CN1244325C - 胆维他在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及胆维他在制药领域的新用途。胆维他能对抗四氯化碳、对乙酰氨基酚和乙醇产生的自由基对肝脏的损伤，能明显地增加肝脏谷胱甘肽水平，显著增加谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽巯基转移酶活性，胆维他还能增加肝脏的II相酶类活性。谷胱甘肽巯基转移酶能催化还原型谷胱甘肽与乙醛的结合，形成无毒的结合物排出体外。胆维他增强肝细胞活性和解毒功能，加速乙醇的分解代谢，胆维他还通过增加肝脏谷胱甘肽水平和谷胱甘肽巯基转移酶活性加速乙醛的代谢，降低乙醛对肝细胞的损伤，用于治疗或预防酒精中毒即解酒和酒精肝损伤。
Description
本发明涉及胆维他的用途，尤其涉及在制药领域中的用途。
胆维他又名茴香硫，茴香脑三硫酮。结构式为：
分子式及分子量：C10H8OS3 240.35
该化合物由合成制得，已知可以用作利胆保肝药的活性成分，主要用于治疗胆囊炎、胆管炎、胆石症以及急慢性肝炎。
本发明的目的在于提供胆维他的新用途，即在制药中的新应用。
实际上本发明涉及胆维他在制备治疗和预防急性酒精中毒的药中的应用。
涉及胆维他在制备治疗和预防酒精性肝损伤的药中的应用。
为了更好地理解本发明的实质，下面将用胆维他的药理试验及结果来说明其在制药领域中的新用途。
采用胆维他作为原料，用溶解方法制成口服液产品备用。
一.胆维他对大鼠酒精性肝损伤的影响
试验动物：健康SD大鼠(体重180-230g，雌雄各半)，随机分为6组，每组10只，(1)正常对照组(0.5％CMC-Na)；(2)乙醇对照组(给酒，同时给CMC-Na)；(3)阳性药组(100mg/kg凯西莱)；(4)胆维他小剂量组(3.5mg/kg)；(5)胆维他中剂量组(7mg/kg)；(6)胆维他大剂量组(14mg/kg)。除正常对照组给CMC-Na溶液外，其余5组均于每日早晨灌饮白酒，摄入量8.8ml/kg/day。每日下午给药1次，10ml/kg/day，连续给酒，给药5周。5周后，取血检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)。并取各组动物肝脏放入10％甲醛中固定，石蜡包埋，切片和染色。在光镜下观察肝组织损伤情况。
试验结果
模型组动物经造模肝功能出现损伤。表现为AST值明显升高，与正常组对照比较有显著差异(P＜0.01)，小剂量组亦有显著性(P＜0.05)，结果见表1。
表1 胆维他对酒精性肝损伤大鼠肝功能的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | ALT(u/l) | AST(μ/l) | TP(g/l) | ALB(g/l) |
| 正常对照组 | 42.4±8.85 | 112.9±12.30 | 73.6±7.03 | 29.2±3.62 | |
| 乙醇对照组 | 55.5±26.70 | 210.5±60.80ΔΔ | 71.9±8.21 | 25.9±4.22 | |
| 阳性对照组 | 100 | 42.4±5.52 | 143.4±25.80* | 76.5±7.66 | 28.6±2.99 |
| 胆维他大剂量组 | 14 | 44.2±12.70 | 117.4±22.50** | 76.8±6.04 | 29.7±2.51 |
| 胆维他中剂量组 | 7 | 46.8±11.40 | 134.4±19.10** | 76.1±4.88 | 27.2±2.37 |
| 胆维他小剂量组 | 3.5 | 43.0±6.02 | 146.4±13.40* | 75.0±3.31 | 28.6±1.28 |
注：与正常对照组比较ΔΔP＜0.01，乙醇对照组比较**P＜0.01；*P＜0.05
二、胆维他对小鼠醉酒时间的影响
1、胆维他预防醉酒试验
试验动物健康ICR小鼠(体重20-24g，雌雄兼用)，小鼠按体重随机分为5组(1)乙醇对照组(53％白酒，0.15ml/10g，同时给等量溶媒)；(2)胆维他小剂量组(5mg/kg)；(3)胆维他中剂量组(10mg/kg)；(4)胆维他大剂量组(20mg/kg)。(5)纳洛酮组(0.5mg/kg)。各组小鼠禁食12小时，各组预先灌胃给药，30分钟后，5组小鼠均以15ml/kg的剂量用53％的白酒灌胃，以小鼠翻正反射消失为醉酒，记录小鼠翻正反射消失的时间和恢复时间。
试验结果：
表2 预防给药胆维他对小鼠睡眠时间的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 耐受时间 | 恢复时间 |
| 乙醇对照组 | 14 | 11.5±4.97 | 141.0±56.2 | |
| 胆维他大剂量组 | 20 | 14 | 21.2±10.3** | 86.6±42.4 |
| 胆维他中剂量组 | 10 | 14 | 19.6±11.7* | 92.6±56.5* |
| 胆维他小剂量组 | 5 | 14 | 17.7±9.82 | 127.1±51.6 |
| 纳洛酮组 | 0.5 | 12 | 35.0±19.6** | 42.6±25.7*** |
乙醇对照组比较 *P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001
2、胆维他治疗小鼠醉酒试验
健康ICR小鼠70只，按体重大小随机分为5组，雌雄兼用，分组同上。各组小鼠禁食12小时后用53％的白酒以0.15ml/10g灌胃，20分钟后给胆维他小、中、大剂量组灌胃，阳性药纳洛酮静注0.2ml/10g，模型组给等量溶媒，观察记录各组小鼠的睡眠耐受时间及恢复时间。
试验结果
表3治疗给药胆维他对小鼠睡眠时间的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 耐受时间 | 恢复时间 |
| 乙醇对照组 | 14 | 14.9±7.90 | 139.0±45.8 | |
| 胆维他大剂量组 | 20 | 14 | 15.9±7.50 | 87.8±45.4* |
| 胆维他中剂量组 | 10 | 14 | 14.4±6.41 | 90.5±57.6* |
| 胆维他小剂量组 | 5 | 14 | 15.8±6.82 | 103.7±65.4 |
| 纳洛酮组 | 0.5 | 13 | 13.9±7.56 | 67.8±30.2*** |
乙醇对照组比较：**P＜0.05 ***P＜0.001
三、胆维他治疗酒精中毒的临床试验
病例选择
全部病例均为急性酒精中毒住院病人。原有器质性疾病除外。按时间顺序随机分为2组。治疗组26例(男性23例，女性3例，年龄20-36岁)就诊时间0.3-1小时，昏迷者23例，面色苍白，嗜睡3例。对照组24例(男性22例，女性2例，年龄9-36岁)就诊时间0.25-1小时，昏迷者21例，面色苍白，嗜睡3例。两组病人清醒时均有不同程度头痛、头昏、中上腹不适、恶心、呕吐、心率加快、语无伦次、步态不稳。
治疗方法
两组昏迷病人均用纳洛酮至病人神清时即停用纳洛酮。治疗组用胆维他，口服，一日三次，输液。对照组仅输液。
观察方法
观察指标
1、头痛、头昏；
2、中上腹不适、疼痛、恶心、呕吐；
3、呼吸、心率、血压；
4、神态、语言、步态、面色。每小时由专人记录观察指标，观察24小时。
疗效判断
显效：6小时内症状消失，体征正常。
有效：12小时内症状消失，体征正常。
无效：达不到上述标准。
结果
治疗组8例显效。14例有效，总有效率84％；对照组显效4例，有效8例，总有效率50％，经X2检验，2组有显著性差异，见表4。未见不良反应。
表4 2组临床疗效比较
| 组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率％ |
| 治疗组 | 26 | 8 | 14 | 4 | 84 |
| 对照组 | 24 | 4 | 8 | 12 | 50 |
组间比较 X2＝6.49 P＜0.05
通过建立大鼠酒精性肝损伤模型，测定有关血清酶的变化，观察胆维他对大鼠酒精性肝损伤的保护作用，同时研究胆维他对小鼠醉酒时间的影响，结果提示，胆维他对酒精性肝损伤有良好的保护作用，并能明显缩短小鼠的醉酒时间，加速小鼠的苏醒。在人体临床观察中，发现胆维他具有确切的治疗急性酒精中毒的作用，而且安全性很高。急性酒精中毒也被称为醉酒，预防和治疗急性酒精中毒也就是解酒。
从以上结果可以看出本发明的优点在于：
(1)本发明对已知化合物胆维他发掘了新的医疗用途，开拓了新的应用领域。
(2)本发明的胆维他安全无毒，药理作用强，有很好的药用前景。
(3)本发明的物质原料来源丰富，价廉，未见明显的毒副作用，制备工艺简单，可作成口服剂型，使用方便。
(4)本发明的物质配成的药物能对抗四氯化碳和对乙酰氨基酚对肝脏的损伤。由于四氯化碳、对乙酰氨基酚对肝脏的损伤是通过细胞色素P450酶系代谢产生自由基，引起肝脏的毒性。特别是大剂量的对乙酰氨基酚，葡萄糖醛酸和硫酸结合反应的解毒途径趋于饱和，过剩的对乙酰氨基酚经肝脏P450酶系代谢成半醌类中间产物，同时，氧分子也经P450活化成活性氧(O2 -，H2O2等)，两者引起肝脏GSH耗竭，此时，半醌类中间产物可与肝脏蛋白质和生物大分子进行共价结合，另一方面活性氧也可攻击肝细胞引起膜脂质过氧化，导致细胞坏死。而我们知道，乙醇对肝脏的损害是通过多条途径进行的，乙醛与肝脏蛋白质共价结合、乙醇通过P450酶系代谢产生的自由基(O2 -，OH-)降低谷胱甘肽水平，引起膜脂质过氧化都是对肝脏造成损伤的重要途径之一。由此可以认为，乙醇和四氯化碳、对乙酰氨基酚一样能通过产生自由基对肝脏造成损伤。胆维他能对抗四氯化碳和对乙酰氨基酚对肝脏的损伤，由此可以认为胆维他也能对抗乙醇所产生的自由基对肝脏的损伤。同时，研究发现胆维他能明显增加肝脏谷胱甘肽(GSH)水平，显著增加谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘肽还原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽巯基转移酶(GST)活性，胆维他还能增加肝脏的II相酶类活性，如谷胱甘肽巯基转移酶(GST)、DAN(P)H还原酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT)。而谷胱甘肽巯基转移酶能催化还原型谷胱甘肽与乙醛的结合，形成无毒的结合物排出体外。可以认为胆维他能通过增加肝脏谷胱甘肽水平和谷胱甘肽巯基转移酶(GST)活性加速乙醛的代谢，降低乙醛对肝细胞的损伤。
(5)经临床试验：表明本发明的胆维他配制成的口服液、片剂见效迅速，疗效显著，药理作用强，且无毒副作用，安全性高。
如下是本发明的实施例：
1、口服液的制备方法
将1Kg茴香脑与1.5Kg硫磺溶于12Kg二甲基甲酰胺溶剂中在150℃下反应5小时，在50-120℃下减压浓缩回收二甲基甲酰胺，生成胆维他粗品。加入胆维他粗品3倍量的二甲苯和20％的活性炭在90-110℃加热30分钟，趁热过滤，然后在0℃下冷却，析出胆维他晶体。再用2倍量的乙醇洗涤晶体，在常压下干燥，粉粹，得到精制的胆维他。
胆维他口服液的制备为：将5g胆维他原料药与枸橼酸钠0.07g、羧甲基纤维素钠0.015g和糖浆20g混合均匀，加水至1000ml。然后分装成10ml/支。
2、片剂的制备方法
胆维他的制备同实施例1。
胆维他片剂的制备为：将5Kg精制的胆维他原料药与16Kg的乳糖混合均匀、加入11Kg淀粉浆制成的10％的淀粉浆，采用流化床一次喷雾制粒技术制粒，再加入润滑剂硬脂酸镁1Kg和PVP1Kg混合均匀后压片，最后，用聚乙烯乙醛二乙胺乙酯(AEA)乳液进行包衣，得到胆维他片。
实施例3散剂的制备
胆维他原料的制备同实施例1。
胆维他散剂的制备为：将5Kg精制的胆维他原料药与16Kg的乳糖混合均匀、加入11Kg淀粉浆制成的10％的淀粉浆，采用流化床一次喷雾制粒技术制粒，分剂量包装得胆维他散剂。
实施例4胶囊的制备
胆维他原料的制备同实施例1。
胆维他胶囊的制备为：将5Kg精制的胆维他原料药与16Kg的乳糖混合均匀、加入11Kg淀粉浆制成的10％的淀粉浆，采用流化床一次喷雾制粒技术制粒，分剂量包装到胶囊中得胆维他胶囊。
Claims (5)
1、胆维他在制备预防和治疗急性酒精中毒，即解酒的药中的应用。
2、胆维他在制备缩短醉酒时间，加速苏醒的药中的应用。
3、胆维他在制备预防和治疗酒精性肝损伤的药中的应用。
4、根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于采用口服剂型。
5、根据权利要求4所述的应用，其特征在于口服剂型为片剂、散剂、胶囊剂、口服液。
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