JP2020511450A5

JP2020511450A5 -

Info

Publication number: JP2020511450A5
Application number: JP2019548696A
Authority: JP
Filing date: 2018-03-07
Publication date: 2021-04-15

Claims

遊離酸素ラジカル関連疾患の治療および／または予防における活性酸素種（ＲＯＳ）の産生の阻害剤としての使用のための式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、
式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＨＯＨであり；好ましくはＸはＳまたはＯであり；より好ましくはＸはＳであり；
ＹはＣＨ、ＣまたはＮであり；好ましくはＹはＣＨまたはＮであり；より好ましくはＹはＣＨであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり；
Ｒ^３はヒドロキシであるか；またはＲ^３およびＲ^２が、それらが結合している炭素原子と一緒に５員ヘテロアリール部分を形成し、ここで−Ｒ^３−Ｒ^２−は、−Ａ−ＣＲ^６＝Ｂ−または−Ｂ＝ＣＲ^６−Ａ−であり；
ＡはＯ、ＳまたはＮＲ^７であり；Ｒ^７は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはアルキルオキシカルボニルであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；および
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルである、
医薬組成物。
前記化合物が、
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オン；
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−オンオキシム；
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン；
４−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；
５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；
５−（２−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；
５−（ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン；および
メチル５−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２−ジチオール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物が５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンである、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
前記化合物が、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：

の化合物またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ＡおよびＢは、請求項１で定義される通りである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物が、ミトコンドリアのＲＯＳ産生を阻害し、好ましくは前記化合物が、ミトコンドリアの複合体Ｉの部位Ｉ_ＱにおけるミトコンドリアのＲＯＳ産生を阻害する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記遊離酸素ラジカル関連疾患が、心臓血管疾患、老化疾患、自己免疫疾患、早老症候群、パーキンソン症候群、神経疾患、虚血再灌流障害、感染性疾患、筋肉疾患、肺、腎臓および肝臓の疾患を含む群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記心臓血管疾患が、心筋梗塞、虚血再灌流障害、心不全、血栓症および塞栓症、心肺疾患、心毒性、虚血、脳卒中、心細動、肺動脈高血圧症、心臓発作、高血圧症、および心筋症を含む群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
前記心臓血管疾患が、心筋梗塞、心毒性、肺動脈高血圧症、心不全、心肺疾患、虚血、心臓発作、脳卒中、血栓症および塞栓症を含む群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
式（Ｉ’）：

の化合物またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物であって、
式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＨＯＨであり；好ましくはＸはＳまたはＯであり；より好ましくはＸはＳであり；
ＹはＣＨ、ＣまたはＮであり；好ましくはＹはＣＨまたはＮであり；より好ましくはＹはＣＨであり；
Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルであり；
Ｒ^２’およびＲ^３’は、それらが結合している炭素原子と一緒に５員ヘテロアリール部分を形成し、ここで−Ｒ^３’−Ｒ^２’−は、−Ａ−ＣＲ^６＝Ｂ−または−Ｂ＝ＣＲ^６−Ａ−であり；
ＡはＯ、ＳまたはＮＲ^７であり；Ｒ^７は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはアルキルオキシカルボニルであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；および
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトロオキシアルキルまたはカルボキシアルキルである、
化合物またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：

のものである請求項９に記載の化合物であって、式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、請求項９で定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩａ−１）、（ＩＩａ−２）、（ＩＩＩａ−１）または（ＩＩＩａ−２）：

のものである請求項９または請求項１０に記載の化合物であって、式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、請求項９で定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩａ−１ａ）、（ＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩａ−１ｃ）、（ＩＩａ−１ｄ）、（ＩＩａ−１ｅ）、（ＩＩａ−２ａ）、（ＩＩａ−２ｂ）、（ＩＩａ−２ｃ）、（ＩＩａ−２ｄ）、（ＩＩａ−２ｅ）、（ＩＩＩａ−１ａ）、（ＩＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩＩａ−１ｃ）、（ＩＩＩａ−１ｄ）、（ＩＩＩａ−１ｅ）、（ＩＩＩａ−２ａ）、（ＩＩＩａ−２ｂ）、（ＩＩＩａ−２ｃ）、（ＩＩＩａ−２ｄ）または（ＩＩＩａ−２ｅ）：

のものである請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、請求項９で定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物。
式（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｂ−３）、（ＩＩｂ−４）、（ＩＩｂ−５）、（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＩＩｂ−２）、（ＩＩＩｂ−３）、（ＩＩＩｂ−４）または（ＩＩＩｂ−５）：

のものである請求項９または請求項１０に記載の化合物であって、式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、請求項９で定義される通りである、化合物、またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物。
請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物、を含む医薬。
請求項１１または請求項１２に記載の式（ＩＩａ−１）の化合物またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、
ａ）シロキサンの存在下で硫黄系試薬を用いて式（Ｃ）

（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、請求項１１で定義される通りである）を環化して、式（ＩＩａ−１’）

の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、請求項１１で定義される通りである）またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物を得るステップを含むこと、および必要に応じて：
ｂ１）式（ＩＩａ−１’）の化合物を酸化剤（好ましくは、前記酸化剤は、酢酸水銀Ｈｇ（ＯＡｃ）_２である）と反応させて、式（ＩＩａ−１’’）

の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、請求項１１で定義される通りである）またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物を得ることができること、
または
ｂ２）式（ＩＩａ−１’）の化合物を、塩基（好ましくは、前記塩基は酢酸ナトリウム（ＡｃＯＮａ）である）の存在下でヒドロキシルアミンＮＨ_２ＯＨ−ＨＣｌと反応させて、式（ＩＩａ−１’’’）

の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、請求項１１で定義される通りである）またはその薬学的に許容可能な互変異性体、塩もしくは溶媒和物を得ることができること、
を特徴とする、方法。