(L−cysteine)、ソルビトール(sorbitol)、ウリジン(uridine)、イノシン(inosine)、ガラクトネート(galactonate)およびグリコレート(glycolate)よりなる群から選ばれた一つ以上の濃度が増加する場合、ベーチェット病を示す、請求項1に記載のベーチェット病の診断キット。
- オレイン酸(oleic acid)、リノール酸(linoleic acid)、パルミチン酸(palmitic acid)およびヒスチジン(histidine)よりなる群から選ばれた一つ以上の濃度が減少する場合、ベーチェット病を示す、請求項1に記載のベーチェット病の診断キット。
- 正常対照群とベーチェット病から得られた血液間の代謝物差別性を検出する方法であって、
(1)GC/TOF MS(gas chromatography/time−of−flight mass spectrometry)を利用した代謝物分析段階;
(2)GC/TOF MSで同定された代謝物に対して部分的最小二乗判別分析(PLS−DA)を利用して代謝物プロファイルの差異を確認する段階;
(3)PLS−DAで導き出された代謝物のVIP(Variable Importance for Projection)値が1.5以上である値を代謝物バイオマーカーの候補物質として選定し、PLS−DAのローディング値を通じて代謝物バイオマーカーの候補物質の増減を確認する段階;
(4)ROC曲線(Receiver Operating Characteristic curve)を利用して代謝物バイオマーカーを検証する段階
を順次に適用して、血液から代謝物バイオマーカーを分析することを含む正常対照群とベーチェット病から得られた血液間の代謝物差別性の分析方法。 - GC/TOF MSを利用した代謝物分析方法は、血液試料をGC/TOF MS機器で分析し、分析結果を統計処理可能な数値に変換した後、変換した数値を利用して統計学的に正常対照群とベーチェット病から得られた血液間の代謝物の差別性を検証するものである、請求項6に記載の方法。
- GC/TOF MS分析結果を統計処理可能な数値に変換することは、総分析時間を単位時間間隔に分けて単位時間の間に示されたクロマトグラムピークの面積または高さのうち最も大きい数値を単位時間の間の代表値として定めることである、請求項7に記載の方法。
- PLS−DAのローディング値が正数であることは、代謝物の増加傾向を、ローディング値が負数であることは、代謝物の減少傾向を示すことである、請求項6に記載の方法。
- 代謝物バイオマーカーは、デカン酸(decanoic acid)、フルクトース(fructose)、タガトース(tagatose)、オレイン酸(oleic acid)、リノール酸(linoleic acid)、L−システイン(L−cysteine)、ソルビトール(sorbitol)、ウリジン(uridine)、イノシン(inosine)、ガラクトネート(galactonate)、グリコレート(glycolate)、パルミチン酸(palmitic acid)およびヒスチジン(histidine)よりなる群から選ばれた一つ以上である、請求項6に記載の方法。
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