JP2020511508A5 - - Google Patents
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本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
[実施形態1]
エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させて、化合物VIIを得る工程、
を含み、
R 5 が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R 5 がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
[実施形態2]
R 5 が、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe 2 Si、t-BuPh 2 Si、(i-Pr) 3 Si、Et 3 Si、又はMe 3 Siである、実施形態1に記載の方法。
[実施形態3]
R 6 が、クロロ又はスクシミジルオキシである、実施形態1に記載の方法。
[実施形態4]
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えばアルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えばp-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応が行われ;反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて行うことができ;使用される触媒は、DMAPであってよく;反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。
[実施形態5]
工程(a-2)において、ピロリジンが、式VIのスルホネートと反応し、反応溶媒が、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
[実施形態6]
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒が、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり;使用される有機リン試薬が、好ましくはトリフェニルホスフィンである、実施形態1から5のいずれかに記載の方法。
[実施形態7]
工程(a-4)において:
R 6 がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られ;カップリング剤は、アミド化のための従来のカップリング剤、例えばEDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、若しくはこれらのいずれか2種以上の混合物であるか、又は
R 6 がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られ;反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、実施形態1から6のいずれかに記載の方法。
[実施形態8]
工程(a-5)において、反応条件が、
R 5 がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na 2 CO 3 、K 2 CO 3 から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)であること、
R 5 がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われ、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で行われること、
R 5 がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり;使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであること、
R 5 がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができ、酸化剤は、好ましくはDDQ若しくは硝酸セリウムアンモニウムであるること、又は R 5 がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われ;例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができること
である、実施形態1から7のいずれかに記載の方法。
[実施形態9]
R 5 が水素であり、上記反応工程(a-1)、(a-2)、(a-3)及び(a-4)のみを含む、実施形態1から7のいずれかに記載の方法。
[実施形態10]
式V:
の化合物。
[実施形態11]
式XI:
[実施形態12]
式V
の化合物の調製方法であって、
工程(c-1)及び工程(c-3)並びに任意の工程(c-2):
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、R 5 が上記で定義したヒドロキシ保護基である化合物IVを得る工程、
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R 5 が水素である化合物Vを得る工程、
化合物IVを還元して、R 5 が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R 5 が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R 5 が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程
[実施形態13]
R 1 及びR 2 が水素であり、R 4 がフェニル又はベンジルである、実施形態12に記載の方法。
[実施形態14]
R 4 がイソプロピルであり、R 1 及びR 2 がフェニルである、実施形態12に記載の方法。
[実施形態15]
反応条件が、以下:
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであること、
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であること、
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択されること、
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na 2 CO 3 、又はK 2 CO 3 から選択されること、又は
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択されること
である、実施形態12から14のいずれかに記載の方法。
[実施形態16]
式IV
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程、
(c-2)塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
を含む、方法。
[実施形態17]
R 1 及びR 2 が水素であり、R 4 がフェニル又はベンジルである、実施形態16に記載の方法。
[実施形態18]
R 4 がイソプロピルであり、R 1 及びR 2 がフェニルである、実施形態16に記載の方法。
[実施形態19]
反応条件が、以下:
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであること、又は
工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であることである、実施形態16から18のいずれかに記載の方法。
[実施形態20]
式III
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
[実施形態21]
R 1 及びR 2 が水素であり、R 4 がフェニル又はベンジルである、実施形態20に記載の方法。
[実施形態22]
R 4 がイソプロピルであり、R 1 及びR 2 がフェニルである、実施形態20に記載の方法。
[実施形態23]
工程c-1の反応条件が、以下:
ルイス酸が、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬が、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤がN-メチルピロリドンであること
である、実施形態20から22のいずれかに記載の方法。
[実施形態24]
エリグルスタット
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
(c-3)以下の工程により式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R 5 が水素である化合物Vを得る工程、
化合物IVを還元して、R 5 が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R 5 が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R 5 が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程、
R 5 が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R 5 がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
R 6 は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)
がさらに実施される、方法。
[実施形態25]
R 1 及びR 2 が水素であり、R 4 がフェニル又はベンジルである、実施形態24に記載の方法。
[実施形態26]
R 4 がイソプロピルであり、R 1 及びR 2 がフェニルである、実施形態24に記載の方法。
[実施形態27]
R 6 が、クロロ又はスクシミジルオキシである、実施形態24から26のいずれかに記載の方法。
[実施形態28]
R 5 が、水素又はシリル保護基である、実施形態24から27のいずれかに記載の方法。
[実施形態29]
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであり、
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であり、
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択され、
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na 2 CO 3 、又はK 2 CO 3 から選択され、又は
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される、実施形態24から28のいずれかに記載の方法。
[実施形態30]
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えばアルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えばp-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応を行うことができ;反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて、行うことができ、使用される触媒はDMAPであってよく;反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよく、
工程(a-2)において、ピロリジンは、式VIのスルホネートと反応し、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であり、
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり;使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであり、又は
工程(a-4)において:
R 6 がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られ;カップリング剤は、アミド化のための従来のカップリング剤、例えばEDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、若しくはこれらのいずれか2種以上の混合物であるか、又は
R 6 がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られ;反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、実施形態24から29のいずれかに記載の方法。
[実施形態31]
工程(a-5)において、反応条件が、
R 5 がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは、塩基又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na 2 CO 3 、又はK 2 CO 3 から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)であること、
R 5 がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われ、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で行われること、
R 5 がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり;使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであること、
R 5 がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができ、酸化剤は、好ましくはDDQ若しくは硝酸セリウムアンモニウムであること、又は
R 5 がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われ、例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができること
である、実施形態24から30のいずれかに記載の方法。
[実施形態32]
R 5 は水素であり、方法は、反応工程c-1、c-3、a-1、a-2、a-3及びa-4のみを含む、実施形態24から30のいずれかに記載の方法。
[実施形態33]
エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
を含み、
R 5 が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R 5 がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
[実施形態34]
R 5 が、好ましくは、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe 2 Si、t-BuPh 2 Si、(i-Pr) 3 Si、又はEt 3 Siである、実施形態33に記載の方法。
[実施形態35]
R 6 が、好ましくは、クロロ又はスクシミジルオキシである、実施形態33又は34に記載の方法。
[実施形態36]
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり;使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであり、又は
工程(a-4)において、
R 6 がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られ;カップリング剤は、アミド化のための従来のカップリング剤、例えばEDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、若しくはこれらのいずれか2種以上の混合物であるか、又は
R 6 がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られ;反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、
実施形態33から35のいずれかに記載の方法。
[実施形態37]
工程(a-5)において、反応条件が、
R 5 がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは、塩基又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na 2 CO 3 、K 2 CO 3 から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)であること、
R 5 がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われ、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で行われること、
R 5 がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH) 2 、Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり;使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであること、
R 5 がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができ、酸化剤は、好ましくはDDQ若しくは硝酸セリウムアンモニウムであること、又は
R 5 がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われ;例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができること
である、実施形態33から36のいずれかに記載の方法。
[実施形態38]
R 5 が水素であり、上記反応工程(a-3)及び(a-4)のみを含む、実施形態33から36のいずれかに記載の方法。
[実施形態39]
式VII:
の化合物。
[実施形態40]
式XII:
[実施形態41]
式VII
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程
[実施形態42]
以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R 5 が水素である化合物Vを得る工程、
化合物IVを還元して、R 5 が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R 5 が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R 5 が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程
[実施形態43]
R 1 及びR 2 が水素であり、R 4 がフェニル又はベンジルである、実施形態41又は42に記載の方法。
[実施形態44]
R 4 がイソプロピルであり、R 1 及びR 2 がフェニルである、実施形態41又は42に記載の方法。
[実施形態45]
R 5 が、シリル保護基、例えば、t-BuMe 2 Si、t-BuPh 2 Si、(i-Pr) 3 Si、又はEt 3 Siである、実施形態41から44のいずれかに記載の方法。
[実施形態46]
R 5 が水素であり、反応工程c-1、c-3、a-1及びa-2のみを含む、実施形態41から44のいずれかに記載の方法。
[実施形態47]
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであり、
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であり、
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択され、
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na 2 CO 3 、又はK 2 CO 3 から選択され、又は
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される、実施形態41から46のいずれかに記載の方法。
[実施形態48]
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えば、アルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応を行うことができ;反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて、行うことができ、使用される触媒はDMAPであってよく;反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよく、又は
工程(a-2)において、ピロリジンは、式VIのスルホネートと反応し、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である、実施形態41から47のいずれかに記載の方法。
[実施形態49]
(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水和物の結晶型Aであって、2シータ角度(°):17.5、18.5、及び21.3において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶型A。
[実施形態50]
2シータ角度(°):17.5、18.5、19.9、21.3、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、実施形態49に記載の結晶型A。
Claims (25)
- エリグルスタット又はその薬学的に許容される塩
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させて、化合物VIIを得る工程、
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
- R5が、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、又はMe3Siである、請求項1に記載の方法。
- R6が、クロロ又はスクシミジルオキシである、請求項1に記載の方法。
- 式V:
の化合物。 - 式XI:
- 式V
の化合物の調製方法であって、
工程(c-1)及び工程(c-3)並びに任意の工程(c-2):
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、R5が上記で定義したヒドロキシ保護基である化合物IVを得る工程、
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程
- R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項6に記載の方法。
- R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項6に記載の方法。
- 式IV
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程、
(c-2)塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
を含む、方法。 - R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項9に記載の方法。
- R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項9に記載の方法。
- 式III
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
- R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項12に記載の方法。
- R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項12に記載の方法。
- エリグルスタット
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
(c-3)以下の工程により式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)
がさらに実施される、方法。 - R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項15に記載の方法。
- R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項15に記載の方法。
- エリグルスタット又はその薬学的に許容される塩
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
- R5が、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、又はEt3Siである、請求項18に記載の方法。
- 式VII:
の化合物。 - 式XII:
- 式VII
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程
- 以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程
- (1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水和物の結晶型Aであって、2シータ角度(°):17.5、18.5、及び21.3において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶型A。
- 2シータ角度(°):17.5、18.5、19.9、21.3、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項24に記載の結晶型A。
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