JP2020504101A - 抗ox40抗体及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下で、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、2016年12月15日に出願された米国特許仮出願第62/434,761号の利益を主張する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2017年10月30日に作成された前記ASCIIコピーは、381493−368WO_SL.txtと名付けられ、97,999バイトのサイズである。
本出願は、とりわけ、新規の抗OX40抗体、抗体を含む組成物、抗体をコードする核酸並びにこれらを作製及び使用する方法に関する。
がん治療は、手術、放射線及び化学療法を含む、広範にわたる治療法を含む。多様な手法は、がんを処置する医療従事者に利用可能な、広範な処置の選択を可能とするが、既存の治療剤は、正常な健常細胞ではなく、がん細胞をターゲティングする選択性の欠如及びがんによる処置に対する耐性の発生のような、多数の欠点を抱えている。
5.概要
本開示は、OX40に特異的に結合し、これを活性化する抗OX40抗体を提供する。下記の「発明を実施するための形態」において、例示的な相補性決定領域(CDR)、重鎖可変ドメイン(VH)領域及び軽鎖可変ドメイン(VL)領域(すなわち、それぞれ、VH鎖及びVL鎖)、並びに例示的な抗OX40抗体の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列が提供される。本明細書において提供された抗OX40抗体は、獲得免疫応答の活性化を結果としてもたらす。
6.図面の簡単な説明
本開示は、OX40に特異的に結合する抗体及びこの断片、抗体を含む組成物、抗OX40抗体をコードするポリヌクレオチド、抗体を産生することが可能な宿主細胞、抗体を作るために有用な方法及び組成物並びにこれらを使用する多様な方法に関する。
多くの実施形態において、本明細書において記載された抗体、結合性断片及びポリヌクレオチドは、それらのそれぞれのポリペプチド配列又はポリヌクレオチド配列により記載される。そうでないことが指し示されない限りにおいて、ポリペプチド配列は、N→Cの方向で示され、ポリヌクレオチド配列は、5’→3’の方向で示される。ポリペプチド配列について、下記の表1において言及される通り、遺伝子によりコードされたアミノ酸のための、従来の3文字又は1文字による略号が使用されうる。
そうでないことが規定されない限りにおいて、本開示との関連において使用された科学技術用語は、当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有するものとする。
OX40は、発生する免疫応答の増強において重要な役割を果たし、調節性T細胞活性を抑制するように同時的に作用する共刺激分子である。CD134又は腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー4(TNFRSF4)としてもまた公知のOX40は、活性化したばかりのT細胞上において、一過性に発現し、活性化した調節性T細胞上において、構成的に発現する、腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーのI型膜貫通型細胞表面メンバーである。OX40の細胞外リガンド結合ドメインは、3つのシステインリッチドメイン(CRD)及び第4の部分的CRD(それぞれ、CRD I、CRD II、CRD III及びCRD IV)から構成される。主に、活性化CD4+ T細胞により発現するが、OX40は、活性化の後の、B細胞、CD8+ T細胞並びにナチュラルキラー(NK)細胞及びナチュラルキラーT(NKT)細胞においても発現されうる。好中球もまた、OX40を発現することが報告されており、ヒト好中球上におけるOX40シグナル伝達は、アポトーシス性細胞死を阻害する。OX40のリガンド(OX40L)であって、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー4(TNFRSF4)、CD252又は糖タンパク質34(gp34)としてもまた公知のOX40Lは、活性化抗原提示細胞及びB細胞により上方調節される。抗原により活性化したT細胞上のOX40へのリガンドの結合は、下流のNF−κBの転位及びAKT経路の活性化を結果としてもたらす。NF−κBの転位は、Bcl−2、Bcl−XLのような生存促進分子の上方調節及び細胞の生存をもたらす。OX40に方向付けられた抗体の活性化は、エフェクターT細胞の活性化及び分化を遷延させることにより、少なくとも部分的に、抗原特異的免疫応答を増強することが意図される。
KD=kd/ka
により関連づけられる。
Ki=IC50/(1+[基準Ab濃度]/Kd)
に従い計算される阻害定数又はKiとして表すことができ、ここでIC50は、基準抗体の結合の50%の低減をもたらす被験抗体の濃度であり、Kdは、ヒトOX40に対するそのアフィニティーの尺度である、基準抗体の解離定数である。本明細書で開示された抗OX40抗体と競合する抗体は、本明細書において記載されたアッセイ条件下において、10pM〜100nMのKiを有しうる。
本開示は、抗OX40抗体のための免疫グロブリンの軽鎖遺伝子及び重鎖遺伝子をコードする核酸分子、このような核酸を含むベクター及び本開示の抗OX40抗体を産生することが可能な宿主細胞を包摂する。
本明細書において記載された抗OX40抗体は、抗体並びに1つ以上の担体、賦形剤及び/又は希釈剤(これらの全ては、本明細書において、「担体」と称される)、すなわち、緩衝剤、安定化剤、保存剤、等張剤、非イオン性洗浄剤、抗酸化剤及びその他の添加剤を含む組成物の形態でありうる。「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、16版(Osol編、1980)を参照されたい。組成物は、獣医学的使用又はヒトにおける医薬としての使用のような、具体的使用のために製剤化されうる。使用される組成物(例えば、乾燥粉末、液体製剤など)及び担体の形態は、抗体の意図される使用及び、治療的使用について、投与方式に依存する。
7.6.1.治療的利益
本明細書において提供されたデータは、開示された抗OX40抗体が、がん細胞の存在下において、OX40受容体を活性化し、インビボにおいて、がんに対する、強力な抗がん活性を及ぼすことを裏付ける。したがって、抗OX40抗体及び/又は抗OX40抗体を含む医薬組成物は、がんを処置するために、治療的に使用されうる。
抗OX40抗体は、抗がん特性を有する、他の薬剤又は処置であって、抗PD−1抗体療法のような標準治療を含む薬剤又は処置に加えて、又はこれらと共に使用されうる。併用される場合、抗OX40抗体及び他の薬剤は、単一の組合せ医薬製剤中に、併せて製剤化される場合もあり、単一の協同的投与レジメン又は異なる投与レジメンにより、個別に製剤化され、投与される場合もある。抗OX40抗体に加えて、又はこれと共に投与される薬剤は、抗体と他の薬剤とが、互いに対して有害な影響を及ぼし合わないように、抗OX40抗体と相補的な活性を有することが典型的である。
投与される抗OX40抗体の量は、処置される特定の種類のがん、処置されるがんのステージ、投与方式、投与頻度、所望される治療的利益、並びに患者の年齢、体重及び他の特徴などのような他のパラメータを含むがこれらに限定されない、様々な因子に依存する。具体的な投与方式及び投与頻度について、治療的利益をもたらすのに有効な投与量の決定は、当業者の能力の範囲内にある。
本明細書において記載された抗OX40抗体についての例示的な実施形態の、ある特定の特色及び特性を強調する、以下の実施例は、例示を目的として提供されるものであり、限定を目的として提供されるものではない。
8.1.1.ELISAによる、抗OX40抗体の、ヒトOX40への結合
Immunolon 4xHB 96ウェルプレート(Thermo Scientific)を、1μg/mLのヒトOX40−FC(R&D 系)により、4℃において、一晩にわたりコーティングした。プレートを、1%のウシ血清アルブミン(BSA)を含有するリン酸緩衝生理食塩液(PBS)により、室温において、30分間にわたりブロッキングし、次いで、プレート洗浄機を使用して、PBST(0.1%のTween 20の入ったPBS)により、3回にわたり洗浄した。次いで、OX40によりコーティングされたプレートを、表示濃度の被験抗体と共に、室温において、1時間にわたりインキュベートした。プレートを、PBSTと共に、4回にわたり洗浄し、次いで、1%のBSAを含有するPBS中に、1:5000の希釈率となるように調製された、ヤギ抗ヒトFab断片特異的ビオチン(Jackson ImmunoResearch)100μLと共に、室温において、1時間にわたりインキュベートした。次いで、プレートを、PBST中において、5回にわたり洗浄し、希釈率を1:1000とする、ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(Thermo Scientific)100μLを、各ウェルへと添加し、室温において、30分間にわたりインキュベートした。その後、プレートを、PBST中において、5回にわたり洗浄し、TMB One component(Surmodics)100μLを、各ウェルへと添加し、発色するまで(約5〜10分間)、室温(RT)においてインキュベートした。光学濃度(OD)を、650nm(Molecular Devices Spectromax190)において読み取った。
Immunolon 4xHB 96ウェルプレート(Thermo Scientific)を、1μg/mLのCyno OX40−Fc融合体により、4℃において、一晩にわたりコーティングした。プレートを、1%のウシ血清アルブミン(BSA)を含有するPBSにより、RTにおいて、30分間にわたりブロッキングし、次いで、PBST(0.1%のTween 20の入ったPBS)により、3回にわたり洗浄した。次いで、OX40によりコーティングされたプレートを、表示濃度の抗OX40抗体と共に、室温において、1時間にわたりインキュベートした。プレートを、PBSTと共に、4回にわたり洗浄し、次いで、1%のBSAを含有するPBS中に、1:5000の希釈率となるように調製された、ヤギ抗ヒトFAB断片特異的ビオチン(Jackson ImmunoResearch)100μLと共に、室温において、1時間にわたりインキュベートした。次いで、プレートを、PBST中において、5回にわたり洗浄し、希釈率を1:1000とする、ストレプトアビジン−HRP(Thermo Scientific)100μLを、各ウェルへと添加し、室温において、30分間にわたりインキュベートした。次いで、プレートを、PBST中において、5回にわたり洗浄し、TMB One component(Surmodics)100μLを、各ウェルへと添加し、発色するまで(約5〜10分間)、室温においてインキュベートした。光学濃度(OD)を、650nm(Molecular Devices Spectromax190)において読み取った。
アカゲザル(マカカ・ムラッタ(Macaca mulatta))OX40は、アミノ酸レベルにおいて、カニクイザル(マカカ・ファシクラリス(Macaca fascicularis))OX40(配列番号2)と同一である。アカゲザルOX40を発現する293NF−κBレポーター細胞系を、10%のウシ胎児血清(FBS)及びペニシリン/ストレプトマイシンを含有する、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中において培養した。結合アッセイのために、細胞を、1mL当たりの細胞500万個において再懸濁させた。ウェル1つ当たり50μL(細胞250,000個)を、500μLのポリプロピレン製96ウェルプレート(Nunc)の各ウェルへと移した。被験抗OX40抗体又はアイソタイプ対照モノクローナル抗体の、2倍濃度の原液を、別個の希釈プレート内の培養培地中、666、333、111、37.03、12.34、4.11、0.457、0.152、0.0508、0.0169、0.00564nMにおいて調製した。モノクローナル抗体(ウェル1つ当たり50μL)を、アッセイプレートの、それぞれのウェルへと移した。細胞を、一次抗体と共に、4℃において、30分間にわたりインキュベートし、800rpmにおいて、3分間にわたり遠心分離することにより、ウェル1つ当たり250μLのPBSにより、2回にわたり洗浄した。結合した抗体を、PBS中に2μg/mL(ウェル1つ当たり50μL)へと希釈されたCy5−Donkey anti−human IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch)により、4℃において、30分間にわたり検出した。細胞を、ウェル1つ当たり250μLのPBSにより、1回洗浄し、1%のホルムアルデヒドを含有するPBS中に再懸濁させ、デュアルレーザーFACSCalibur(Becton Dickinson)上において解析した。
抗OX40抗体の、組換え可溶性OX40 ECD(細胞外ドメイン)への結合反応速度を、抗Fc捕捉アッセイ法を使用して、25℃において、Biacore T200測定器(GE Healthcare)上においてなされた、表面プラズモン共鳴ベースの測定により決定した。ヒトOX40(残基1〜216)及びアカゲザルOX40(残基28〜214)の組換え細胞外ドメイン(ECD)を購入し(Creative Biomart)、10mMの4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、pH 7.4、150mMのNaCl、3mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)中において、Superdex200(GE Healthcare)を使用するゲル濾過によりさらに精製した。アカゲザル(マカカ・ムラッタ)OX40は、アミノ酸レベルにおいて、カニクイザル(マカカ・ファシクラリス)OX40(配列番号2)と同一である。チップの調製及び結合反応速度の測定は、アッセイ緩衝液であるHBS−EP+(10mMのHEPES、pH 7.4、150mMのNaCl、3mMのEDTA、0.05%Tween 20)中において行った。抗Fc捕捉チップを調製するために、10mMの酢酸ナトリウム(pH4.5)中において、25μg/mLへと希釈された、約2000共鳴単位(RU)のヤギ抗ヒトIgG Fcポリクローナル抗体(Thermo Fisher Scientific Inc.)を、製造元の指示書及び手順に従い、標準的なアミンカップリングキットを使用して、CM5バイオセンサーチップにわたり、直接固定化させた。バイオセンサー表面において反応させない部分を、エタノールアミンによりブロッキングした。結合反応速度を測定するために、各アッセイサイクルは、以下のステップ:1)被験抗OX40抗体の、被験表面上だけの捕捉;2)基準表面及び被験表面の両方における、80μL/分において、240μLにわたる、解析物の注入(OX40ECD又は緩衝液だけ)を行い、この後、80μL/分において、900秒間にわたり、解離をモニタリングした;3)10mMのグリシン−HCl、pH 1.5の、基準表面及び被験表面の両方における注入による、捕捉表面の再生からなった。アッセイにおいて、全ての測定値は、捕捉表面単独(すなわち、被験抗体の捕捉を伴わない)を参照基準とし、緩衝液だけの注入を、二重基準化のために使用した。OX40の注入は、それぞれ、ランダム化された9倍又は3倍の希釈系列において、900nM又は300nM〜11.11nMの濃度範囲にわたった。データを加工し、結合反応速度定数である、ka(M−1秒−1)及びkd(秒−1)並びに平衡解離定数KD(M)を決定するように、Biacore T200 Evaluationソフトウェアを使用して、1:1結合モデルへと、全体的に当てはめた。
ヒトOX40を安定的にトランスフェクトされたJurkat細胞であって、ウェル1つ当たりの細胞2×105個において培養されたJurkat細胞を、丸底96ウェルプレート内、RTにおいて、30分間にわたり、1%のBSAを含有するPBS中、0.2μg/mLの被験抗OX40抗体及び滴定量の可溶性ヒトOX40L(R&D 系)と同時にインキュベートした。細胞を、2回にわたり洗浄し、ウェル1つ当たり、希釈率を1:500とする、ヤギ抗ヒトFc PE(Jackson ImmunoResearch)100μLと共に、さらに30分間にわたりインキュベートした。次いで、細胞を、2回にわたり洗浄し、FACSCanto(BD Biosciences)を使用して収集し、FACSDivaを使用して解析した。
ヒトOX40タンパク質を発現するJurkat NF−κBレポーター細胞系を、10%のFBS及びペニシリン/ストレプトマイシン(pen/strep)を含有するDMEM中において培養した。結合アッセイのために、各細胞系を、1mL当たりの細胞500万個において再懸濁させた。ウェル1つ当たり50μL(細胞250,000個)を、500μLのポリプロピレン製96ウェルプレート(Nunc)の各ウェルへと移した。被験抗OX40抗体又はアイソタイプ対照mAbの、2倍濃度の原液を、別個の希釈プレート内の培養培地中、666、333、111、37.03、12.34、4.11、0.457、0.152、0.0508、0.0169、0.00564nMにおいて調製した。各抗体(ウェル1つ当たり50μL)を、アッセイプレートの、それぞれのウェルへと移した。細胞を、被験抗OX40抗体又はアイソタイプ対照抗体と共に、4℃において、30分間にわたりインキュベートし、800rpmにおいて、3分間にわたり遠心分離することにより、ウェル1つ当たり250μLのPBSにより、2回にわたり洗浄した。結合した抗体を、PBS中に2μg/mL(ウェル1つ当たり50μL)へと希釈されたCy5−Donkey anti−human IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch)により、4℃において、30分間にわたり検出した。細胞を、ウェル1つ当たり250μLのPBSにより、1回洗浄し、1%のホルムアルデヒドを含有するPBS中に再懸濁させ、デュアルレーザーFACSCalibur(Becton Dickinson)上において解析した。
マウスOX40システインリッチドメイン(CRD)を、対応するヒトCRDへと、個別にスワップした、ヒトOX40分子のキメラ形を発現する、293ベースのトランスフェクタントを生成した。G418による選択の後において、生存細胞を、MoFloフローサイトメーター(Beckman)上における発現:293s−huOX40、293s−huOX40−muCRD I、293s−huOX40−muCRD II、293s−huOX40−muCRD III、293s−huOX40−muCRD IV、293s−huOX40−muCRD II+III及び293s−muOX40について分取した。各293 OX40キメラトランスフェクタント細胞合計2×105個ずつを、ウェルごとに、500μLのポリプロピレン製96ウェルプレート(Nunc)へと添加した。細胞を播種した後において、2μg/mLのHu3738又はアイソタイプ対照抗体50μLを、各細胞系について、二連において、対応するウェルへと添加し、氷上において、30分間にわたりインキュベートした。インキュベーション後、200μLのダルベッコリン酸緩衝生理食塩液(DPBS)を、各ウェルへと添加し、プレートを、1000rpmにおいて、3分間にわたりスピンダウンした。各ウェルから上清を除去し、50μLのCy5−Donkey anti−Human IgG(Jackson ImmunoResearch)二次抗体を、1:250の希釈率において添加し、次いで、これを、暗所内、氷上において、30分間にわたりインキュベートした。インキュベーション時間の後、200μLのDPBSを、添加してから、プレートを、1000rpmにおいて、3分間にわたりスピンダウンした。上清を除去し、各ウェルを、100μLのDPBS+1%ホルムアルデヒドと共に再懸濁させた。試料を、デュアルレーザーFACSCaliburフローサイトメーター(Becton Dickinson)上において解析した。
それぞれ、ヒトOX40タンパク質及びアカゲザルOX40タンパク質を発現するNF−κBレポーター細胞系である、Jurkat−NF−κB−huOX40及び293−NF−κB−RhOX40を、10%のFBS及びペニシリン/ストレプトマイシン(100U/mL)を含有するDMEMを含む培養培地中において維持した。NF−κBレポーターアッセイのために、Jurkat−NF−κB−huOX40細胞系を、増殖培地(培養培地と同一である)中に、1mL当たり100万個(ウェル1つ当たりの最終的な細胞50,000個)において再懸濁させ、293−NF−κB−RhOX40細胞系を、増殖培地中に、1mL当たり50万個(ウェル1つ当たりの最終的な細胞25,000個)において再懸濁させた。ウェル1つ当たり50μLを、白色底/透明底96ウェルアッセイプレート(Costar 3903)の、内側の60のウェルへと移した。以下の抗体:陰性対照抗体として使用された抗PD−1抗体及び抗OX40抗体の、3倍濃度の原液を、別個のU字底96ウェル希釈プレート(Becton Dickinson)内において作った。外因性架橋剤がない状態で抗体の活性を調べる希釈系列は、培養培地中に、2000、500、125、31.25、7.812、1.953、0.488、0.122、0.0305、0.00762nMを含んだ。架橋剤の、抗OX40抗体の活性に対する効果を調べる希釈系列は、200、50、12.5、3.125、0.7812、0.1953、0.0488、0.0122、0.00305、0.000762nMの抗体を含んだ。二連において、ウェル1つ当たり50μLの抗体を、アッセイプレートの、それぞれのウェルへと移した。抗体単独のプレートへ、ウェル1つ当たり50μLの培地を、内側の60のウェルへと添加した。架橋剤希釈系列のために、ヤギ抗ヒトIgGFc特異的抗体(Jackson ImmunoResearch)を、希釈された800、200、50、12.5、3.125、0.7812、0.1953、0.0488、0.0122、0.00305nMへと希釈し、ウェル1つ当たり50μLを、内側の60のウェルへと移して、抗OX40抗体及び架橋剤の、4:1の比を維持した。増殖培地(150μL)を、外側のウェルへと添加して、内側の60のウェルにおける蒸発を防止した。プレートを、37℃において、約18時間にわたりインキュベートした。ルシフェラーゼ活性は、BriteLite Plus(Perkin Elmer)により定量化した。略述すると、基質を、販売元により提供された緩衝液10mLにより溶解させ、ウェル1つ当たり75μLの基質を、各プレートの、内側の60のウェルへと添加した。プレートを、発光設定を使用して、Victor5(Molecular Devices)上において解析した。
ヒトFcγRIII(Promega)を発現するADCCエフェクター細胞を融解させ、プロトコールの推奨に従い増殖させた。細胞を、使用の前に、2回にわたり分割した。ヒトOX40又はアカゲザルOX40を安定的にトランスフェクトされたHEK293細胞を、標的細胞として使用した。これらの細胞を、10%の熱不活化FBS(Sigma)及び5μg/mLのブラストサイジン(Gibco Life Technologies)の入ったHyClone(商標)DMEM中において繁殖させた。
ヒトPBMCを、Stanford Blood Center(Palo Alto、CA)から購入されたバフィーコートから単離した。略述すると、バフィーコートを、マグネシウム及びカルシウムの入っていないPBS(GE Healthcare)により、1:1の比に希釈した。希釈された血液(30mL)を、SepMateチューブ(Stem Cell Technologies)内に含有された、マグネシウム及びカルシウムの入ってないPBS(GE Healthcare)中において調製された、90%のFicoll−Paque Plus(GE Healthcare)15mL上において層状化させた。チューブを、1200gにおいて、10分間にわたりスピンした。界面相を回収し、1倍濃度のPBS中において、2回にわたり洗浄した。Stem Cell Technologies CD4 enrichment kit(Stem Cell Technologies)を使用して、CD4+ T細胞を単離した。細胞を、RPMI/10%FBS中、1mL当たりの細胞2×106個へと再懸濁させた。Dynal CD3/28ビーズ(Life Technologies)を、1:1の比において添加した。細胞を、回転式ローテータ−上、室温において、20分間にわたりインキュベートした。細胞を、6ウェルプレート内、37℃において、24時間にわたり培養した。
カニクイザル全血液を、Worldwide Primatesから購入した。PBMCを単離するために、全血液を、マグネシウム及びカルシウムの入っていないPBS(GE Healthcare)により、1:1の比に希釈した。希釈された血液(30mL)を、50mLの円錐型チューブ内の、マグネシウム及びカルシウムの入っていないPBS(GE Healthcare)中において調製された、95%のFicoll−Paque Plus(GE Healthcare)13mL下において層状化させた。チューブを、1000gにおいて、25分間にわたりスピンした。界面相を回収し、1倍濃度のPBS中において、2回にわたり洗浄した。細胞を、RPMI/10%FBS中、1mL当たりの細胞2×106個へと再懸濁させた。細胞を、6ウェルプレート内、10mg/mLのフィトヘマグルチニン(PHA)(Sigma)及び100U/mLの組換えヒトインターロイキン2(IL−2)(Proleukin(登録商標);Prometheus)と共に、72時間にわたりインキュベートした。24時間後に、細胞を、洗浄し、カウントし、1mL当たりの細胞2×106個へと再懸濁させた。100μLの細胞を、染色のために使用した。被験抗OX40抗体を、1μg/mLに始まる4倍の希釈系列において滴定した。細胞を、30分間にわたり染色し、2回にわたり洗浄した。1%のBSAを含有するPBS 100μL中の希釈率を1:250(4μg/mL)とする、ヤギ抗ヒトIgG Fc特異的PE(Jackson ImmunoResearch)を、ウェルごとに添加した。細胞を、さらに30分間にわたり染色し、2回にわたり洗浄し、チューブへと移し、BD LSR Fortessaフローサイトメーターを使用して収集し、FACSDiva analysis software version 8.0.1を使用して解析した。
ヒトバフィーコートを、Stanford Blood Center(Palo Alto、CA)から購入した。ヒトPBMCを単離するために、バフィーコートを、マグネシウム及びカルシウムの入っていないPBS(GE Healthcare)により、1:1の比に希釈した。希釈された血液(30mL)を、SepMateチューブ(Stem Cell Technologies)内に含有された、マグネシウム及びカルシウムの入っていないPBS(GE Healthcare)中において調製された、90%のFicoll−Paque Plus(GE Healthcare)15mL上において層状化させた。チューブを、1200gにおいて、10分間にわたりスピンした。界面相を回収し、1倍濃度のPBS中において、2回にわたり洗浄した。Easy Sep CD4+ T cell enrichment kit(Stemcell Technologies)を使用して、CD4+ T細胞を、PBMCから単離した。CD4+ T細胞を、6ウェルプレート内、RPMI+10%のFCS+2μg/mLのPHA(Sigma)及び20IU/mLの組換えヒトIL−2(Proleukin(登録商標);Prometheus)中、1mL当たりの細胞2×106個において、72時間にわたり培養した。
採取したての末梢血単核球(PBMC)は、AllCells又はStem Cell Technologiesから得た。細胞をスピンダウンし、細胞ペレットを、1倍濃度のPBSにより再懸濁させ、室温、1200rpmにおいて、10分間にわたり、今一度スピンダウンした。上清を除去し、次いで、細胞を、RoboSep緩衝液(Stem Cell Technologies)により再懸濁させた。Vi−Cell XR cell Counter(Beckman Coulter)を使用して、細胞生存率及び細胞カウントを決定した。Stemcell EasySep Human CD4+ T cell Enrichment Kitを使用するCD4+ T細胞エンリッチメントのために、細胞1億〜1億5000万個を取り置いた。次いで、Stemcell EasySep Human CD25+ Selection kitを使用して、エンリッチされたCD4+ T細胞から、CD25+細胞を枯渇させた。この工程は、精製されたCD4+/CD25−レスポンダーT細胞(Tresp)を結果としてもたらした。残留PBMCを、Stemcell EasySep Human CD4+/CD127low/CD49d− Regulatory T cell Enrichment Kitによる指示書に従い、調節性T細胞(Treg)を単離するために使用した。CD4+/CD25− Tresp及びTregを単離した後で、細胞を、10%熱不活化させたFBS及び0.01mMの2−メルカプトエタノールの入ったRPMI1640により、それぞれ、1mL当たりの細胞1×106個及び1mL当たりの細胞5×105個において再懸濁させた。
接種日に、ヒトT細胞、自家ヒトmoDC(単球由来樹状細胞)及びPC−3細胞を、Vi−Cell XR(Beckman Coulter)によりカウントし、100μLのダルベッコリン酸緩衝生理食塩液(DPBS)(GE Lifesciences)中に、NSGマウス(NOD.Cg−Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJマウス)1匹当たりのPC−3 1×107個、T細胞1×106個及びmoDC 5×105個の皮下注射を送達するように組み合わせた。処置群(群1つ当たりのマウスのn=8)の、10mg/kgのアイソタイプ対照モノクローナル抗体及び10mg/kgのHu3738は、腹腔内注射のための、200μLのDPBS中において調製した。単回の抗体投与は、細胞混合物の接種時に注射した。腫瘍増殖の測定は、標準的なキャリパー測定により評価し、腫瘍増殖体積を計算した(長さ×幅×高さ/2)。
ヒト末梢血単核球(PBMC)を、AllCells(Oakland、CA)から購入した。1日目に、免疫欠損NSGマウス(NOD.Cg−Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJマウス)に、ヒトPBMC 2×107を、腹腔内接種した。抗OX40抗体であるHu3738又はアイソタイプ対照を、1日目から、毎週1回、腹腔内投与した。マウスが、移植片対宿主病(GVHD)の行動学的徴候(例えば、猫背の姿勢、逆毛)を示したら、血清試料を採取し、Luminex bead array assay(Millipore)を使用して、血清中のサイトカインレベルを決定した。
当技術分野において公知の方法(E.Harlow、D.Lane、「Antibodies:A Laboratory Manual」(Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY、1998))に従い、マウスを免疫化した。Mouse Isotyping kit(Roche)を使用して、各モノクローナル抗体のアイソタイプを決定した。目的の抗体を産生するハイブリドーマクローンを精製し、アフィニティーについて、表面プラズモン共鳴により、リガンド競合について、FACSにより、さらに特徴付けた。
下記の表3−1は、例示的な抗OX40抗体であるHu3738又は米国特許第7,960,515号において記載された、文献による抗OX40抗体11D4若しくは18D8についての、インビトロにおける結合アフィニティーデータを示す。11D4及び18D8の各々は、軽鎖カッパ領域を有するヒトIgG1である。
OX40に対する交差反応性を示したが、マウスOX40又はラットOX40に対する著明な結合を裏付けなかった。実施例1に記載されたアッセイにより決定された、Hu3738の、組換えヒトOX40若しくは組換えカニクイザル(cyno)OX40又は細胞表面ヒトOX40若しくは細胞表面アカゲザルOX40への結合活性は、表3−2にまとめられる。
Hu3738の、内因的に発現したヒトOX40への結合を評価するために、活性化CD4+ T細胞及び非刺激末梢血単核球(PBMC)の両方を、フローサイトメトリーにより検討した。表4−1は、実施例1に記載されたアッセイに従い、CD3/CD28ビーズにより活性化させたヒトCD4+ T細胞又はフィトヘマグルチニン(PHA)及びインターロイキン2(IL−2)により活性化させたカニクイザルCD4+ T細胞上の、細胞表面OX40へのHu3738の結合についてのデータをまとめる。表4−1において示される通り、Hu3738は、ヒトT細胞培養物中及びカニクイザルT細胞培養物中の、活性化CD4+ T細胞上のOX40に、強力に結合した。
8.5.1.Hu3738の、ヒト/マウスキメラOX40との結合
8.1.5節において記載された、ヒトOX40発現Jurkat細胞アッセイにおいて、可溶性OX40Lが、Hu3738の、OX40への結合を、IC50=67pM(10ng/mL)により遮断した(図3)ことから、Hu3738が、分子のリガンド結合性領域内において、ヒトOX40に結合したことが示唆される。
さらなる、文献によるヒト化抗OX40抗体を生成して、本開示の、例示的な抗OX40抗体と比較した。米国公開第2013/0280275号において記載された抗体である、106−222及び119−122は、カッパ軽鎖を有するヒトIgG1である。
Jurkat NF−κB細胞データは、架橋剤の非存在下においてもなお、例示的な抗OX40抗体であるHu3738の活性化能力を強調する(図6A、6B)。図6Aにおいて示される通り、約0.001〜約100μg/mLの抗体濃度範囲にわたり、著明なNF−κBシグナル伝達活性を裏付けた、唯一の抗OX40抗体は、Hu3738及び対応するマウスMu3738であった。文献による抗OX40抗体である、11D4、18D8、106−222及び119−122は各々、抗体を約100μg/mLまでとするとき、著明なNF−κBシグナル伝達効果を欠いた。
Hu3738は、8.1.14節において記載されたプロトコールに従い、単回投与による、ヒトPC3細胞、ヒトT細胞及びヒト自家単球由来樹状細胞(moDC)の接種後の、インビボNSGマウスモデルにおける抗腫瘍活性を裏付けた(図7)。接種日において、ヒトT細胞、ヒトmoDC及びヒトPC3細胞を、皮下注射により、各NSGマウスへと送達した。アイソタイプ対照モノクローナル抗体又はHu3738(10mg/kg)を、各々、各処置群内の動物ごとに(n=8)、接種時において注射された抗体用量により、腹腔内投与した。腫瘍増殖の測定は、標準的なキャリパー測定により評価し、腫瘍増殖体積を計算した(長さ×幅×高さ/2)。
NSGマウスに、ヒトPBMCを、腹腔内接種した。次いで、マウスを、1mg/kgのHu3738又はhuIgG1アイソタイプ対照により、1日目における初回投与を、ヒト細胞の接種の直後とする、q7dX4(すなわち、7日間ごとに1回ずつ、合計4回の投与)にわたり処置した。22日目に、マウスを屠殺し、Luminex bead array assay(Millipore)を使用して、血清中のサイトカインレベルを決定した。
Claims (33)
- 配列番号101、102及び103の3つのCDRを含むVH鎖並びに配列番号104、105及び106の3つのCDRを含むVL鎖を有する、請求項1に記載の抗OX40抗体。
- モノクローナルである、請求項1、2又は3に記載の抗OX40抗体。
- ヒト化されている、請求項1に記載の抗OX40抗体。
- 配列番号22で表されるアミノ酸配列を有するVH鎖及び配列番号32で表されるアミノ酸配列を有するVL鎖を含む、請求項5に記載の抗OX40抗体。
- 配列番号24で表されるアミノ酸配列を有するVH鎖及び配列番号34で表されるアミノ酸配列を有するVL鎖を含む、請求項5に記載の抗OX40抗体。
- 配列番号26で表されるアミノ酸配列を有するVH鎖及び配列番号36で表されるアミノ酸配列を有するVL鎖を含む、請求項5に記載の抗OX40抗体。
- 配列番号28で表されるアミノ酸配列を有するVH鎖及び配列番号38で表されるアミノ酸配列を有するVL鎖を含む、請求項5に記載の抗OX40抗体。
- IgGである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗OX40抗体。
- IgG1である、請求項11に記載の抗OX40抗体。
- 配列番号41〜48のいずれか1つで表されるアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号51〜54のいずれか1つで表されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項11に記載の抗OX40抗体。
- 配列番号41又は42で表されるアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号51で表されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項13に記載の抗OX40抗体。
- 配列番号43又は44で表されるアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号52で表されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項13に記載の抗OX40抗体。
- 配列番号45又は46で表されるアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号53で表されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項13に記載の抗OX40抗体。
- 配列番号47又は48で表されるアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号54で表されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項13に記載の抗OX40抗体。
- ヒトOX40(配列番号1)に対して約100nM未満のKDを有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗OX40抗体。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗OX40抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗OX40抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 請求項20に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項21に記載のベクターで形質転換された原核宿主細胞。
- 請求項21に記載のベクターで形質転換された真核宿主細胞。
- 請求項20に記載の核酸を発現するように操作された真核宿主細胞。
- 哺乳動物宿主細胞である、請求項23又は24に記載の真核宿主細胞。
- 抗OX40抗体を産生する方法であって、(a)請求項23又は請求項24に記載の宿主細胞を培養するステップ及び(b)抗OX40抗体を回収するステップを含む方法。
- 免疫系を活性化する方法であって、それを必要とする患者へと、請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗OX40抗体又は請求項18に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- がんを治療する方法であって、それを必要とする患者へと、請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗OX40抗体又は請求項19に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- がんが、膀胱がん、乳がん、頭頸部がん、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん及びDNAミスマッチ修復欠損の証拠を有する腫瘍から選択される、請求項28に記載の方法。
- 肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん又は中皮腫である、請求項29に記載の方法。
- 抗OX40抗体が、単剤療法として投与される、請求項28に記載の方法。
- 抗OX40抗体が、がんを治療するのに一般に使用される別の薬剤に加えて、又はこれと共に投与される、請求項28に記載の方法。
- 抗OX40抗体が、抗PD−1抗体に加えて、又はこれと共に投与される、請求項32に記載の方法。
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