JP2020504166A - Ask1抑制剤としてのピリジン誘導体およびその製造方法ならびにその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
[発明内容]
本発明は、式(II)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体を提供する。
nは0または1から選択され;
R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、Rで任意に置換されていてもよい:C1−4アルキル、C1−4ヘテロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリール、から選択されるものであり;
R2は、H、F、Cl、Br、Iから選択されるものであり;
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり;
Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のR'で任意に置換されていてもよい:C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよび3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択されるものであり;
R'は、F、Cl、Br、I、OH、NH2およびC1-3アルキルから選択されるものであり;
前記C1−4ヘテロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、3〜6員ヘテロシクロアルキルにおける「ヘテロ」は、それぞれ独立に:-NH-、N、-O-、-S-から選択され;以上のいずれかの場合には、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれに独立に、1、2または3から選択される。
ただし、X1、X2、X3、R1、R2及びR3は本明細書で定義した通りである。
nは0または1から選択され;
本発明のいくつかの実施形態において、前記の構造単位
新規のASK1阻害剤として、本発明の化合物はASK1に対して有意な阻害作用を有する。同時に、本発明の化合物は、溶解性、透過性などが良く、ターゲティングが強く、および代謝が安定であるために、良好な薬物形成特性を有する。
別に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、以下の意味を有する。特定の用語またはフレーズは、特定の定義がない限り、未定義または不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それに対応する商品またはその有効成分を指すことを意図する。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対する言うことであり、信用できる医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症が起きずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適しており、妥当な利益/リスク比に見合うものを意味する。
本発明は、以下の実施例により詳細に記載されるが、本発明の範囲をこれらに限定することを意図するものではない。以上、本発明を詳細に説明し、本発明の実施形態も開示したが、当業者にとって、本発明の実施形態に対して本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で種々の変形、変更を行ることは明らかである。
WXBB−1−1(50.00g、127.48mmol、1.00当量)をアセトニトリル(500.00mL)に溶解し、続いてWXBB−1−2(12.87g、152.98mmol、15.14mL、1.20当量)を加え、窒素ガスの保護で、70℃で2時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、40℃にウォーターポンプで回転乾燥させた後、ジクロロメタン(150mL)に溶解した。水(75mL×2)で洗浄した後、有機相を約90mLまで濃縮した後、n−ヘキサン75mL×3(残留したジクロロメタンを除去)を有機相に加え、有機相を回転させ白色の固体を得た。白色の固体をろ過し、ろ過ケーキをn−ヘキサン180mLで洗浄し、ろ過ケーキを乾燥まで回転させた。白色の固体としてWXBB−1−3(27.00g、106.17mmol、収率83.29%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 0.88 - 0.97 (m, 2 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 7.49 (d, J=8.16 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.28 Hz, 2 H) ,m/z= 255.1(M+1)
ステップ2.化合物WXBB−1−4の合成
WXBB−1−4a(20.00g、98.02mmol、1.00当量)をN−メチルピロリドン(100.00mL)に溶解し、シアン化第一銅(17.56g、196.04mmol、42.83mL、2.00当量)を加え、180℃で3時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、反応溶液に水(300mL)およびアンモニア水(300mL)を加え、室温で30分間撹拌した後、酢酸エチル(200mL×3)で抽出を行い、有機相を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで吸引ろ過し回転乾燥させることにより、茶色がかった黒色の固体である粗生成物を得た、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1-3:1)により分離し、黄色の固体としてWXBB-1-4(12.00 g, 79.92 mmol, 収率81.53%)を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.68 (br s, 2 H) 6.80 (d, J=5.40 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=9.29 Hz, 1 H)
ステップ3.化合物WXBB−1−5の合成
WXBB−1−3(6.00g、39.96mmol、1.00当量)、WXBB−1−4を一口フラスコに加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(10.85g、83.92mmol、14.66mL、2.10当量)を加え、窒素ガスの保護で、100℃で18時間反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、水50mLを加え、分液した後、有機相を順に塩化アンモニウム水溶液(27%)50mL、炭酸水素ナトリウム溶液(9%)50mLと飽和食塩水45mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、40℃にウォーターポンプで回転乾燥させた〜約30mLのトルエンが残った。有機相にn−ヘキサン60mLを加えた後、固体を沈殿させ、ろ過を行い、そしてイソプロパノール(10分間氷浴)60mLでろ過ケーキを洗浄し、ろ過ケーキ(白色の固体)を40℃にウォーターポンプで回転乾燥させ、そして粗生成物をクロマトグラフィーカラム(SiO2、100〜200メッシュ、PE:EA=10:1〜3:1)を用いて精製し、黄色の固体としてWXBB−1−5(1.80g、7.75mmol、収率19.39%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.86 (m, 2 H) 0.87 - 0.90 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 5.20 - 5.28 (m, 1 H) 5.23 (s, 1 H) 6.67 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=5.77 Hz, 1 H)
ステップ4.化合物WXBB−1−6の合成
WXBB−1−5(1.25g、5.38mmol、1.00当量)を、酢酸(20.00mL)を入れた100mLの一口フラスコに加え、固体チオシアン酸カリウム(1.05g、10.76mmol、1.05mL、2.00当量)を反応溶液に加え、雰囲気を窒素ガスで3回置き換え、窒素ガスの保護で、110℃で5時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、オイルポンプで60℃に回転乾燥させた後、ジクロロメタン10mLに溶解し、有機相を水(5mL×2)で洗浄し、水相を10mL×2のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせた後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させたことにより、茶色がかった黒色の固体を得た。固体を酢酸エチル5mLで溶解し、n−ヘキサン15mLを加え、溶液を分層させた。褐色の上層に、磁力撹拌子を加え撹拌を行ったが、固体が沈殿することが見つけなかった。混合物を回転乾燥して茶色の油状物質を得た。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(SiO2,100〜200メッシュ,PE:EA=10:1-3:1)で精製し、黄色の固体状WXBB-1-6(390.00mg,756.23umol,収率14.06%,純度53%)を得た。m/z= 274.0(M+1)
ステップ5.化合物WXBB−1−7の合成
予め乾燥させた100mL三口フラスコに、酢酸(8.00mL)、水(1.60mL)および過酸化水素(487.96mg、4.30mmol、413.53μL、30%純度、3.01当量)を加えた。窒素ガスの保護で45℃(内温)まで加熱した後、WXBB-1-6(390.00mg、1.43mmol、1.00当量)を固体として加えた(内温は55℃以下に保った)た後、反応溶液を45℃で30min反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、20%亜硫酸ナトリウム溶液4mLを加え、室温で0.5時間攪拌した後、オイルポンプで回転乾燥させ、白色の固体を得た。白色の固体に水4mLを加え、4Nのアンモニア水でpHを約10に調整した。水相を塩化メチレン(6mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後回転乾燥させ、黄色固体状のWXBB-1-7 (200.00 mg, 828.98 μmol, 収率57.97%)を得た。m/z= 242.2(M+1)。
乾燥した100mL一口フラスコに、WXBB−1−7(200.00mg、828.98μmol、1.00当量)および塩酸(6.00mL、純度38%)を加え、反応溶液を100℃で18時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温に冷却し、回転乾燥させた後、トルエン5mL×2を加入し、回転乾燥により得た茶色固体状WXBB-1 (200.00 mg, 768.46 μmol, 収率92.70%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.89 (m, 2 H) 0.98 - 1.06 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 7.54 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 8.00 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 9.28 (s, 1 H),m/z= 261.1(M+1)
フラグメントWXBB-2
五硫化二リン(52.24g、235.02mmol、24.99mL、2.00当量)をテトラヒドロフラン(300.00mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(12.45g、117.51mmol、1.00当量)をゆっくり加え、反応系を20℃で1時間攪拌した。化合物WXBB−2−1を反応系に添加し、反応系を60℃まで加熱し、48時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ろ過し、そして濾液を減圧で回転乾燥させ、粗生成物を得た。カラム(0〜60% EA/PE)を経って粗生成物を精製した。得られた化合物WXBB−2−2(6.20g、61.28mmol、収率52.15%)が白色の固体である。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.166-2.249 (m, 2 H) 2.896-2.936(m, 2 H) 3.664-3.699 (m, 2 H) 8.676 (s, 1 H)。
化合物WXBB−2−2(200.00mg、1.98mmol、1.00当量)および化合物WXBB−4(360.00mg、2.37mmol、1.19当量)をシクロヘキサノール(4.00mL)に溶解し、窒素ガスの保護で、反応系を170℃で24時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水(80mL)を加え希釈した後、酢酸エチル(30mL×6)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。カラム(0〜10%MeOH/DCM)を経って粗生成物を精製した。得られた化合物WXBB−2(180.00mg、831.88μmol、収率42.01%、純度93%)が黄色の固体である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.71-2.64(m, 2H) 2.86(d, J=7.2 Hz, 2 H) 4.32(t, J=7.2 Hz, 2 H) 6.13(br.s, 2H) 6.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.22(d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.52-7.47(m,1H)。m/z=202.0[M+H]+.
フラグメントWXBB-3
五硫化二リン(56.06g、252.19mmol、26.82mL、1.00当量)をアセトニトリル(500.00mL)に添加し懸濁液を形成し、トリエチルアミン(25.52g、252.19mmol、34.96mL、1.00当量)をゆっくりと添加した。反応系を室温で1時間撹拌し、WXBB−3−1(25.00g、252.19mmol、1.00当量)を添加し、反応系を60℃で19時間撹拌した。反応溶液を次亜塩素酸ナトリウム(200mL)中に注ぎ入れ、減圧濃縮によりアセトニトリルを除去し、反応溶液をジクロロメタン(200mL×3)で抽出し、有機相を合わせて後順に水(400mL)および飽和食塩水(400mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧で回転乾燥させ粗生成物を得た。カラム(0〜10%MeOH/DCM)を経って粗生成物を精製した。得られた化合物WXBB-3-2(10.00 g, 86.81 mmol, 収率34.42%)が黄色の固体である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 - 1.71 (m, 4 H) 2.57 - 2.67 (m, 2 H) 3.13 (br s, 1 H) 3.18 (td, J=5.77, 2.51 Hz, 1 H)。
化合物WXBB−3−2(6.00g、52.08mmol、1.00当量)および化合物WXBB−4(8.72g、57.29mmol、1.10当量)をシクロヘキサノール(100.00mL)に溶解し、反応系を窒素ガスの保護で、170℃で6時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、水(200mL)で希釈し、塩酸(2N、100mL)でpHを5に調整し、そして酢酸エチル(200mL)で抽出した。水酸化ナトリウム(2N、100mL)で水相をpH9に調整し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、有機相を順に水(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。カラム(0〜10%DCM/MeOH)を経って粗生成物を精製した。得られた化合物WXBB-3 (5.00 g, 17.50 mmol, 収率33.60%, 純度75.32%)が茶色の固体である。m/z=216.0[M+H]+.
フラグメントWXBB-4
化合物WXBB−4−1(20.00g、131.45mmol、1.00当量)をメタノール(200.00mL)に溶解し得られた薄い黄色の溶液にヒドラジン水和物(19.74g、394.35mmol、19.17mL、3.00当量)をゆっくり加え、反応系をを75℃で1.5時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過し、そしてろ過ケーキを酢酸エチル(50mL×2)で洗浄し、ろ過ケーキを減圧で回転乾燥させた。得られた化合物WXBB−4(20.00g、131.45mmol、収率100.00%)が白色の固体である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.48 (br s, 2 H) 6.09 (s, 2 H) 6.60 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 9.19 (br s, 1 H)。
WXBB−1(100.00mg、337.02μmol、1.00当量、HCl)およびWXBB−2(80.00mg、369.73μmol、1.10当量)(93%純度)をピリジン(5.00mL)に溶解し、オキシ塩化リン(50.00mg、326.09μmol、30.30μL、0.97当量)をゆっくり加えた。反応系を50℃で1時間撹拌した。反応溶液を水でクエンチし、減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をprep-HPLC(中性体系)により分離純化し、WX001を得た。1HNMR: 0.63 - 0.71 (m, 2 H) 0.74 - 0.83 (m, 2 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.67 (quin, J=7.34 Hz, 2 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 4.38 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 7.68 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H),m/z=444.2(M+1)。
WXBB−1(100.00mg、337.02μmol、1.21当量、HCl)をジクロロメタン(5.00mL)に溶解し、塩化オキサリル(70.76mg、557.49μmol、48.80μL、2.00当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20.37mg、278.75μmol、21.45μL、1.00当量)を窒素下で添加した。反応系を0℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧で回転乾燥させ、順にジクロロメタン(5mL)、WXBB-3 (60.00 mg, 278.75 μmol, 1.00 当量)及びDMAP (136.22 mg, 1.12 mmol, 4.00 当量)を加え、反応系を0℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧で回転蒸発させ、粗生成物を得、粗生成物をprep-TLC (DCM: MeOH=20:1)プレートにより分離しWX002を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) ppm 9.17 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.82 (br. s., 2H), 3.27 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (br. s., 2H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H)
実施例003:WX003
WX003−1(1.50g、9.99mmol、1.00当量)をアセトニトリル(60.00mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いで亜硝酸イソアミル(1.76g、14.99mmol、2.02mL、1.50当量)を加えた。反応溶液に、TMSN3(1.73g、14.99mmol、1.96mL、1.50当量))を滴下した。25分後、氷浴を取り外し、温度を室温である25℃に温め、2時間反応させ、次いでWX003-2(1.98g、29.97mmol、2.48mL、3.00当量)およびCu2O(142.95mg、999.00μmol、102.11μL、0.10当量)を反応混合物に加え、窒素ガスの保護で、50℃で18時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温に冷却し、回転乾燥させ、塩化メチレン(50mL)で希釈し、順に飽和塩化アンモニウム30mLおよび飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(SiO2、PE:EA=10:1〜4:1)を用いて精製した。WX003−3が得られ、m/z=242.9[M+1]。
WX003−3(380.00mg、1.57mmol、1.00当量)を38%塩酸(15.00mL)に入れ、100℃で18時間還流させた。炭酸ナトリウム固体を反応溶液に添加してpHを約9に調整し、酢酸エチル10mL×3で抽出し、水相を保持し、水相のpHを2N HClで約2に調整し、酢酸エチル30mL×3で抽出し、有機相を保持し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、次いでろ液を回転乾燥させ、WX003−4が得られ、m/z=261.9[M+1]。
WX003−4(300.00mg、1.15mmol、1.00当量)を無水ジクロロメタン(10.00mL)に溶解し、雰囲気を窒素ガスで置換した後、塩化オキサリル(248.15mg、1.95mmol、171.14μL、1.70当量)を加えてエマルジョンになり、そして無水N、N−ジメチルホルムアミド(8.41mg、115.00μmol、8.85μL、0.10当量)を添加した後、混合物を窒素ガスの保護で25℃で2時間反応させた。反応溶液に無水ジクロロメタン5mLを加え、35℃で無水ジクロロメタン5mLの残りまで減圧濃縮することを4回繰り返したことにより得られた製品を、無水DCM中でそのまま次の反応に用いた。得られたWX003-5を5mLのジクロロメタンに溶解した。m/z=276.1 [メチルエステルMS]。
WX003-5(285.29 mg, 1.02 mmol, 1.00 eq)の無水ジクロロメタン(6mL)溶液中、窒素ガスの保護で、ジイソプロピルエチルアミン(131.82mg、1.02mmol、178.14μL、1.00当量)を加え、次いでWXBB−3(220.00mg、1.02mmol、1.00当量)を加え、窒素ガスの保護で、25℃で18時間反応させた。反応完了後、反応溶液に飽和食塩水5mLを加え、分液して得られた有機相を回転乾燥(40℃ウォーターポンプで回転乾燥)させ、得られた粗生成物をprep-HPLC(カラム:水Xbridge 150×25 5u;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 12%-52%,10.5min)により精製し、化合物WX003を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 - 1.00 (m, 2 H) 1.03 - 1.10 (m, 2 H) 1.95 - 2.02 (m, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.10 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 4.51 (t, J=6.09 Hz, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.90 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=15.37, 7.34 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 9.02 (br d, J=14.30 Hz, 1 H).
実施例004:WX004
N−ブロモスクシンイミド(22.97g、129.75mmol、1.00当量)をWX004−1(20.00g、129.75mmol、1.00当量)および濃硫酸(200.00mL)の混合液に加え、20℃で20分間撹拌した。反応溶液を撹拌している氷水(1000mL)に注ぎ入れ、白色の固体を形成した。ろ過して得られたろ過ケーキをジクロロメタン(500mL)に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして回転乾燥させた。WX004-2が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 7.07 (d, J=11.17 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=6.90 Hz, 1 H)
ステップ2.化合物WX004−3の合成
材料WX004−2(27.00g、115.86mmol、1.00当量)をメタノール(200.00mL)に溶解し、濃硫酸(11.36g、115.86mmol、6.18mL、1.00当量)を加えて90℃で18時間反応させた。反応溶液を回転乾燥させ、ジクロロメタン250mLに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)を加え、抽出してから回転乾固してWX004−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.04 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=6.90 Hz, 1 H)
ステップ3.化合物WX004−4の合成
WX004−3(5.00g、20.24mmol、1.00当量)をジオキサン(60.00mL)に溶解し、次いで(Bpin)2(7.71g、30.36mmol、1.50当量)、酢酸カリウム(5.96g、60.72 mmol, 3.00 当量)およびPd(dppf)Cl2(2.96g、4.05mmol、0.20当量)を添加し、雰囲気を窒素ガスで置換し、窒素ガスの保護で、90℃で18時間反応させた。反応完了後、セライトでろ過し、ろ液を回転乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(SiO2,PE:EA=20:1 - 7:1 )により精製した。WX004-4が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.37 (m, 12 H) 2.53 - 2.58 (m, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.92 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.53 Hz, 1 H)
ステップ4.化合物WX004−5の合成
WX004−4をテトラヒドロフラン(35.00mL)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(5.09g、23.80mmol、1.32mL、2.00当量)および1N塩酸溶液(10.00mL)を加え、反応溶液を25℃で18時間反応させた。反応完了後、反応溶液をを回転乾燥させ、酢酸エチル(60mL)を加えて希釈し、有機相を順に水40mLおよび飽和食塩水40mLで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EA=5:1〜EA)を精製して、WX004−5を得た。
アジ化ナトリウム(9.69g、149.05mmol、2.50当量)および塩化トリブチルスズ(48.52g、149.05mmol、40.10mL、2.50当量)をWX004−6a(4.00g、59.62mmol、4.40mL、1.00当量)のo−キシレン(50.00mL)溶液に加え、窒素ガスの保護で、160℃で6時間反応させた。(反応キットを次亜塩素酸ナトリウムでクエンチした)。反応溶液を室温まで冷却した後、20%水酸化ナトリウムでpHを9に調整し、室温で1時間攪拌した後、分液した。水相のpHを2N塩酸で2に調整し、酢酸エチル100mL×3で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、バッフルを置いて、回転乾燥してWX004−6を得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 2 H) 1.19 - 1.25 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H)
ステップ6.化合物WX004−7の合成
順にWX004−6(800.00mg、7.26mmol、1.00当量)、WX004−5(1.54g、7.26mmol、1.00当量)およびCu 2O(51.98mg、363.00μmol、37.13μL、0.05当量)をジメチルスルホキシド(24.00mL)に入れた。溶液をO2の保護下110℃で18時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタン80mLで希釈し、順に1M塩酸水溶液60mLおよび飽和食塩水(60mL)で洗浄し、分液したから無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を回転乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル= 1:0〜50:1〜20:1)により精製した。WX004-7が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.1 (m, 2 H) 1.2 (m, 2 H) 2.2 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.94 (m, 3 H) 7.19 (d, J=10.67 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=6.65 Hz, 1 H)
ステップ7.化合物WX004−8の合成
WX004−7(500.00mg、1.81mmol、1.00当量)をテトラヒドロフラン(5.00mL)および水(5.00mL)に溶解した。LiOH(130.04mg、5.43mmol、3.00当量)を加え、反応溶液を25℃で2時間反応させ、10mLのメチルtert−ブチルエーテルで抽出してから得られた水相に対して、2N塩酸でpHを2に調整し、酢酸エチル20mL×3で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転乾燥させた。WX004-8が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (d, J=6.78 Hz, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 7.23 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=6.65 Hz, 1 H)
ステップ8.化合物WX004−9の合成
WX004−8(150.00mg、572.00μmol、1.00当量)を無水ジクロロメタン(7.00mL)を入れた親指瓶に入れた。雰囲気を窒素ガスで3回置換した後、塩化オキサリル(123.43mg、972.40μmol、85.12μL、1.70当量)を加えた後、エマルジョンとなり、次いでN、N−ジメチルホルムアミド(4.18mg、57.20μmol、4.40μL、0.10当量)を加え、窒素ガスの保護下で25℃で1時間攪拌した。反応液に5mLの無水ジクロロメタンを添加し、室温で〜2mLの無水ジクロロメタンの残りまで回転乾燥させたことを4回繰り返して、2mLの無水ジクロロメタンに溶解したWX004−9gが得られた。m/z=277.1(M+1)(メチルエステルMS)
ステップ9.化合物WX004の合成
親指瓶に、WX004−9(130.40mg、464.58μmol、1.00当量)を、無水ジクロロメタン(3.00mL)に溶解し、そしてWXBB−3(100.00mg、464.58μmol、1.00当量)およびジイソプロピルエチルアミン(60.04mg、464.58μmol、81.14μL、1.00当量)を添加し、窒素ガスの保護で25℃で18時間反応させた。反応溶液を飽和食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をprep-HPLC(カラム: Waters Xbridge 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:25%〜60%, 10.5min)によって精製して、WX004を得た。m/z= 460.2 [M+1]。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19 (d, J=6.65 Hz, 4 H) 1.94 - 2.13 (m, 4 H) 2.32 (t, J=6.53 Hz, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 3.11 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 4.52 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 7.26 (br s, 1 H) 7.91 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H) 8.45 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 9.01 (br d, J=15.06 Hz, 1 H)
実施例005:WX005
WX005−3a(2.28g、33.91mmol、2.50mL、1.00当量)を予め乾燥した100mL三口フラスコに添加し、続いて雰囲気を窒素で3回置換した後、10mLの塩酸(ジオキサン中4.87N)を添加した。続いて窒素ガスの保護で、反応系に無水エタノール(1.56g、33.91mmol、1.98mL、1.00当量)を滴下し、添加終了後、混合物を25℃で3時間反応させた。反応溶液をろ過、回転乾燥してWX005−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 4 H) 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 4.54 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 11.15 (br s, 1 H) 12.24 (br s, 1 H).
ステップ2.化合物WX005−2の合成
WX005−1(1.72g、11.46mmol、1.00当量)を塩酸(63.00mL)に溶解し、0℃に冷却し、その溶液に亜硝酸ナトリウム(948.49mg、13.75mmol、746.84μL、1.20当量)の水(6.00mL)溶液を滴下した。滴下終了後、0〜5℃で0.5時間反応させた。この反応溶液に塩化スズ二水和物(7.76g、34.38mmol、2.86mL、3.00当量)の塩酸(4 mL, 37%)溶液を滴下した。25℃で3時間反応させて大量の灰色沈殿物を生成させた。反応完了後、反応溶液をろ過し、メタノール(20mL)をろ過ケーキに加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で濾液のpHを8に調整した。酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせた後飽和食塩水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し暗黄色の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ;DCM:MeOH:20:1)により暗黄色の固体を単離して、生成物WX005−2を得た。m/z=166.3 [M+1].
ステップ3.化合物WX005−5の合成
WX005−2(3.00g、14.88mmol、1.00当量)およびWX005−3(2.23g、14.88mmol、1.00当量)を、予め乾燥したバイアルに入れて、続いて無水エタノール(45.00mL)を加え、続いてトリエチルアミン(3.01 g, 29.76 mmol, 4.12 mL, 2.00 当量)を加え、20℃で30分間反応させた。溶媒を回転蒸留により留去した。次いで、粗生成物にWX005−4(15.79g、148.80mmol、16.28mL、10.00当量)およびカルバミン酸(1.88g、29.76mmol、2.00当量)を別々に加え、温度を0℃に上昇してから15.5時間反応させた。反応系を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム50mLおよび酢酸エチル50mLで希釈した。分液した後有機相を集め、水相を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮してから黄色の固体である残渣を得た。粗生成物を酢酸エチル/石油エーテル=1/5(30mL)により再結晶して生成物WX005−5を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.01 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 2.05 (quin, J=6.6 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 4H)
ステップ4.化合物WX005−6の合成
WX005−5(500.00mg、2.06mmol、1.00当量)を予め乾燥した100mLフラスコに添加し、塩酸(10.20g、279.76mmol、10.00mL、135.81当量)に溶解した。100℃で16時間撹拌しながら反応させた。反応系を室温まで冷却した後、大量の固体が析出し、5穴漏斗を用いたろ過によりろ過ケーキを集めてWX005−6を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ=9.67 (s, 1H), 8.06 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 2H)
ステップ5.化合物WX005−7の合成
WX005−6(300.00mg、1.15mmol、1.00当量)を予め乾燥した40mLバイアルに添加し、無水ジクロロメタン(5.00mL)を添加し、雰囲気を窒素ガスで置換した後、塩化オキサリル(291.51mg、2.30mmol、201.04μL、2.00当量)と無水N、N−ジメチルホルムアミド(8.39mg、114.83μmol、8.83μL、0.10当量)を0℃でゆっくり滴下した。滴下完了後20℃で1時間反応させた。反応系を減圧濃縮し、且つ無水ジクロロメタンで繰り返し溶解してから3回回転乾燥して、WX005−7を得た。
原料WX005−7(300.00mg、1.07mmol、1.00当量)を予め乾燥した40mLバイアルに加え、続いてジクロロメタン(3mL)を加えた。雰囲気を窒素ガスで置換した後、水浴で0℃まで冷却し、次いで原料WXBB−3(230.32mg、1.07mmol、1.00当量)を添加し、そして0℃でジイソプロピルエチルアミン(138.29mg、1.07mmol、186.88uL, 1.00eq)のジクロロメタン(2mL)溶液ををゆっくり加え、温度を自然に室温に上げ、20℃で16時間撹拌しながら反応させた。反応系に水10mL/ジクロロメタン10mLを添加することにより反応系を希釈し、分液した後、有機相を合わせて、水相をジクロロメタン(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣を得た。粗生成物をPrep-HPLC(中性)で分離し、精製して純粋な生成物WX005を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=9.02 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 4H)
実施例006:WX006
WX006−1(100.00g、455.48mmol、1.00当量)およびEtOH(700.00mL)を予め乾燥した250mL三口フラスコに添加し、そして反応液にH2SO4(223.37g、2.28mol、121.40mL、5.00当量)を滴下して、80℃で5時間還流した。反応系を室温に冷却し、EA200mLを添加し希釈し、分液した後有機相を集め、水相をEA(2×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)、水(2×100mL)、飽和食塩水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して残渣を得た。WX006-2が得られた。
WX006−2(117.00g、472.52mmol、1.00当量)、Fe(65.98g、1.18mol、2.50当量)NH4Cl(27.80g、519.77mmol、18.17mL、1.10当量)溶媒H2O(345.00mL)およびEtOH(1.10L)を予め乾燥した2L丸底フラスコに加え、この反応液を80℃で6時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、次いで珪藻土を敷いているブフナー漏斗を通じて、ジクロロメタン(300mL)でろ過ケーキを洗浄し、ろ液をジクロロメタン(2×400 mL)でろ過した。有機相を合わせて、飽和食塩水(2×300 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し残渣を得た。WX006-3が得られた。
WX006−3(37.00g、170.02mmol、1.00当量)、WXBB−1−3(47.56g、187.02mmol、1.10当量)およびDIEA(65.92g、510.06mmol、89.08mL、3.00当量))を予め乾燥した500mL丸底フラスコに添加し、次いでキシレン(300.00mL)を加え、且つ140℃で10時間撹拌を続けた。反応系を室温まで冷却し、150mLの水を加え希釈し、分液した後有機相を集め、水相をEA(2×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム(2×150mL)、飽和食塩水(2×100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮しWX006−4を得た。
WX006−4(47.80g、159.48mmol、1.00当量)およびAcOH(250.00mL)を予め乾燥した500mLフラスコに加え、続いてチオシアン酸カリウム(31.00g、318.96mmol、31.00mL、2.00当量)を加えた。110℃で4時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液をそのまま減圧で回転乾燥させ、回転乾燥された残渣を再びDCM(150 mL)に溶解し、水(150 mL)を添加し、水相をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で回転乾燥させた。残渣をEA(15mL)から再結晶し、WX006−5が得られた。
酢酸(53.19mL)、水(10.00mL)および過酸化水素(4.49g、39.61mmol、3.81mL、30%純度、3.00当量)を予め乾燥した250mL三口フラスコに添加し、そして内部温度計を加えることによって反応温度を45℃に制御し、次いで、WX006−5(4.5g、13.20mmol、1.00当量)をバッチに添加して温度を55℃以下に制御し、この温度で30分間反応させた。30分間反応させた後、室温まで冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液20mLを加え、且つヨウ化カリウム澱粉試験紙を用いて青色を検出しなかった。減圧で回転蒸発した後100mLの水に溶解した。アンモニア水でpHを10に調整し、次いでジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧で回転蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム(EA:PE=1:10〜1:2)に通じて、WX006−6が得られた。
WX006−6(3.85g、12.47mmol、1.00当量)、水酸化リチウム(895.97mg、37.41mmol、3.00当量)およびテトラヒドロフラン(38.00mL)、水(38.00mL)を予め乾燥した250mL丸底フラスコに加えた。この透明な溶液を25℃で2時間撹拌した。2N塩酸でpHを4〜5に調整した後、クロロホルム:イソプロピルアルコール(3:1、5×50mL)で抽出を行い、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、吸引ろ過し減圧で回転蒸発させ、WX006-7が得られた。m/z=281.1 [M+1].
ステップ7.化合物WX006−8の合成
WX006−7(2.06g、7.34mmol、1.00当量)を予め乾燥した100mL丸底フラスコに加え、雰囲気を窒素ガスで3回置換した後、ジクロロメタン(54.00mL)を加え、続いて窒素ガスの保護で、塩化オキサリル(1.86g、14.68mmol、1.29mL、2.00当量)およびN、N−ジメチルホルムアミド(53.65mg、734.00μmol、56.47μL、0.10当量)をゆっくり滴下した。滴下終了後、25℃で1時間反応させた。反応液をそのままウォーターポンプで回転蒸発させ、溶液の体積が約3分の1まで減少したとき、10mLの無水ジクロロメタンを添加する操作を3回続けて得られたWX006−8のジクロロメタン溶液がそのまま次のステップにおける反応に使用される。m/z=295.1 [M+14]
ステップ8.化合物WX006−9の合成
WX006−8(1.08g、3.61mmol、1.00当量)を入れた100mL丸底フラスコの雰囲気を窒素ガスで3回置換した後、ジクロロメタン(30mL)およびジイソプロピルエチルアミン(699.93mg、5.42mmol、943.30μL、1.5当量)を入れ、WXBB−3(816.03mg、3.79mmol、1.05当量)を窒素ガスの保護で加え、この透明な溶液を25℃で0.5時間反応させた。生成物をジクロロメタン(20mL)で再溶解し、pH=2の水(3×30mL)で抽出し、次いで水相をpH=10に調整し、次いでジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、吸引ろ過し、回転乾燥してWX006−9が得られた。m/z=478.2 [M+1]
ステップ9.化合物WX006の合成
WX006−9(0.3g、627.72μmol、1.00当量)、3−ピリジルボロン酸(154.32mg、1.26mmol、2.00当量)、酢酸パラジウム(14.09mg、62.77μmol、0.10当量)、n−ブチルビス(1−アダマンチル)ホスフィン(22.51mg、62.77μmol、0.10当量)および炭酸カリウム(260.27mg、1.88mmol、3.00当量)を予め乾燥した10mL親指瓶に加えた。雰囲気を窒素ガスで3回置換してから、水(0.5mL)とジオキサン(5mL)を加え、反応容器を、窒素ガスの保護で90℃のオイルバスに入れ、2時間攪拌した。反応溶液を直接に回転乾燥させた後、それを短いシリカゲルカラム(100〜200メッシュ)に素早く通過させ、精製を行い、WX006が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.59 - 0.67 (m, 2 H) 0.73 - 0.83 (m, 2 H) 1.73 (ddd, J=13.34, 8.38, 4.96 Hz, 1 H) 1.86 - 2.07 (m, 4 H) 3.03 (br t, J=6.28 Hz, 2 H) 4.44 (br t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.32 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 7.85 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=4.52, 1.65 Hz, 1 H) 8.99 (br d, J=13.89 Hz, 1 H)
実施例007:WX007
2−ブロモ−1−メトキシエタン(20g、84.75mmol、1当量)およびN、N−ジメチルホルムアミド(150mL)を予め乾燥した250mL丸底フラスコに添加し、次いでWX007−1(14.13g、101.70mmol、9.55mL、1.2当量)および炭酸カリウム(23.43g、169.49mmol、2当量)を加え、反応系を50℃で20時間反応させた。反応溶液を回転乾燥した後、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に再溶解し、有機相と水相を分離した後、水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過した後、粗生成物が得られた。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム(EA:PE=1:10〜1:4)に通過させ、WX007−2を精製した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.73 - 3.82 (m, 2 H) 4.14 - 4.28 (m, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 1 H) 6.93 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=7.28 Hz, 1 H)
ステップ2.化合物WX007−3の合成
WX007−2(22.3g、75.83mmol、1.00当量)、鉄粉(12.71g、227.49mmol、3当量)、塩化アンモニウム(4.46g、83.41mmol、2.92mL、1.10当量)、水(130mL)およびエタノール(400mL)を予め乾燥した1000mLナス型フラスコに加え、当該反応溶液を80℃で6時間還流した。反応溶液をセライトに通じてから、回転乾燥させた後、ジクロロメタン(100 mL)と水(80 mL)に溶解し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(2×100 mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過濃縮してから粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:8〜1:1)によりWX007−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.71 - 3.77 (m, 4 H) 4.06 - 4.10 (m, 2 H) 6.62 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=6.84 Hz, 1 H)。
WX007−3(12.64g、47.86mmol、1.00当量)、WXBB−10(13.39g、52.65mmol、1.10当量)およびトルエン(120mL)を予め乾燥した500mL反応フラスコに加えた。反応温度を100℃まで加えた後、ジイソプロピルエチルアミン(12.37g、95.72mmol、16.67mL、2.00当量)を100℃で10時間反応させた。回転乾燥後、クロマトグラフィーカラム(酢酸エチル:石油エーテル=0〜1:10)で精製し、WX007−4を得た。m/z=346.1,348.1 [M+1].
ステップ4.化合物WX007−5の合成
WX007−4(14.85g、42.90mmol、1.00当量)および氷酢酸(200mL)を予め乾燥した500mL丸底フラスコに加え、続いてチオシアン酸カリウム(8.34g、85.79mmol、8.34mL、2.00当量)を加えた。反応温度を110℃に上昇させ、3時間反応させた。反応完了後、反応溶液を直接に減圧で回転乾燥させ、回転乾燥させた後の残渣をジクロロメタン(60mL)に再溶解し、水(60mL)を添加し、水層をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し減圧で回転乾燥させた。クロマトグラフィーカラム(酢酸エチル:石油エーテル= 1:10〜1:1)により精製し、WX007−5を得た。m/z=387.1,389.1 [M+1].
ステップ5.化合物WX007−6の合成
氷酢酸(100mL)、水(18mL)および過酸化水素(9.39g、82.80mmol、7.95mL、30%純度、3.00当量)を予め乾燥させた250mL三口フラスコに加えた。内部温度計を加えることによって反応温度を45℃に制御し、WX007-5(10.69g, 27.60mmol, 1.00eq)を分けて添加し、温度を55℃以下に制御し、この温度で30分間反応させた後、室温まで冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液20mLを加え、且つヨウ化カリウム澱粉試験紙を用いて青色を検出しなかった。減圧で回転蒸発した後100mLの水に溶解した。アンモニア水でpHを10に調整し、次いでジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧で回転蒸発させ、WX007−6が得られた。m/z=355.1,357.1 [M+1].
ステップ6.化合物WX007−7の合成
WX007−6(7.1g、19.99mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(4.05g、39.98mmol、5.56mL、2.00当量)を250 mL水素化ボトルに加え、続いてメタノール(100mL)およびPd(dppf)Cl2(2.19g、3.00mmol、0.15当量)を添加した。雰囲気を一酸化炭素で3回置換し、且つ50psiに加圧した。反応容器を70℃の油浴(外部温度)に入れ10時間撹拌した。反応溶液を回転乾燥させた後、クロマトグラフィーカラム(酢酸エチル:石油エーテル= 1:10〜1:1)で分離して、WX007−7が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.70 - 0.78 (m, 2 H) 0.81 - 0.89 (m, 2 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.66 - 3.73 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.14 - 4.21 (m, 2 H) 6.78 (d, J=11.69 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.84 (d, J=7.50 Hz, 1 H)
ステップ7.化合物WX007−8の合成
WX007−7(0.6g、1.79mmol、1.00当量)、水酸化リチウム(128.94mg、5.38mmol、3.00当量)、テトラヒドロフラン(12mL)および水(12mL)を予め乾燥した100mLフラスコに加えた。この透明な溶液を25℃で1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接にウォーターポンプで回転乾燥させた後。トルエン(2×10mL)を加えて未抽出水を除去し、WX007−8が得られた。m/z=321.2 [M+1]
ステップ8.化合物WX007−9の合成
WX007−8(574.83mg、1.79mmol、1.00当量)を予め乾燥した100mL丸底フラスコに加え、雰囲気を窒素ガスで置換した後、ジクロロメタン(20mL)を加え、続いて窒素ガスの保護で、塩化オキサリル(455.57mg、3.59mmol、314.19μL、2.00当量)及びN、N−ジメチルホルムアミド(13.12mg、179.46μmol、13.81μL、0.10当量)をゆっくり滴下した。滴下終了後、25℃で1時間反応させた。反応完了後、反応溶液をそのままウォーターポンプで回転蒸発させ、溶液の体積が約3分の1まで減少したとき、20mLの無水ジクロロメタンを添加する操作を3回続けて得られたWX007−9のジクロロメタン溶液をそのまま次のステップで使用される。m/z=335.2 [M+14]
ステップ9.化合物WX007の合成
WX007−9(721.80mg、2.13mmol、1.05当量)を入れた100mL丸底フラスコに対して、雰囲気を窒素ガスを3回置換し、続いてジクロロメタン(30mL)およびジイソプロピルエチルアミン(393.39mg、3.04mmol、530.17μL、1.5当量))を入れた。窒素ガスの保護で、WXBB−3(687.43mg、2.03mmol、1.00当量)を添加し、この透明な溶液を25℃で10時間反応させた。それをpH=2の水(3×30mL)で抽出し、次いで水相をpH=10に調整し、次いでジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。フラッシュ分取分離によりWX007(42.7mg、82.50μmol、4.07%収率)が得られた。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.78 - 0.91 (m, 2 H) 1.02 - 1.10 (m, 2 H) 1.98 - 2.13 (m, 5 H) 3.05 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 3.77 (dd, J=5.14, 3.39 Hz, 2 H) 4.34 - 4.42 (m, 2 H) 4.59 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=12.42 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.91 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 8.34 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
実施例008:WX008
WX008−1(28g、118.65mmol、1当量)を無水DMF(200mL)に溶解した。K2CO3(32.80g、237.29mmol、2当量)およびBnBr(24.35g、142.38mmol、16.91mL、1.2当量)を入れ、混合物を20℃で16時間撹拌した。反応溶液を水(600mL)に注ぎ込み、EA(300mL×2)で抽出し、有機相を水(300mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で回転乾燥させた。粗生成物をPE/EA=5/1(120mL)で20℃で0.5時間スラリー化し、濾過し、そして濾過ケーキを減圧乾燥させた。WX008-2が得られた。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 5H), 6.94 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H)
ステップ2:化合物WX008−3の合成
WX008−2(26.5g、81.26mmol、1当量)をMeOH(500mL)に溶解し、NiCl2.6H2O (69.53 g, 292.53 mmol, 3.6当量)をバッチに入れ、0℃で、NaBH4 (15.37 g, 406.26 mmol, 5当量)をバッチに添加し、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)を加え、メタノールを回転により除去し、そしてEA(500mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、不溶性固体を濾別し、ろ液を分液して有機相を得て、水相をEA(250mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させ、WX008-3が得られた。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=7.43 (br s, 5H), 6.87 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 6.70 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 5.07 (br s, 2H), 3.75 (br s, 2H)
ステップ3:化合物WX008−4の合成
WX008−3(22g、63.81mmol、1当量)(純度:85.59%)を無水トルエン(200mL)に添加し、そしてWXBB−1−3(17.04g、67.00mmol、1.05当量)およびDIEA(16.49g、127.62mmol、22.23mL、2当量)、を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応溶液を回転乾燥させ、水(200 mL)を添加し、EA(200mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させた。粗生成物にPE/EA=5/1(60mL)を入れ、20℃で0.5時間スラリー化し、濾過し、そして濾過ケーキを減圧乾燥させ、WX008-4が得られた。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.38 - 7.23 (m, 5H), 6.58 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.02 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.06 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.08 (quin, J=3.8 Hz, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H)
ステップ4:化合物WX008−5の合成
WX008−4(15g、35.58mmol、1当量)(純度:89.71%)をAcOH(120mL)に加え、KSCN(6.91g、71.15mmol、6.91mL、2当量)を加え、窒素ガスの保護で混合物を110℃で4時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水(300mL)に注ぎ入れ、15分間撹拌し、そして固体を沈殿させ、ろ過し、濾過ケーキを減圧乾燥させ、WX008−5が得られた。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 11.56 (br s, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 5H), 6.79 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H)
ステップ5:化合物WX008−6の合成
WX008−5をAcOH(150mL)とH2O(15mL)の混合溶液に溶解し、H2O2(12.97g、114.42mmol、10.99mL、純度30%、3.22当量)を滴下し、反応系を45℃で0.5時間撹拌した。温度を室温に冷却し、反応溶液を亜硫酸ナトリウム(30g)の水溶液(300mL)にゆっくり加え、EA(300mL×2)で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させた。粗生成物をカラム(EA/PE=0〜10%〜20%)で精製してWX008−6を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.64 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 2H)
ステップ6:化合物WX008−7の合成
WX008−6(6g、14.56mmol、1当量)(純度93.95%)を無水MeOH(100mL)に溶解した。Pd(dppf)Cl2(1.07g、1.46mmol、0.1当量)、Et3N(2.95g、29.11mmol、4.05mL、2当量)を加え、反応系をCO(50psi)の条件下80℃で4時間撹拌した。反応溶液をろ過し、濾液を減圧で回転乾燥させた。粗生成物をカラム(EA/PE=0〜10%〜20%〜40%)で精製してWX008−7を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.93 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m, 2H)
ステップ7:化合物WX008−8の合成
WX008−7(2.7g、7.37mmol、1当量)を無水THF(20mL)に溶解し、LiOH(530mg、22.13mmol、3当量)がH2O(10mL)に溶解された溶液を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を直接に乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を(DCM:MeOH=10:1,44mL)で20℃で0.5時間スラリー化し、濾過し、そしてろ液を減圧回転乾燥させ、WX008-8が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.59 - 0.65 (m, 2 H) 0.69 - 0.78 (m, 2 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 6.99 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.33 (br dd, J=7.78, 4.77 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.37 (br s, 2 H) 7.57 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H)
ステップ8:化合物WX008−9の合成
化合物WX008−8(690mg、1.96mmol、1当量)を予め乾燥した50mL丸底フラスコに添加し、雰囲気を窒素ガスで3回置換した後ジクロロメタン(50mL)を添加し、続いて窒素ガスの保護で、25℃で塩化オキサリルを(497.12mg、3.92mmol、342.84μL、2当量)およびN、N−ジメチルホルムアミド(14.31mg、195.82μmol、15.07μL、0.1当量)をゆっくり滴下した。滴下終了後、25℃で1時間反応させた。反応溶液をそのままウォーターポンプで回転蒸発させ、溶液の体積が約3分の1まで減少したとき、50mLの無水ジクロロメタンを添加する操作を3回続けた後、そのまま次のステップにおける反応に使用した。WX008−9(0.726g)のジクロロメタン溶液が得られた。MS: m/z= 367[メチルエステルM+1].
ステップ9:化合物WX008−10の合成
化合物WX008−9(0.726g、1.96mmol、1当量)を入れた丸底フラスコにジクロロメタン(30mL)を加え、次いで化合物WXBB−3(442.52mg、2.06mmol、1.05当量20mL)のジクロロメタン(20mL)溶液を反応フラスコに素早く滴下し、最後に窒素ガスの保護でジイソプロピルエチルアミン(278.34mg、2.15mmol、375.13μL、1.1当量)を加え、この透明な溶液を25℃で1時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、生成物をジクロロメタン(100mL)に再溶解し、1M塩酸水溶液を加え、pH=2〜3に調整し、十分に撹拌した後、放置して分液した。水相を分離し、そして水相を炭酸水素ナトリウムでpHを8〜9に調整した後、固体を沈殿させ、ろ過により得られた固体をジクロロで溶解させた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮してWX008−10が得られた(0.8g、1.30mmol、66.17%収率、純度89%)。
化合物WX008−9(0.8g、1.46mmol、1当量)をメタノール(50mL)に溶解し、パラジウム炭素(0.8g、50%純度)を添加し、混合物を水素ガス(50 Psi)下で25℃で2時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ過ケーキを順にメタノール(500mL)、ジクロロメタン(500mL)、テトラヒドロフラン(500mL)およびメタノール(500mL)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をメタノール(10mL)でスラリー化し、濾過し、そしてろ液を濃縮してから、WX008(0.15g、319.93μmol、21.98%収率、98%純度)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.66 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.47 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.92 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 3H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.71 - 0.64 (m, 2H)。
化合物WX008(200mg、435.28μmol、1当量)、炭酸カリウム(120.32mg、870.56μmol、2当量)、アセトン(50mL)および2−ブロモエタノール(81.59mg、652.92μmol、46.36μL、1.5当量)を順に予め乾燥した40mLバイアルに加えた。反応溶液を75℃で16時間攪拌した。反応溶液をオイルポンプで減圧濃縮して粗固体を得た。粗固体をN、N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解した後、フラッシュ分取分離(水(10mM NH4HCO3)−CAN)により精製し、化合物WX009を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02-7.88 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 4.57 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.90 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.06 (br d, J=4.2 Hz, 2H), 2.00 (br s, 2H), 1.89 (br s, 1H), 0.87 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 0.75 (br s, 2H)。
化合物WX010−1(200mg、1.96mmol、194.17μL、1当量)およびジクロロメタン(5mL)を予め乾燥した40mLフラスコに加え、続いて順にトリエチルアミン(297.24mg、2.94mmol、408.85μL、1.5当量)、ジメチルアミノピリジン(23.92mg、195.83μmol、0.1当量)および塩化p−トルエンスルホニル(448.01mg、2.35mmol、1.2当量)を加えた。反応溶液を25℃で3時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)を添加し、そしてジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してから粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)を通じて精製して、WX010−2を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.44 - 4.30 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
順に化合物WX008(100mg、217.64μmol、1当量)、炭酸カリウム(45.12mg、326.46μmol、1.5当量)、N、N−ジメチルホルムアミド(4mL)および化合物WX010−2(66.94mg、261.17μmol、1.2当量)を、予め乾燥した40mL反応フラスコに添加した。反応溶液を80℃で16時間攪拌した。反応溶液をフラッシュ分取分離(水(10mM NH4HCO3)−ACN)により精製してWX010を得た。
化合物WX011−1(200mg、2.27mmol、1当量)およびジクロロメタン(5mL)を予め乾燥した40mL反応フラスコに加え、続いて順にトリエチルアミン(344.56mg、3.41mmol、473.94μL、1.5当量)、メチルアミノピリジン(27.73mg、227.00μmol、0.1当量)および塩化p−トルエンスルホニル1(519.34mg、2.72mmol、1.2当量)に加えた。反応溶液を25℃で16時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)を添加し、そしてジクロロ(20mL×3)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してから粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)を通じて精製して、WX011−2を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.78 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.70(dd, J=7.6, 6.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J=76.8 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)
ステップ2:化合物WX011の合成
化合物WX008(100mg、217.64μmol、1当量)およびN、N−ジメチルホルムアミド(4mL)を予め乾燥した40mL反応フラスコに加え、続いて炭酸カリウム(45.12mg、326.46μmol、1.5当量)、ヨウ化カリウム(18.06mg、108.82μmol、0.5当量)および化合物WX011−2(63.28mg、261.17μmol、2.32μL、1.2当量)を加えた。反応溶液を80℃で16時間攪拌した。反応溶液をろ過し、フラッシュ分取分離により精製したことによってWX011を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.83 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.40 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=6.2, 7.9 Hz, 2H), 4.47 (br t, J=5.7 Hz, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 4H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.92 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.84 (br dd, J=5.2, 8.5 Hz, 3H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H)
実施例012:WX012
順に化合物WX008(150mg、221.99μmol、1当量)、炭酸カリウム(61.36mg、443.99μmol、2当量)、N、N−ジメチルホルムアミド(4mL)および1−ブロモ-2−フルオロ-エタン(56.37mg、443.99μmol、30.91μL、2当量)を予め乾燥した40mL反応フラスコに加えた。反応溶液を100℃で5時間攪拌した。反応溶液をフィルターでろ過して透明な溶液を得、これをフラッシュ分取分離により精製してWX012を得た。
実施例013:WX013
順に化合物WX008(100mg、148.00μmol、1当量)、炭酸カリウム(40.91mg、295.99μmol、2当量)、N、N−ジメチルホルムアミド(1mL)および1−ブロモ-3−フルオロ-プロパン(41.73mg、295.99μmol、30.91μL、2当量)を予め乾燥した40mL反応フラスコに加えた。反応溶液を90℃で2時間攪拌した。反応溶液をフィルターでろ過して透明な溶液を得た。この清澄な溶液をフラッシュ分取分離により精製して、WX013を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.99 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.64 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 3H), 4.25 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.24 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.18 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.85 - 0.79 (m, 2H)
実施例014:WX014
化合物WX014−1(24g、101.70mmol、1当量)を無水ジクロロメタン(200mL)に溶解し、そしてジメチルアミノピリジン(0.65g、5.32mmol、0.05当量)、ジイソプロピルエチルアミン(26.29g、203.39mmol、35.43mL、2当量)を加えた。反応系の温度を0℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(43.04g、152.55mmol、25.17mL、1.5当量)を0℃でゆっくり加え、次に20℃に温め2時間撹拌した。撹拌しながら反応混合物に水(200mL)を添加し、有機相を減圧回転乾燥させ粗生成物を得た。組成物をカラム(酢酸エチル/石油エーテル=0〜5%)を経って精製して化合物WX014−2を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.29 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=6.52 Hz, 1 H)。
化合物WX014−2(24g、65.21mmol、1当量)を無水トルエン(200mL)に溶解し、雰囲気を窒素ガスで3回置換し、ジメチルアミン(4.80g、58.86mmol、5.39mL、0.9当量、HCl)、ナトリウムtert−ブトキシド(9.36g、97.39mmol、1.49当量)およびPd2(dba)3(4.80g、5.24mmol、0.08当量)を加え、混合物を窒素雰囲気下で105℃で12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した。水(400mL)を加え、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ過液を減圧で回転乾燥させた。カラム(酢酸エチル/石油エーテル=0〜5%)を経って粗生成物を精製して化合物WX014−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.91 (s, 6 H) 6.75 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H)。
化合物WX014−3(9g、28.59mmol、1当量)(純度:83.568%)を酢酸(80mL)に溶解し、鉄粉(6.39g、114.36mmol、4当量)をバッチに加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaOH(100mL)に滴下し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧で回転乾燥させた。カラム(酢酸エチル/石油エーテル=0〜25%)を経って粗生成物を精製し化合物WX014-4を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.65 (s, 6 H) 6.80 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=6.78 Hz, 1 H)。
化合物WX014−4(1.1g、3.42mmol、1当量)(純度72.474%)を無水トルエン(10mL)に溶解し、化合物WXBB−1−3(3g、11.80mmol、3.45当量)、ジイソプロピルエチルアミン(928.29mg、7.18mmol、1.25mL、2.1当量)を加え、混合物をマイクロ波環境下で140℃で0.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で回転乾燥させた。カラム(酢酸エチル/石油エーテル=0〜10%)を経って粗生成物を精製して化合物WX014−5を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (dq, J=7.47, 3.70 Hz, 2 H) 1.09 (quin, J=3.83 Hz, 2 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 2.56 (s, 6 H) 4.07 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 6.49 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=10.04 Hz, 1 H)。
化合物WX014−5(750mg、2.38mmol、1当量)を酢酸(8mL)に溶解し、雰囲気を窒素ガスで3回置換した後、チオシアン酸カリウム(463mg、4.76mmol、463.00μL、2当量)を加え、混合物を窒素雰囲気下110℃で4時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)を加えてpH=8に調整し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、ろ液を減圧回転乾燥した。次の反応に直接使用することに精製を必要としなかった生成物である化合物WX014−6を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 - 0.71 (m, 2 H) 0.78 - 0.89 (m, 2 H) 1.67 - 1.76 (m, 1 H) 2.57 (s, 6 H) 6.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 12.28 (br s, 1 H)。
化合物WX014−6(500mg、1.40mmol、1当量)を酢酸(5mL)に溶解し、水(1mL)および過酸化水素(477mg、4.21mmol、404.24μL、30%純度、3当量)を加え、混合物を45℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ヨウ化カリウム澱粉試験紙が青色に変わらなくなるまで飽和亜硫酸ナトリウムを添加し、溶媒の一部を回転除去させ、ヨウ化カリウム澱粉試験紙で過酸化水素を検出しなかった。飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)でpHを8に調整し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させた。次の反応に直接使用することに精製を必要としなかった生成物である化合物WX014−7を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.71 (m, 2 H) 0.77 - 0.82 (m, 2 H) 2.32 - 2.34 (m, 1 H) 2.43 (s, 6 H) 7.08 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.56 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H)。
化合物WXO14−7(400mg、1.09mmol、1当量)(純度:88.522%)をメタノール(4mL)に溶解し、Pd(dppf)Cl2(120mg、164.00μmol、0.15当量)、トリエチルアミン(221mg、 2.18mmol、303.99μL、2当量)を加え、一酸化炭素(50psi)を通過させ、混合物を70℃で16時間撹拌した。反応溶液を直接に乾燥させた。カラム(酢酸エチル/石油エーテル=0〜30%)を経って粗生成物を精製した。prep-TLC(酢酸エチル)で生成物ををさらに精製して、化合物WX014−8を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 0.83 (m, 2 H) 0.85 - 0.92 (m, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 1 H) 2.61 (s, 6 H) 3.89 (s, 3 H) 6.63 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.78 Hz, 1 H)。
化合物WX014−8(200mg、566.13μmol、1当量)(純度85.863%)をテトラヒドロフラン(1mL)と水(1mL)(体積比1:1)の混合物に溶解し、水酸化リチウム(41mg、1.71mmol、3.02当量)を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を直接に乾燥させた。化合物WX014−9が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 - 0.71 (m, 2 H) 0.75 - 0.81 (m, 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 2.41 (s, 6 H) 6.67 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H)。
化合物WX014−9(160mg、553.05μmol、1当量)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、N、N−ジメチルホルムアミド(4mg、54.72μmol、4.21μL、0.1当量)、塩化オキサリル(120mg、945.43μmol、82.76μL、1.71当量))を加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物が粘稠になるまで溶媒を減圧下で回転除去し、次いで5mLの無水ジクロロメタンを添加した操作を3回繰り返した。化合物WXBB−3(119mg、552.84μmol、1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(72mg、557.09μmol、97.04μL、1.01当量)を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。反応溶液に水(50mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、ろ液を減圧回転乾燥した。回転乾燥された粗生成物をprep-TLC(ジクロロメタン/メタノール= 10/1)により精製した後、フラッシュ調製分離によりWX014を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 (br s, 2 H) 0.79 (br d, J=8.03 Hz, 2 H) 1.24 (br s, 1 H) 1.80 - 2.00 (m, 6 H) 2.53 (br s, 6 H) 4.43 - 4.51 (m, 2 H) 6.97 (br d, J=13.05 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.55 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.85 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 10.61 (s, 1 H)。
WX015−1(24g、101.70mmol、1当量)を無水ジクロロメタン(200mL)に溶解し、DMAP(0.65g、5.32mmol、0.05当量)、ジイソプロピルエチルアミン(26.29g、203.39mmol、35.43mL、2当量)を添加した。反応系の温度を0℃に冷却し、Tf2O(43.04g、152.55mmol、25.17mL、1.5当量)を0℃でゆっくり加えた。次いで反応系を徐々に20℃に温め、且つ2時間撹拌した。撹拌しながら反応溶液に水(200mL)を添加し、有機相を減圧で回転乾燥させて粗生成物を得た。0〜5%酢酸エチル/石油エーテルによりカラムを経って粗生成物を精製して生成物WX015−2を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=6.53 Hz, 1 H)
ステップ2.化合物WX015−3の合成
WX015−2(13g、35.32mmol、1当量)を無水トルエン(130mL)に溶解し、ナトリウムtert−ブトキシド(5.20g、54.11mmol、1.53当量)、Pd2(dba)3(2.60g、2.84mmol、0.08当量)を加え、反応系を窒素下で105℃で20時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、水(200mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(200mL×2)で抽出し、有機相を順に水(300mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を0〜20%酢酸エチル/石油エーテルによりカラムを経って粗生成物を精製して生成物WX015−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.04 - 3.09 (m, 4 H) 3.84 - 3.87 (m, 4 H) 6.86 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.03 Hz, 1 H)
ステップ3.化合物WX015−4の合成
WX015−3(8g、26.22mmol、1当量)を氷酢酸(80mL)に溶解し、攪拌しながら鉄粉(5.86g、104.88mmol、4当量)をゆっくりバッチに加えた。反応系を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧で回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物に水(200mL)を加え希釈し、溶液のpHが8〜9になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)を添加し、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機相を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させて、生成物WX015−4を得た。
WXBB−1−3(6.98g、27.47mmol、3当量)を無水トルエン(30mL)に溶解し、WX015−4(3g、9.16mmol、1当量)(純度:83.959%)、ジイソプロピルエチルアミン(2.49g、19.27mmol、3.36mL、2.1当量)を加えた。反応系をマイクロ波条件下で140℃に加熱し1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水(50mL)を加え、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させて粗生成物を得た。0〜12%酢酸エチル/石油エーテルによりカラムを経って粗生成物を精製して生成物WX015−5を得た。
WX015−5(1.2g、2.71mmol、1当量)(純度80.641%)を氷酢酸(20mL)に溶解し、チオシアン酸カリウム(0.36g、3.70mmol、360.00μL、1.37当量)を加え、反応系を110℃で3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水(100mL)を加え希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、そして有機相に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)を加え、5分間撹拌し、pH試験紙で有機相のpHを測定した結果7〜8であった。有機相を分離し、有機相を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させて、生成物WX015−6を得た。
WX015−6(1.2g、2.62mmol、1当量)(純度87.114)を氷酢酸(12mL)と水(2.5mL)の混合溶液に溶解し、攪拌しながら、過酸化水素(0.9g、7.94mmol、762.71μL、30%純度、3.02当量)を加えた。反応系を45℃で0.5時間撹拌しながら、反応溶液を室温に冷却し、水(100mL)を加え希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、有機相に飽和亜硫酸ナトリウム溶液(50mL)を加え、5分間撹拌し、そしてヨウ化カリウム澱粉試験紙を使って青色を検出しなかった。次に飽和Na2CO3溶液(200mL)を加え、5分間撹拌し、pH試験紙で有機相のpHを測定した結果7〜8であった。有機相を分離し、有機相を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させて、生成物WX015−7が得られた。
WX015−7(1g、1.78mmol、1当量)(純度65.303%)をメタノール(10mL)に溶解し、Pd(dppf)Cl2(0.04g、54.67μmol、0.15当量)、トリエチルアミン(400.00mg、3.95mmol、550.21μL、2.22当量)を加え、反応系をCO(50psi)下で70℃で16時間撹拌した。反応溶液を減圧回転乾燥させて粗生成物を得た。0〜40%酢酸エチル/石油エーテルによりカラムを経って精製し、生成物WX015−8を得る。
WX015−8(0.6g、1.55mmol、1当量)(純度:89.457%)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、水酸化リチウム(0.112g、4.68mmol、3.01当量)の水(5mL)における溶液を加え、反応系を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧で回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物にジクロロメタン/メタノール=10/1の混合溶液(15mL)を加え、15分間撹拌した後、静置し、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥して生成物WX015−9を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 (br d, J=3.01 Hz, 2 H) 0.72 - 0.84 (m, 2 H) 1.77 - 1.91 (m, 1 H) 2.58 (br s, 4 H) 3.55 (br s, 4 H) 6.74 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.50 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H)
ステップ9.化合物WX015の合成
WX015−9(0.1g、301.80μmol、1当量)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解し、N、N−ジメチルホルムアミド(5mg、68.41μmol、5.26μL、2.27e−1当量)を加え。N2の条件下で、塩化オキサリル(0.08g、630.29μmol、55.17μL、2.09当量)を加え、反応系を20℃で0.5時間撹拌し、反応溶液を減圧下で粘稠になるまで回転させた後、無水ジクロロメタン(2mL)を加え、再び粘稠になるまで回転させた操作を3回繰り返した。順に無水ジクロロメタン(2mL)、WXBB−3(0.065g、301.97μmol、1.00当量)、ジイソプロピルエチルアミン(0.08g、618.99μmol、107.82μL、2.05当量)を加え、反応系を20℃で1時間撹拌した。反応溶液に水(20mL)を加え希釈し、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、有機相を水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させ粗生成物を得た。フラッシュ調製分離により粗生成物を精製してWX015を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.80 (br d, J=3.26 Hz, 2 H) 0.91 (br d, J=8.03 Hz, 2 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 1.96 - 2.09 (m, 4 H) 2.79 (br d, J=4.02 Hz, 4 H) 3.10 (br t, J=6.27 Hz, 2 H) 3.73 (br s, 4 H) 4.50 (br t, J=6.02 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=13.80 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.84 - 7.96 (m, 1 H) 8.05 (dd, J=15.69, 7.91 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 9.00 (br d, J=15.56 Hz, 1 H)
実施例016:WX016
WX016−1(20g、201.75mmol、1当量)を予め乾燥した100mL丸底フラスコに加え、且つCHCl3(200mL)に溶解させた。反応系を0℃に下げた後、PCl5(84.03g、403.51mmol、2当量)をバッチに加えた。反応系を0℃で30分間反応させた後、ZnCl2(1.37g、10.09mmol、472.48μL、0.05当量)およびBr2(64.48g、403.51mmol、20.80mL、2当量)を反応系に添加した。その後、反応温度を0−25℃に上げ反応を5時間続けた。反応混合液を撹拌しながら、pH=8〜9になるまで飽和亜硫酸ナトリウム溶液をゆっくり加えた。分離後、有機相を集め、水相をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、併せた有機相を飽和食塩水(1×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させWX016-2を得た。
原料であるWX016-2(10g、38.92mmol、1当量)を予め乾燥した250mL丸底フラスコに加え、そしてH2O(5mL)とMeOH(45mL)の混合物を加えた。40℃でPPh3(10.21g、38.92mmol、1当量)を反応系にゆっくり加え、撹拌を3時間続けた。反応系の溶媒を約半分になるまで真空で濃縮し、固形物が析出しなくなるまで水をゆっくり加えた。固体を濾別し、ろ液をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、そして有機相を飽和食塩水(2×40mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮してWX016-3。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 2.13 - 2.23 (m, 2 H) 2.23 - 2.31 (m, 3 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 4.51 (t, J=4.39 Hz, 1 H),m/z = 178.09 [M+1].
ステップ3:化合物WX016−4の合成
WX016−3(7.2g、28.31mmol、1当量)を乾燥した丸底フラスコに添加し、ACN(20mL)を添加し、次いでKOAc(11.11g、113.24mmol、4当量)および18−クラウン−6(2.24g、8.49mmol、0.3当量)を添加し、撹拌し続け、85℃で1時間加熱還流した。反応系を室温に冷却した後、まず1M塩酸で反応液のpHを3〜4に調整し、次にジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。あわせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムで溶解してpHを8〜9に調整し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、そして有機相を飽和食塩水(2×40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:0から40:1から20:1)で精製して、WX016を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 - 1.96 (m, 4 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 3.25 - 3.37 (m, 3 H) 5.17 - 5.25 (m, 1 H),m/z = 158.1 [M+1]
ステップ4.化合物WX016−6の合成
化合物WX016−4(20.00g、127.25mmol、1当量)および化合物WX016−5(14.52g、38.18mmol、0.3当量)を乾燥した丸底フラスコに加え、そしてアセトニトリル(250mL)を反応フラスコに加えた。反応系を60℃に昇温し4時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、次いで回転乾燥させ、そして水(250mL)およびジクロロメタン(250mL)を反応フラスコに添加した。有機相と水相を分層した後、水相をジクロロメタン(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧で回転乾燥させてWX016-6を得た。1HNMR(1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 3.28 - 3.35 (m, 2 H) 5.41 - 5.47 (m, 1 H)。
乾燥した丸底フラスコに化合物WX016−6(12.00g、67.29mmol、1当量)を添加し、反応フラスコに化合物WXBB−4(10.54g、69.27mmol、1当量)およびシクロヘキサノール(200mL)を順次添加した。反応系内の空気を窒素バルーンで置換させた操作を2回繰り返した後、反応系を135℃に昇温し12時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水(250mL)を加え、1M塩酸でpH4〜5に調整した後、水相を酢酸エチル(200mL×3)で洗浄した。得られた水相を1M水酸化ナトリウムでPH=9に調整し、ジクロロメタン(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させ(ウォーターポンプ、50℃)、粗生成物を得、prep-HPLC(水(0.04%NH3.H2O+10mMNH4HCO3)-CAN)により粗生成物を分離精製し、化合物WX016-7が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 2.14 - 2.26 (m, 2 H) 4.21 - 4.37 (m, 1 H) 4.56 (br s, 2 H) 4.75 (dt, J=13.93, 4.83 Hz, 1 H) 6.24 (t, J=4.02 Hz, 1 H) 6.51 - 6.58 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H)。MS m/z: 274 [M+H]+。
化合物WXBB−1(3.50g、13.39mmol、1当量)を乾燥した丸底フラスコに添加し、ジクロロメタン(35mL)を反応フラスコに添加し、反応系内の空気を窒素バルーンで置換させた操作を2回繰り返した後、窒素雰囲気でN、N−ジメチルホルムアミド(0.1mL、1.3mmol、0.1当量)および塩化オキサリル(2mL、22.85mmol、1.7当量)を加え、反応系を室温(20℃)で反応溶液が清澄になるまで3時間撹拌し、反応溶液を15mLまで濃縮し、無水ジクロロメタン(20mL)を加え、再び15mLまで濃縮し、これを3回繰り返した。その後、無水ジクロロメタン(20mL)を加え、反応系内の空気を窒素バルーンで置換させた操作を2回繰り返した後、窒素雰囲気下で化合物WX016−7(3.50g、12.03mmol、0.9当量)およびN、N−ジイソプロピルエチルアミン(2.4mL、13.78mmol、1当量)をを加えた。室温(20℃)で反応系を1時間撹拌した。反応溶液に水(50mL)を加えた後、固体である炭酸カリウムでpH=9に調整し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、あわせた有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を減圧で回転乾燥させてWX016-8を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.73 (m, 2 H) 0.78 - 0.83 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 4 H) 2.09 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 7.19 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 11.03 (s, 1 H)。MS m/z: 516.4 [M+H]+。
乾燥した丸底フラスコに化合物WX016−8(3.00g、4.23mmol、1当量)(純度72.65%)を加え、テトラヒドロフラン(15mL)と水(5mL)の混合物を反応フラスコに加えた。次に反応フラスコに水酸化リチウム一水和物(532mg、12.68mmol、3当量)を加え、反応系を室温(24℃)で2時間撹拌した。水(50mL)を反応溶液に加え、そしてジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、あわせた有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を減圧で回転乾燥させてWX016を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.73 (m, 2 H) 0.78 - 0.83 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 4 H) 2.09 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 7.19 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 11.03 (s, 1 H)。MS m/z: 516.4 [M+H]+。
SFC(カラム:YMC CHIRAL Amylose−C(250mm×30mm、10μm):移動相:[0.1%NH3H2O [EtOH]:B:55%〜55%min)を経って化合物WX016を分離して、保持時間がそれぞれ0.921minおよび1.459minであったWX017およびWX018を得た。
実験例1:酵素活性
試薬:
基礎反応緩衝液:20mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO
化合物処理:
試験化合物をDMSOで10mM貯蔵液に調製し、3倍ずつ希釈し10個濃度を希釈し、そしてこれを384ウェルプレート(Cyclic Olefin Copolymer LDV Echo(登録商標))に置いた。
タイプ:組換えヒト完全長タンパク質、GST-tagged
酵素の最終反応濃度:20nM
基質:ミエリン塩基性タンパク質、MBP(Active Motif、Carlsbad、CA)
基質の最終反応濃度:20μM
実験操作
1.基質を新たに調製した基礎反応緩衝液に溶解した。
実験方法:
この試験では、C57BL/6雄性マウスを用いて、試験化合物の静脈内または経口投与する場合、異なる時点でマウスの血漿中薬物濃度を、LC/MS/MS法により定量的測定したことにより、マウス体内薬物代謝動態学の特徴を研究した。
Claims (14)
- 式(II)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体。
[ただし、X1、X2、X3の少なくとも一つはNであり、残りはCHであり;
nは0または1から選択され;
R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよい:C1−4アルキル、C1−4ヘテロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールから選択されるものであり;
R2は、H、F、Cl、Br、Iから選択されるものであり;
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり;
Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のR'で任意に置換されていてもよい:C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよび3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択されるものであり;
R'は、F、Cl、Br、I、OH、NH2およびC1-3アルキルから選択されるものであり;
前記C1−4ヘテロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、3〜6員ヘテロシクロアルキルにおける「ヘテロ」は、それぞれ独立に-NH-、N、-O-、-S-から選択され;
以上のいずれかの場合には、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれに独立に1、2または3から選択される。] - 前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のR'で任意に置換されていてもよい:Me、
から選択されるものであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体。 - 前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
から選択されるものであることを特徴とする請求項2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体。 - 前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで置換されていてもよい:C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、モルホリニル、ピリジル基から選択されるものであることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体。
- 前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで置換されていてもよい:Me、
から選択されるものであることを特徴とする請求項4に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体。 - 前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
から選択されるものであることを特徴とする請求項5に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体。 - 前記構造単位
から選択されるものであることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体。 - 前記構造単位
から選択されるものであることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体。 - 以下の化合物から選択される請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体。
[ただし、X1、X2、X3、R2及びR3は請求項1で定義した通りであり、R1は請求項1、4〜6のいずれかに定義した通りである。] - 以下の化合物から選択される請求項9に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体。
[ただし、R2及びR3は請求項1で定義した通りであり、R1は請求項1、4〜6のいずれかに定義した通りである。] - 下式で表される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
- 有効成分として治療上有効量の請求項1〜11のいずれかに記載の上記化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
- ASK1関連障害を治療するための医薬の製造における請求項1〜11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の応用。
- ASK1関連障害を治療するための医薬の製造における請求項12に記載の医薬組成物の応用。
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