JP2020513789A - ヘテロ二官能性化合物を用いた調整可能な内因性タンパク質分解 - Google Patents
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- C12N9/1025—Acyltransferases (2.3)
- C12N9/104—Aminoacyltransferases (2.3.2)
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
- C12N9/22—Ribonucleases RNAses, DNAses
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/90—Isomerases (5.)
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/95—Fusion polypeptide containing a motif/fusion for degradation (ubiquitin fusions, PEST sequence)
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y502/00—Cis-trans-isomerases (5.2)
- C12Y502/01—Cis-trans-Isomerases (5.2.1)
- C12Y502/01008—Peptidylprolyl isomerase (5.2.1.8), i.e. cyclophilin
Abstract
Description
本出願は、2017年2月8日に出願された米国仮特許出願第62/456,654号、および2017年2月9日に出願された米国特許仮出願第62/457,127号の利益を主張する。これらの出願全体が、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
参照による援用
(i)対象、典型的にはヒトの関連細胞を、dTAGをコードする核酸配列で形質転換し、核酸配列が、疾患のメディエータとして作用している内因性タンパク質の核酸配列とゲノム的にインフレームで組み込まれ、dTAGをコードする核酸のゲノム配列への挿入によって、発現時に内因性タンパク質−dTAGハイブリッドまたは融合タンパク質がもたらされる、ステップと;
(ii)必要に応じて、a)挿入されたdTAGおよびb)ユビキチンリガーゼに結合するヘテロ二官能性化合物を、dTAG(したがって内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質)をユビキチンリガーゼに近接させるように、対象に投与して、結果として内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質がユビキチン化され、次いで、プロテアソームによって分解されるステップと
を含む方法が提供される。
必要に応じて、二官能性化合物を対象に投与し、対象がdTAGをコードする核酸配列で形質転換された1つまたは複数の細胞を有し、核酸配列が、疾患のメディエータとして作用している内因性タンパク質の核酸配列と5’または3’配向でゲノム的にインフレームで組み込まれ、dTAGをコードする核酸のゲノム配列への挿入によって、タンパク質の発現時に内因性タンパク質−dTAGハイブリッドまたは融合タンパク質がもたらされ;ヘテロ二官能性化合物が、a)挿入されたdTAGおよびb)ユビキチンリガーゼに、dTAG(したがって内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質)をユビキチンリガーゼに近接させるように結合し、結果として内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質がユビキチン化され、次いで、プロテアソームによって分解されるステップ
を含む方法が提供される。
「核酸」、「ポリヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチド」という用語は互換的に使用され、直鎖状または環状の立体構造、および一本鎖または二本鎖のいずれかの形態のデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドポリマーを指す。本開示の目的のために、これらの用語はポリマーの長さに関して限定するものとして解釈されるべきではない。この用語は、天然ヌクレオチドの既知の類似体、ならびに塩基、糖および/またはリン酸部分(例えば、ホスホロチオエート骨格)が修飾されているヌクレオチドを包含することができる。一般に、特定のヌクレオチドの類似体は同じ塩基対形成特異性を有する、すなわち、Aの類似体はTと塩基対形成するだろう。
本発明は、内因性遺伝子座から産生され、リガンド依存性、可逆性、および用量反応性の様式で容易に分解されるノックイン融合タンパク質を作製する方法を提供する。具体的には、dTAGをコードする核酸を目的の標的遺伝子とインフレームで挿入し、発現時に、得られる融合タンパク質は、二価または多価のヘテロ二官能性化合物によって標的化されるdTAGを含む。ヘテロ二官能性化合物は、標的タンパク質に結合し、E3リガーゼ、例えばセレブロン含有CRL4A E3ユビキチンリガーゼ複合体を動員する能力を有する。この動員は、融合タンパク質のユビキチン化(dTAG上または同族タンパク質上のいずれか)およびその後のユビキチンプロテアソーム経路(UPP)を介した分解を誘導する。このアプローチを通して、目的のタンパク質についての新規のリガンドの発見を必要とすることなく、POIを、高い特異性で迅速なユビキチン媒介分解の標的とすることができる。
MSAESGPGTRLRNLPVMGDGLETSQMSTTQAQAQPQPANAASTNPPPPETSNPNKPKRQTNQLQYLLRVVLKTLWKHQFAWPFQQPVDAVKLNLPDYYKIIKTPMDMGTIKKRLENNYYWNAQECIQDFNTMFTNCYIYNKPGDDIVLMAEALEKLFLQKINELPTEETEIMIVQAKGRGRGRKETGTAKPGVSTVPNTTQASTPPQTQTPQPNPPPVQATPHPFPAVTPDLIVQTPVMTVVPPQPLQTPPPVPPQPQPPPAPAPQPVQSHPPIIAATPQPVKTKKGVKRKADTTTPTTIDPIHEPPSLPPEPKTTKLGQRRESSRPVKPPKKDVPDSQQHPAPEKSSKVSEQLKCCSGILKEMFAKKHAAYAWPFYKPVDVEALGLHDYCDIIKHPMDMSTIKSKLEAREYRDAQEFGADVRLMFSNCYKYNPPDHEVVAMARKLQDVFEMRFAKMPDEPEEPVVAVSSPAVPPPTKVVAPPSSSDSSSDSSSDSDSSTDDSEEERAQRLAELQEQLKAVHEQLAALSQPQQNKPKKKEKDKKEKKKEKHKRKEEVEENKKSKAKEPPPKKTKKNNSSNSNVSKKEPAPMKSKPPPTYESEEEDKCKPMSYEEKRQLSLDINKLPGEKLGRVVHIIQSREPSLKNSNPDEIEIDFETLKPSTLRELERYVTSCLRKKRKPQAEKVDVIAGSSKMKGFSSSESESSSESSSSDSEDSETEMAPKSKKKGHPGREQKKHHHHHHQQMQQAPAPVPQQPPPPPQQPPPPPPPQQQQQPPPPPPPPSMPQQAAPAMKSSPPPFIATQVPVLEPQLPGSVFDPIGHFTQPILHLPQPELPPHLPQPPEHSTPPHLNQHAVVSPPALHNALPQQPSRPSNRAAALPPKPARPPAVSPALTQTPLLPQPPMAQPPQVLLEDEEPPAPPLTSMQMQLYLQQLQKVQPPTPLLPSVKVQSQPPPPLPPPPHPSVQQQLQQQPPPPPPPQPQPPPQQQHQPPPRPVHLQPMQFSTHIQQPPPPQGQQPPHPPPGQQPPPPQPAKPQQVIQHHHSPRHHKSDPYSTGHLREAPSPLMIHSPQMSQFQSLTHQSPPQQNVQPKKQELRAASVVQPQPLVVVKEEKIHSPIIRSEPFSPSLRPEPPKHPESIKAPVHLPQRPEMKPVDVGRPVIRPPEQNAPPPGAPDKDKQKQEPKTPVAPKKDLKIKNMGSWASLVQKHPTTPSSTAKSSSDSFEQFRRAAREKEEREKALKAQAEHAEKEKERLRQERMRSREDEDALEQARRAHEEARRRQEQQQQQRQEQQQQQQQQAAAVAAAATPQAQSSQPQSMLDQQRELARKREQERRRREAMAATIDMNFQSDLLSIFEENLF
に由来する。
MLQNVTPHNKLPGEGNAGLLGLGPEAAAPGKRIRKPSLLYEGFESPTMASVPALQLTPANPPPPEVSNPKKPGRVTNQLQYLHKVVMKALWKHQFAWPFRQPVDAVKLGLPDYHKIIKQPMDMGTIKRRLENNYYWAASECMQDFNTMFTNCYIYNKPTDDIVLMAQTLEKIFLQKVASMPQEEQELVVTIPKNSHKKGAKLAALQGSVTSAHQVPAVSSVSHTALYTPPPEIPTTVLNIPHPSVISSPLLKSLHSAGPPLLAVTAAPPAQPLAKKKGVKRKADTTTPTPTAILAPGSPASPPGSLEPKAARLPPMRRESGRPIKPPRKDLPDSQQQHQSSKKGKLSEQLKHCNGILKELLSKKHAAYAWPFYKPVDASALGLHDYHDIIKHPMDLSTVKRKMENRDYRDAQEFAADVRLMFSNCYKYNPPDHDVVAMARKLQDVFEFRYAKMPDEPLEPGPLPVSTAMPPGLAKSSSESSSEESSSESSSEEEEEEDEEDEEEEESESSDSEEERAHRLAELQEQLRAVHEQLAALSQGPISKPKRKREKKEKKKKRKAEKHRGRAGADEDDKGPRAPRPPQPKKSKKASGSGGGSAALGPSGFGPSGGSGTKLPKKATKTAPPALPTGYDSEEEEESRPMSYDEKRQLSLDINKLPGEKLGRVVHIIQAREPSLRDSNPEEIEIDFETLKPSTLRELERYVLSCLRKKPRKPYTIKKPVGKTKEELALEKKRELEKRLQDVSGQLNSTKKPPKKANEKTESSSAQQVAVSRLSASSSSSDSSSSSSSSSSSDTSDSDSG
に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
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に由来する。
GEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGRAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQG
に由来する、を含む、またはである。
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に由来する、を含む、またはである。一実施形態では、配列番号54が、163位にロイシンを有する。
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に由来する、を含む、またはである。一実施形態では、配列番号55が、163位にロイシンを有する。一実施形態では、配列番号55が、95位にトレオニンを有する。一実施形態では、配列番号55が、163位にロイシンおよび95位にトレオニンを有する。
GEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGCGLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGRAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQG
に由来する、を含む、またはである。一実施形態では、配列番号56が、163位にロイシンを有する。一実施形態では、配列番号56が、95位にトレオニンを有する。一実施形態では、配列番号56が、163位にロイシンおよび95位にトレオニンを有する。
SPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELLEKDYRMERPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQES
に由来する、を含む、またはである。一実施形態では、配列番号57が、87位にトレオニンを有する。
SPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELLEKDYRMERPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQES
に由来する、を含む、またはである。
ELQSPEYKLSKLRTSTIMTDYNPNYCFAGKTSSISDLKEVPRKNITLIRGLGHGAFGEVYEGQVSGMPNDPSPLQVAVKTLPEVCSEQDELDFLMEALIISKFNHQNIVRCIGVSLQSLPRFIMLELMAGGDLKSFLRETRPRPSQPSSLAMLDLLHVARDIACGCQYLEENHFIHRDIAARNCLLTCPGPGRVAKIGDFGMARDIYRAGYYRKGGCAMLPVKWMPPEAFMEGIFTSKTDTWSFGVLLWEIFSLGYMPYPSKSNQEVLEFVTSGGRMDPPKNCPGPVYRIMTQCWQHQPEDRPNFAIILERIEYCTQDPDVINTALPIEYGPLVEEEEK
に由来する、を含む、またはである。一実施形態では、配列番号59が、136位にロイシンを有する。
VFHKIRNEDLIFNESLGQGTFTKIFKGVRREVGDYGQLHETEVLLKVLDKAHRNYSESFFEAASMMSKLSHKHLVLNYGVCFCGDENILVQEFVKFGSLDTYLKKNKNCINILWKLEVAKQLAWAMHFLEENTLIHGNVCAKNILLIREEDRKTGNPPFIKLSDPGISITVLPKDILQERIPWVPPECIENPKNLNLATDKWSFGTTLWEICSGGDKPLSALDSQRKLQFYEDRHQLPAPKAAELANLINNCMDYEPDHRPSFRAIIRDLNSLFTPD
に由来する、を含む、またはである。一実施形態では、配列番号60が、82位にバリンを有する。
DWEIPDGQITVGQRIGSGSFGTVYKGKWHGDVAVKMLNVTAPTPQQLQAFKNEVGVLRKTRHVNILLFMGYSTAPQLAIVTQWCEGSSLYHHLHASETKFEMKKLIDIARQTARGMDYLHAKSIIHRDLKSNNIFLHEDNTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLSGSILWMAPEVIRMQDSNPYSFQSDVYAFGIVLYELMTGQLPYSNINNRDQIIEMVGRGSLSPDLSKVRSNCPKRMKRLMAECLKKKRDERPSFPRILAEIEELARE
に由来する、を含む、またはである。一実施形態では、配列番号61が、152位にバリンを有する。一実施形態では、配列番号61が、153位にチロシンを有する。一実施形態では、配列番号61が、152位にバリンを有する。一実施形態では、配列番号61が、153位にリジンを有する。一実施形態では、配列番号61が、152位にバリンおよび153位にリジンを有する。
本明細書で企図されるように、dTAG戦略は、目的のタンパク質をコードする核酸配列と5’または3’インフレームでdTAG核酸配列をゲノム挿入することによって、インビボで、または場合によってはエキソビボもしくはインビトロで、安定的に発現される内因性タンパク質−dTAGハイブリッドを産生するために利用することができる。インフレームdTAG核酸配列の挿入後、細胞は内因性タンパク質−dTAGハイブリッドを発現し、dTAGに結合することができるヘテロ二官能性化合物の投与を通して内因性タンパク質−dTAGハイブリッドの活性の調節が可能になり、したがって内因性タンパク質−dTAGハイブリッドが分解される。一実施形態では、内因性タンパク質−dTAGハイブリッドの活性が低下する。
上記のように、本発明の方法は、目的の内因性タンパク質を発現する遺伝子とインフレームでdTAGをゲノム挿入することに基づく。本明細書で企図されるように、dTAGをコードする核酸配列の5’または3’インフレーム挿入は、得られた核酸配列の発現時に、特異的ヘテロ二官能性化合物の投与による分解の標的となり得る内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質を生じる。
MDKKYSIGLDIGTNSVGWAVITDEYKVPSKKFKVLGNTDRHSIKKNLIGALLFDSGETAEATRLKRTARRRYTRRKNRICYLQEIFSNEMAKVDDSFFHRLEESFLVEEDKKHERHPIFGNIVDEVAYHEKYPTIYHLRKKLVDSTDKADLRLIYLALAHMIKFRGHFLIEGDLNPDNSDVDKLFIQLVQTYNQLFEENPINASGVDAKAILSARLSKSRRLENLIAQLPGEKKNGLFGNLIALSLGLTPNFKSNFDLAEDAKLQLSKDTYDDDLDNLLAQIGDQYADLFLAAKNLSDAILLSDILRVNTEITKAPLSASMIKRYDEHHQDLTLLKALVRQQLPEKYKEIFFDQSKNGYAGYIDGGASQEEFYKFIKPILEKMDGTEELLVKLNREDLLRKQRTFDNGSIPHQIHLGELHAILRRQEDFYPFLKDNREKIEKILTFRIPYYVGPLARGNSRFAWMTRKSEETITPWNFEEVVDKGASAQSFIERMTNFDKNLPNEKVLPKHSLLYEYFTVYNELTKVKYVTEGMRKPAFLSGEQKKAIVDLLFKTNRKVTVKQLKEDYFKKIECFDSVEISGVEDRFNASLGTYHDLLKIIKDKDFLDNEENEDILEDIVLTLTLFEDREMIEERLKTYAHLFDDKVMKQLKRRRYTGWGRLSRKLINGIRDKQSGKTILDFLKSDGFANRNFMQLIHDDSLTFKEDIQKAQVSGQGDSLHEHIANLAGSPAIKKGILQTVKVVDELVKVMGRHKPENIVIEMARENQTTQKGQKNSRERMKRIEEGIKELGSQILKEHPVENTQLQNEKLYLYYLQNGRDMYVDQELDINRLSDYDVDHIVPQSFLKDDSIDNKVLTRSDKNRGKSDNVPSEEVVKKMKNYWRQLLNAKLITQRKFDNLTKAERGGLSELDKAGFIKRQLVETRQITKHVAQILDSRMNTKYDENDKLIREVKVITLKSKLVSDFRKDFQFYKVREINNYHHAHDAYLNAVVGTALIKKYPKLESEFVYGDYKVYDVRKMIAKSEQEIGKATAKYFFYSNIMNFFKTEITLANGEIRKRPLIETNGETGEIVWDKGRDFATVRKVLSMPQVNIVKKTEVQTGGFSKESILPKRNSDKLIARKKDWDPKKYGGFDSPTVAYSVLVVAKVEKGKSKKLKSVKELLGITIMERSSFEKNPIDFLEAKGYKEVKKDLIIKLPKYSLFELENGRKRMLASAGELQKGNELALPSKYVNFLYLASHYEKLKGSPEDNEQKQLFVEQHKHYLDEIIEQISEFSKRVILADANLDKVLSAYNKHRDKPIREQAENIIHLFTLTNLGAPAAFKYFDTTIDRKRYTSTKEVLDATLIHQSITGLYETRIDLSQLGGD。
本出願は、(i)ユビキチンリガーゼに結合する部分と、(ii)ユビキチン化およびプロテアソーム分解を意図した内因性タンパク質に融合しているdTAGに結合する標的化部分とを有するヘテロ二官能性化合物の使用を含む。一実施形態では、ヘテロ二官能性化合物が、対応する内因性タンパク質に対する選択性を有するように突然変異しているdTAGに結合する(すなわち、dTAG標的化リガンドがdTAGに結合するが、天然には有意には結合しない(また、いくつかの実施形態では、宿主によって発現される突然変異体にも変異体タンパク質にも有意には結合しない))。
デグロン−リンカー−dTAG標的化リガンド
(式中、リンカーは、デグロンおよびdTAG標的化リガンドに共有結合しており、デグロンは、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)などのユビキチンリガーゼに結合することができる化合物であり、dTAG標的化リガンドは、内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質上のdTAGに結合することができる)
を有する。
リンカーは、dTAG標的化リガンドおよびYに共有結合する基であり;
dTAG標的化リガンドは、dTAG標的に結合する、またはdTAG標的によって結合されて、タグ付けが起こることを可能にすることができる)
を利用する。
(式中、
リンカー(L)は、dTAG標的化リガンドおよびYに共有結合する基であり;
dTAG標的化リガンドは、dTAGに結合することができるまたは結合し;
X1、X2、Y、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5、mおよびnはそれぞれ本明細書で定義される通りである)
を提供する。
(式中、
リンカーは、dTAG標的化リガンドおよびYに共有結合する基であり;
dTAG標的化リガンドは、dTAGに結合することができるまたは結合し;
X1、X2、Y、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5、mおよびnはそれぞれ本明細書で定義される通りである)
を提供する。
リンカー(L)は、dTAG標的化リガンドおよびZ2に共有結合する基であり;
dTAG標的化リガンドは、標的dTAGに結合することができる、または標的dTAGが結合することができ;
Z2は、結合、アルキル、−O、−C(O)NR2、−NR6C(O)、−NHまたは−NR6であり;
R6は、H、アルキル、−C(O)アルキルまたは−C(O)Hであり;
X3は、O、SおよびCH2から独立に選択され;
W2は、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN−アルキルの群から独立に選択され;
Y2は、NH、N−アルキル、N−アリール、N−ヘタリール、N−シクロアルキル、N−ヘテロシクリル、OおよびSの群から独立に選択され;
GおよびG’は、H、アルキル、OH、場合によりR’で置換されたCH2−ヘテロシクリル、および場合によりR’で置換されたベンジルの群から独立に選択され;
Q1、Q2、Q3およびQ4は、CH、N、CR’およびN−オキシドから独立に選択され、
A2は、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から独立に選択され;
R7は、−CONR’R”、−OR’、−NR’R”、−SR’、−SO2R’、−SO2NR’R”、−CR’R”−、−CR’NR’R”−、−アリール、−ヘタリール、−アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−P(O)(OR’)R”、−P(O)R’R”、−OP(O)(OR’)R”、−OP(O)R’R”、−Cl、−F、−Br、−I、−CF3、−CN、−NR’SO2NR’R”、−NR’CONR’R”、−CONR’COR”、−NR’C(=N−CN)NR’R”、−C(=N−CN)NR’R”、−NR’C(=N−CN)R”、−NR’C(=C−NO2)NR’R”、−SO2NR’COR”、−NO2、−CO2R’、−C(C=N−OR’)R”、−CR’=CR’R”、−CCR’、−S(C=O)(C=N−R’)R”、−SF5および−OCF3から選択され
R’およびR’’は、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから独立に選択される)
を使用する。
デグロンは、プロテアソーム分解のために、リンカーおよびdTAG標的化リガンドを通してdTAGをユビキチンリガーゼに連結する化合物部分である。一定の実施形態では、デグロンがユビキチンリガーゼに結合することができる、または結合する化合物である。さらなる実施形態では、デグロンがE3ユビキチンリガーゼに結合することができる、または結合する化合物である。さらなる実施形態では、デグロンがセレブロンに結合することができる、または結合する化合物である。さらなる実施形態では、デグロンがサリドマイドまたはその誘導体もしくは類似体である。
Yは、結合、(CH2)1〜6、(CH2)0〜6−O、(CH2)0〜6−C(O)NR2’、(CH2)0〜6−NR2’C(O)、(CH2)0〜6−NHまたは(CH2)0〜6−NR2であり;
XはC(O)またはC(R3)2であり;
X1−X2はC(R3)=NまたはC(R3)2−C(R3)2であり;
各R1は独立に、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり;
R2はC1〜C6アルキル、C(O)−C1〜C6アルキルまたはC(O)−C3〜C6シクロアルキルであり;
R2’はHまたはC1〜C6アルキルであり;
各R3は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R3’は独立に、C1〜C3アルキルであり;
各R4は独立に、HまたはC1〜C3アルキルである;あるいは2つのR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C(O)、C3〜C6炭素環、またはNおよびOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む4、5もしくは6員複素環を形成し;
R5はH、重水素、C1〜C3アルキル、FまたはClであり;
mは0、1、2または3であり;
nは0、1または2である)
であり、
化合物が
リンカーは、dTAG標的化リガンドとデグロンを連結する結合または化学基である。一定の実施形態では、リンカーが炭素鎖である。一定の実施形態では、炭素鎖が、場合によりN、OおよびSから選択される1個、2個、3個またはそれ以上のヘテロ原子を含む。一定の実施形態では、炭素鎖が飽和鎖炭素原子のみを含む。一定の実施形態では、炭素鎖が、場合により2個以上の不飽和鎖炭素原子(例えば、
を含む。一定の実施形態では、炭素鎖中の1個または複数の鎖炭素原子が、場合により1個または複数の置換基(例えば、オキソ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C3アルコキシ、OH、ハロゲン、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、CN、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール)で置換されている。
p1は0〜12から選択される整数であり;
p2は0〜12から選択される整数であり;
p3は1〜6から選択される整数であり;
各Wは独立に、存在しない、CH2、O、S、NHまたはNR5であり;
Zは存在しない、CH2、O、NHまたはNR5であり;
各R5は独立に、C1〜C3アルキルであり;
Qは存在しないまたは−CH2C(O)NH−である)
のものであり、
リンカーがQの隣の
p1は0〜12から選択される整数であり;
p2は0〜12から選択される整数であり;
p3は1〜6から選択される整数であり;
各Wは独立に、存在しない、CH2、O、S、NHまたはNR5であり;
Zは存在しない、CH2、O、NHまたはNR5であり;
各R5は独立に、C1〜C3アルキルであり;
TLはdTAG標的化リガンドである)
の構造を有し、
リンカーが
表L
に関する。
に関する。
(RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC−C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH2である)
である。
dTAG標的化リガンド(TL)は、dTAGに結合することができる、またはユビキチンによるタグ付けが起こることを可能にするdTAG標的が結合することができる。
本明細書で企図されるように、本発明のゲノムは、細胞質内に位置するヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質(dTAG)を含む。ゲノムのヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質は、ヘテロ二官能性化合物が結合することができる任意のアミノ酸配列であり、ヘテロ二官能性化合物と接触すると、タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質の分解をもたらす。好ましくは、dTAGはCARの機能を妨害すべきでない。一実施形態では、dTAGが、ヘテロ二官能性化合物の選択性をもたらし、ヘテロ二官能性化合物の投与時のオフターゲット効果の回避を可能にする非内因性ペプチドである。一実施形態では、dTAGが、ヘテロ二官能性化合物が改変アミノ酸配列のみに結合し、内因性発現タンパク質に結合しないように改変された、内因性タンパク質に由来するアミノ酸配列である。一実施形態では、dTAGが内因性発現タンパク質である。ヘテロ二官能性化合物に使用するためにリガンドによって結合され得る任意のアミノ酸配列ドメインを、本明細書で企図されるようにdTAGとして使用することができる。
表T:
本明細書で使用されるBRD dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点であり;
R’はメチルまたはエチルである)。
本明細書で使用されるCREBBP dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
および
Rはリンカーが結合している点であり;
AはNまたはCHであり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7または8である)。
本明細書で使用されるSMARCA4、PB1および/またはSMARCA2 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点であり;
AはNまたはCHであり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7または8である)。
本明細書で使用されるTRIM24および/またはBRPF1 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点であり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7または8である)。
本明細書で使用されるグルココルチコイドdTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるエストロゲンおよび/またはアンドロゲンdTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるDOT1L dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点であり;
AはNまたはCHであり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7または8である)。
本明細書で使用されるRas dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるRasG12C dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるHer3 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点であり;
R’は
本明細書で使用されるBcl−2またはBcl−XL dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるHDAC dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるPPAR−γ dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるRXR dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるDHFR dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるEGFR dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ネラチニブおよびダコミチニブを含む、L858R変異EGFRを標的化する標的化リガンド。
Rはリンカーが結合している点である)。
Rはリンカーが結合している点である)。
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるBCR−ABL dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.ニロチニブおよびダサチニブを含む、T315I変異BCR−ABL(PDB番号3CS9)を標的化する標的化リガンド:
Rはリンカーが結合している点である)。
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるALK dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.セリチニブを含むL1196M変異ALK(PDB番号4MKC)を標的化する標的化リガンド:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるJAK2 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.ルキソリチニブを含む、V617F変異JAK2を標的化する標的化リガンド:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるBRAF dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.ベムラフェニブを含むV600E変異BRAF(PBD番号3OG7)を標的化する標的化リガンド:
Rはリンカーが結合している点である)。
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるLRRK2 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.
Rはリンカーが結合している点である)
を含む、R1441C変異LRRK2を標的化する標的化リガンド。
Rはリンカーが結合している点である)
を含む、G2019S変異LRRK2を標的化する標的化リガンド。
Rはリンカーが結合している点である)
を含む、I2020T変異LRRK2を標的化する標的化リガンド。
本明細書で使用されるPDGFRα dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.AG−1478、CHEMBL94431、ドビチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、Janex1、パゾパニブ、PD153035、ソラフェニブ、スニチニブ、WHI−P180を含む、T674I変異PDGFRαを標的化する標的化リガンド:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるRET dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.トザセルチブを含む、G691S変異RETを標的化する標的化リガンド
Rはリンカーが結合している点である)。
Rはリンカーが結合している点である)。
Rはリンカーが結合している点である)。
Rはリンカーが結合している点である)。
Rはリンカーが結合している点である)。
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用される熱ショックタンパク質90(HSP90)dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.YKB(N−[4−(3H−イミダゾ[4,5−C]ピリジン−2−イル)−9H−フルオレン−9−イル]−スクシンアミド)を含む、Valleeら、「Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90(HSP90) Inhibitors Part I:Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5−C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone(2011)J.Med.Chem.54:7206で特定されるHSP90阻害剤:
2.HSP90阻害剤p54(改変)(8−[(2,4−ジメチルフェニル)スルファニル]−3]ペンタ−4−イン−1−イル−3H−プリン−6−アミン):
3.構造:
を有する、化合物2GJ(5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)フェニル]−n−エチル−4−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]イソオキサゾール−3−カルボキサミド)を含む、Broughら、「4,5−Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors:Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer」、J.MED.CHEM.第51巻、196頁(2008)で特定されるHSP90阻害剤(改変);
4.構造:
を有する、HSP90阻害剤PU3を含む、Wrightら、Structure−Activity Relationships in Purine−Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms、Chem Biol.2004年6月;11(6):775〜85で特定されるHSP90阻害剤(改変);および
本明細書で使用されるキナーゼおよびホスファターゼdTAG標的化リガンドとしては、それだけに限らないが、以下が挙げられる:
1.エルロチニブ誘導体チロシンキナーゼ阻害剤:
2.キナーゼ阻害剤スニチニブ(誘導体化):
3.キナーゼ阻害剤ソラフェニブ(誘導体化):
4.キナーゼ阻害剤デサチニブ(誘導体化):
5.キナーゼ阻害剤ラパチニブ(誘導体化):
6.キナーゼ阻害剤U09−CX−5279(誘導体化):
7.構造:
1−(3−tert−ブチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−{[3−(1−メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル]スルファニル}ベンジル)尿素
リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、好ましくはi−プロピル基またはt−ブチル基のいずれかを介して結合している場合、誘導体化されている
を有する、キナーゼ阻害剤Y1WおよびY1X(誘導体化)を含む、Millanら、Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease、J.MED.CHEM.第54巻、7797頁(2011)で特定されるキナーゼ阻害剤;
8.構造:
4−アミノ−2−[4−(tert−ブチルスルファモイル)フェニル]−N−メチルチエノ[3,2−c]ピリジン−7−カルボキサミドチエノピリジン19
リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、アミド部分に結合した末端メチル基を介して結合している場合、誘導体化されている;
4−アミノ−N−メチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]チエノ[3,2−c]ピリジン−7−カルボキサミドチエノピリジン8
リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、アミド部分に結合した末端メチル基を介して結合している場合、誘導体化されている
を有する、化合物6TPおよび0TP(誘導体化)を含む、Schenkelら、Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J.Med.Chem.、2011、54(24)、8440〜8450頁で特定されるキナーゼ阻害剤;
9.構造:
2−メチル−N〜1〜−[3−(ピリジン−4−イル)−2,6−ナフチリジン−1−イル]プロパン−1,2−ジアミン
リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、第二級アミンまたは末端アミノ基を介して結合している場合、誘導体化されている
を有する、キナーゼ阻害剤07Uを含む、Van Eisら、「2,6−Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes」、Biorg.Med.Chem.Lett.2011年12月15日;21(24):7367〜72で特定されるキナーゼ阻害剤;
10.構造
を有する、キナーゼ阻害剤YCFを含む、Lountosら、「Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2(Chk2),a Drug Target for Cancer Therapy」、J.STRUCT.BIOL.第176巻、292頁(2011)で特定されるキナーゼ阻害剤;
11.構造:
N−{4−[(1E)−N−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)エタンヒドラゾノイル]フェニル}−7−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−{4−[(1E)−N−カルバムイミドイルエタンヒドラゾノイル]フェニル}−1H−インドール−3−カルボキサミド
リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、末端ヒドロキシル基(XK9)またはヒドラゾン基(NXP)を介して結合している場合、誘導体化されている
を有する、キナーゼ阻害剤XK9およびNXP(誘導体化)を含む、Lountosら、「Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2(Chk2),a Drug Target for Cancer Therapy」、J.STRUCT.BIOL.第176巻、292頁(2011)で特定されるキナーゼ阻害剤;
12.キナーゼ阻害剤アファチニブ(誘導体化)(N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[[(3S)−テトラヒドロ−3−フラニル]オキシ]−6−キナゾリニル)−4(ジメチルアミノ)−2−ブテンアミド)(リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、脂肪族アミン基を介して結合している場合、誘導体化されている);
13.キナーゼ阻害剤フォスタマチニブ(誘導体化)([6−({5−フルオロ−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−2,2−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−4−イル]メチル二ナトリウムホスフェート六水和物)(リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、メトキシ基を介して結合している場合、誘導体化されている);
14.キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ(誘導体化)(N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−4−アミン):
15.キナーゼ阻害剤レンバチニブ(誘導体化)(4−[3−クロロ−4−(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキシ]−7−メトキシ−キノリン−6−カルボキサミド)(リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、シクロプロピル基を介して結合している場合、誘導体化されている);
16.キナーゼ阻害剤バンデタニブ(誘導体化)(N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キナゾリン−4−アミン)(リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、メトキシまたはヒドロキシル基を介して結合している場合、誘導体化されている);
17.キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ(誘導体化)(プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロフェニル}アミド)、リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、スルホニルプロピル基を介して結合している場合、誘導体化されている;
18.キナーゼ阻害剤グリベック(誘導体化):
19.キナーゼ阻害剤パゾパニブ(誘導体化)(VEGFR3阻害剤):
20.キナーゼ阻害剤AT−9283(誘導体化)オーロラキナーゼ阻害剤
21.キナーゼ阻害剤TAE684(誘導体化)ALK阻害剤
22.キナーゼ阻害剤ニロタニブ(誘導体化)Abl阻害剤:
23.キナーゼ阻害剤NVP−BSK805(誘導体化)JAK2阻害剤
24.キナーゼ阻害剤クリゾチニブ誘導体化Alk阻害剤
25.キナーゼ阻害剤JNJ FMS(誘導体化)阻害剤
26.キナーゼ阻害剤フォレチニブ(誘導体化)Met阻害剤
27.アロステリックタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤PTP1B(誘導体化):
28.チロシンホスファターゼのSHP−2ドメインの阻害剤(誘導体化):
29.BRAF(BRAFV600E)/MEK阻害剤(誘導体化):
30.チロシンキナーゼABLの阻害剤(誘導体化)
31.キナーゼ阻害剤OSI−027(誘導体化)mTORC1/2阻害剤
32.キナーゼ阻害剤OSI−930(誘導体化)c−Kit/KDR阻害剤
33.キナーゼ阻害剤OSI−906(誘導体化)IGF1R/IR阻害剤
本明細書で使用されるHDM2および/またはMDM2 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.以下に記載される化合物ニュートリン−3、ニュートリン−2およびニュートリン−1(誘導体化)ならびにそのすべての誘導体および類似体を含む(またはさらに)、Vassilevら、In vivo activation of the p53 pathway by small−molecule antagonists of MDM2, SCIENCE 第303巻、844〜848頁(2004)およびSchneeklothら、Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule:En route to chemical proteomics、Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008)5904〜5908で特定されるHDM2/MDM2阻害剤:
2.トランス−4−ヨード−4’−ボラニル−カルコン
一定の実施形態では、「dTAG標的化リガンド」が、ブロモ末端および末端外(BET)タンパク質BRD2、BRD3およびBRD4に結合するリガンドであり得る。ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的化する化合物には、それだけに限らないが、以下に記載される標的に関連する化合物が含まれる(式中、「R」または「リンカー」は、リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基結合の部位を示す)、例えば:
1.JQ1、Filippakopoulosら Selective inhibition of BET bromodomains.Nature(2010):
9.ピリドン型(国際公開第2015/022332号パンフレット)
本明細書で使用されるHDAC dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.Finnin,M.S.ら Structures of Histone Deacetylase Homologue Bound to the TSA and SAHA Inhibitors.Nature 40、188〜193(1999).
2.PCT国際公開第0222577号パンフレット(「脱アセチル化阻害剤」)の式(I)によって定義される化合物(リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、ヒドロキシル基を介して結合している場合、誘導体化されている);
CC.ヒトリジンメチルトランスフェラーゼdTAG標的化リガンド:
本明細書で使用されるヒトリジンメチルトランスフェラーゼdTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.Changら Structural Basis for G9a−Like protein Lysine Methyltransferase Inhibition by BIX−1294.Nat.Struct.Biol.(2009)16(3)312.
2.Liu,F.ら Discovery of a 2,4−Diamino−7−aminoalkoxyquinazoline as a Potent and Selective Inhibitor of Histone Methyltransferase G9a.J.Med.Chem.(2009)52(24)7950.
3.アザシチジン(誘導体化)(4−アミノ−1−(3−D−リボフラノシル−1,3,5−トリアジン−2(1H)−オン)(リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、ヒドロキシ基またはアミノ基を介して結合している場合、誘導体化されている);および
4.デシタビン(誘導体化)(4−アミノ−1−(2−デオキシ−b−D−エリトロ−ペントフラノシル)−1,3,5−トリアジン−2(1H)−オン)(リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、ヒドロキシ基またはアミノ基のいずれかを介して結合している場合、誘導体化されている)。
血管新生阻害剤:
血管新生阻害剤には、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.Sakamotoら Development of Protacs to target cancer−promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003年12月;2(12):1350〜8に記載される1つまたは複数の構造およびリンカーとの結合を有する、GA−1(誘導体化)ならびにその誘導体および類似体;
2.Rodriguez−Gonzalezら、Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer、Oncogene(2008)27、7201〜7211に一般的に記載されるように、リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基に結合し得るエストラジオール(誘導体化);
3.Sakamotoら、Development of Protacs to target cancer−promoting proteins for ubiquitination and degradation、Mol Cell Proteomics 2003年12月;2(12):1350〜8に一般的に記載される1つまたは複数の構造およびリンカー基Lまたは−(L−デグロン)基との結合を有する、それだけに限らないが、DHTならびにその誘導体および類似体を含む、エストラジオール、テストステロン(誘導体化)および関連誘導体;および
4.Sakamotoら、Protacs:chimeric molecules that target proteins to the Skp1−Cullin−F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA.2001年7月17日;98(15):8554〜9および米国特許第7,208,157号明細書に一般的に記載されるように、1つまたは複数の構造およびリンカー基Lまたは−(L−デグロン)基との結合を有する、オバリシン、フマギリン(誘導体化)ならびにその誘導体および類似体。
免疫抑制化合物には、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.Schneeklothら、Chemical Genetic Control of Protein Levels:Selective in Vivo Targeted Degradation、J.AM.CHEM.SOC.2004、126、3748〜3754に一般的に記載されるように、1つまたは複数の構造およびリンカー基Lまたは−(L−デグロン)基との結合を有する、AP21998(誘導体化);
2.グルココルチコイド(例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロン)(リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えば、ヒドロキシルのいずれかに結合している場合、誘導体化されている)およびベクロメタゾンジプロピオン酸エステル(リンカー基または−(L−デグロン)が、例えば、プロピオネートに結合している場合、誘導体化されている);
3.メトトレキサート(リンカー基または−(L−デグロン)基が、例えば末端ヒドロキシルのいずれかに結合することができる場合は誘導体化されている);
4.シクロスポリン(リンカー基または−(L−デグロン)基が、例えばブチル基のいずれかで結合することができる場合は誘導体化されている);
5.タクロリムス(FK−506)およびラパマイシン(リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えばメトキシ基の1つで結合することができる場合は誘導体化されている);
6.アクチノマイシン(リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基が、例えばイソプロピル基の1つで結合することができる場合は誘導体化されている)。
本明細書で使用されるAHR dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.アピゲニン(Leeら、Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach:A Useful Chemical Genetic Tool、Chem Bio Chem 第8巻、第17号、2058〜2062頁、2007年11月23日に一般的に例示されるように、リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基に結合するように誘導体化されている);および
2.Boitanoら、Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells、Science 10 2010年9月:第329巻 第5997号 1345〜1348頁に記載されるように、(リンカー基Lまたは−(L−DEGRON)が結合しているように誘導体化されている)SR1およびLGC006。
本明細書で使用されるRAF dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
(「R」が、例えば、リンカー基Lまたは−(L−デグロン)基結合の部位を示す場合、誘導体化されている)。
本明細書で使用されるFKBP dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
本明細書で使用されるAR dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.アンドロゲン受容体のRU59063リガンド(誘導体化)
本明細書で使用されるER dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.エストロゲン受容体リガンド
本明細書で使用されるTR dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.甲状腺ホルモン受容体リガンド(誘導体化)
本明細書で使用されるHIVプロテアーゼdTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.HIVプロテアーゼの阻害剤(誘導体化)
本明細書で使用されるHIVインテグラーゼdTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.HIVインテグラーゼの阻害剤(誘導体化)
本明細書で使用されるHCVプロテアーゼdTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.HCVプロテアーゼの阻害剤(誘導体化)
本明細書で使用されるアシル−タンパク質チオエステラーゼ−1および−2(APT1およびAPT2)dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.APT1およびAPT2の阻害剤(誘導体化)
本明細書で使用されるBCL2 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるBCL−XL dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるFA dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるFLAP−5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるHDAC6 ZnフィンガードメインdTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるクリングルドメインV 4BVV dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるラクトイルグルタチオンリアーゼdTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるmPGES−1 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるMTH1 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるPARP14 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるPARP15 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるPDZドメインdTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
RおよびR’は1つまたは複数のリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるPHIP dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるホスホリパーゼA2ドメインdTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるタンパク質S100−A7 2WOS dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書中で使用されるサポシンB dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるSec7 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるpp60 SrcのSH2ドメインdTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるTank1 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるUbc9 SUMO E2リガーゼSF6D dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるSrc dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.AP23464を含むSrc標的化リガンド:
Rはリンカーが結合している点である)。
Rはリンカーが結合している点である)
を含む、Src−AS1および/またはSrc AS2標的化リガンド。
本明細書で使用されるJAK3 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.トファシチニブを含む、JAK3を標的化する標的化リガンド:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるAbl dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.トファシチニブおよびポナチニブを含む、Ablを標的化する標的化リガンド:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるMEK1 dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1. PD318088、トラメチニブおよびG−573を含む、MEK1を標的化する標的化リガンド:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるKIT dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.レゴラフェニブを含む、KITを標的化する標的化リガンド:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるHIV逆転写酵素dTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.エファビレンツ、テノホビル、エムトリシタビン、リトナビル、ラルテグラビルおよびアタザナビルを含む、HIV逆転写酵素を標的化する標的化リガンド:
Rはリンカーが結合している点である)。
本明細書で使用されるHIVプロテアーゼdTAG標的化リガンドには、それだけに限らないが、以下が含まれる:
1.リトナビル、ラルテグラビルおよびアタザナビルを含む、HIVプロテアーゼを標的化する標的化リガンド:
Rはリンカーが結合している点である)。
A1はSまたはC=Cであり;
A2はNRa5またはOであり;
nn1は0、1または2であり;
各Ra1は独立に、C1〜C3アルキル、(CH2)0〜3−CN、(CH2)0〜3−ハロゲン、(CH2)0〜3−OH、(CH2)0〜3−C1〜C3アルコキシ、C(O)NRa5L、OL、NRa5LまたはLであり;
Ra2はH、C1〜C6アルキル、(CH2)0〜3−ヘテロシクリル、(CH2)0〜3−フェニルまたはLであり、ヘテロシクリルは、1個の飽和5員または6員環ならびに1〜2個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、場合によりC1〜C3アルキル、LまたはC(O)Lで置換されており、フェニルは場合によりC1〜C3アルキル、CN、ハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシまたはLで置換されており;
nn2は0、1、2または3であり;
各Ra3は独立に、C1〜C3アルキル、(CH2)0〜3−CN、(CH2)0〜3−ハロゲン、LまたはC(O)NRa5Lであり;
Ra4はC1〜C3アルキルであり;
Ra5はHまたはC1〜C3アルキルであり;
Lはリンカーである)
であり、
ただし、式TL−Iの化合物がただ1個のLで置換されている。
各Ra6は独立に、C1〜C3アルキル、(CH2)0〜3−CN、(CH2)0〜3−ハロゲン、(CH2)0〜3−OHまたは(CH2)0〜3−C1〜C3アルコキシであり;
Ra7は(CH2)0〜3−ヘテロシクリル、(CH2)0〜3−フェニルまたはLであり、ヘテロシクリルは、1個の飽和5員または6員環ならびに1〜2個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、LまたはC(O)Lで置換されており、フェニルはLで置換されており;
Ra8はH、C1〜C6アルキル、(CH2)0〜3−ヘテロシクリルまたは(CH2)0〜3−フェニルであり、ヘテロシクリルは、1個の飽和5員または6員環ならびに1〜2個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、場合によりC1〜C3アルキルで置換されており、フェニルは場合によりC1〜C3アルキル、CN、ハロゲン、OHまたはC1〜C3アルコキシで置換されており;
Ra10はC1〜C3アルキル、(CH2)0〜3−CNまたは(CH2)0〜3−ハロゲンであり;
A2、Ra4、Ra5、nn1およびLはそれぞれ、式TL−Iで上に定義される通りである)
である。
Ra9はC(O)NRa5L、OL、NRa5LまたはLであり;
A2、Ra4、Ra5、nn1およびLはそれぞれ、式TL−Iで上に定義される通りであり;
Ra6、Ra7、Ra8およびRa10はそれぞれ、式TL−I1a〜TL−I1dで上に定義される通りである)である。
Rf1はC(O)NRf2L、OL、NRf2LまたはLであり;
Rf2は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり;
Lはリンカーである)
である。
T7はCH2またはCH2CH2であり;
Rg1はC(O)Rg5または(CH2)1〜3Rg6であり;
nn10は0、1、2または3であり;
nn11は0、1、2または3であり;
各Rg2は独立に、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CNまたはハロゲンであり;
Rg3は、C(O)NRg4L、OL、NRg4L、L、O−(CH2)1〜3−C(O)NRg4LまたはNHC(O)−(CH2)1〜3−C(O)NRg4Lであり;
Rg4はHまたはC1〜C3アルキルであり;
Rg5はC1〜C6アルキルであり;
Rg6は、場合によりC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CNまたはハロゲンで置換されたフェニルであり;
Lはリンカーである)
である。
(式中、
RAR1は
RAR2は
を提供する。
ヘテロ二官能性化合物の一般的合成
b)tert−ブチル(2−(2−クロロアセトアミド)エチル)カルバメートまたはその類似体(2)をジメチル3−ヒドロキシフタレートと適切な条件下で反応させて、ジメチル3−(2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)フタレートまたはその類似体(3)を得る;
c)ジメチル3−(2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−2−オキソエトキシ)フタレートまたはその類似体(3)を強塩基と反応させ、引き続いて3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩と反応させて、tert−ブチル(2−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)エチル)カルバメートまたはその類似体(4)を生成する;
d)化合物(4)を脱保護して、ジアミノエチル−アセチル−O−サリドマイドトリフルオロ酢酸塩またはその類似体(5)を得る;
e)化合物(5)をdTAG標的化リガンドの酸誘導体(化合物(6))と適切な条件下で反応させて、二官能性化合物(7)を得る。
特に指示しない限り、出発材料は市販されている、または当技術分野に合理的に精通している人なら誰でも実験室合成を介して容易に入手可能である。以下に一般的に記載されるのは、一般的にならびに本明細書のサブクラスおよび種に記載される化合物を合成するための手順および一般的手引きである。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオン(D−1)
20mLガラスバイアル中で、酢酸(10.2mL、0.3M)中3−ヒドロキシフタル酸無水物(500mg、3.05mmol、1当量)、酢酸カリウム(927mg、9.44mmol、3.1当量)および3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(552mg、3.35mmol、1.1当量)の混合物を一晩90℃に加熱した。黒色反応混合物を室温に冷却し、水で20mLに希釈し、その後氷上で30分間冷却した。得られたスラリーを50mLファルコンチューブに移し、これを3500rpmで5分間遠心分離した。上清を廃棄し、黒色固体をメタノールを含む250mL RBFに移し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(9:1))によって精製すると、標記化合物が白色固体(619mg、74%)として得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.07(s,1H)、7.65(dd,J=8.4,6.8Hz,1H)、7.31(d,J=6.8Hz,1H)、7.24(d,J=8.4Hz,1H)、5.06(dd,J=12.8,5.4Hz,1H)、2.94−2.82(m,1H)、2.64−2.43(m,2H)、2.08−1.97(m,1H);MS(ESI)C13H11N2O5[M+H]+についての計算値275.07、実測値275.26。
3−ニトロフタル酸無水物(300mg、1.55mmol、1当量)、酢酸カリウム(473mg、4.82mmol、3.1当量)および3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(281mg、1.71mmol、1.1当量)を使用して一般的手順Iに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(9:1))による精製後、標記化合物が淡黄色固体(280mg、59%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.17(s,1H)、8.35(d,J=8.1Hz,1H)、8.24(d,J=7.5Hz,1H)、8.14−8.10(m,1H)、5.20(dd,J=12.9,5.5Hz,1H)、2.93−2.84(m,1H)、2.64−2.45(m,2H)、2.11−2.04(m,1H);MS(ESI)C13H10N3O6[M+H]+についての計算値304.06、実測値304.19。
4−ニトロフタル酸無水物(300mg、1.55mmol)、酢酸カリウム(473mg、4.82mmol)および3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(281mg、1.71mmol)を使用して一般的手順Iに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(30:1))による精製後、標記化合物が白色固体(409mg、87%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.18(s,1H)、8.68(dd,J=8.1,1.9Hz,1H)、8.56(d,J=1.9Hz,1H)、8.19(d,J=8.1Hz,1H)、5.24(dd,J=12.9,5.4Hz,1H)、2.90(ddd,J=17.2,13.9,5.5Hz,1H)、2.69−2.48(m,2H)、2.14−2.05(m,1H);MS(ESI)C13H10N3O6[M+H]+についての計算値304.06、実測値304.19。
フタル酸無水物(155mg、1.05mmol)、酢酸カリウム(318mg、3.24mmol)および3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(189mg、1.15mmol)を使用して一般的手順Iに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(15:1))による精製後、標記化合物が白色固体(235mg、87%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.13(s,1H)、8.00−7.76(m,4H)、5.16(dd,J=12.8,5.4Hz,1H)、2.89(ddd,J=16.8,13.7,5.4Hz,1H)、2.65−2.42(m,2H)、2.12−1.99(m,1H);MS(ESI)C13H11N2O4[M+H]+についての計算値259.07、実測値259.23。
フタル酸無水物(90mg、0.608mmol)、酢酸カリウム(185mg、1.88mmol)および3−アミノピロリジン−2,5−ジオン塩酸塩(101mg、0.668mmol)を使用して一般的手順Iに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(14:1))による精製後、標記化合物が白色固体(95mg、64%)として得られた。MS(ESI)C12H9N2O4[M+H]+についての計算値245.06、実測値245.26。
1,2,4−ベンゼントリカルボン酸無水物(200mg、1.04mmol)、酢酸カリウム(317mg、3.23mmol)および3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(188mg、1.15mmol)を使用して一般的手順Iに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(9:1))による精製後、標記化合物が白色固体(178mg、57%)として得られた。MS(ESI)C14H11N2O6[M+H]+についての計算値303.06、実測値303.24。
3−フルオロフタル酸無水物(200mg、1.20mmol)、酢酸カリウム(366mg、3.73mmol)および3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(218mg、1.32mmol)を使用して一般的手順Iに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(50:1))による精製後、標記化合物が白色固体(288mg、86%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.15(s,1H)、7.96(ddd,J=8.3,7.3,4.5Hz,1H)、7.82−7.71(m,2H)、5.17(dd,J=13.0,5.4Hz,1H)、2.90(ddd,J=17.1,13.9,5.4Hz,1H)、2.65−2.47(m,2H)、2.10−2.04(m,1H)、MS(ESI)C13H10FN2O4についての計算値[M+H]+277.06、実測値277.25。
3−メチルフタル酸無水物(150mg、0.925mmol)、酢酸カリウム(281mg、2.87mmol)および3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(167mg、1.02mmol)を使用して一般的手順Iに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(15:1))による精製後、標記化合物が白色固体(168mg、67%)として得られた。MS(ESI)C14H13N2O4[M+H]+についての計算値273.09、実測値273.24。
4−フルオロフタル酸無水物(200mg、1.20mmol)、酢酸カリウム(366mg、3.73mmol)および3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(218mg、1.32mmol)を使用して一般的手順Iに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(15:1))による精製後、標記化合物が白色固体(254mg、76%)として得られた。MS(ESI)C13H10FN2O4[M+H]+についての計算値277.06、実測値277.24。
フタル酸無水物(60mg、0.311mmol)、酢酸カリウム(95mg、0.963mmol)および4−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(56mg、0.342mmol)を使用して一般的手順Iに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(9:1))による精製後、標記化合物が白色固体(40mg、43%)として得られた。MS(ESI)C13H11N2O4[M+H]+についての計算値259.07、実測値259.18。
4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(D−4)
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ニトロイソインドリン−1,3−ジオン(173mg、0.854mmol)、Pd(OAc)2(12.8mg、0.0854mmol、10mol%)およびフッ化カリウム(66mg、1.71mmol、2当量)のTHF:水(8:1)(5.7mL、0.1M)中溶液を室温で撹拌した。トリエチルシラン(365μL、3.41mmol、4当量)をゆっくり添加し、得られた黒色溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をceliteパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで過剰に洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(7:1))によって精製すると、標記化合物が黄色粉末(72mg、46%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.08(s,1H)、7.47(dd,J=8.5,7.0Hz,1H)、7.06−6.95(m,1H)、6.59−6.44(m,1H)、5.04(dd,J=12.7,5.4Hz,1H)、2.93−2.82(m,1H)、2.64−2.45(m,2H)、2.05−1.98(m,1H);MS(ESI)C13H11N3O4[M+H]+についての計算値274.08、実測値274.23。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−ニトロイソインドリン−1,3−ジオン(100mg、0.330mmol)、Pd(OAc)2(7.4mg、0.033mmol)、フッ化カリウム(38mg、0.660mmol)およびトリエチルシラン(211μL、1.32mmol)を使用して一般的手順IIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(9:1))による精製後、標記化合物が黄色固体(33mg、37%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.05(s,1H)、7.52(d,J=8.2Hz,1H)、6.94(d,J=2.0Hz,1H)、6.83(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)、6.55(s,2H)、5.01(dd,J=12.8,5.4Hz,1H)、2.86(ddd,J=16.9,13.9,5.5Hz,1H)、2.68−2.43(m,2H)、2.03−1.93(m,1H);MS(ESI)C13H12N3O4[M+H]+についての計算値274.08、実測値274.59。
2−(1−ベンジル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ニトロイソインドリン−1,3−ジオン(48mg、0.122mmol)、Pd(OAc)2(2.7mg、0.0122mmol)、フッ化カリウム(14mg、0.244mmol)およびトリエチルシラン(78μL、0.488mmol)を使用して一般的手順IIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)による精製後、標記化合物が黄色固体(7mg、16%)として得られた。MS(ESI)C20H18N3O4[M+H]+についての計算値364.13、実測値364.34。
3−(2−メチル−5−ニトロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(21mg、0.0664mmol)、Pd(OAc)2(1.5mg、0.0066mmol)、フッ化カリウム(7.7mg、0.133mmol)およびトリエチルシラン(42μL、0.266mmol)を使用して一般的手順IIに従うと、分取HPLCによる精製後、標記化合物が白色固体(7mg、37%)として得られた。MS(ESI)C14H15N4O3[M+H]+についての計算値287.11、実測値287.30。
3−(7−ニトロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(11mg、0.038mmol)、Pd(OAc)2(0.9mg、0.0038mmol)、フッ化カリウム(4.4mg、0.076mmol)およびトリエチルシラン(24μL、0.152mmol)を使用して一般的手順IIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)による精製後、標記化合物が黄色固体(2mg、21%)として得られた。MS(ESI)C13H14N3O3[M+H]+についての計算値260.10、実測値260.52。
N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−5−イル)アセトアミド(D−5)
4mLガラスバイアル中で、THF(1.8mL、0.1M)中、5−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.110mmol、1当量)および塩化アセチル(26μL、0.220mmol、2当量)の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをEt2Oで洗浄すると、標記化合物が白色固体(27mg、47%)として得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.11(s,1H)、10.63(s,1H)、8.24(d,J=1.5Hz,1H)、7.91−7.83(m,2H)、5.11(dd,J=12.8,5.4Hz,1H)、2.88(ddd,J=17.0,13.8,5.4Hz,1H)、2.63−2.46(m,2H)、2.13(s,3H)、2.09−2.00(m,1H);MS(ESI)C15H14N3O5[M+H]+についての計算値316.09、実測値316.23。
4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(50mg、0.183mmol)および塩化アセチル(26μL、0.366mmol)を使用して一般的手順IIIに従うと、標記化合物が白色固体(10mg、17%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.14(s,1H)、9.73(s,1H)、8.44(d,J=8.4Hz,1H)、7.83(dd,J=8.4,7.3Hz,1H)、7.62(d,J=7.2Hz,1H)、5.14(dd,J=12.9,5.4Hz,1H)、2.90(ddd,J=17.1,13.9,5.4Hz,1H)、2.66−2.45(m,2H)、2.19(s,3H)、2.14−2.00(m,1H);MS(ESI)C15H14N3O5[M+H]+についての計算値316.09、実測値316.27。
5−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(10mg、0.0366mmol)およびクロロアセチルクロリド(6μL、0.0732mmol)を使用して一般的手順IIIに従うと、標記化合物が白色固体(7.1mg、55%)として得られた。MS(ESI)C15H13ClN3O5[M+H]+についての計算値350.05、実測値350.23。
3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(20mg、0.0771mmol)およびクロロアセチルクロリド(12μL、0.154mmol)を使用して一般的手順IIIに従うと、標記化合物が白色固体(14.9mg、56%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.02(s,1H)、10.20(s,1H)、7.81(dd,J=7.7,1.3Hz,1H)、7.65−7.47(m,2H)、5.16(dd,J=13.3,5.1Hz,1H)、4.45−4.34(m,2H)、4.33(s,2H)、3.00−2.85(m,1H)、2.68−2.56(m,1H)、2.41−2.28(m,1H)、2.09−1.97(m,1H);MS(ESI)C15H15ClN3O4[M+H]+についての計算値336.07、実測値336.31。
3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(20mg、0.0771mmol)および塩化アクリロイル(13μL、0.154mmol)を使用して一般的手順IIIに従うと、標記化合物が白色固体(18mg、76%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ15.77(s,1H)、14.81(s,1H)、12.65(dd,J=7.4,1.6Hz,1H)、12.37−12.18(m,2H)、11.28(dd,J=17.0,10.2Hz,1H)、11.06(dd,J=17.0,1.9Hz,1H)、10.57(dd,J=10.2,1.9Hz,1H)、9.91(dd,J=13.3,5.1Hz,1H)、9.24−9.05(m,2H)、7.67(ddd,J=17.2,13.7,5.5Hz,1H)、7.36(dt,J=17.3,3.8Hz,1H)、7.20−7.03(m,1H)、6.83−6.72(m,1H)、MS(ESI)C16H16N3O4[M+H]+についての計算値314.11、実測値314.24。
5−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(10mg、0.0366mmol)および塩化アクリロイル(6μL、0.0732mmol)を使用して一般的手順IIIに従うと、標記化合物が白色固体(8.8mg、73%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.12(s,1H)、10.83(s,1H)、8.33(d,J=1.8Hz,1H)、7.99(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)、7.90(d,J=8.2Hz,1H)、6.48(dd,J=17.0,10.1Hz,1H)、6.36(dd,J=17.0,1.9Hz,1H)、5.88(dd,J=10.0,1.9Hz,1H)、5.13(dd,J=12.8,5.5Hz,1H)、2.95−2.84(m,1H)、2.67−2.46(m,2H)、2.09−2.01(m,1H);MS(ESI)C16H14N3O5[M+H]+についての計算値328.09、実測値328.23。
3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(20mg、0.0771mmol)および塩化アセチル(11μL、0.154mmol)を使用して一般的手順IIIに従うと、標記化合物が白色固体(17mg、71%)として得られた。MS(ESI)C15H16N3O4[M+H]+についての計算値302.11、実測値301.99。
3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(20mg、0.0771mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(14μL、0.154mmol)を使用して一般的手順IIIに従うと、標記化合物が白色固体(19mg、75%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.01(s,1H)、10.06(s,1H)、7.84(dd,J=7.2,1.9Hz,1H)、7.66−7.38(m,2H)、5.14(dd,J=13.3,5.1Hz,1H)、4.52−4.30(m,2H)、2.92(ddd,J=17.3,13.6,5.4Hz,1H)、2.64−2.54(m,1H)、2.45−2.27(m,1H)、2.08−1.95(m,1H)、1.93−1.83(m,1H)、0.90−0.75(m,4H);MS(ESI)C17H18N3O4[M+H]+についての計算値328.13、実測値328.00。
3−(2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(D−9)
20mLガラスバイアル中で、ピリジン(1.0μL、0.7M)中、アントラニル酸(100mg、0.729mmol、1当量)、酢酸(42μL、0.729mmol、1当量)およびP(OPh)3(479μL、1.82mmol、2.5当量)を90℃に加熱した。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(144mg、0.875mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を1.5時間90℃に再加熱し、その後これを室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(15mL)および水(15mL)に溶解した。有機層を食塩水(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5%MeOH)によって精製すると、標記化合物が白色固体(79mg、40%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.03(s,1H)、8.03(dd,J=7.9,1.5Hz,1H)、7.82(ddd,J=8.5,7.1,1.6Hz,1H)、7.62(dd,J=8.3,1.1Hz,1H)、7.50(ddd,J=8.1,7.1,1.1Hz,1H)、5.27(dd,J=11.5,5.7Hz,1H)、2.92−2.78(m,1H)、2.73−2.56(m,5H)、2.26−2.06(m,1H);MS(ESI)C14H14N3O3[M+H]+についての計算値272.10、実測値272.33。
アントラニル酸(200mg、1.46mmol)、酢酸(84μL、1.46mmol)、P(OPh)3(959μL、3.65mmol)および3−アミノピロリジン−2,5−ジオン塩酸塩(263mg、1.75mmol)を使用して一般的手順IVに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH(15:1))による精製後、標記化合物が白色固体(25mg、7%)として得られた。MS(ESI)C13H12N3O3[M+H]+についての計算値258.09、実測値258.22。
6−フルオロアントラニル酸(100mg、0.645mmol)、酢酸(37μL、0.644mmol)、P(OPh)3(424μL、1.61mmol)および3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(127mg、0.774mmol)を使用して一般的手順IVに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)による精製後、標記化合物が白色固体(70mg、38%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.03(s,1H)、7.84−7.76(m,1H)、7.44(dd,J=8.2,1.0Hz,1H)、7.25(ddd,J=11.1,8.2,1.0Hz,1H)、5.24(dd,J=11.3,5.7Hz,1H)、2.90−2.75(m,1H)、2.62(s,3H)、2.61−2.56(m,2H)、2.20−2.12(m,1H);MS(ESI)C14H13FN3O3[M+H]+についての計算値290.09、実測値290.27。
6−ニトロアントラニル酸(100mg、0.549mmol)、酢酸(31μL、0.549mmol)、P(OPh)3(361μL、1.37mmol)および3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(108mg、0.659mmol)を使用して一般的手順IVに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)による精製後、標記化合物が白色固体(29mg、17%)として得られた。MS(ESI)C14H13N4O5[M+H]+についての計算値317.09、実測値317.58。
N−ベンジル−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−5−カルボキサミド(D−15)
4mLガラスバイアル中で、DMF(331μL、0.1M)中2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−5−カルボン酸(10mg、0.033mmol、1当量)、HATU(13mg、0.033mmol、1当量)、DIPEA(17μL、0.099mmol、3当量)およびベンジルアミン(4μL、0.036mmol、1.1当量)を室温で一晩撹拌した。反応混合物をMeOHで4mLに希釈し、濾過し、次いで、分取HPLCによって精製すると、標記化合物が白色固体(6mg、46%)として得られた。MS(ESI)C21H18N3O5[M+H]+についての計算値392.12、実測値392.33。
4−(ベンジルアミノ)−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(D−16)
4mLガラスバイアル中で、NMP(362μL、0.1M)中2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(10mg、0.036mmol、1当量)、ベンジルアミン(4.4μL、0.040mmol、1.1当量)およびDIPEA(13μL、0.072mmol、2当量)を一晩90℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(15mL)に溶解した。有機層をNaHCO3(水溶液)(15mL)、水(15mL)および食塩水(3×15mL)で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)によって精製すると、標記化合物が黄色フィルム(5mg、38%)として得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ8.10(s,1H)、7.44(dd,J=8.5,7.1Hz,1H)、7.40−7.25(m,5H)、7.12(d,J=7.1Hz,1H)、6.84(d,J=8.5Hz,1H)、6.71(t,J=5.9Hz,1H)、4.93(dd,J=12.3,5.3Hz,1H)、4.51(d,J=5.9Hz,2H)、2.93−2.66(m,3H)、2.21−2.07(m,1H);MS(ESI)C20H18N3O4[M+H]+についての計算値364.13、実測値364.31。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、イソプロピルアミン(10μL、0.119mmol)およびDIPEA(21μL、0.119mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(11mg、32%)として得られた。MS(ESI)C16H18N3O4[M+H]+についての計算値316.13、実測値316.65。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、ジエチルアミン(11μL、0.130mmol)およびDIPEA(32μL、0.181mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(28mg、97%)として得られた。MS(ESI)C17H20N3O4[M+H]+についての計算値330.14、実測値330.62。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、ベンジルアミン(13μL、0.119mmol)およびDIPEA(38μL、0.217mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(6mg、15%)として得られた。MS(ESI)C20H18N3O4[M+H]+についての計算値364.13、実測値364.34。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、イソプロピルアミン(11μL、0.130mmol)およびDIPEA(38μL、0.217mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(6mg、17%)として得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ8.00(s,1H)、7.53(d,J=8.3Hz,1H)、6.87(d,J=2.1Hz,1H)、6.64(dd,J=8.3,2.2Hz,1H)、4.86(dd,J=12.3,5.4Hz,1H)、4.30(d,J=7.8Hz,1H)、2.86−2.58(m,3H)、2.12−2.01(m,1H)、1.26−1.15(m,6H);MS(ESI)C16H18N3O4[M+H]+についての計算値316.13、実測値316.30。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、ジエチルアミン(14μL、0.130mmol)およびDIPEA(38μL、0.217mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(6mg、31%)として得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ8.08(s,1H)、7.57(d,J=8.6Hz,1H)、6.98(d,J=2.4Hz,1H)、6.72(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)、4.90−4.80(m,1H)、3.40(q,J=7.1Hz,4H)、2.89−2.61(m,3H)、2.11−2.01(m,1H)、1.16(t,J=7.1Hz,6H);MS(ESI)C17H20N3O4[M+H]+についての計算値330.14、実測値330.69。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(50mg、0.181mmol)、フルフリルアミン(18μL、0.199mmol)およびDIPEA(63μL、0.362mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5%MeOH)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(8mg、13%)として得られた。MS(ESI)C18H16N3O4[M+H]+についての計算値354.11、実測値354.25。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(50mg、0.181mmol)、1−Boc−エチレンジアミン(32mg、0.199mmol)およびDIPEA(63μL、0.362mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(31mg、41%)として得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.08(bs,1H)、7.50(dd,J=8.5,7.1Hz,1H)、7.12(d,J=7.1Hz,1H)、6.98(d,J=8.5Hz,1H)、6.39(t,J=6.1Hz,1H)、4.96−4.87(m,1H)、4.83(bs,1H)、3.50−3.41(m,2H)、3.41−3.35(m,2H)、2.92−2.66(m,3H)、2.16−2.09(m,1H)、1.45(s,9H);MS(ESI)C20H25N4O6[M+H]+についての計算値417.18、実測値417.58。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(50mg、0.181mmol)、1−Boc−エチレンジアミン(32mg、0.199mmol)およびDIPEA(63μL、0.362mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(22mg、29%)として得られた。MS(ESI)C20H25N4O6[M+H]+についての計算値417.18、実測値417.32。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(19.5mg、0.0706mmol)、フルフリルアミン(7μL、0.078mmol)およびDIPEA(25μL、0.141mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜2.5%MeOH)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(19mg、76%)として得られた。MS(ESI)C18H16N3O4[M+H]+についての計算値354.11、実測値354.27。
反応混合物を90℃の代わりに170℃に加熱したことを除いて、3−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(30mg、0.104mmol)、ベンジルアミン(13μL、0.114mmol)およびDIPEA(36μL、0.207mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)による精製後、標記化合物が白色固体(15mg、38%)として得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ8.73(t,J=5.7Hz,1H)、8.39(s,1H)、7.41(t,J=8.1Hz,1H)、7.39−7.19(m,5H)、6.77(d,J=7.7Hz,1H)、6.41(d,J=8.3Hz,1H)、4.67(dd,J=11.5,5.9Hz,1H)、4.43(d,J=5.7Hz,2H)、3.03−2.79(m,2H)、2.72−2.61(m,1H)、2.60(s,3H)、2.15−2.07(m,1H);MS(ESI)C21H21N4O3[M+H]+についての計算値377.16、実測値377.02。
反応混合物を90℃の代わりに170℃に加熱したことを除いて、3−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(30mg、0.104mmol)、イソプロピルアミン(10μL、0.114mmol)およびDIPEA(36μL、0.207mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)による精製後、標記化合物が白色固体(5mg、15%)として得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ8.31(s,1H)、8.21(d,J=7.2Hz,1H)、7.50−7.37(m,1H)、6.70(dd,J=7.9,0.9Hz,1H)、6.47(d,J=8.4Hz,1H)、4.65(dd,J=11.4,5.9Hz,1H)、3.69−3.56(m,1H)、3.03−2.80(m,3H)、2.58(s,3H)、2.14−2.03(m,1H)、1.27(d,J=2.7Hz,3H)、1.26(d,J=2.7Hz,3H);MS(ESI)C17H21N4O3[M+H]+についての計算値329.16、実測値329.97。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、アミノエタノール(7μL、0.119mmol)およびDIPEA(38μL、0.217mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5%MeOH)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(6mg、18%)として得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ8.26(s,1H)、7.50(dd,J=8.5,7.1Hz,1H)、7.12(d,J=7.0Hz,1H)、6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.50(t,J=5.9Hz,1H)、4.97−4.85(m,1H)、3.94−3.79(m,2H)、3.47(q,J=5.5Hz,2H)、3.03−2.68(m,3H)、2.19−2.04(m,1H);MS(ESI)C15H16N3O5[M+H]+についての計算値318.11、実測値318.22。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(20mg、0.0724mmol)、シクロプロピルアミン(6μL、0.080mmol)およびDIPEA(25μL、0.141mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5%MeOH)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(16mg、70%)として得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ8.05(s,1H)、7.53(dd,J=8.5,7.1Hz,1H)、7.33−7.21(m,1H)、7.15(dd,J=7.1,0.7Hz,1H)、6.44(bs,1H)、4.95−4.85(m,1H)、2.98−2.66(m,3H)、2.62−2.50(m,1H)、2.19−2.06(m,1H)、0.92−0.78(m,2H)、0.67−0.56(m,2H);MS(ESI)C16H16N3O4[M+H]+についての計算値314.11、実測値314.54。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(20mg、0.0724mmol)、トリプタミン(13mg、0.080mmol)およびDIPEA(25μL、0.144mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(10mg、33%)として得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ8.14(s,1H)、8.11(s,1H)、7.65−7.55(m,1H)、7.45(dd,J=8.6,7.1Hz,1H)、7.37(dt,J=8.2,0.9Hz,1H)、7.21(ddd,J=8.2,7.0,1.2Hz,1H)、7.16−7.04(m,3H)、6.88(d,J=8.5Hz,1H)、6.34(t,J=5.6Hz,1H)、4.89(dd,J=12.4,5.4Hz,1H)、3.59(td,J=6.8,5.5Hz,2H)、3.19−3.03(m,2H)、2.93−2.64(m,3H)、2.14−2.04(m,1H);MS(ESI)C23H21N4O4[M+H]+についての計算値417.16、実測値417.26。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(20mg、0.0724mmol)、チラミン(11mg、0.080mmol)およびDIPEA(25μL、0.144mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5%MeOH)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(15mg、54%)として得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ8.20(s,1H)、7.51(dd,J=8.5,7.1Hz,1H)、7.17−7.08(m,2H)、6.90(d,J=8.5Hz,1H)、6.85−6.72(m,2H)、4.95−4.90(m,1H)、3.52−3.46(m,2H)、2.97−2.87(m,2H)、2.86−2.72(m,2H)、2.21−2.09(m,1H);MS(ESI)C21H20N3O5[M+H]+についての計算値394.14、実測値394.25。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオン(20mg、0.0724mmol)、ヒスタミン(15mg、0.080mmol)およびDIPEA(25μL、0.144mmol)を使用して一般的手順VIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)による精製後、標記化合物が黄色フィルム(5mg、19%)として得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ8.19(s,1H)、7.61(d,J=1.2Hz,1H)、7.47(dd,J=8.5,7.1Hz,1H)、7.07(d,J=6.9Hz,1H)、6.96−6.83(m,2H)、6.39(t,J=5.7Hz,1H)、4.97−4.79(m,1H)、3.59(q,J=6.5Hz,2H)、2.95(t,J=6.6Hz,2H)、2.92−2.62(m,2H)、2.16−2.04(m,1H);MS(ESI)C18H18N5O4[M+H]+についての計算値368.14、実測値368.47。
N−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド(D−22)
4mLガラスバイアル中で、MeCN(250μL、0.35M)中4−(アミノメチル)−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(25mg、0.087mmol、1当量)およびDIPEA(30μL、0.174mmol、2当量)を0℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド(8.7μL、0.096mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を濾過によって単離すると、標記化合物が白色固体(4.8mg、15%)として得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS(ESI)C18H18N3O5[M+H]+についての計算値356.12、実測値356.32。
4−(アミノメチル)−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(25mg、0.087mmol)、DIPEA(30μL、0.174mmol)および塩化アセチル(7μL、0.096mmol)を使用して一般的手順VIIに従うと、標記化合物が白色固体(4.5mg、16%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.13(s,1H)、8.47(t,J=6.0Hz,1H)、7.88−7.76(m,2H)、7.70(dt,J=7.3,1.1Hz,1H)、5.15(dd,J=12.7,5.4Hz,1H)、4.69(d,J=6.0Hz,2H)、2.90(ddd,J=16.8,13.8,5.4Hz,1H)、2.64−2.44(m,2H)、2.15−2.01(m,1H)、1.92(s,3H);MS(ESI)C16H16N3O5[M+H]+についての計算値330.11、実測値330.05。
tert−ブチル(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)エチル)カルバメート(205mg、0.492mmol、1当量)のジクロロメタン(2.25mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(0.250mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後揮発性物質を真空中で除去した。標記化合物が黄色固体(226mg、>95%)として得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(500MHz、MeOD)δ7.64(d,J=1.4Hz,1H)、7.27−7.05(m,2H)、5.10(dd,J=12.5,5.5Hz,1H)、3.70(t,J=6.0Hz,2H)、3.50−3.42(m,2H)、3.22(t,J=6.0Hz,1H)、2.93−2.85(m,1H)、2.80−2.69(m,2H)、2.17−2.10(m,1H);MS(ESI)C15H17N4O4[M+H]+についての計算値317.12、実測値317.53。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−((4−(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン−1,3−ジオン(D−45)
4mLガラスバイアル中で、DMF(365μL、0.3M)中2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol、1当量)およびK2CO3(15mg、0.109mmol、1当量)を室温で撹拌した。DMF(200μL)中4−(4−(ブロモメチル)ベンジル)モルホリン(30mg、0.109mmol、1当量)を添加し、反応混合物を室温で4日間撹拌した。反応混合物を水(15mL)およびEtOAc(15mL)に溶解し、有機層を食塩水(3×15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)によって精製すると、標記化合物が白色固体(20mg、40%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.10(s,1H)、7.82(dd,J=8.5,7.2Hz,1H)、7.60(d,J=8.5Hz,1H)、7.50−7.42(m,3H)、7.35(d,J=8.1Hz,2H)、5.35(s,2H)、5.09(dd,J=12.8,5.5Hz,1H)、3.64−3.51(m,4H)、3.46(s,2H)、2.88(ddd,J=17.0,14.1,5.4Hz,1H)、2.63−2.47(m,2H)、2.38−2.31(m,4H)、2.07−1.99(m,1H);MS(ESI)C25H26N3O6[M+H]+についての計算値464.18、実測値464.00。
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオン(30mg、0.109mmol)、K2CO3(15mg、0.109mmol)および臭化ベンジル(8μL、0109mmol)を使用して一般的手順VIIIに従うと、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)による精製後、標記化合物が白色固体(8mg、20%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.10(s,1H)、7.83(dd,J=8.5,7.3Hz,1H)、7.60(d,J=8.5Hz,1H)、7.53−7.50(m,2H)、7.47(d,J=7.2Hz,1H)、7.45−7.39(m,2H)、7.38−7.32(m,1H)、5.38(s,2H)、5.09(dd,J=12.8,5.5Hz,1H)、2.88(ddd,J=16.9,13.8,5.5Hz,1H)、2.64−2.46(m,2H)、2.07−1.99(m,1H);MS(ESI)C20H17N2O5[M+H]+についての計算値365.11、実測値365.21。
4mLガラスバイアル中で、CH2Cl2(200μL)中2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)イソインドリン−1,3−ジオン(7mg、0.0221mmol、1当量)およびEt3N(3μL、0.033mmol、1.5当量)を室温で撹拌した。CH2Cl2(100μL)中塩化トシル(6mg、0.026mmol、1.2当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10%MeOH)によって精製すると、標記化合物が白色固体(4mg、40%)として得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.13(s,1H)、7.64−7.59(m,2H)、7.46(dd,J=8.6,7.1Hz,1H)、7.33−7.27(m,2H)、7.04−6.93(m,2H)、6.58(t,J=6.4Hz,1H)、5.09(dd,J=12.7,5.4Hz,1H)、4.15(t,J=5.1Hz,2H)、3.65−3.52(m,2H)、2.97−2.83(m,1H)、2.67−2.46(m,2H)、2.27(s,3H)、2.12−2.02(m,1H);MS(ESI)C22H22N3O7S[M+H]+についての計算値472.12、実測値472.39。
ヒドロキシイソベンゾフラン−1,3−ジオン(147.08mg、0.896mmol、1当量)を(R)−3−アミノ−3−メチルピペリジン−2,6−ジオン塩酸(127.32mg、0.896mmol、1当量)に添加した。次いで、ピリジン(3.584ml、0.25M)を混合物に添加し、これを110℃で17時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカカラム、0〜10%MeOH/DCM 25分勾配)によって精製すると、白色油(110.9mg、収率42.63%)が得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.95(s,1H)、7.61(dd,J=8.4,7.2Hz,1H)、7.27−7.14(m,2H)、2.73−2.63(m,1H)、2.57−2.51(m,1H)、2.04−1.97(m,1H)、1.86(s,3H)。LCMS 289(M+H)。
4−ヒドロキシイソベンゾフラン−1,3−ジオン(148.99mg、0.907mmol、1当量)を(S)−3−アミノ−3−メチルピペリジン−2,6−ジオン塩酸(128.97mg、0.907mmol、1当量)に添加した。次いで、ピリジン(3.628ml、0.25M)を混合物に添加し、これを110℃で17時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカカラム、0〜10%MeOH/DCM 25分勾配)によって精製すると、白色油(150mg、収率57.4%)が得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.95(s,1H)、7.62(dd,J=8.4,7.2Hz,1H)、7.27−7.16(m,2H)、2.75−2.62(m,1H)、2.55(dd,J=14.0,4.3Hz,1H)、2.05−1.96(m,1H)、1.86(s,3H)。LCMS 289(M+H)。
TFA(0.63ml、0.1M)を、tert−ブチル(S)−2−((2−(3−メチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセテート(25.4mg、0.063mmol、1当量)に添加し、混合物を50℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮すると、白色粉末(20.5mg、収率93.9%)が得られ、これをさらに精製することなく進めた。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ7.81−7.75(m,1H)、7.50(d,J=7.3Hz,1H)、7.45(d,J=8.6Hz,2H)、7.43−7.37(m,3H)、5.09(dd,J=12.8,5.5Hz,1H)、4.76(s,2H)、4.63(dd,J=9.1,5.2Hz,1H)、3.66−3.55(m,30H)、3.51−3.41(m,5H)、2.90−2.83(m,1H)、2.79−2.71(m,2H)、2.69(s,3H)、2.43(s,3H)、2.14(ddt,J=10.5,5.5,3.2Hz,1H)、1.69(s,3H)。LCMS 347(M+H)。
TFA(1.78ml、0.1M)を、tert−ブチル(R)−2−((2−(3−メチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセテート(71.3mg、0.178mmol、1当量)に添加し、混合物を50℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮すると、白色粉末(47.2mg、収率76.63%)が得られ、これをさらに精製することなく進めた。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.72(ddd,J=8.5,7.3,5.0Hz,1H)、7.46−7.42(m,1H)、7.30(dd,J=8.6,4.5Hz,1H)、4.94(d,J=5.3Hz,2H)、2.81−2.56(m,2H)、2.24−2.07(m,1H)、2.00(s,2H)、0.90(t,J=6.5Hz,2H)。LCMS 347(M+H)。
4,7−ジクロロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(434.6mg、2.002mmol、1当量)を、3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸(362.6mg、2.203mmol、1.1当量)に添加した。次いで、酢酸カリウム(609.07mg、6.206mmol、3.1当量)および酢酸(6.67ml、0.3M)を混合物に添加し、これを90℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、脱イオン水で希釈し、5分間遠心分離した。沈殿をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカカラム、0〜10%MeOH/DCM 25分勾配)によって精製すると、白色粉末(160.4mg、収率24.5%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.15(s,1H)、7.91(s,2H)、5.17(dd,J=12.9,5.4Hz,1H)、2.88(ddd,J=17.2,13.9,5.4Hz,1H)、2.68−2.54(m,1H)、2.05(ddd,J=10.5,5.4,2.7Hz,1H)。LCMS 328(M+H)。
JQ1(1.0g、2.19mmol、1当量)を室温でギ酸(11mL、0.2M)に溶解し、75時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、黄色固体(0.99g、定量的収率)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.50−7.36(m,4H)、4.59(t,J=7.1Hz,1H)、3.51(d,J=7.1Hz,2H)、2.70(s,3H)、2.45(s,3H)、1.71(s,3H)。LCMS 401.33(M+H)。
JQ酸(11.3mg、0.0281mmol、1当量)およびN−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテート(14.5mg、0.0281mmol、1当量)を室温でDMF(0.28mL、0.1M)に溶解した。次いで、DIPEA(14.7μL、0.0843mmol、3当量)およびHATU(10.7mg、0.0281mmol、1当量)を添加し、混合物を19時間撹拌した。次いで、混合物を分取HPLCによって精製すると、dBET1が黄色固体(15.90mg、0.0202mmol、72%)として得られた。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.77(dd,J=8.3,7.5Hz,1H)、7.49(d,J=7.3Hz,1H)、7.47−7.37(m,5H)、5.07(dd,J=12.5,5.4Hz,1H)、4.74(s,2H)、4.69(dd,J=8.7,5.5Hz,1H)、3.43−3.32(m,3H)、3.29−3.25(m,2H)、2.87−2.62(m,7H)、2.43(s,3H)、2.13−2.04(m,1H)、1.72−1.58(m,7H)。13C NMR(100MHz、cd3od)δ174.41、172.33、171.27、171.25、169.87、168.22、167.76、166.73、166.70、156.26、138.40、138.23、137.44、134.83、133.92、133.40、132.30、132.28、131.97、131.50、129.87、121.85、119.31、118.00、69.53、54.90、50.54、40.09、39.83、38.40、32.12、27.74、27.65、23.61、14.42、12.97、11.57。LCMS 785.44(M+H)。
N−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテートのDMF中0.1M溶液(0.183mL、0.0183mmol、1.2当量)を、室温で(R)−4−((8−シクロペンチル−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ安息香酸(6.48mg、0.0152mmol、1当量)に添加した。DIPEA(7.9μL、0.0456mmol、3当量)およびHATU(6.4mg、0.0168mmol、1.1当量)を添加し、混合物を23時間撹拌した後、分取HPLCによって精製すると、黄色固体(9.44mg、0.0102mmol、67%)が得られた。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.84−7.77(m,2H)、7.58(d,J=1.8Hz,2H)、7.53−7.46(m,2H)、7.42(d,J=8.4Hz,1H)、5.11−5.05(m,1H)、4.76(s,2H)、4.48(dd,J=6.5,3.1Hz,1H)、4.33−4.24(m,1H)、3.95(s,3H)、3.49−3.35(m,4H)、2.97(d,J=10.5Hz,3H)、2.89−2.65(m,5H)、2.17−1.99(m,4H)、1.89(dd,J=14.5,7.3Hz,2H)、1.69−1.54(m,6H)、1.36(dt,J=7.6,3.9Hz,1H)、0.85(t,J=7.5Hz,3H)。13C NMR(100MHz、cd3od)δ176.52、174.48、173.05、171.34、169.99、168.91、168.25、167.80、164.58、156.34、154.48、153.10、150.63、138.22、134.89、133.96、129.53、123.93、121.87、120.78、119.36、117.99、111.54、69.55、63.29、63.10、56.68、50.55、40.71、39.86、32.15、29.43、29.26、28.73、28.63、27.81、27.77、24.25、23.63、8.47。LCMS 810.58(M+H)。
2−クロロ−5,11−ジメチル−5H−ベンゾ[e]ピリミド[5,4−b][1,4]ジアゼピン−6(11H)−オン(82.4mg、0.30mmol、1当量)、エチル4−アミノ−3−メトキシベンゾエート(70.3mg、0.36mmol、1.2当量)、Pd2dba3(13.7mg、0.015mmol、5mol%)、XPhos(21.5mg、0.045mmol、15mol%)および炭酸カリウム(166mg、1.2mmol、4当量)をtBuOH(3.0mL)に溶解し、100℃に加熱した。17時間後、混合物を室温に冷却し、celiteを通して濾過した。混合物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン、19分勾配)によって精製すると、灰白色固体(64.3mg、0.148mmol、49%)が得られた。
エチル4−((5,11−ジメチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[e]ピリミド[5,4−b][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)−3−メトキシベンゾエート(108.9mg、0.251mmol、1当量)およびLiOH(18mg)をTHF(2.5mL)および水(1.25mL)に溶解した。24時間後、MeOH(0.63mL)を添加して溶解度を改善し、さらに24時間撹拌した後、MeOHで希釈し、分取HPLCによって精製すると、淡黄色固体(41.31mg)が得られた。
N−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテートのDMF中0.1M溶液(0.190mL、0.0190mmol 1当量)を、室温で4−((5,11−ジメチル−6−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[e]ピリミド[5,4−b][1,4]ジアゼピン−2−イル)アミノ)−3−メトキシ安息香酸(7.71mg、0.0190mmol、1当量)に添加した。DIPEA(9.9μL、0.0571mmol、3当量)およびHATU(7.2mg、0.0190mmol、1当量)を添加し、混合物を22時間撹拌した後、分取HPLCによって精製してHPLCを得ると、所望のトリフルオロ酢酸塩がクリーム色固体(6.72mg、0.00744mmol、39%)として得られた。
JQ酸(176.6mg、0.441mmol、1当量)を室温でDMF(4.4mL)に溶解した。HATU(176mg、0.463mmol、1.05当量)を添加し、引き続いてDIPEA(0.23mL)、1.32mmol、3当量)を添加した。10分後、tert−ブチル4−(3−アミノプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(118mg、0.485mmol、1.1当量)をDMF(0.44mL)中溶液として添加した。24時間後、混合物を半飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCMで2回およびEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカカラム、0〜15%MeOH/DCM、23分勾配)による精製によって、黄色油(325.5mg、定量的収率)が得られた。
(S)−tert−ブチル4−(3−(2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(325.5mg)をDCM(5mL)およびMeOH(0.5mL)に溶解した。ジオキサン中4M HCl溶液(1mL)を添加し、混合物を16時間撹拌し、次いで、窒素流下で濃縮すると、黄色固体(231.8mg)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
(S)−2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)−N−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)アセトアミド(62.1mg)および6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸(24.0mg、0.1037mmol、1等量)をDMF(1mL)に溶解した。DIPEA(72.2μL、0.4147mmol、4当量)、引き続いてHATU(39.4mg、0.1037mmol、1当量)を添加し、混合物を25時間撹拌した。混合物を半飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ISCO、4gシリカカラム、0〜15%MeOH/DCM、15分勾配)による精製によって、黄色油(71.75mg、0.0970mmol、94%)が得られた。
(S)−tert−ブチル(6−(4−(3−(2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド)プロピル)ピペラジン−1−イル)−6−オキソヘキシル)カルバメート(71.75mg、0.0970mmol、1当量)をDCM(2mL)およびMeOH(0.2mL)に溶解した。ジオキサン中4M HCl溶液(0.49mL)を添加し、混合物を2時間撹拌し、次いで、窒素流、引き続いて真空下で濃縮すると、黄色泡(59.8mg、0.0840mmol、87%)が得られた。
(S)−N−(3−(4−(6−アミノヘキサノイル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド二塩酸塩(20.0mg、0.0281mmol、1当量)および2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)酢酸(9.32mg、0.0281mmol、1当量)をDMF(0.281mL)に溶解した。DIPEA(19.6μL、0.1124mmol、4当量)を添加し、引き続いてHATU(10.7mg、0.0281mmol、1当量)を添加した。24時間後、混合物をMeOHで希釈し、分取HPLCによって精製すると、所望のトリフルオロ酢酸塩が得られた。
ステップ1:tert−ブチル(2−(2−(2−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメートの合成
2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)酢酸(200mg、0.602mmol、1当量)をDMF(6.0mL、0.1M)に溶解した。HATU(228.9mg、0.602mmol、1当量)、DIPEA(0.315mL、1.81mmol、3当量)およびN−Boc−2,2’−(エチレンジオキシ)ジエチルアミン(0.143mL、0.602mmol、1当量)を順次添加した。6時間後、さらなるHATU(114mg、0.30mmol、0.5当量)を添加して反応の完結を確実にした。さらに24時間後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水でおよび食塩水で2回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカカラム、0〜15%MeOH/DCM、15分勾配)による精製によって、所望の生成物が黄色油(0.25g、0.44mmol、74%)として得られた。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.82−7.75(m,1H)、7.51(d,J=7.4Hz,1H)、7.41(d,J=8.5Hz,1H)、5.13(dd,J=12.4,5.5Hz,1H)、4.76(s,2H)、3.66−3.58(m,6H)、3.53−3.45(m,4H)、3.19(t,J=5.6Hz,2H)、2.95−2.83(m,1H)、2.80−2.67(m,2H)、2.19−2.12(m,1H)、1.41(s,9H)。LCMS 563.34(M+H)。
tert−ブチル(2−(2−(2−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(0.25g、0.44mmol、1当量)をTFA(4.5mL)に溶解し、50℃に加熱した。3時間後、混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによる精製によって、所望の生成物が黄褐色固体(0.197g、0.342mmol、77%)として得られた。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.81(ddd,J=8.4,7.4,1.1Hz,1H)、7.55−7.50(m,1H)、7.43(d,J=8.5Hz,1H)、5.13(dd,J=12.7,5.5Hz,1H)、4.78(s,2H)、3.74−3.66(m,6H)、3.64(t,J=5.4Hz,2H)、3.52(t,J=5.3Hz,2H)、3.14−3.08(m,2H)、2.89(ddd,J=17.5,13.9,5.2Hz,1H)、2.80−2.66(m,2H)、2.16(dtd,J=13.0,5.7,2.7Hz,1H)。LCMS 463.36(M+H)。
N−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテートのDMF中0.1M溶液(0.324mL、0.0324mmol、1当量)をJQ酸(13.0mg、0.324mmol、1当量)に添加した。次いで、DIPEA(16.9μL、0.0972mmol、3当量)およびHATU(12.3mg、0.0324mmol、1当量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ISCO、4gシリカカラム、0〜10%MeOH/DCM、25分勾配)による精製によって、所望の生成物が灰白色固体(20.0mg、0.0236mmol、73%)として得られた。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.77−7.72(m,1H)、7.49(d,J=7.4Hz,1H)、7.45−7.35(m,5H)、5.09(ddd,J=12.3,5.4,3.7Hz,1H)、4.76(s,2H)、4.60(dd,J=8.9,5.3Hz,1H)、3.68−3.62(m,6H)、3.59(t,J=5.6Hz,2H)、3.54−3.48(m,2H)、3.47−3.35(m,4H)、2.84(ddd,J=19.4,9.9,4.6Hz,1H)、2.77−2.69(m,2H)、2.68(d,J=1.8Hz,3H)、2.43(s,3H)、2.12(dt,J=9.8,5.3Hz,1H)、1.68(s,3H)。LCMS 845.39(M+H)。
N−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテートのDMF中0.1M溶液(180μL、0.0180mmol、1当量)を、室温で4−(4−(4−((4−((3−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)フェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン酸(10.7mg、0.0180mmol、1当量)に添加した。DIPEA(9.4μL、0.0539mmol、3当量)およびHATU(6.8mg、0.0180mmol、1当量)を添加し、混合物を19時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取HPLCによって精製すると、所望の生成物が褐色油(4.40mg、0.00449mmol、25%)として得られた。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ8.08(d,J=13.6Hz,1H)、7.84−7.76(m,3H)、7.63(s,1H)、7.57−7.51(m,2H)、7.41(d,J=8.4Hz,1H)、7.22(td,J=6.7,2.2Hz,2H)、7.03−6.97(m,2H)、5.14(dd,J=12.5,5.5Hz,1H)、4.76(d,J=16.8Hz,2H)、3.72(dt,J=10.0,5.2Hz,4H)、3.34−3.33(m,1H)、3.23−3.12(m,5H)、2.97(dd,J=8.8,4.0Hz,3H)、2.80−2.69(m,4H)、2.64(dd,J=7.6,5.5Hz,1H)、2.50(t,J=6.8Hz,1H)、2.22(dd,J=2.4,0.9Hz,3H)、2.17−2.11(m,1H)、1.67−1.52(m,4H)、1.18(d,J=0.8Hz,9H)。LCMS 980.64(M+H)。
ステップ1:tert−ブチル(3−(3−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)プロポキシ)プロピル)カルバメートの合成
tert−ブチル(3−(3−アミノプロポキシ)プロピル)カルバメート(134.5mg、0.579mmol、1当量)をDMF(5.79ml、0.05M)に溶解し、次いで、2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)酢酸(192.38mg、0.579mmol、1当量)に添加した。DIPEA(0.28ml、1.74mmol、3当量)およびHATU(153.61mg、0.579mmol、1当量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色油(157.1mg)が得られた。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカカラム、0〜15%MeOH/DCM 25分勾配)によって精製すると、黄色油(121.3mg、0.222mmol、38.27%)が得られた。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.78(dd,J=8.4,7.4Hz,1H)、7.50(d,J=7.3Hz,1H)、7.41(d,J=8.5Hz,1H)、5.13(dd,J=12.4,5.5Hz,1H)、4.75(s,2H)、3.53−3.37(m,6H)、3.14−3.07(m,2H)、2.94−2.88(m,1H)、2.79−2.68(m,2H)、2.16(ddd,J=12.8,6.6,2.7Hz,1H)、1.81(p,J=6.4Hz,2H)、1.73−1.65(m,2H)、1.40(s,9H)。LCMS 547.6(M+H)。
TFA(2.22ml、0.1M)をtert−ブチル(3−(3−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)プロポキシ)プロピル)カルバメート(121.3mg、0.222mmol、1当量)に添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。次いで、混合物をMeOHに溶解し、減圧下で濃縮すると、褐色油(114.1mg)が得られ、これをさらに精製することなく進めた。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.81−7.74(m,1H)、7.50(d,J=7.3Hz,1H)、7.41(d,J=8.5Hz,1H)、5.12(dd,J=12.7,5.5Hz,1H)、4.76(s,2H)、3.57−3.52(m,2H)、3.48(t,J=5.9Hz,2H)、3.40(t,J=6.6Hz,2H)、3.06(t,J=6.5Hz,2H)、2.87(ddd,J=14.1,10.1,7.0Hz,1H)、2.79−2.65(m,2H)、2.15(dtd,J=12.8,5.5,2.6Hz,1H)、1.92(dt,J=11.7,5.9Hz,2H)、1.81(p,J=6.3Hz,2H)。LCMS 447.2(M+H)。
ステップ1:tert−ブチル(4−((2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)メチル)ベンジル)カルバメートの合成
tert−ブチル(4−(アミノメチル)ベンジル)カルバメート(183.14mg、0.755mmol、1当量)をDMF(15.1ml、0.05M)に溶解し、2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)酢酸(250.90mg、0.755mmol、1当量)に添加した。DIPEA(0.374ml、2.265mmol、3当量)およびHATU(296.67mg、0.755mmol、1当量)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、淡褐色油が得られた。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカカラム、0〜15%MeOH/DCM 25分勾配)によって精製すると、淡褐色油(373.1mg、0.678mmol、89.8%)が得られた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.10(s,2H)、8.48(t,J=5.8Hz,1H)、7.80(dd,J=8.4,7.3Hz,1H)、7.49(d,J=7.2Hz,1H)、7.40(d,J=8.6Hz,1H)、7.26−7.08(m,4H)、5.11(dd,J=12.9,5.4Hz,1H)、4.86(s,2H)、4.33(d,J=3.9Hz,2H)、4.09(d,J=5.3Hz,2H)、2.65−2.51(m,3H)、2.07−1.99(m,1H)、1.38(s,9H)。LCMS 551.5(M+H)。
TFA(6.77ml、0.1M)をtert−ブチル(4−((2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)メチル)ベンジル)カルバメート(373.1mg、0.677mmol、1当量)に添加し、混合物を50℃で1.5時間撹拌した。次いで、混合物をMeOHに溶解し、減圧下で濃縮すると、褐色油(270.29mg)が得られ、これをさらに精製することなく進めた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.11(s,1H)、8.55(t,J=6.2Hz,1H)、8.07(s,3H)、7.81(dd,J=8.5,7.3Hz,1H)、7.51(d,J=7.2Hz,1H)、7.40(dd,J=14.9,8.3Hz,3H)、7.31(d,J=8.2Hz,2H)、5.11(dd,J=12.9,5.4Hz,1H)、4.87(s,2H)、4.37(d,J=6.1Hz,2H)、4.01(q,J=5.8Hz,2H)、2.66−2.51(m,3H)、2.07−1.99(m,1H)。LCMS 451.3(M+H)。
ステップ1:2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−フルオロイソインドリン−1,3−ジオンの合成
SLF(25mg、MeOAc中10mg/mL溶液2.5mL、0.0477mmol、1当量)をDMF(0.48mL、0.1M)および無水コハク酸(7.2mg、0.0715mmol、1.5当量)と合わせ、室温で24時間撹拌した。低い転換率が観察され、混合物をN2流下に置き、MeOAcを除去した。さらなる無水コハク酸7.2mgおよびDMAP(5.8mg、0.0477mmol、1当量)と共に、さらなるDMF0.48mLを添加した。次いで、混合物をさらに24時間撹拌した後、分取HPLCによって精製すると、SLF−スクシネートが黄色油(24.06mg、0.0385mmol、81%)として得られた。
N−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテート(9.9mg、0.0192mmol、1当量)を、DMF0.192mL中溶液(0.1M)として、SLFスクシネート(11.98mg、0.0192mmol、1当量)に添加した。DIPEA(10.0μL、0.0575mmol、3当量)を添加し、引き続いてHATU(7.3mg、0.0192mmol、1当量)を添加した。混合物を17時間撹拌し、次いで、MeOHで希釈し、分取HPLCによって精製すると、dFKBP−1(7.7mg、0.00763mmol、40%)が黄色固体として得られた。
tert−ブチル(3−(2−(2−(3−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバメート(1.0g、3.12mmol、1当量)をTHF(31mL、0.1M)に溶解した。DIPEA(0.543mL、3.12mmol、1当量)を添加し、溶液を0℃に冷却した。クロロアセチルクロリド(0.273mL、3.43mmol、1.1当量)を添加し、混合物を室温にゆっくり加温した。24時間後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色油(1.416g)が得られ、これをさらに精製することなく進めた。
tert−ブチル(1−クロロ−2−オキソ−7,10,13−トリオキサ−3−アザヘキサデカン−16−イル)カルバメート(1.41g、3.12mmol、1当量)をMeCN(32mL、0.1M)に溶解した。ジメチル3−ヒドロキシフタレート(0.721g、3.43mmol、1.1当量)および炭酸セシウム(2.80g、8.58mmol、2.75当量)を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、19時間80℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、クロロホルムで1回、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカカラム、0〜15%MeOH/DCM 22分勾配)によって精製すると、黄色油(1.5892g、2.78mmol、2ステップにわたって89%)が得られた。
ジメチル3−((2,2−ジメチル−4,20−ジオキソ−3,9,12,15−テトラオキサ−5,19−ジアザヘンイコサン−21−イル)オキシ)フタレート(1.589g、2.78mmol、1当量)をEtOH(14mL、0.2M)に溶解した。3M NaOH水溶液(2.8mL、8.34mmol、3当量)を添加し、混合物を22時間80℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、DCM 50mLおよび0.5M HCl 20mLで希釈した。層を分離し、有機層を水25mLで洗浄した。水層を合わせ、クロロホルム50mLで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると物質1.53gが得られ、これをさらに精製することなく進めた。LCMS 553.44。
N−(3−(2−(2−(3−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテート(12.5mg、0.0193mmol、1当量)を、DMF0.193mL中溶液(0.1M)としてSLF−スクシネート(12.08mg、0.0193mmol、1当量)に添加した。DIPEA(10.1μL、0.0580mmol、3当量)およびHATU(7.3mg、0.0193mmol、1当量)を添加し、混合物を19時間撹拌した。次いで、混合物をMeOHで希釈し、分取HPLCによって精製すると、dFKBP−2(9.34mg、0.00818mmol、42%)が黄色油として得られた。
N−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテート(0.233mL、0.0233mmol、1当量)の0.1M溶液を、2−(3−((R)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−(((S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)オキシ)プロピル)フェノキシ)酢酸(13.3mg、0.0233mmol、1当量)に添加した。DIPEA(12.2μL、0.0700mmol、3当量)を添加し、引き続いてHATU(8.9mg、0.0233mmol、1当量)を添加した。混合物を23時間撹拌し、次いで、MeOHで希釈し、分取HPLCによって精製すると、白色固体(10.72mg、0.0112mmol、48%)が得られた。
N−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテート(0.182mL、0.0182mmol、1当量)の0.1M溶液を、2−(3−((R)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−(((S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)ピペリジン−2−カルボニル)オキシ)プロピル)フェノキシ)酢酸(10.6mg、0.0182mmol、1当量)に添加した。DIPEA(9.5μL、0.0545mmol、3当量)を添加し、引き続いてHATU(6.9mg、0.0182mmol、1当量)を添加した。混合物を26時間撹拌し、次いで、MeOHで希釈し、分取HPLCによって精製すると、白色固体(9.74mg、0.01006mmol、55%)が得られた。
N−(4−アミノブチル)−2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミドトリフルオロアセテート(0.205mL、0.0205mmol、1当量)の0.1M溶液を、2−(3−((R)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−(((S)−1−(2−フェニルアセチル)ピペリジン−2−カルボニル)オキシ)プロピル)フェノキシ)酢酸(11.8mg、0.0205mmol、1当量)に添加した。DIPEA(10.7μL、0.0615mmol、3当量)を添加し、引き続いてHATU(7.8mg、0.0205mmol、1当量)を添加した。混合物を29時間撹拌し、次いで、MeOHで希釈し、分取HPLCによって精製すると、白色固体(10.62mg、0.01106mmol、54%)が得られた。
FKBP*−酸(14.0mg、0.0202mmol、1当量)および2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)エタン−1−アミニウム2,2,2−トリフルオロアセテート(8.7mg、0.0202mmol、1当量)を、室温でDMF(0.202mL、0.1M)に溶解した。次いで、DIPEA(17.6DL、0.101mmol、5当量)およびHATU(7.6mg、0.0200mmol、1当量)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(15mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)、水(15mL)および食塩水(3×15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
本出願の別の態様では、本明細書に記載されるヘテロ二官能性化合物(またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは他の薬学的に許容される誘導体)のいずれか1つを含み、場合により薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。本出願によると、薬学的に許容される誘導体には、それだけに限らないが、必要な患者に投与すると、本明細書に記載されるヘテロ二官能性化合物またはその代謝産物もしくは残基を直接または間接的に提供することができる、薬学的に許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、もしくはプロドラッグまたは本出願の化合物の他の付加物もしくは誘導体が含まれる。
実施例
本明細書で企図されるようにdTAGの使用を通した分解のための目的の内因性タンパク質の標的化をさらに記載するために、dTAGをコードする核酸の挿入のための例示的な目的のタンパク質、PCSK9の遺伝子産物の標的化を例示する。
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本明細書で企図されるようにdTAGの使用を通した分解のための目的の内因性タンパク質の標的化をさらに記載するために、dTAG挿入のための代表的な目的のタンパク質、β−カテニン(CTNNB1)の標的化を例示する。
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図4は、dFKBP7によるFKBP*融合タンパク質の選択的分解を確認するための例を示す。
図5A〜Bは、示差的分解活性を測定するためのdFKBPヘテロ二官能性化合物のパネルのプロファイリングの例を示す。
図6は、本発明に記載される二官能性分子であるdFKBP7およびdFKBP13によるFKBP*融合タンパク質の選択的分解の例を示す。
図7は、二官能性分子dFKBP13によるHAタグ付きFKBP12*の用量依存的分解の例を示している。
図8は、HAタグ付きFKBP*のdFKBP13依存的分解の速度論的制御を示す。
図9は、二官能性分子dFKBP13によるFKBP*のCRBNおよびプロテアソーム依存的分解を確認するための例を示している。
図10A〜Bは、dTAGに融合した際の目的のタンパク質の標的化分解を確認している。
図11は、N末端dTAG−KRASの分解を確認する例を示す。
図12は、dTAG−KRASの分解を誘導するためのdFKBPヘテロ二官能性化合物のプロファイリングを示す。
図13は、dFKBP13によるdTAG−KRASの標的化分解を確認する例を示す。
図14は、dFKBP13によるdTAG−KRASの標的化分解の速度論的制御の例を示す。
図15は、ヘテロ二官能性化合物dFKBP13によるdTAG−KRASG12VのCRBNおよびプロテアソーム依存的分解を確認するための例を示している。
図16は、dFKBP13による発癌性dTAG−KRAS対立遺伝子の標的化分解を確認する例を示す。
図17は、dFKBP13による発癌性dTAG−KRAS対立遺伝子の標的化分解を確認する例を示す。
図18A〜Dは、dTAG−KRASの分解時に誘導される表現型の変化を確認するために行われた実験を示す。
図19A〜Dは、NIH3T3細胞の生存率に対するdTAG−KRAS分解の表現型の重大性を示す。
図20は、NIH3T3細胞の細胞周期プロファイルに対するdTAG−KRAS分解の表現型の重大性を示す。
標的遺伝子治療は、アデノ随伴もしくはレンチウイルスなどのウイルスと非ウイルスの両方のアプローチ、または脂質ベースの製剤を使用して達成することができる。例えば、単一バイシストロン性ベクター系を使用して、PCKS9またはCTNNB1のいずれかを標的化するsgRNAを送達し、CAS9を隣接するプロモーターから発現させる。CRISPRベクターとドナー相同プラスミドの両方を、がん細胞標的化対正常肝細胞のさらなる特異性を提供するポリ(β−アミノエステル)(PBAE)カチオン性ポリマーに封入させる。PBAEナノ粒子はまた生分解性である、または加水分解によって分解し、したがって内部移行すると腫瘍細胞の細胞質中にプラスミドDNAを放出する。PBAEカプセル化プラスミドDNAは、肝内動脈投与を介して局所的におよび静脈内注射を介して全身的に送達される。組換えが成功し、ヘテロ二官能性化合物を投与した後、局所コア生検を行うと、PCKS9遺伝子産物またはCTNNB1遺伝子産物のいずれかの分解が確認されるだろう。
Claims (90)
- ヘテロ二官能性化合物によって結合され得るヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質をコードするゲノム的に組み込まれた核酸配列
を含む形質転換細胞であって;
前記dTAGがEGFR、BCR−ABL、ALK、JAK2、BRAF、Src、LRRK2、PDGFRαまたはRETに由来するアミノ酸配列を含み;
前記dTAGをコードする前記核酸配列が、内因性タンパク質をコードする遺伝子の核酸配列と5’または3’配向でゲノム的にインフレームで組み込まれており;
内因性タンパク質をコードする前記遺伝子の発現が内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質をもたらし;
前記ヘテロ二官能性化合物が、a)前記dTAGを通して前記内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質、およびb)前記内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質をユビキチンリガーゼに近接させるようにユビキチンリガーゼに結合することができ;
前記内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質がユビキチン化され、次いで、プロテアソームによって分解される、
形質転換細胞。 - ヒト細胞である、請求項1に記載の形質転換細胞。
- 前記ヒト細胞が肝細胞である、請求項2に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、非内因性タンパク質由来のアミノ酸配列を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号53〜63から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、EGFR由来のアミノ酸配列である、請求項1から4のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号53のアミノ酸配列である、請求項6に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号54のアミノ酸配列である、請求項6に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号55のアミノ酸配列である、請求項6に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号56のアミノ酸配列である、請求項6に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、BCR−ABL由来のアミノ酸配列である、請求項1から4のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号57のアミノ酸配列である、請求項11に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号58のアミノ酸配列である、請求項11に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、ALK由来のアミノ酸配列である、請求項1から4のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号59のアミノ酸配列である、請求項14に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、JAK2由来のアミノ酸配列である、請求項1から4のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号60のアミノ酸配列である、請求項16に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、BRAF由来のアミノ酸配列である、請求項1から4のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号61のアミノ酸配列である、請求項18に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、Src由来のアミノ酸配列である、請求項1から4のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号62のアミノ酸配列である、請求項20に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号63のアミノ酸配列である、請求項20に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、LKKR2由来のアミノ酸配列である、請求項1から4のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、PDGFRα由来のアミノ酸配列である、請求項1から4のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、RET由来のアミノ酸配列である、請求項1から4のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質をコードする前記核酸配列が、機能獲得型変異、増幅または発現増加、単遺伝性疾患、プロテオパシーまたはこれらの組み合わせの結果である疾患に関連する内因性タンパク質をコードする遺伝子とインフレームで挿入される、請求項1から25のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- CRISPR RNAガイドエンドヌクレアーゼをコードする核酸配列をさらに含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 前記CRISPR RNAガイドエンドヌクレアーゼが、Cas1、CasIB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9、Cas10、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1、Cse2、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx15、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4およびCpf1から選択される、請求項27に記載の形質転換細胞。
- 前記核酸が配列番号52のアミノ酸配列で構成されるCas9エンドヌクレアーゼをコードする、請求項28に記載の形質転換細胞。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、前記内因性発現タンパク質の機能を実質的に妨害しない、請求項1から29のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
- 対象の遺伝子発現を調節する方法であって、
有効量のヘテロ二官能性化合物を前記対象に投与するステップを含み;
前記対象が、ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質(dTAG)をコードする核酸配列で形質転換された1つまたは複数の形質転換細胞を有し;
前記dTAGが、EGFR、BCR−ABL、ALK、JAK2、BRAF、Src、LRRK2、PDGFRαまたはRETに由来するアミノ酸配列を含み;
前記dTAGをコードする前記核酸配列が、疾患に関連する内因性タンパク質の核酸配列と5’または3’配向でゲノム的にインフレームで組み込まれ;
前記dTAGをコードする前記核酸配列のゲノム配列への挿入によって、発現時に内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質がもたらされ;
前記ヘテロ二官能性化合物が、a)前記dTAGを通して前記内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質、およびb)前記内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質をユビキチンリガーゼに近接させるようにユビキチンリガーゼに結合し、
前記内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質がユビキチン化され、次いで、プロテアソームによって分解される、
方法。 - 前記細胞がヒト細胞である、請求項31に記載の方法。
- 前記ヒト細胞が肝細胞である、請求項32に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、非内因性タンパク質由来のアミノ酸配列を含む、請求項31から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号53〜63から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項31から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、EGFR由来のアミノ酸配列である、請求項31から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号53のアミノ酸配列である、請求項36に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号54のアミノ酸配列である、請求項36に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号55のアミノ酸配列である、請求項36に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号56のアミノ酸配列である、請求項36に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、BCR−ABL由来のアミノ酸配列である、請求項31から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号57のアミノ酸配列である、請求項41に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号58のアミノ酸配列である、請求項41に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、ALK由来のアミノ酸配列である、請求項31から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号59のアミノ酸配列である、請求項44に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、JAK2由来のアミノ酸配列である、請求項31から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号60のアミノ酸配列である、請求項46に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、BRAF由来のアミノ酸配列である、請求項31から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号61のアミノ酸配列である、請求項48に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、Src由来のアミノ酸配列である、請求項31から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号62のアミノ酸配列である、請求項50に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号63のアミノ酸配列である、請求項50に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、LKKR2由来のアミノ酸配列である、請求項31から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、PDGFRα由来のアミノ酸配列である、請求項31から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、RET由来のアミノ酸配列である、請求項31から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質をコードする前記核酸配列が、機能獲得型変異、増幅または発現増加、単遺伝性疾患、プロテオパシーまたはこれらの組み合わせの結果である疾患に関連する内因性タンパク質をコードする遺伝子とインフレームで挿入される、請求項31から55のいずれか一項に記載の方法。
- CRISPR RNAガイドエンドヌクレアーゼをコードする核酸配列をさらに含む、請求項31から56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CRISPR RNAガイドエンドヌクレアーゼが、Cas1、CasIB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9、Cas10、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1、Cse2、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx15、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4およびCpf1から選択される、請求項57に記載の方法。
- 前記核酸が配列番号52のアミノ酸配列で構成されるCas9エンドヌクレアーゼをコードする、請求項58に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、前記内因性発現タンパク質の機能を実質的に妨害しない、請求項31から59のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の遺伝子過剰発現を減少させる方法であって、
有効量のヘテロ二官能性化合物を前記対象に投与するステップを含み;
前記対象が、ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質(dTAG)をコードする核酸配列で形質転換された1つまたは複数の形質転換細胞を有し;
前記dTAGが、EGFR、BCR−ABL、ALK、JAK2、BRAF、Src、LRRK2、PDGFRαまたはRETに由来するアミノ酸配列を含み;
前記dTAGをコードする前記核酸配列が、タンパク質の過剰発現による疾患に関連する内因性タンパク質の核酸配列と5’または3’配向でゲノム的にインフレームで組み込まれ;
前記dTAGをコードする前記核酸配列のゲノム配列への挿入によって、発現時に内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質がもたらされ;
前記ヘテロ二官能性化合物が、a)前記dTAGを通して前記内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質、およびb)前記内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質をユビキチンリガーゼに近接させるようにユビキチンリガーゼに結合し、
前記内因性タンパク質−dTAGハイブリッドタンパク質がユビキチン化され、次いで、プロテアソームによって分解される、
方法。 - 前記細胞がヒト細胞である、請求項61に記載の方法。
- 前記ヒト細胞が肝細胞である、請求項62に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、非内因性タンパク質由来のアミノ酸配列を含む、請求項61から63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号53〜63から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、EGFR由来のアミノ酸配列である、請求項61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号53のアミノ酸配列である、請求項66に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号54のアミノ酸配列である、請求項66に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号55のアミノ酸配列である、請求項66に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号56のアミノ酸配列である、請求項66に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、BCR−ABL由来のアミノ酸配列である、請求項61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号57のアミノ酸配列である、請求項71に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号58のアミノ酸配列である、請求項71に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、ALK由来のアミノ酸配列である、請求項61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号59のアミノ酸配列である、請求項74に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、JAK2由来のアミノ酸配列である、請求項61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号60のアミノ酸配列である、請求項76に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、BRAF由来のアミノ酸配列である、請求項61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号61のアミノ酸配列である、請求項78に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、Src由来のアミノ酸配列である、請求項61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号62のアミノ酸配列である、請求項80に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、配列番号63のアミノ酸配列である、請求項80に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、LKKR2由来のアミノ酸配列である、請求項61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、PDGFRα由来のアミノ酸配列である、請求項61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、RET由来のアミノ酸配列である、請求項61から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質をコードする前記核酸配列が、機能獲得型変異、増幅または発現増加、単遺伝性疾患、プロテオパシーまたはこれらの組み合わせの結果である疾患に関連する内因性タンパク質をコードする遺伝子とインフレームで挿入される、請求項61から85のいずれか一項に記載の方法。
- CRISPR RNAガイドエンドヌクレアーゼをコードする核酸配列をさらに含む、請求項31から56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CRISPR RNAガイドエンドヌクレアーゼが、Cas1、CasIB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9、Cas10、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1、Cse2、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx15、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4およびCpf1から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記核酸が配列番号52のアミノ酸配列で構成されるCas9エンドヌクレアーゼをコードする、請求項88に記載の方法。
- 前記ヘテロ二官能性化合物標的化タンパク質が、前記内因性発現タンパク質の機能を実質的に妨害しない、請求項61から89のいずれか一項に記載の方法。
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