JP2020502996A - 抗Ｃ１ｓ抗体およびその使用方法 - Google Patents

抗Ｃ１ｓ抗体およびその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2020502996A
JP2020502996A JP2019519690A JP2019519690A JP2020502996A JP 2020502996 A JP2020502996 A JP 2020502996A JP 2019519690 A JP2019519690 A JP 2019519690A JP 2019519690 A JP2019519690 A JP 2019519690A JP 2020502996 A JP2020502996 A JP 2020502996A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibody
seq
region
amino acid
present disclosure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2019519690A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020502996A5 (ja
JP7069138B2 (ja
Inventor
サンディップ・パニッカー
グラハム・パリー
ナンシー・イー・スタグリアーノ
Original Assignee
バイオベラティブ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイオベラティブ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド filed Critical バイオベラティブ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド
Publication of JP2020502996A publication Critical patent/JP2020502996A/ja
Publication of JP2020502996A5 publication Critical patent/JP2020502996A5/ja
Priority to JP2022073972A priority Critical patent/JP7420864B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7069138B2 publication Critical patent/JP7069138B2/ja
Priority to JP2024002216A priority patent/JP2024038319A/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本開示は、補体経路成分Ｃ１ｓに特異的に結合する抗体を提供する。本開示は、抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸；および核酸を含む宿主細胞を提供する。本開示は、抗Ｃ１ｓ抗体を含む組成物を提供する。本開示は、抗Ｃ１ｓ抗体の使用方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によってその全体を本明細書に組み入れる、２０１６年１０月１２日に出願した米国仮出願第６２／４０７，３９０号の利益を主張するものである。
電子的に提出された配列表への言及
本出願は、参照によってその全体を本明細書に組み入れる、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出された配列表を含む。２０１７年１０月１１日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、４１５９＿５０４ＰＣ０１＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ＴＸＴという名称であり、７２，２６０バイトのサイズである。
補体系は免疫応答のよく知られたエフェクター機構であり、病原体および他の有害な作用物質に対する防御だけでなく傷害からの回復も提供する。補体経路は、典型的には不活性形態で体内に存在するいくつかのタンパク質を含む。古典的補体経路は、Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、およびＣ１ｓタンパク質からなるＣ１複合体と呼ばれる補体の第１の成分の活性化によって引き起こされる。Ｃ１の免疫複合体または他の活性化因子に対する結合の際、Ｃ１ｓ成分であるジイソプロピルフルオロホスフェート（ＤＦＰ）感受性セリンプロテアーゼは、補体成分Ｃ４およびＣ２を切断して古典的補体経路の活性化を開始させる。古典的補体経路は、多くの疾患および障害において役割を果たしているように思われる。
本開示は、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を提供する。本開示は、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸；および核酸を含む宿主細胞を提供する。本開示は、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む組成物を提供する。本開示は、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の使用方法を提供する。
本開示のいくつかの態様は、重鎖および軽鎖を含む抗体に関し、重鎖は重鎖可変（ＶＨ）領域、および重鎖定常領域を含み、軽鎖は軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み；ＶＬ領域は、ＶＬ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含み、ＶＨ領域はＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含み；ＶＬ ＣＤＲ１は配列番号：１を含み；ＶＬ ＣＤＲ２は配列番号：２を含み；ＶＬ ＣＤＲ３は配列番号：３を含み；ＶＨ ＣＤＲ１は配列番号：４を含み；ＶＨ ＣＤＲ２は配列番号：５を含み；ＶＨ ＣＤＲ３は配列番号：６を含み；重鎖定常領域はＩｇＧ４定常領域を含み、ここで配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基３０８はＬｅｕであり、配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基３１４はＳｅｒであり；抗体は活性化Ｃ１ｓに特異的に結合する。
本開示のある特定の態様は、重鎖および軽鎖を含む抗体に関し、重鎖はＶＨ領域、および重鎖定常領域を含み、軽鎖はＶＬ領域を含み；ＶＬ領域は、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含み、ＶＨ領域はＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含み；ＶＬ ＣＤＲ１は配列番号：１を含み；ＶＬ ＣＤＲ２は配列番号：２を含み；ＶＬ ＣＤＲ３は配列番号：３を含み；ＶＨ ＣＤＲ１は配列番号：４を含み；ＶＨ ＣＤＲ２は配列番号：５を含み；ＶＨ ＣＤＲ３は配列番号：６を含み；重鎖定常領域は配列番号：２８を含み；抗体は活性化Ｃ１ｓに特異的に結合する。
本開示の他の態様は、本明細書に開示されている抗体を含むイムノコンジュゲートに関する。
本開示の他の態様は、本明細書に開示されている抗体をコードするヌクレオチドまたはヌクレオチドの組に関する。
本開示の他の態様は、それを必要とする対象において補体経路を阻害する方法に関し、対象に薬学的有効量の本明細書に開示される抗体、イムノコンジュゲート、またはヌクレオチドを投与することを含む。
本開示の他の態様は、それを必要とする対象において補体媒介性疾患または障害を治療する方法に関し、対象に薬学的有効量の本明細書に開示されている抗体、イムノコンジュゲート、またはヌクレオチドを投与することを含む。
ヒト化ＶＨバリアント１（配列番号：１０）のアミノ酸配列、およびそれをコードするヌクレオチド配列（配列番号：１１）を示す図である。ＣＤＲの定義およびタンパク質配列のナンバリングは、Ｋａｂａｔナンバリングに従って示される。ＣＤＲのヌクレオチドおよびタンパク質の配列に下線を付す。 ヒト化ＶＨバリアント２（配列番号：１２）のアミノ酸配列、およびそれをコードするヌクレオチド配列（配列番号：１３）を示す図である。ＣＤＲの定義およびタンパク質配列のナンバリングは、Ｋａｂａｔナンバリングに従って示される。ＣＤＲのヌクレオチドおよびタンパク質の配列に下線を付す。 ヒト化ＶＨバリアント３（配列番号：１４）のアミノ酸配列、およびそれをコードするヌクレオチド配列（配列番号：１５）を示す図である。ＣＤＲの定義およびタンパク質配列のナンバリングは、Ｋａｂａｔナンバリングに従って示される。ＣＤＲのヌクレオチドおよびタンパク質の配列に下線を付す。 ヒト化ＶＨバリアント４（配列番号：１６）のアミノ酸配列、およびそれをコードするヌクレオチド配列（配列番号：１７）を示す図である。ＣＤＲの定義およびタンパク質配列のナンバリングは、Ｋａｂａｔナンバリングに従って示される。ＣＤＲのヌクレオチドおよびタンパク質の配列に下線を付す。 ヒト化ＶＨバリアント５（配列番号：１８）のアミノ酸配列、およびそれをコードするヌクレオチド配列（配列番号：１９）を示す図である。ＣＤＲの定義およびタンパク質配列のナンバリングは、Ｋａｂａｔナンバリングに従って示される。ＣＤＲのヌクレオチドおよびタンパク質の配列に下線を付す。 ヒト化Ｖκバリアント１（配列番号：２０）のアミノ酸配列、およびそれをコードするヌクレオチド配列（配列番号：２１）を示す図である。ＣＤＲの定義およびタンパク質配列のナンバリングは、Ｋａｂａｔナンバリングに従って示される。ＣＤＲのヌクレオチドおよびタンパク質の配列に下線を付す。 ヒト化Ｖκバリアント２（配列番号：２２）のアミノ酸配列、およびそれをコードするヌクレオチド配列（配列番号：２３）を示す図である。ＣＤＲの定義およびタンパク質配列のナンバリングは、Ｋａｂａｔナンバリングに従って示される。ＣＤＲのヌクレオチドおよびタンパク質の配列に下線を付す。 ヒト化Ｖκバリアント５（配列番号：２４）のアミノ酸配列、およびそれをコードするヌクレオチド配列（配列番号：２５）を示す図である。ＣＤＲの定義およびタンパク質配列のナンバリングは、Ｋａｂａｔナンバリングに従って示される。ＣＤＲのヌクレオチドおよびタンパク質の配列に下線を付す。 親のマウス抗活性化Ｃ１ｓ（抗ａＣ１ｓ；ＴＮＴ００５としても知られる）ＶＨ（配列番号：８）と例示的なヒト化ＶＨバリアントとの間のアミノ酸の差異を示す図である。 親のマウス抗ａＣ１ｓ ＶＬ（配列番号：７）と例示的なヒト化ＶＬバリアントとの間のアミノ酸の差異を示す図である。 マウス抗ａＣ１ｓのヒト化バリアントの結合特性を示す図である。活性化Ｃ１ｓ（「ａＣ１ｓ」）への直接結合、ビオチン化抗ａＣ１ｓ（「Ｂｉｏｔ−００５」）５０ｐＭとの競合結合、および古典的補体経路の阻害についてのデータを示す。 マウス抗ａＣ１ｓのヒト化バリアントの結合特性を示す図である。マウス抗ａＣ１ｓのヒト化バリアントの結合についての親和性データを提示する。 カニクイザルに１０ｍｇ／ｋｇで静脈内送達されたヒト化抗ａＣ１ｓバリアント（ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４；ＴＮＴ０２０としても知られる）についての薬物動態（ＰＫ）プロファイルおよび薬力学（ＰＤ）プロファイルを示す図である。データは、投与後６５０時間までの時間における、補体経路（ＣＰ）活性（投与前レベルに対して標準化された）％、および投与された抗体の血清濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。 カニクイザルに２０ｍｇ／ｋｇで皮下送達されたＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４についてのＰＫプロファイルおよびＰＤプロファイルを示す図である。データは、投与後５５日間までの時間における、ＣＰ活性（投与前レベルに対して標準化された）％、および投与された抗体の血清濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。薬物動態（丸）および薬力学（四角）プロファイルが重ね合わせられている。ＣＰ＝補体経路。 図１５Ａ〜１５Ｃは、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４のアミノ酸配列を提示する図である。図１５Ａは、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４に存在するＦｃ−ｓｕｂ４のアミノ酸配列を提示する。ＦｃＲｎ結合を増強するアミノ酸置換に下線を付す（図１５Ａ）。図１５Ｂおよび１５Ｃは、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４の重鎖（図１５Ｂ）および軽鎖（図１５Ｃ）のアミノ酸配列を提示する。可変領域ＣＤＲは下線を付し（図１５Ｂおよび１５Ｃ）、重鎖定常領域（Ｆｃドメイン）を太字で示す（図１５Ｂ）。 図１６Ａ〜１６Ｂは、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４の全長の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を提示する図である。シグナルペプチドを太字で示して下線を付し（図１６Ａおよび１６Ｂ）；ＣＤＲは下線を付し（図１６Ａおよび１６Ｂ）；重鎖定常領域（Ｆｃ）を太字で示す（図１６Ａ）。ＦｃＲｎ結合を増強する重鎖定常領域のアミノ酸置換に二重下線を付す（図１６Ａ）。 図１７Ａ〜図１７Ｂは、変化する濃度の、活性と不活性のＣ１ｓの両方を標的とする抗Ｃ１ｓ抗体（四角）またはＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４（丸）に対する曝露の後の、インビトロでの血清の補体経路（ＣＰ）活性（図１７Ａ）および溶血（図１７Ｂ）を示すグラフ表示である。 図１８Ａ〜１８Ｂは、抗ａＣ１ｓ抗体バリアント（野生型ＩｇＧ４ Ｆｃを有するＶＨ３／ＶＫ２）およびＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４ （配列番号：２８を含む重鎖配列を有する）についての薬物動態（図１８Ａ）および薬力学（図１８Ｂ）のプロファイルを示すグラフ表示である。陰性の「ビヒクル」対照もまた図１８Ｂに示される。
定義
本明細書において使用される場合、用語「補体成分Ｃ１ｓ」または「Ｃ１ｓ」は、ジイソプロピルフルオロホスフェート（ＤＦＰ）感受性セリンプロテアーゼを指し、これは、補体成分Ｃ４およびＣ２を切断して、古典的補体経路の活性化を開始する。ヒトＣ１ｓの野生型アミノ酸配列を表１に提示する（配列番号：９）。
Figure 2020502996
用語「抗体」および「免疫グロブリン」には、抗原に対する特異的結合を保持する、任意のアイソタイプの抗体または免疫グロブリンが含まれる。「抗体」には、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む、糖タンパク質免疫グロブリンまたはそれらの抗原結合部分を非限定的に含む。各々のＨ鎖は、重鎖可変領域（本明細書において、ＶＨと略される）と重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書において、ＶＬと略される）と軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに分割される。各々のＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向けて以下の順番：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主の組織または因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介することができる。
用語「抗体」には、例として、天然に存在する抗体と非天然の抗体の両方；モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体；キメラ抗体およびヒト化抗体；ヒト抗体または非ヒト抗体；完全に合成された抗体；ならびに単鎖抗体が含まれる。非ヒト抗体は、組換え法によってヒト化し、そのヒトにおける免疫原性を低減することができる。明示的に述べられていない限り、また文脈が他に指示しない限り、用語「抗体」は、前述の免疫グロブリンのいかなる抗原結合断片または抗原結合部分も含み、一価および二価の断片または部分、ならびに単鎖抗体を含む。抗体の抗原結合断片は、抗体の標的と結合する能力を保持する抗体のいかなる部分も含み得る。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体の抗原結合断片は、Ｃ１ｓと結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、抗体の抗原結合断片は、１、２、３、４、５、または６つの抗体のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体の抗原結合断片は、１、２、３、４、５、または６つの抗体のＣＤＲ、および１、２、３、４、５、６、７、または８つの抗体のフレームワーク領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体の抗原結合断片は、抗体のＶＨ領域および／または抗体のＶＬ領域を含む。
抗体を検出可能に標識、例えば、放射性同位元素、検出可能な生成物を生成する酵素、および蛍光タンパク質などによって標識することができる。抗体は、特異的結合対のメンバー、例えばビオチン（ビオチン−アビジン特異的結合対のメンバー）などのような他の部分にさらにコンジュゲートすることができる。抗体はまた、ポリスチレンプレートまたはビーズなどを含むがこれらに限定されない固体支持体に結合することもできる。その用語にはモノクローナル抗体も包含される。本明細書において使用される場合、モノクローナル抗体は、その全てが単一の細胞からの反復的な細胞複製によって産生された一群の同一細胞によって産生される抗体である。すなわち、細胞のクローンは単一の抗体種のみを産生する。モノクローナル抗体はハイブリドーマ産生技術を用いて産生できるが、当業者に公知の他の産生方法もまた使用できる（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー由来の抗体）。抗体は一価でも二価でもよい。抗体は、４つのポリペプチド鎖：ジスルフィド結合によって連結された２つの重鎖および２つの軽鎖からなる「Ｙ字型」分子であるＩｇ単量体であり得る。
用語「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）は、単一分子組成の非天然の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、単一の結合特異性および特定のエピトープへの親和性を示す抗体分子を指す。ｍＡｂは単離された抗体の例である。用語「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ技術を用いて調製された抗体に限定されない。本明細書において使用される場合、むしろ、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニック、または当業者に公知の他の技術によって産生される。
本明細書において使用される場合、用語「ヒト化免疫グロブリン」または「ヒト化抗体」は、異なる起源の免疫グロブリン部分を含み、少なくとも一部がヒト起源のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンを指す。例えば、ヒト化抗体は、マウスのような必要な特異性を有する非ヒト起源の免疫グロブリンおよびヒト起源の免疫グロブリン配列（例えばキメラ免疫グロブリン）に由来する部分を含むことができ、従来技術により化学的に結合される（例えば合成）か、または遺伝子工学技術を用いて連続したポリペプチドとして調製される（例えば、キメラ抗体のタンパク質部分をコードするＤＮＡを発現させて連続したポリペプチド鎖を生成することができる）。ヒト化免疫グロブリンの別の例は、非ヒト起源の抗体由来のＣＤＲを含む１つまたはそれ以上の免疫グロブリン鎖、ならびにヒト起源の軽鎖および／または重鎖由来のフレームワーク領域を含む免疫グロブリンである（例えば、フレームワーク変化を有するかまたは有さないＣＤＲ−グラフト化抗体）。いくつかの実施形態では、非ヒト抗体のＣＤＲ領域の外側のアミノ酸のほとんどまたは全部は、ヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられている。抗体のヒト化形態の一実施形態では、ＣＤＲ領域の外側のアミノ酸の一部、ほとんど、または全部がヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置き換えられているが、その一方で１つまたはそれ以上のＣＤＲ領域内の一部、ほとんどまたは全部のアミノ酸は変化していない。ヒト化免疫グロブリンという用語には、キメラ抗体またはＣＤＲ−グラフト化単鎖抗体も包含される。例えば、Ｃａｂｉｌｌｙらの米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙらの欧州特許第０，１２５，０２３号Ｂ１；Ｂｏｓｓらの米国特許第４，８１６，３９７号；Ｂｏｓｓらの欧州特許第０，１２０，６９４号Ｂ１；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ， Ｍ． Ｓ．らのＷＯ８６／０１５３３；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ， Ｍ． Ｓ．らの欧州特許第０，１９４，２７６号Ｂ１；Ｗｉｎｔｅｒの米国特許第５，２２５，５３９号；Ｗｉｎｔｅｒの欧州特許第０，２３９，４００号Ｂ１；Ｐａｄｌａｎ， Ｅ．Ａ．らの欧州特許第０，５１９，５９６号Ａ１を参照されたい。単鎖抗体に関しては、Ｌａｄｎｅｒらの米国特許第４，９４６，７７８号；Ｈｕｓｔｏｎの米国特許第５，４７６，７８６号；およびＢｉｒｄ， Ｒ． Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２：４２３〜４２６頁（１９８８）も参照されたい。アミノ酸の小規模な付加、欠失、挿入、置換または修飾は、それらが特定の抗原に結合する抗体の能力を無効にしない限り許容される。特に、抗体の１つまたはそれ以上のフレームワーク領域における保存的アミノ酸置換は本開示の範囲内である。「ヒト化」抗体は、元の抗体のものと同様の抗原特異性を保持する。
例えば、ヒト化免疫グロブリンは、合成および／または所望のヒト化鎖をコードする遺伝子（例えば、ｃＤＮＡ）を調製するための組換え核酸を用いて産生できる。例えば、ヒト化可変領域をコードする核酸（例えば、ＤＮＡ）配列は、ヒトまたはヒト化鎖をコードするＤＮＡ配列、例えば予めヒト化した可変領域由来のＤＮＡテンプレートを改変するためのＰＣＲ変異導入法を用いて構築することができる（例えば、Ｋａｍｍａｎ， Ｍ．ら、Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１７：５４０４（１９８９）；Ｓａｔｏ， Ｋ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５３：８５１〜８５６頁（１９９３）；Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ， Ｂ． Ｌ．ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１９（９）：２４７１〜２４７６頁（１９９１）；ならびにＬｅｗｉｓ， Ａ． Ｐ．およびＪ． Ｓ． Ｃｒｏｗｅ、Ｇｅｎｅ、１０１：２９７〜３０２頁（１９９１）を参照）。これらまたは他の好適な方法を用いて、バリアントもまた容易に産生することができる。例えば、クローン化された可変領域に変異導入することができ、所望の特異性を有するバリアントをコードする配列を選択することができる（例えば、ファージライブラリーから；例えば、Ｋｒｅｂｂｅｒらの米国特許第５，５１４，５４８号；１９９３年４月１日に公開されたＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍらのＷＯ９３／０６２１３を参照されたい）。
フレームワーク領域のヒト化は、ヒトにおいて抗体がヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を誘発する危険性を減少させる。免疫応答を判定するための当該技術分野で認識された方法は、特定の患者においてまたは臨床試験の間にＨＡＭＡ応答をモニターするために実施し得る。ヒト化抗体を投与された患者は、治療薬の投与開始時およびその間にわたって免疫原性評価を受けることができる。ＨＡＭＡ応答は、例えば、表面プラズモン共鳴技術（ＢＩＡＣＯＲＥ）および／または固相酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）分析を含む当業者に公知の方法を用いて患者からの血清サンプル中のヒト化治療薬に対する抗体を検出することによって測定される。多くの場合、本明細書に開示されているヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト対象においてＨＡＭＡ応答を実質的に誘発しない。
ヒト可変領域フレームワーク残基由来の特定のアミノ酸は、ＣＤＲ立体配座および／または結合抗原に対するそれらの起こり得る影響に基づいて置換するために選択される。マウスＣＤＲ領域とヒト可変フレームワーク領域との不自然な並置は、不自然な立体配座の拘束をもたらす可能性があり、これは、特定のアミノ酸残基の置換によって修正されない限り、結合親和性の喪失をもたらす。
「キメラ抗体」は、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体のような、可変領域が１つの種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体を指す。
任意の脊椎動物由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパおよびラムダと呼ばれる２つの明確に異なるタイプのうちの一方に割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは異なるクラスに割り当てることができる。
５つの主要なクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、それらのクラスのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２にさらに分類することができる。サブクラスはさらにタイプ、例えばＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｂに分類することができる。「アイソタイプ」は、抗体のクラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指し、これは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる。
「抗抗原」抗体は、抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｃ１ｓに特異的に結合する。
抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合断片」とも呼ばれる）は、抗体全体によって結合する抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つまたはそれ以上の断片を指す。
本明細書において使用される場合、用語「親和性」は、２つの作用物質（例えば、抗体および抗原）の可逆的結合についての平衡定数を指し、解離定数（ＫＤ）として表される。親和性は、抗体の、無関係のアミノ酸配列に対する親和性よりも、少なくとも１倍を超え、少なくとも２倍を超え、少なくとも３倍を超え、少なくとも４倍を超え、少なくとも５倍を超え、少なくとも６倍を超え、少なくとも７倍を超え、少なくとも８倍を超え、少なくとも９倍を超え、少なくとも１０倍を超え、少なくとも２０倍を超え、少なくとも３０倍を超え、少なくとも４０倍を超え、少なくとも５０倍を超え、少なくとも６０倍を超え、少なくとも７０倍を超え、少なくとも８０倍を超え、少なくとも９０倍を超え、少なくとも１００倍を超え、もしくは少なくとも１，０００倍を超えるか、またはそれ以上であり得る。標的タンパク質に対する抗体の親和性は、例えば、約１００ナノモル（ｎＭ）〜約０．１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１ピコモル（ｐＭ）、または約１００ｎＭ〜約１フェムトモル（ｆＭ）、またはそれ以上であり得る。本明細書中において使用される場合、用語「結合力」とは、希釈後の解離に対する２つまたはそれ以上の剤の複合体の抵抗性を指す。用語「免疫反応性」および「優先的に結合する」は、抗体および／または抗原結合断片に関して本明細書において交換可能に使用される。
用語「結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）」は、例えば、塩架橋および水架橋のような相互作用を含む、共有結合、静電相互作用、疎水性相互作用、およびイオン結合および／または水素結合相互作用による、２つの分子間の直接会合を指す。本開示のヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープに特異的に結合する。「特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ）」は、少なくとも約１０−７Ｍまたはそれ以上、例えば５×１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、５×１０−８Ｍ、およびそれ以上の親和性での結合を指す。「非特異的結合」は、約１０−７Ｍを超える親和性を有する結合、例えば、１０−６Ｍ、１０−５Ｍ、１０−４Ｍなどの親和性を有する結合を指す。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、例えば、同様の親和性を有して、活性形態と不活性形態のＣ１ｓの両方に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、活性形態のＣ１ｓに特異的に結合し、不活性形態のＣ１ｓには特異的に結合しない。
本明細書において使用される場合、用語「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」は、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドとの両方の可変領域内で見られる非連続抗原結合部位を意味することを意図する。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９〜６６１６頁（１９７７）；Ｋａｂａｔら、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐｔ． ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ」（１９９１）（本明細書においてＫａｂａｔ １９９１とも呼ばれる）；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７頁（１９８７）（本明細書においてＣｈｏｔｈｉａ １９８７とも呼ばれる）；およびＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．２６２：７３２〜７４５頁（１９９６）によって記載されており、定義には、互いに比較したときのアミノ酸残基の重複またはサブセットが含まれる。それにもかかわらず、抗体のＣＤＲまたはそのグラフト化抗体もしくはバリアントを指すためのいずれかの定義の適用には、本明細書で定義され使用される用語の範囲内にあることが意図されている。上に引用した参考文献の各々によって定義されるＣＤＲを包含するアミノ酸残基は、参照として以下の表２に記載されている。図１〜８に示されるＣＤＲは、Ｋａｂａｔ １９９１に従って定義された。
Figure 2020502996
本明細書において使用される場合、用語「ＣＤＲ−Ｌ１」、「ＣＤＲ−Ｌ２」、および「ＣＤＲ−Ｌ３」は、それぞれ、軽鎖可変領域の第１、第２、および第３のＣＤＲを指す。本明細書において使用される場合、用語「ＣＤＲ−Ｈ１」、「ＣＤＲ−Ｈ２」、および「ＣＤＲ−Ｈ３」は、それぞれ、重鎖可変領域の第１、第２、および第３のＣＤＲを指す。本明細書において使用される場合、用語「ＣＤＲ−１」、「ＣＤＲ−２」、および「ＣＤＲ−３」は、それぞれ、いずれかの鎖の可変領域の第１、第２、および第３のＣＤＲを指す。
本明細書において使用される場合、用語「フレームワーク」または「ＦＲ」は、抗体可変領域に関して使用される場合、抗体の可変領域内のＣＤＲ領域の外側の全てのアミノ酸残基を意味することを意図している。可変領域フレームワークは、一般に、約１００〜１２０の間のアミノ酸長の不連続アミノ酸配列であるが、ＣＤＲの外側のそれらのアミノ酸のみを表すことを意図している。本明細書において使用される場合、用語「フレームワーク領域」は、ＣＤＲによって分離されているフレームワークの各ドメインを意味することを意図している。軽鎖可変領域（ＶＬ領域）は４つのフレームワーク領域：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４を有し得る。同様に、重鎖可変領域（ＶＨ）は、４つのフレームワーク領域：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４を有し得る。
本明細書において使用される場合、用語「Ｆｃドメイン」または「Ｆｃ領域」は、特記しない限り、機能的ＦｃＲ（例えば、ＦｃＲｎ）結合パートナーを意味する。Ｆｃドメインは、天然のＩｇのＦｃドメインに対応するポリペプチドの一部である。天然のＦｃドメインは別のＦｃドメインとホモ二量体を形成する。一実施形態では、「Ｆｃ領域」とは、パパイン切断部位のすぐ上流のヒンジ領域（すなわち、重鎖定常領域の最初の残基を１１４として、ＩｇＧの残基２１６）で始まり、抗体のＣ末端で終了する単一のＩｇ重鎖の部分を指す。いくつかの実施形態では、完全なＦｃドメインは、少なくともヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメインを含む。Ｉｇアイソタイプに応じて、Ｉｇ定常領域のＦｃ領域は、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４ドメイン、ならびにヒンジ領域を含み得る。ある特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号：５２を含む（表３）。ある特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号：５３を含む（表３）。ある特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、配列番号：２８を含む（表３）。
「単離された」抗体は、その天然の環境の構成要素で同定され、分離され、および／またはそこから回収されているものである。その天然環境の混入構成要素は、抗体の診断または治療用用途と干渉する物質であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質の、または非タンパク質の溶質を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は（１）Ｌｏｗｒｙ法によって決定される場合、９０重量％を超えた、９５重量％を超えた、または９８重量％を超えた抗体まで、例えば９９重量％を超えるまで精製されるか、（２）スピニングカップシーケンサーを使用して少なくとも１５残基のＮ末端または内部アミノ酸配列を得るのに十分な程度まで精製されるか、または（３）クマシーブルー染色または銀染色を用いて、還元条件または非還元条件下でドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって均質となるまで精製される。単離された抗体は、抗体の天然環境の少なくとも１つの構成要素が存在しないので、組換え細胞内のインサイチュでの抗体を含む。いくつかの場合では、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製される。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書において交換可能に使用され、遺伝的にコードされている、および遺伝的にコードされていないアミノ酸、化学的、もしくは生化学的に修飾された、または誘導体化アミノ酸、および修飾されたペプチド骨格を有するポリペプチドを含み得る、任意のアミノ酸長のポリマー形態を指す。この用語は、異種アミノ酸配列との融合タンパク質、Ｎ末端メチオニン残基を含むかまたは含まない異種および同種のリーダー配列との融合体；および免疫学的にタグ付けされたタンパク質などを含むがこれらに限定されない融合タンパク質を含む。ポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質は、天然に存在するものまたは組換えであり得る。
本明細書において使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「治療する（ｔｒｅａｔ）」などの用語は、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。その効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防するという点で予防的であり得、ならびに／または疾患および／もしくはその疾患に起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒、例えば疾患の症状の１つもしくはそれ以上の軽減もしくは改善という点で治療的であり得る。本明細書において使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、以下を含む：（ａ）疾患にかかりやすいが、まだそれを有していると診断されていない対象において疾患が生じるのを予防すること；（ｂ）疾患を阻害すること、すなわちその発症を阻止すること；および（ｃ）疾患を緩和する、すなわち疾患を後退させること。
用語「個体」、「対象」、「宿主」、および「患者」は、本明細書において交換可能に使用され、ネズミ科（ラット、マウス）、非ヒト霊長類、ヒト、イヌ科、ネコ科、有蹄動物（例えば、ウマ科、ウシ科、ヒツジ、ブタ、ヤギ）などを含むがこれらに限定されない哺乳類を指す。これらの用語には、哺乳類、魚類、およびいくつかの無脊椎動物のような、補体系を有する任意の動物も包含される。したがって、これらの用語は、補体系含有哺乳類、魚類、および無脊椎動物の伴侶動物、農業用動物、作業用動物、動物園動物、および実験動物を含む。
「治療有効量」、「薬学的有効量」、「有効量」または「効果的な量」とは、哺乳類または他の対象に疾患を治療するために投与された場合、疾患のそのような治療を行うのに十分である抗補体Ｃ１ｓ抗体の量を指す。「治療有効量」は、抗補体Ｃ１ｓ抗体、疾患およびその重症度、ならびに治療されるべき対象の年齢、体重などに応じて変動するであろう。
「生体サンプル」は、個体から得られる様々なサンプルタイプを包含し、診断アッセイまたはモニタリングアッセイにおいて使用できる。この定義は、血液、ならびに生体由来の他の液体サンプル、生検標本または組織培養もしくはそれら由来の細胞およびそれらの子孫のような固体組織サンプルを包含する。この定義はまた、それらの入手の後、例えば、試薬による処理、可溶化、またはポリヌクレオチドのような特定の成分の濃縮などによる任意の方法によって操作されているサンプルも含む。用語「生体サンプル」は、臨床サンプルを包含し、培養中の細胞、細胞上清、細胞溶解物、血清、血漿、生体液、および組織サンプルも含む。用語「生体サンプル」は、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、血漿および血清などの血液画分などを含む。用語「生体サンプル」はまた、固体組織サンプル、組織培養サンプル、および細胞サンプルを含む。
本明細書において使用される場合、用語「置換」は、所与の配列と参照配列との間の差違を指す。「置換」は、列挙された配列に到達する特定の方法に限定されない。「置換」は、１つまたはそれ以上のアミノ酸またはヌクレオチドが、参照配列と比較して所与の配列において欠けていることを示す「欠失」と対比することができる。両方の場合では、所与の配列は、その配列の起源にかかわらず、置換または欠失したアミノ酸またはヌクレオチドを有すると言うことができる。例えば、所与の配列は、これが参照配列の変異を介してではなく新たに作成、例えば合成で作製されたとしても、参照配列と比較して位置１００で置換を有すると言うことができる。いくつかの実施形態では、置換は、単一のアミノ酸を置き換える１つより多いアミノ酸を含むことができる。
本明細書において使用される場合、用語「交差競合する」および「交差競合」は、標的抗原に対する結合について参照抗体と競合する抗体の能力を指す。当該技術分野において公知の任意の方法を用いて、抗体が参照抗体と交差競合するかどうかを判定することができる。例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーを用いて、本開示の抗体との交差競合を実証することができる。試験抗体がヒトＣ１ｓに対する抗体の結合を阻害する能力によって、試験抗体がヒトＣ１ｓに対する結合について参照抗体と競合し得ることが実証される。いくつかの実施形態では、抗原、例えばヒトＣ１ｓに対する結合に関して参照抗体と交差競合する抗体は、参照抗体と同一のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗原、例えばヒトＣ１ｓに対する結合に関して参照抗体と交差競合する抗体は、参照抗体によって認識されるエピトープに近接または隣接しているエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗原、例えばヒトＣ１ｓに対する結合に関して参照抗体と交差競合する抗体は、参照抗体によって認識されるエピトープに対して遠位のエピトープと結合し；しかしながら、遠位エピトープに対する抗体の結合は、抗原に対する参照抗体の結合能を破壊するのに十分である。抗体が、参照抗体と相互作用する抗原のアミノ酸のものと同一であるかまたはそれと重複する抗原のアミノ酸残基と相互作用する場合、抗体は、参照抗体と同一のエピトープと結合する。
本開示をさらに説明する前に、本開示は記載された特定の実施形態に限定されず、よって当然のことながら変化し得ることが理解されるべきである。本開示の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを目的とするものではないことも理解されるべきである。
一定の範囲の値が提供されるとき、文脈が他を明確に指示しない限り、その範囲の上限と下限との間、および、その述べられた範囲内の他の述べられた値または中間の値における、各々の中間の値は、その下限の単位の１０分の１まで本開示に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、述べられた範囲内の任意の具体的に除外された限定を有することを条件として、より小さな範囲に独立して含むことができ、本開示にも包含される。述べられる範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれた限界のいずれかまたは両方を除外する範囲は、本開示にも含まれる。さらに、用語「約」は、本明細書では、おおよそ、大体、おおよそ、またはその範囲内の意味で使用される。用語「約」が数値範囲と共に使用される場合、それは、規定された数値の上下に境界を広げることによってその範囲を修正する。したがって、「約１０〜２０」は「約１０〜約２０」を意味する。一般に、用語「約」は、例えば１０パーセント、上または下（より高いまたはより低い）の分散によって、記載された値の上下に数値を修正することができる。
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示の所属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｕｏ、Ｐｅｉ−Ｓｈｏｗ、第２版、２００２、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第３版、１９９９、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、改訂、２０００、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。本明細書において記載されているものと類似または同等の任意の方法および物質はまた、本開示の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および物質はここに記載される。本明細書において述べられた全ての刊行物は、共に刊行物が引用されている方法および／または物質を開示および記載するために参照によって本明細書に組み入れる。
単位、接頭辞、および記号は、それらのＳｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）で承認された形式で示される。数値範囲は範囲を定義する数を含む。別途示されない限り、アミノ酸配列はアミノからカルボキシの方向で左から右に書かれる。本明細書で提供される見出しは、本明細書全体を参照することによって得ることができる、本開示の様々な態様を限定するものではない。したがって、すぐ下に定義されている用語は、明細書全体を参照することによってより完全に定義される。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他を明確に指示しない限り、複数の指示対象を包含することは留意すべきである。したがって、例えば「ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体」に対する言及は、複数のそのような抗体を含み、「フレームワーク領域」に対する言及は、１つまたはそれ以上のフレームワーク領域および当業者に公知のそれらの同等物などに対する言及を含む。特許請求の範囲は、任意選択の要素を除外するように起草できることにさらに留意されたい。したがって、この記述は、特許請求の範囲における要素の列挙、または「否定的な」制限の使用に関連して「単独で」、および「のみ」などのような排他的用語の使用の先行詞として役立つことを意図する。
さらに、「および／または」は、本明細書で使用される場合、他のものを伴ってまたは伴うことなく、２つの特定の特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示として受け取られるべきである。したがって、本明細書で「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される場合、用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことを意図する。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」のような語句で使用される場合、用語「および／または」は、以下の態様の各々を包含することを意図する：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
本明細書で「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語で態様が記載されている態様は常に、それとは異なり「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で記載されている類似の態様も提供されることを理解されたい。
明確さのために別個の実施形態の文脈において記載される本開示のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供し得ることが理解されよう。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載される本開示の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的な組み合わせとして提供し得る。本開示に関する実施形態の全ての組み合わせは、本開示に具体的に包含され、各々および全ての組み合わせが個別にかつ明示的に開示されるかのように、本明細書において開示される。さらに、様々な実施形態の全ての部分的な組み合わせおよびそれらの要素もまた本開示に具体的に包含され、各々および全てのそのような部分的な組み合わせが個別にかつ明示的に本明細書に開示されるかのように、本明細書に開示される。
本明細書において論じられている刊行物は、本出願の出願日より前のそれらの開示についてのみが提供されている。本明細書中いかなるものも、以前の開示のために、本開示がそのような刊行物に先行する権利がないということの承認として解釈されるべきではない。さらに、提示される公開日が、実際の公開日と異なることがあり得、それは、個別に確認する必要がある場合がある。
詳細な説明
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質に結合する抗体（すなわち、抗補体Ｃ１ｓ抗体、本明細書において「抗Ｃ１ｓ抗体」、「Ｃ１ｓ抗体」および「対象の抗体」とも呼ばれる）、例えばヒト化抗体、ならびにそのような抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。いくつかの態様では、抗Ｃ１ｓ抗体は、活性Ｃ１ｓに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、不活性Ｃ１ｓに特異的に結合しない。いくつかの態様では、抗Ｃ１ｓ抗体はヒト化抗体である。他の態様では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、１つまたはそれ以上の改善された薬物動態学的特性、例えば改善された半減期、安定性などを有する。ある特定の態様において、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は皮下投与することができる。本開示はまた、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む組成物を提供する。本開示は、本開示の抗体、核酸、および組成物を生産および使用する方法を提供する。本開示は、本開示の抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含む、補体媒介性疾患または障害を治療する方法を提供する。
抗補体Ｃ１ｓ抗体
本開示は、抗補体Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗補体Ｃ１ｓ抗体、およびそのような抗体を含む医薬組成物を提供する。補体Ｃ１ｓは補体カスケードの上流にあり、狭い範囲の基質特異性を有するので魅力的な標的である。いくつかの場合において興味深いのは、Ｃ１ｓの活性化形態に特異的に結合する抗体であり、例えば、ここで、抗体は不活性形態のＣ１ｓには実質的に結合しない。
本開示は、以下を含む抗補体Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗補体Ｃ１ｓ抗体を提供する：
ａ）以下を含む重鎖：ｉ）以下のアミノ酸配列を含むＶＨ領域：（Ｑ／Ｅ）ＶＱＬ（Ｖ／Ｑ）ＱＳＧＡＥ（Ｖ／Ｌ）ＫＫＰＧＡＳＶＫ（Ｌ／Ｖ）ＳＣ（Ｔ／Ａ）ＡＳＧＦＮＩＫＤＤＹＩＨＷＶ（Ｋ／Ｒ）ＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＤＧＨＴＫＹＡＰＫＦＱＶＫ（Ｖ／Ａ）ＴＩＴＡＤＴＳＴ（Ｓ／Ｎ）ＴＡＹ（Ｌ／Ｍ）（Ｅ／Ｑ）ＬＳＳＬ（Ｒ／Ｔ）ＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＧＹＧＲＥＶＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：２６）；およびｉｉ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％のアミノ酸配列同一性を有し、アミノ酸３０８がＬｅｕであり、アミノ酸３１４がＳｅｒであるアミノ酸配列を含むＦｃ領域；ならびに
ｂ）以下を含む軽鎖：ｉ）以下のアミノ酸配列を含むＶＬ領域：ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＳＣＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＭＮＷＹＱＱＫ（Ｔ／Ｐ）ＧＱＰＰＫ（Ｉ／Ｌ）ＬＩＹＤＡＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥ（Ｅ／Ｐ）ＥＤＦＡ（Ｉ／Ｖ）ＹＹＣＱＱＳＮＥＤＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：２７）；およびｉｉ）軽鎖定常領域。
本開示のある特定の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域は、免疫グロブリン定常領域、例えば、ヒトＩｇＧ定常領域（例えば、ＩｇＧ Ｆｃ）、またはそのバリアントを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体の重鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンに由来する。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体の重鎖定常領域は、ＩｇＧ４ Ｆｃまたはそのバリアントを含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体の重鎖Ｆｃは、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ（配列番号：５２）または配列番号：２８に対し、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸３０８はＬｅｕであり、アミノ酸３１４はＳｅｒである。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体の重鎖Ｆｃは、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ（配列番号：５２）または配列番号：２８に対して少なくとも約９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、アミノ酸３０８はＬｅｕであり、アミノ酸３１４はＳｅｒである。いくつかの態様では、Ｆｃ領域は、配列番号：５２または配列番号：２８に対して少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、アミノ酸３０８はＬｅｕであり、アミノ酸３１４はＳｅｒである。他の態様では、抗Ｃ１ｓ抗体のＦｃ領域は、配列番号：２８を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
ある特定の態様において、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、野生型Ｆｃ領域（配列番号：５２）と比較して、１つまたはそれ以上の改善された薬物動態、例えばより長い半減期、安定性などを有する。ある特定の実施形態では、配列番号：２８を含む重鎖Ｆｃ領域を含む抗Ｃ１ｓ抗体は、野生型Ｆｃ領域、例えば、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃを有する同等の抗体よりも長い半減期を有する。他の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、野生型Ｆｃ領域、例えばヒトＩｇＧ４ Ｆｃを有する同等の抗体よりも、皮下投与の後により安定である。したがって、いくつかの態様では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は皮下投与することができる。
いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体の重鎖Ｆｃは、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃと比較して置換を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃに対して、少なくとも約９８％の配列同一性を有するＦｃを含む。ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体はＦＣを含み、配列番号２８のアミノ酸１０８に対応するアミノ酸残基は、適切にアラインさせた場合、プロリン（例えば、ヒトＩｇＧ４のＳ２４１Ｐバリアント）である。ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体はＦｃを含み、配列番号２８のアミノ酸１１５に対応するアミノ酸残基は、適切にアラインさせた場合、グルタミン酸（例えば、ヒトＩｇＧ４のＬ２４８Ｅバリアント）である。ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体はＦＣを含み、配列番号２８のアミノ酸３０８に対応するアミノ酸残基は、適切にアラインさせた場合、ロイシン（例えば、ヒトＩｇＧ４のＭ４２８Ｌバリアント）である。ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体はＦＣを含み、配列番号２８のアミノ酸３１４に対応するアミノ酸残基は、適切にアラインさせた場合、セリン（例えば、ヒトＩｇＧ４のＮ４３４Ｓバリアント）である。
いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体はＦｃを含み、ここで：（ａ）配列番号：２８のアミノ酸１０８に対応するアミノ酸残基は、適切にアラインさせた場合、プロリンであり；（ｂ）配列番号：２８のアミノ酸１１５に対応するアミノ酸残基は、適切にアラインさせた場合、グルタミン酸であり；（ｃ）配列番号：２８のアミノ酸３０８に対応するアミノ酸残基は、適切にアラインさせた場合、ロイシンであり；（ｄ）配列番号：２８のアミノ酸３１４に対応するアミノ酸残基は、適切にアラインさせた場合、セリンであり；（ｅ）または、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体はＦｃを含み、ここで：（ａ）配列番号：２８のアミノ酸１０８に対応するアミノ酸残基は、適切にアラインさせた場合、プロリンであり；（ｂ）配列番号：２８のアミノ酸１１５に対応するアミノ酸残基は、適切にアラインさせた場合、グルタミン酸であり；（ｃ）配列番号：２８のアミノ酸３０８に対応するアミノ酸残基は、適切にアラインさせた場合、ロイシンであり；および（ｄ）配列番号：２８のアミノ酸３１４に対応するアミノ酸残基は、適切にアラインさせた場合、セリンである。
いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体のＦｃは、Ｆｃ受容体、例えば、ＦｃＲｎに対し、ヒトＩｇＧ４よりも大きい結合親和性を有する。
いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２８に記載のアミノ酸配列を含むＦｃを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）配列番号：２８に記載のアミノ酸配列を含むＦｃ；およびｂ）ヒトＶκ定常領域を含む軽鎖。
可変領域
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は重鎖可変（ＶＨ）領域および重鎖定常領域を含み、軽鎖は軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み；ＶＬ領域は、配列番号：１を含むＶＬ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号：２を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号：３を含むＶＬ ＣＤＲ３を含み、ＶＨ領域は、配列番号：４を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号：５を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号：６を含むＶＨ ＣＤＲ３を含み；重鎖定常領域はＩｇＧ４定常領域を含み、ここで配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基３０８はロイシンであり、配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基３１４はセリンであり；抗体は活性化Ｃ１ｓに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基１０８はプロリンである。いくつかの実施形態では、配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基１１５はグルタミン酸である。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖はＶＨ領域および重鎖定常領域を含み、軽鎖はＶＬ領域を含み；ＶＬ領域は、配列番号：１を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号：２を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号：３を含むＶＬ ＣＤＲ３を含み、ＶＨ領域は、配列番号：４を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号：５を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号：６を含むＶＨ ＣＤＲ３を含み；重鎖定常領域は配列番号：２８を含み；抗体は活性化Ｃ１ｓに特異的に結合する。
いくつかの実施形態では、抗体はヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はマウス抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は組換え抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は合成された抗体である。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体成分Ｃ４のＣ１ｓ媒介性切断を阻害する。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｃ１ｓのセリンプロテアーゼドメインの酵素活性を阻害する。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体成分Ｃ２のＣ１ｓ媒介性切断を阻害する。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｃ４およびＣ２のＣ１ｓ媒介性切断を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、循環からＣ１ｓ／ａＣ１ｓを枯渇させる。
いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体はヒト化抗体である。いくつかの場合では、本開示のヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、少なくとも１つのヒト化ＶＨフレームワーク領域を含む。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、少なくとも１つのヒト化ＶＬフレームワーク領域を含む。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、少なくとも１つのヒト化ＶＨフレームワーク領域および少なくとも１つのヒト化ＶＬフレームワーク領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、以下のアミノ酸配列に存在するＶＬ ＣＤＲを含む：ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＭＮＷＹＱＱＫＴＧＱＰＰＫＩＬＩＹＤＡＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＩＹＹＣＱＱＳＮＥＤＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：７）。いくつかの場合では、本開示のヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、以下のアミノ酸配列に存在するＶＨ ＣＤＲを含む：ＥＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＡＳＶＫＬＳＣＴＡＳＧＦＮＩＫＤＤＹＩＨＷＶＫＱＲＰＥＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＤＧＨＴＫＹＡＰＫＦＱＶＫＡＴＩＴＡＤＴＳＳＮＴＡＹＬＱＬＳＳＬＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＧＹＧＲＥＶＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号：８）。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７に存在するＶＬ ＣＤＲおよび配列番号：８に存在するＶＨ ＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２２に存在する１つまたはそれ以上のＶＬ ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２２に存在するＶＬ ＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２２に存在するＶＬ ＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２２に存在するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１４に存在する１つまたはそれ以上のＶＨ ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１４に存在するＶＨ ＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１４に存在するＶＨ ＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１４に存在するＶＨ ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３０に存在する１つまたはそれ以上のＶＬ ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３０に存在するＶＬ ＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３０に存在するＶＬ ＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３０に存在するＶＬ ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２９に存在する１つまたはそれ以上のＶＨ ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２９に存在するＶＨ ＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２９に存在するＶＨ ＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２９に存在するＶＨ ＣＤＲ３を含む。
ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１：ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＭＮを含むＶＬ ＣＤＲ１（ＣＤＲ−Ｌ１）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３３：ＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹを含むＶＬ ＣＤＲ１（ＣＤＲ−Ｌ１）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３９：ＤＳＹＭＮＷＹを含むＶＬ ＣＤＲ１（ＣＤＲ−Ｌ１）を含む。
ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２：ＤＡＳＮＬＥＳを含むＶＬ ＣＤＲ２（ＣＤＲ−Ｌ２）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３４：ＤＡＳを含むＶＬ ＣＤＲ２（ＣＤＲ−Ｌ２）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４０：ＩＬＩＹＤＡＳＮＬＥを含むＶＬ ＣＤＲ２（ＣＤＲ−Ｌ２）を含む。
ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３：ＱＱＳＮＥＤＰＷＴを含むＶＬ ＣＤＲ３（ＣＤＲ−Ｌ３）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号３５：ＳＮＥＤＰＷを含むＶＬ ＣＤＲ３（ＣＤＲ−Ｌ３）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４１：ＱＱＳＮＥＤＰＷを含むＶＬ ＣＤＲ３（ＣＤＲ−Ｌ３）を含む。
ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４：ＤＤＹＩＨを含むＶＨ ＣＤＲ１（ＣＤＲ−Ｈ１）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３６：ＧＦＮＩＫＤＤを含むＶＨ ＣＤＲ１（ＣＤＲ−Ｈ１）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４２：ＫＤＤＹＩＨを含むＶＨ ＣＤＲ１（ＣＤＲ−Ｈ１）を含む。
ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５：ＲＩＤＰＡＤＧＨＴＫＹＡＰＫＦＱＶを含むＶＨ ＣＤＲ２（ＣＤＲ−Ｈ２）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３７：ＡＤＧを含むＶＨ ＣＤＲ２（ＣＤＲ−Ｈ２）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４３：ＷＩＧＲＩＤＰＡＤＧＨＴＫを含むＶＨ ＣＤＲ２（ＣＤＲ−Ｈ２）を含む。
ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６：ＹＧＹＧＲＥＶＦＤＹを含むＶＨ ＣＤＲ３ （ＣＤＲ−Ｈ３）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３８：ＧＹＧＲＥＶＦＤを含むＶＨ ＣＤＲ３（ＣＤＲ−Ｈ３）を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４４：ＡＲＹＧＹＧＲＥＶＦＤを含むＶＨ ＣＤＲ３（ＣＤＲ−Ｈ３）を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、ＣＤＲアミノ酸配列、配列番号：１、配列番号：２、および配列番号：３（それぞれ、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３）を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＣＤＲアミノ酸配列、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６（それぞれ、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３）を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、以下の配列を含むＶＨ領域を含む：
（Ｑ／Ｅ）ＶＱＬ（Ｖ／Ｑ）ＱＳＧＡＥ（Ｖ／Ｌ）ＫＫＰＧＡＳＶＫ（Ｌ／Ｖ）ＳＣ（Ｔ／Ａ）ＡＳＧＦＮＩＫＤＤＹＩＨＷＶ（Ｋ／Ｒ）ＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＤＧＨＴＫＹＡＰＫＦＱＶＫ（Ｖ／Ａ）ＴＩＴＡＤＴＳＴ（Ｓ／Ｎ）ＴＡＹ（Ｌ／Ｍ）（Ｅ／Ｑ）ＬＳＳＬ（Ｒ／Ｔ）ＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＧＹＧＲＥＶＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：２６）。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、表３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体のＶＨ領域は、配列番号：１０、１２、１４、１６、および１８（表３）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体のＶＨ領域は、配列番号：１４を含む。
Figure 2020502996
Figure 2020502996
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図１に示され、配列番号：１０に記載のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し、アミノ酸１がＧｌｕであり、アミノ酸５がＶａｌであり、アミノ酸１１がＬｅｕであり、アミノ酸１２がＬｙｓであり、アミノ酸１３がＬｙｓであり、アミノ酸２０がＬｅｕであり、アミノ酸２３がＴｈｒであり、アミノ酸３８がＬｙｓであり、アミノ酸４０がＡｌａであり、アミノ酸４２がＧｌｙであり、アミノ酸６７がＡｌａであり、アミノ酸７５がＴｈｒであり、アミノ酸７６がＡｓｎであり、アミノ酸８０がＬｅｕであり、アミノ酸８１がＧｌｎであり、アミノ酸８３がＴｈｒであり、アミノ酸１０９がＶａｌであり、アミノ酸のナンバリングが図１に示されるようである、アミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図１に示され、配列番号：１０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図２に示され、配列番号：１２に記載のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し、アミノ酸１がＧｌｕであり、アミノ酸５がＶａｌであり、アミノ酸１１がＶａｌであり、アミノ酸１２がＬｙｓであり、アミノ酸１３がＬｙｓであり、アミノ酸２０がＬｅｕであり、アミノ酸２３がＴｈｒであり、アミノ酸３８がＬｙｓであり、アミノ酸４０がＡｌａであり、アミノ酸４２がＧｌｙであり、アミノ酸６７がＡｌａであり、アミノ酸７５がＴｈｒであり、アミノ酸７６がＡｓｎであり、アミノ酸８０がＬｅｕであり、アミノ酸８１がＧｌｕであり、アミノ酸８３がＡｒｇであり、アミノ酸１０９がＶａｌであり、アミノ酸のナンバリングが図２に示されるようである、アミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図２に示され、配列番号：１２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図３に示され、配列番号：１４に記載のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し、アミノ酸１がＧｌｎであり、アミノ酸５がＶａｌであり、アミノ酸１１がＶａｌであり、アミノ酸１２がＬｙｓであり、アミノ酸１３がＬｙｓであり、アミノ酸２０がＬｅｕであり、アミノ酸２３がＴｈｒであり、アミノ酸３８がＬｙｓであり、アミノ酸４０がＡｌａであり、アミノ酸４２がＧｌｙであり、アミノ酸６７がＶａｌであり、アミノ酸７５がＴｈｒであり、アミノ酸７６がＳｅｒであり、アミノ酸８０がＬｅｕであり、アミノ酸８１がＧｌｕであり、アミノ酸８３がＡｒｇであり、アミノ酸１０９がＶａｌであり、アミノ酸のナンバリングが図３に示されるようである、アミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図３に示され、配列番号：１４に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図４に示され、配列番号：１６に記載のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し、アミノ酸１がＧｌｎであり、アミノ酸５がＶａｌであり、アミノ酸１１がＶａｌであり、アミノ酸１２がＬｙｓであり、アミノ酸１３がＬｙｓであり、アミノ酸２０がＶａｌであり、アミノ酸２３がＴｈｒであり、アミノ酸３８がＡｒｇであり、アミノ酸４０がＡｌａであり、アミノ酸４２がＧｌｙであり、アミノ酸６７がＶａｌであり、アミノ酸７５がＴｈｒであり、アミノ酸７６がＳｅｒであり、アミノ酸８０がＭｅｔであり、アミノ酸８１がＧｌｕであり、アミノ酸８３がＡｒｇであり、アミノ酸１０９がＶａｌであり、アミノ酸のナンバリングが図４に示されるようである、アミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図４に示され、配列番号：１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図５に示され、配列番号：１８に記載のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し、アミノ酸１がＧｌｎであり、アミノ酸５がＶａｌであり、アミノ酸１１がＶａｌであり、アミノ酸１２がＬｙｓであり、アミノ酸１３がＬｙｓであり、アミノ酸２０がＶａｌであり、アミノ酸２３がＡｌａであり、アミノ酸３８がＡｒｇであり、アミノ酸４０がＡｌａであり、アミノ酸４２がＧｌｙであり、アミノ酸６７がＶａｌであり、アミノ酸７５がＴｈｒであり、アミノ酸７６がＳｅｒであり、アミノ酸８０がＭｅｔであり、アミノ酸８１がＧｌｕであり、アミノ酸８３がＡｒｇであり、アミノ酸１０９がＶａｌであり、アミノ酸のナンバリングが図５に示されるようである、アミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図５に示され、配列番号：１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、以下の配列を含むＶＬ領域を含む：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＳＣＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＭＮＷＹＱＱＫ（Ｔ／Ｐ）ＧＱＰＰＫ（Ｉ／Ｌ）ＬＩＹＤＡＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥ（Ｅ／Ｐ）ＥＤＦＡ（Ｉ／Ｖ）ＹＹＣＱＱＳＮＥＤＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：２７）。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、表４のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体のＶＬ領域は、配列番号：２０、２２、および２４（表４）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体のＶＬ領域は、配列番号：２２を含む。
Figure 2020502996
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図６に示され、配列番号：２０に記載のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し、アミノ酸９がＡｓｐであり、アミノ酸１７がＧｌｕであり、アミノ酸４０がＴｈｒであり、アミノ酸４６がＩｌｅであり、アミノ酸７４がＴｈｒであり、アミノ酸７６がＳｅｒであり、アミノ酸７７がＳｅｒであり、アミノ酸７８がＬｅｕであり、アミノ酸８０がＧｌｕであり、アミノ酸８３がＰｈｅであり、アミノ酸８５がＩｌｅであり、アミノ酸１０４がＶａｌであり、アミノ酸のナンバリングが図６に示されるようである、アミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図６に示され、配列番号：２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図７に示され、配列番号：２２に記載のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し、アミノ酸９がＡｓｐであり、アミノ酸１７がＧｌｕであり、アミノ酸４０がＰｒｏであり、アミノ酸４６がＩｌｅであり、アミノ酸７４がＴｈｒであり、アミノ酸７６がＳｅｒであり、アミノ酸７７がＳｅｒであり、アミノ酸７８がＬｅｕであり、アミノ酸８０がＰｒｏであり、アミノ酸８３がＰｈｅであり、アミノ酸８５がＩｌｅであり、アミノ酸１０４がＶａｌであり、アミノ酸のナンバリングが図７に示されるようである、アミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図７に示され、配列番号：２２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図８に示され、配列番号：２４に記載のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し、アミノ酸９がＡｓｐであり、アミノ酸１７がＧｌｕであり、アミノ酸４０がＰｒｏであり、アミノ酸４６がＬｅｕであり、アミノ酸７４がＴｈｒであり、アミノ酸７６がＳｅｒであり、アミノ酸７７がＳｅｒであり、アミノ酸７８がＬｅｕであり、アミノ酸８０がＰｒｏであり、アミノ酸８３がＰｈｅであり、アミノ酸８５がＶａｌであり、アミノ酸１０４がＶａｌであり、アミノ酸のナンバリングが図８に示されるようである、アミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図８に示され、配列番号：２４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図１に示され、配列番号：１０に記載のようなＶＨバリアント１のアミノ酸配列；およびｂ）図６に示され、配列番号：２０に記載のようなＶＬバリアント１のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図１に示され、配列番号：１０に記載のようなＶＨバリアント１のアミノ酸配列、およびｂ）図７に示され、配列番号：２２に記載のようなＶＬバリアント２のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図１に示され、配列番号：１０に記載のようなＶＨバリアント１のアミノ酸配列；およびｂ）図８に示され、配列番号：２４に記載のようなＶＬバリアント５のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図２に示され、配列番号：１２に記載のようなＶＨバリアント２のアミノ酸配列；およびｂ）図６に示され、配列番号：２０に記載のようなＶＬバリアント１のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図２に示され、配列番号：１２に記載のようなＶＨバリアント２のアミノ酸配列；およびｂ）図７に示され、配列番号：２２に記載のようなＶＬバリアント２のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図２に示され、配列番号：１２に記載のようなＶＨバリアント２のアミノ酸配列；およびｂ）図８に示され、配列番号：２４に記載のようなＶＬバリアント５のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図３に示され、配列番号：１４に記載のようなＶＨバリアント３のアミノ酸配列；およびｂ）図６に示され、配列番号：２０に記載のようなＶＬバリアント１のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図３に示され、配列番号：１４に記載のようなＶＨバリアント３のアミノ酸配列；およびｂ）図７に示され、配列番号：２２に記載のＶＬバリアント２のアミノ酸配列。いくつかの実施形態では抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）配列番号：１４に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のパーセント同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２２に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のパーセント同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）配列番号：１４のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２２のアミノ酸配列を含むＶＬ領域。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図３に示され、配列番号：１４に記載のようなＶＨバリアント３のアミノ酸配列；およびｂ）図８に示され、配列番号：２４に記載のようなＶＬバリアント５のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図４に示され、配列番号：１６に記載のようなＶＨバリアント４のアミノ酸配列；およびｂ）図６に示され、配列番号：２０に記載のようなＶＬバリアント１のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図４に示され、配列番号：１６に記載のようなＶＨバリアント４のアミノ酸配列；およびｂ）図７に示され、配列番号：２２に記載のようなＶＬバリアント２のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図４に示され、配列番号：１６に記載のようなＶＨバリアント４のアミノ酸配列；およびｂ）図８に示され、配列番号：２４に記載のようなＶＬバリアント５のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図５に示され、配列番号：１８に記載のようなＶＨバリアント５のアミノ酸配列；およびｂ）図６に示され、配列番号：２０に記載のようなＶＬバリアント１のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図５に示され、配列番号：１８に記載のようなＶＨバリアント５のアミノ酸配列；およびｂ）図７に示され、配列番号：２２に記載のようなＶＬバリアント２のアミノ酸配列。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）図５に示され、配列番号：１８に記載のようなＶＨバリアント５のアミノ酸配列；およびｂ）図８に示され、配列番号：２４に記載のようなＶＬバリアント５のアミノ酸配列。
特定の実施形態では、抗体は、配列番号：１４を含むＶＨ領域、配列番号：２２を含むＶＬ領域、および重鎖定常領域を含み；重鎖定常領域は、ＩｇＧ４定常領域を含み、配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基３０８はロイシンであり、配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基３１４はセリンであり；抗体は活性化Ｃ１ｓに特異的に結合する。別の実施形態では、抗体は、配列番号：１４を含むＶＨ領域、配列番号：２２を含むＶＬ領域、および配列番号：２８を含む重鎖定常領域を含み；抗体は活性化Ｃ１ｓに特異的に結合する。
いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２９に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。非限定的な一例として、いくつかの場合では、本開示の抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３０に対し、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。非限定的な一例として、いくつかの場合では、本開示の抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号：２９を含む重鎖および配列番号：３０を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）配列番号：２９に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：３０に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖。いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は以下を含む：ａ）配列番号：２９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖；およびｂ）配列番号：３０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖。いくつかの実施形態では、そのような抗体を産生するために、配列番号：３１および配列番号：３２に記載のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を使用できる。
ある特定の実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、軽鎖定常領域は配列番号：４５（ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ）を含む。
結合親和性
いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、補体系を有する個体からの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、補体系を有する哺乳類、魚類、または無脊椎動物からの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、哺乳動物の補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒトの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、ラットの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、図１３（配列番号：９）に示されるアミノ酸配列を有する補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。アミノ酸配列番号：９は、ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）の補体Ｃ１ｓタンパク質を表し、これは図１３に記述されるアミノ酸配列を有する。
いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、２．５ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）で補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、２ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、１．５ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、１ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質に結合する。いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、０．３ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、０．２ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、０．１ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。Ｃ１ｓタンパク質に対する抗体の結合を測定する方法は、当業者によって決定することができる。
いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、９０ｐＭ以下、８０ｐＭ以下、７０ｐＭ以下、６０ｐＭ以下、５０ｐＭ以下、４０ｐＭ以下、３０ｐＭ以下、２０ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、９ｐＭ以下、８ｐＭ以下、７ｐＭ以下、６ｐＭ以下、５ｐＭ以下、４ｐＭ以下、３ｐＭ以下、２ｐＭ以下、１ｐＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。
いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、２．５ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒトの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、１．５ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒトの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、２ｎＭ以下のＫＤでヒトの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、１ｎＭ以下のＫＤでヒトの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下のＫＤでヒトの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、０．３ｎＭ以下のＫＤでヒトの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、０．２ｎＭ以下のＫＤでヒトの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、０．１ｎＭ以下のＫＤでヒトの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。ヒトのＣ１ｓタンパク質に対する抗体の結合を測定する方法は、当業者によって決定することができる。いくつかの場合では、実施例に記載されるように結合アッセイは、抗体とヒトのＣ１ｓタンパク質との間のＫＤを決定するのに使用される。
いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、９０ｐＭ以下、８０ｐＭ以下、７０ｐＭ以下、６０ｐＭ以下、５０ｐＭ以下、４０ｐＭ以下、３０ｐＭ以下、２０ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、９ｐＭ以下、８ｐＭ以下、７ｐＭ以下、６ｐＭ以下、５ｐＭ以下、４ｐＭ以下、３ｐＭ以下、２ｐＭ以下、１ｐＭ以下のＫＤでヒトの補体Ｃ１ｓタンパク質と結合する。
いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、１０−８Ｍもしくはそれ以下、５×１０−９Ｍもしくはそれ以下、または１０−９Ｍもしくはそれ以下の５０％最大阻害濃度（ＩＣ５０）で古典的補体経路を阻害する。
本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、それを必要とする個体に投与される場合、１日〜１週間、１週間〜２週間、２週間〜４週間、４週間〜２カ月、または２カ月を超える期間、１０％〜１００％（例えば、１０％〜１５％、１５％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％）、補体経路（ＣＰ）の活性を低減することができる。
例えば、いくつかの場合では、本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の単回用量は、それを必要とする個体に投与される場合、１日〜１週間、１週間〜２週間、２週間〜４週間、４週間〜２カ月、または２カ月を超える期間、１０％〜１００％（例えば、１０％〜１５％、１５％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％）、ＣＰ活性を低減することができる。
本開示の抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、それを必要とする個体に投与される場合、１日〜１週間、１週間〜２週間、２週間〜４週間、４週間〜２カ月、または２カ月を超える期間、１０％〜１００％（例えば、１０％〜１５％、１５％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％）、ＣＰ活性を低減するのに有効であるヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度を提供することができる。
核酸、発現ベクター、および宿主細胞
本開示は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。いくつかの場合では、本開示の核酸は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体のＶＨ領域をコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの場合では、本開示の核酸は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体のＶＬ領域をコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの場合では、本開示の核酸は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域をコードするヌクレオチド配列を含む。
本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列は、１つまたはそれ以上の制御因子、例えばプロモーターおよびエンハンサーに作動可能に連結することができ、それは、意図した標的細胞（例えば、コードされた抗体を合成するよう遺伝的に改変された細胞）におけるヌクレオチド配列の発現を可能にする。したがって、いくつかの場合では、本開示は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供し、ヌクレオチド配列は、１つまたはそれ以上の制御因子、例えばプロモーターおよび／またはエンハンサーに作動可能に連結する。
好適なプロモーターおよびエンハンサーの因子は当該技術分野において公知である。原核生物宿主細胞における使用に好適なプロモーターには、バクテリオファージＴ７ ＲＮＡポリメラーゼプロモーター；Ｔ３プロモーター；Ｔ５プロモーター；ラムダＰプロモーター；ｔｒｐプロモーター；ｌａｃオペロンプロモーター；ハイブリッドプロモーター、例えばｌａｃ／ｔａｃハイブリッドプロモーター、ｔａｃ／ｔｒｃハイブリッドプロモーター、ｔｒｐ／ｌａｃプロモーター、Ｔ７／ｌａｃプロモーター；ｔｒｃプロモーター；およびｔａｃプロモーターなど；ｇｐｔプロモーター；ａｒａＢＡＤプロモーター；インビボ制御プロモーター、例えば、ｓｓａＧプロモーターまたは関連するプロモーター（例えば米国特許公開第２００４０１３１６３７号を参照されたい）、ｐａｇＣプロモーター（ＰｕｌｋｋｉｎｅｎおよびＭｉｌｌｅｒ、Ｊ． Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．、１９９１：１７３（１）：８６〜９３頁；Ａｌｐｕｃｈｅ−Ａｒａｎｄａら、ＰＮＡＳ、１９９２；８９（２１）：１００７９〜８３頁）、およびｎｉｒＢプロモーター（Ｈａｒｂｏｒｎｅら（１９９２）Ｍｏｌ． Ｍｉｃｒｏ．６：２８０５〜２８１３頁）など（例えばＤｕｎｓｔａｎら（１９９９）Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ．６７：５１３３〜５１４１頁；ＭｃＫｅｌｖｉｅら（２００４）Ｖａｃｃｉｎｅ２２：３２４３〜３２５５頁；およびＣｈａｔｆｉｅｌｄら（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：８８８〜８９２頁を参照されたい）；ｓｉｇｍａ７０プロモーター、例えばコンセンサスｓｉｇｍａ７０プロモーター（例えばＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＸ７９８９８０、ＡＸ７９８９６１、およびＡＸ７９８１８３）；定常期プロモーター、例えばｄｐｓプロモーター、およびｓｐｖプロモーターなど；病原性アイランドＳＰＩ−２由来のプロモーター（例えばＷＯ９６／１７９５１を参照されたい）；ａｃｔＡプロモーター（例えばＳｈｅｔｒｏｎ−Ｒａｍａら（２００２）Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ．７０：１０８７〜１０９６頁を参照されたい）；ｒｐｓＭプロモーター（例えばＶａｌｄｉｖｉａおよびＦａｌｋｏｗ（１９９６）．Ｍｏｌ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２２：３６７を参照されたい）；ｔｅｔプロモーター（例えばＨｉｌｌｅｎ，Ｗ．およびＷｉｓｓｍａｎｎ，Ａ．（１９８９）Ｉｎ Ｓａｅｎｇｅｒ，Ｗ．およびＨｅｉｎｅｍａｎｎ， Ｕ．（編）、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ． Ｍａｃｍｉｌｌａｎ， Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ、Ｖｏｌ．１０、１４３〜１６２頁を参照されたい）；およびＳＰ６プロモーター（例えばＭｅｌｔｏｎら（１９８４）Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：７０３５を参照されたい）などが含まれるがこれらに限定されない。大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）などの原核生物における使用のために好適な強力なプロモーターには、Ｔｒｃ、Ｔａｃ、Ｔ５、Ｔ７、およびＰラムダが含まれるがこれらに限定されない。細菌宿主細胞において使用するためのオペレーターの非限定的な例には、ラクトースプロモーターオペレーター（ラクトースと接触するとＬａｃＩリプレッサータンパク質が立体配座を変化させ、それによってＬａｃＩリプレッサータンパク質がオペレーターと結合するのを妨げる）、トリプトファンプロモーターオペレーター（トリプトファンと複合体を形成する場合、ＴｒｐＲリプレッサータンパク質はオペレーターと結合する立体配座を有し；トリプトファンの非存在下では、ＴｒｐＲリプレッサータンパク質はオペレーターと結合しない立体配座を有する）、およびｔａｃプロモーターオペレーター（例えば、ｄｅＢｏｅｒら（１９８３）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．８０：２１〜２５頁を参照されたい）が含まれる。
いくつかの実施形態では、例えば、酵母細胞における発現のための好適なプロモーターは構成的プロモーター、例えば、ＡＤＨ１プロモーター、ＰＧＫ１プロモーター、ＥＮＯプロモーター、およびＰＹＫ１プロモーターなど；または調節可能なプロモーター、例えば、ＧＡＬ１プロモーター、ＧＡＬ１０プロモーター、ＡＤＨ２プロモーター、ＰＨＯ５プロモーター、ＣＵＰ１プロモーター、ＧＡＬ７プロモーター、ＭＥＴ２５プロモーター、ＭＥＴ３プロモーター、ＣＹＣ１プロモーター、ＨＩＳ３プロモーター、ＡＤＨ１プロモーター、ＰＧＫプロモーター、ＧＡＰＤＨプロモーター、ＡＤＣ１プロモーター、ＴＲＰ１プロモーター、ＵＲＡ３プロモーター、ＬＥＵ２プロモーター、ＥＮＯプロモーター、ＴＰ１プロモーター、およびＡＯＸ１（例えば、ピキア属（Ｐｉｃｈｉａ）における使用のため）である。
真核細胞における発現のために、好適なプロモーターには、軽鎖および／または重鎖免疫グロブリン遺伝子プロモーターおよびエンハンサーの因子；サイトメガロウイルス最初期プロモーター；単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター；初期および後期のＳＶ４０プロモーター；レトロウイルスに由来する長鎖末端反復配列に存在するプロモーター；マウスメタロチオネインＩプロモーター；ならびに様々な当該技術分野で公知の組織特異的プロモーターが含まれるがこれらに限定されない。構成的哺乳動物プロモーターには、以下の遺伝子に対するプロモーターが含まれるがこれらに限定されない：ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）、アデノシンデアミナーゼ、ピルビン酸キナーゼ、βアクチンプロモーター、および他の構成的プロモーター。真核細胞において構成的に機能するさらなる例示的なウイルスプロモーターには、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、シミアンウイルス（例えば、ＳＶ４０）、パピローマウイルス、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ラウス肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、モロニー白血病ウイルスおよび他のレトロウイルスの長鎖末端反復配列（ＬＴＲ）由来のプロモーター、ならびに単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼプロモーターが含まれる。他の構成的プロモーターは当業者に公知である。本開示の遺伝子発現配列として有用なプロモーターには誘導性プロモーターも含まれる。誘導性プロモーターは、誘導性因子の存在下で発現する。例えば、メタロチオネインプロモーターは、特定の金属イオンの存在下で転写および翻訳を促進するように誘導される。他の誘導性プロモーターは当業者に公知である。
好適なベクターおよびプロモーターの選択は、十分に当業者のレベル内である。
本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、当該技術分野に公知の任意の発現ベクターおよび／またはクローニングベクターに存在し得る。本明細書において使用される場合、発現ベクターは、適切な宿主細胞に導入された場合に、挿入されたコード配列の転写および翻訳に必要な因子を含むか、または、ＲＮＡウイルスベクターの場合には、複製および翻訳に必要な因子を含む、任意の核酸コンストラクトを指す。発現ベクターは、プラスミド、ファージミド、ウイルス、およびそれらの誘導体を含み得る。
本開示のある特定の態様は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む組換えベクターを提供し、組換えベクターはクローニングベクターである。本開示のある特定の態様は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む組換えベクターを提供し、組換えベクターは、発現ベクター、例えば、ヌクレオチド配列は、コードされた抗体の発現を確かにする発現ベクターの適切な制御配列に作動可能に連結される。対象の抗体が２つの別個のポリペプチドを含む場合、２つのポリペプチドをコードする核酸を同一または別個のベクターにクローニングして、１つまたはそれ以上の組換えベクターを形成することができる。組換えベクターは、選択マーカー、複製起点、および組換えベクター（例えば、組換え発現ベクター）の複製および／または維持をもたらす他の特徴を含み得る。
多数の好適なベクターおよびプロモーターが当業者に公知であり；対象の組換えベクターを生成するための多くのものが市販されている。以下のベクターを例として提供する。細菌：ｐＢｓ、ｐｈａｇｅｓｃｒｉｐｔ、ＰｓｉＸ１７４、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＳＫ、ｐＢｓ ＫＳ、ｐＮＨ８ａ、ｐＮＨ１６ａ、ｐＮＨ１８ａ、ｐＮＨ４６ａ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ， Ｌａ Ｊｏｌｌａ， Ｃａｌｉｆ．， ＵＳＡ）；ｐＴｒｃ９９Ａ、ｐＫＫ２２３−３、ｐＫＫ２３３−３、ｐＤＲ５４０、およびｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ， Ｕｐｐｓａｌａ， Ｓｗｅｄｅｎ）。真核生物：ｐＷＬｎｅｏ、ｐＳＶ２ｃａｔ、ｐＯＧ４４、ＰＸＲ１、ｐＳＧ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）ｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐＭＳＧ、およびｐＳＶＬ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）。
発現ベクターは一般に、異種タンパク質をコードする核酸配列の挿入をもたらすためにプロモーター配列の近くに位置する便利な制限部位を有する。発現宿主において作動する選択マーカーが存在し得る。好適な発現ベクターには、ウイルスベクターが含まれるが、これに限定されない。ウイルスベクターの例には、以下に基づくウイルスベクターが含まれるがこれらに限定されない：ワクシニアウイルス；ポリオウイルス；アデノウイルス（例えばＬｉら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ３５：２５４３〜２５４９頁、１９９４；Ｂｏｒｒａｓら、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ６：５１５〜５２４頁、１９９９；ＬｉおよびＤａｖｉｄｓｏｎ、ＰＮＡＳ９２：７７００〜７７０４頁、１９９５；Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｈ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ５：１０８８〜１０９７頁、１９９９；ＷＯ９４／１２６４９、ＷＯ９３／０３７６９；ＷＯ９３／１９１９１；ＷＯ９４／２８９３８；ＷＯ９５／１１９８４ならびにＷＯ９５／００６５５を参照されたい）；アデノ随伴ウイルス（例えばＡｌｉら、Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ９：８１〜８６頁、１９９８、Ｆｌａｎｎｅｒｙら、ＰＮＡＳ９４：６９１６〜６９２１頁、１９９７；Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ３８：２８５７〜２８６３頁、１９９７；Ｊｏｍａｒｙら、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ４：６８３〜６９０頁、１９９７、Ｒｏｌｌｉｎｇら、Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ１０：６４１〜６４８頁、１９９９；Ａｌｉら、Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ５：５９１〜５９４頁、１９９６；ＷＯ９３／０９２３９のＳｒｉｖａｓｔａｖａ、Ｓａｍｕｌｓｋｉら、Ｊ． Ｖｉｒ．（１９８９）６３：３８２２〜３８２８頁；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎら、Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）１６６：１５４〜１６５頁；およびＦｌｏｔｔｅら、ＰＮＡＳ（１９９３）９０：１０６１３〜１０６１７頁を参照されたい）；ＳＶ４０；単純ヘルペスウイルス；およびレトロウイルスベクター（例えば、マウス白血病ウイルス、脾臓壊死ウイルス、およびラウス肉腫ウイルス、ハーベイ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスのようなレトロウイルス由来のベクター（例えばＭｉｙｏｓｈｉら、ＰＮＡＳ９４：１０３１９〜２３頁、１９９７；Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ７３：７８１２〜７８１６頁、１９９９を参照されたい））、骨髄増殖性肉腫ウイルス、および乳腺腫瘍ウイルス）などが含まれる。
いくつかの実施形態では、ベクターはウイルスベクターである。ウイルスベクターには、以下のウイルスからの核酸配列が含まれるが、これらに限定されない。レトロウイルス、例えばモロニーマウス白血病ウイルス、ハーベイマウス肉腫ウイルス、マウス乳腺腫瘍ウイルス、およびラウス肉腫ウイルス；アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス；ＳＶ４０型ウイルス；ポリオーマウイルス；エプスタインバーウイルス；パピローマウイルス；ヘルペスウイルス；ワクシニアウイルス；ポリオウイルス；ならびにレトロウイルスなどのＲＮＡウイルス。当技術分野において周知の他のベクターを容易に使用することができる。ある特定のウイルスベクターは、非必須遺伝子が目的の遺伝子で置き換えられている非細胞変性真核生物ウイルスに基づいている。非細胞変性ウイルスにはレトロウイルスが含まれ、そのライフサイクルはゲノムウイルスＲＮＡのＤＮＡへの逆転写とそれに続く宿主細胞ＤＮＡへのプロウイルスへの組込みを含む。レトロウイルスはヒトの遺伝子治療試験について承認されている。最も有用なのは、複製欠損の（すなわち、所望のタンパク質の合成を指示することはできるが、感染性粒子を製造することはできない）レトロウイルスである。そのような遺伝的に改変されたレトロウイルス発現ベクターは、インビボでの遺伝子の高効率形質導入のための一般的な有用性を有する。複製欠損レトロウイルスを生産する（外来遺伝物質のプラスミドへの組込み、パッケージング細胞株のプラスミドによるトランスフェクション、パッケージング細胞株による組換えレトロウイルスの産生、組織培養培地からのウイルス粒子の収集、およびウイルス粒子による標的細胞の感染の工程を含む）ための標準的なプロトコールは、Ｋｒｉｅｇｌｅｒ， Ｍ．、Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｗ．Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９０）およびＭｕｒｒｙ， Ｅ． Ｊ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ． ７、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｃｌｉｆｆｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．（１９９１）に提供される。
一実施形態では、ウイルスはアデノ随伴ウイルス、二本鎖ＤＮＡウイルスである。アデノ随伴ウイルスは、複製欠損であるように操作することができ、広範囲の細胞型および種を感染させることができる。それはさらに、熱および脂質溶媒安定性；造血細胞を含む多様な系統の細胞における高い形質導入頻度；ならびに重複感染阻害の欠如、これにより、複数回連続の形質導入が可能になる、などの利点を有する。報告によれば、アデノ随伴ウイルスは部位特異的様式でヒト細胞ＤＮＡに組み込まれ、それによって挿入変異導入の可能性およびレトロウイルス感染に特徴的な挿入遺伝子発現の変動性を最小限に抑えることができる。さらに、野生型アデノ随伴ウイルス感染によって、選択圧の非存在下で１００代を超える継代が組織培養で追跡されており、これはアデノ随伴ウイルスゲノム組込みが比較的安定した事象であることを意味する。アデノ随伴ウイルスは染色体外様式で機能させることもできる。
別の実施形態では、ウイルスベクターは、本明細書に開示されているような抗Ｃ１ｓ抗体をコードするポリヌクレオチドを担持するよう操作されているアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である。組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）を得るための一般的方法が開示されている。例えば米国特許第８，７３４，８０９号、２０１３／０１９５８０１、ならびにそれらに引用されている参照文献を参照されたい。いくつかの実施形態では、ｒＡＡＶベクターは、１つまたはそれ以上のＡＡＶ末端逆位配列（ＩＴＲ）および目的の導入遺伝子（例えば、最適化されたＦＩＸポリヌクレオチド配列）を含む。ある特定の実施形態では、ｒＡＡＶを作製する方法は、ＡＡＶキャプシドタンパク質またはその断片；機能的ｒｅｐ遺伝子；ＡＡＶ末端逆位配列（ＩＴＲ）および目的の導入遺伝子から構成されるｒＡＡＶベクター；ならびに、組換えＡＡＶベクターのＡＡＶキャプシドタンパク質へのパッケージングを可能にする十分なヘルパー機能をコードする核酸配列を含む所望の宿主細胞を培養することを含む。これらおよび関連する手順を実施するための物質と方法は、例えば、米国特許第８，７３４，８０９号、２０１３／０１９５８０１、ＰＣＴ／ＵＳ１９９７／０１５６９２、ＰＣＴ／ＵＳ２００２／０３３６９２、ＰＣＴ／ＵＳ２００２／０３３６３０、ＷＯ２００７／１４８９７１、ＷＯ００／２０５６１、ＷＯ０３／０４２３６１、およびＷＯ２００７／０４６７０に開示されている。
ほとんど全ての血清型に由来する１つまたはそれ以上の異なるＡＡＶベクター配列を本開示に従って使用することができる。特定のＡＡＶベクター配列の選択は、目的の志向性、必要とされるベクター収量などのような既知のパラメーターによって案内されるであろう。一般に、ＡＡＶ血清型はアミノ酸および核酸レベルで顕著な相同性のゲノム配列を有し、遺伝子機能の関連した組を提供し、関連したビリオンを生じ、かつ同様に複製して集まる。様々なＡＡＶ血清型のゲノム配列、およびゲノム類似性の概要については、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ８９７９０；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｊ０１９０１；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ０４３３０３；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ０８５７１６；Ｃｈｌｏｒｉｎｉら（１９９７、Ｊ． Ｖｉｒ．７１：６８２３〜３３頁）；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら（１９８３、Ｊ． Ｖｉｒ．４５：５５５〜６４頁）；Ｃｈｌｏｒｉｎｉら（１９９９、Ｊ． Ｖｉｒ．７３：１３０９〜１３１９頁）；Ｒｕｔｌｅｄｇｅら（１９９８、Ｊ． Ｖｉｒ．７２：３０９〜３１９頁）；およびＷｕら（２０００、Ｊ． Ｖｉｒ．７４：８６３５〜４７頁）を参照されたい。ＡＡＶ血清型１、２、３、４、および５は、本開示の文脈において使用するためのＡＡＶヌクレオチド配列の例示的な供給源である。ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、もしくはＡＡＶ９、または、例えばキャプシドシャッフリング技術およびＡＡＶキャプシドライブラリーによって得られるか、または新規に設計された、開発されたもしくは進化したＩＴＲからの新規に開発されたＡＡＶ様粒子もまた、ある特定の開示用途に好適である。Ｄａｌｋａｒａ， Ｄら（２０１３）、Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ． Ｍｅｄ．５（１８９）：１８９ｒａ７６；Ｋｏｔｔｅｒｍａｎ， ＭＡ Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔ．（２０１４）１５（７）：４５５を参照されたい。
他の実施形態では、ベクターはレンチウイルス由来である。ある特定の実施形態では、ベクターは、非分裂細胞に感染することができる組換えレンチウイルスのベクターである。
レンチウイルスゲノムおよびプロウイルスＤＮＡは、典型的にはレトロウイルスに見出される３つの遺伝子：ｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖを有し、これらは２つの長鎖末端反復配列（ＬＴＲ）の配列に隣接している。ｇａｇ遺伝子は内部構造（マトリックス、キャプシド、およびヌクレオキャプシド）タンパク質をコードし；ｐｏｌ遺伝子はＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ（逆転写酵素）、プロテアーゼおよびインテグラーゼをコードし；ｅｎｖ遺伝子はウイルスエンベロープ糖タンパク質をコードする。５’および３’ＬＴＲはビリオンＲＮＡの転写およびポリアデニル化を促進するのに役立つ。ＬＴＲはウイルス複製に必要な他の全てのシス作用配列を含む。レンチウイルスは、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｖｐｕ、ｎｅｆ、およびｖｐｘ（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２および／またはＳＩＶにおいて）を含むさらなる遺伝子を有する。
５’ＬＴＲに隣接しているのは、ゲノムの逆転写（ｔＲＮＡプライマー結合部位）およびウイルスＲＮＡの粒子への効率的キャプシド形成（Ｐｓｉ部位）に必要な配列である。キャプシド形成（またはレトロウイルスＲＮＡの感染性ビリオンへのパッケージング）に必要な配列がウイルスゲノムから欠けている場合、シス欠陥はゲノムＲＮＡのキャプシド形成を妨げる。
しかしながら、得られた変異体は全てのビリオンタンパク質の合成を指示することができるままである。本開示は、パッケージング機能、すなわち、ｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖ、ならびにｒｅｖおよびｔａｔを担持する２つまたはそれ以上のベクターによって好適な宿主細胞をトランスフェクトすることを含む、非分裂細胞に感染することができる組換えレンチウイルスを産生する方法を提供する。本明細書中で以下に開示されているように、機能的ｔａｔ遺伝子を欠くベクターはある特定の用途には望ましい。したがって、例えば、第１のベクターは、ウイルスのｇａｇおよびウイルスのｐｏｌをコードする核酸を提供し得、かつ別のベクターは、パッケージング細胞を産生するためにウイルスのｅｎｖをコードする核酸を提供し得る。本明細書においてトランスファーベクターとして同定される異種遺伝子を提供するベクターをそのパッケージング細胞に導入することにより、目的の外来遺伝子を担持する感染性ウイルス粒子を放出する産生細胞がもたらされる。
ベクターおよび外来遺伝子の上述の配置によれば、第２のベクターはウイルスエンベロープ（ｅｎｖ）遺伝子をコードする核酸を提供することができる。ｅｎｖ遺伝子は、レトロウイルスを含むほぼ全ての好適なウイルスに由来し得る。いくつかの実施形態では、ｅｎｖタンパク質は、ヒトおよび他の種の細胞の形質導入を可能にする広宿主性のエンベロープタンパク質である。
レトロウイルス由来のｅｎｖ遺伝子の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない：モロニーマウス白血病ウイルス（ＭｏＭｕＬＶまたはＭＭＬＶ）、ハーベイマウス肉腫ウイルス（ＨａＭｕＳＶまたはＨＳＶ）、マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭｕＭＴＶまたはＭＭＴＶ）、テナガザル白血病ウイルス（ＧａＬＶまたはＧＡＬＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、およびラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）。水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）プロテインＧ（ＶＳＶ Ｇ）、肝炎ウイルスおよびインフルエンザのものなどの他のｅｎｖ遺伝子もまた使用することができる。
ウイルスのｅｎｖ核酸配列を提供するベクターは、本明細書の他の箇所に記載されている制御配列と作動可能に結合している。
ある特定の実施形態では、ベクターは、非分裂細胞を形質導入するベクターの能力を損なうことなく、ＨＩＶの病原性遺伝子ｅｎｖ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕおよびｎｅｆが欠失されたレンチウイルスベクターを含む。
いくつかの実施形態では、ベクターは、３’ＬＴＲのＵ３領域の欠失を含むレンチウイルスベクターを含む。Ｕ３領域の欠失は、完全欠失または部分欠失であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む本開示のレンチウイルスベクターは、（ａ）ｇａｇ、ｐｏｌ、またはｇａｇおよびｐｏｌ遺伝子を含む第１のヌクレオチド配列、および（ｂ）異種ｅｎｖ遺伝子を含む第２のヌクレオチド配列によって細胞にトランスフェクトすることができ、ここで、レンチウイルスベクターは機能的ｔａｔ遺伝子を欠いている。他の実施形態では、細胞は、ｒｅｖ遺伝子を含む第４のヌクレオチド配列によってさらにトランスフェクトされる。ある特定の実施形態では、レンチウイルスベクターは、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、ｖｐｘ、およびｎｅｆ、またはそれらの組み合わせから選択される機能的遺伝子を欠いている。
ある特定の実施形態では、レンチウイルスベクターは、ｇａｇタンパク質、Ｒｅｖ応答因子、中央ポリプリン配列（ｃＰＰＴ）、またはそれらの任意の組み合わせをコードする１つまたはそれ以上のヌクレオチド配列を含む。
レンチウイルスベクターの例は、参照によってその全体を本明細書に組み入れる、ＷＯ９９３１２５１、ＷＯ９７１２６２２、ＷＯ９８１７８１５、ＷＯ９８１７８１６、およびＷＯ９８１８９３４に開示されている。
他のベクターにはプラスミドベクターが含まれる。プラスミドベクターは当該技術分野で広く記載されており、かつ当業者に周知である。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９を参照されたい。ここ数年、プラスミドベクターは、それらが宿主ゲノム内で複製することができず、宿主ゲノムに組み込むことができないために、インビボで細胞に遺伝子を送達するのに特に有利であることが見出された。しかしながら、宿主細胞と適合性のあるプロモーターを有するこれらのプラスミドは、プラスミド内に作動可能にコードされている遺伝子からペプチドを発現することができる。商業的供給業者から入手可能ないくつかの一般的に使用されるプラスミドは、ｐＢＲ３２２、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、様々なｐｃＤＮＡプラスミド、ｐＲＣ／ＣＭＶ、様々なｐＣＭＶプラスミド、ｐＳＶ４０、およびｐＢｌｕｅＳｃｒｉｐｔを含む。具体的なプラスミドのさらなる例には、ｐｃＤＮＡ３．１、カタログ番号Ｖ７９０２０；ｐｃＤＮＡ３．１／ｈｙｇｒｏ、カタログ番号Ｖ８７０２０；ｐｃＤＮＡ４／ｍｙｃ−Ｈｉｓ、カタログ番号Ｖ８６３２０；およびｐＢｕｄＣＥ４．１、カタログ番号Ｖ５３２２０が含まれ、全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ．）によって供給される。他のプラスミドは当業者に周知である。さらに、プラスミドは標準的な分子生物学的技術を用いてカスタムに設計してＤＮＡの特定の断片を除去および／または付加することができる。
宿主細胞
本開示は、対象の核酸で遺伝子改変されている単離された遺伝子改変宿主細胞（例えば、インビトロ細胞）を提供する。いくつかの実施形態では、対象の単離された遺伝子改変宿主細胞は本発明の抗体を産生することができる。そのような細胞は、「組換え細胞」または「遺伝子改変宿主細胞」と呼ばれる。本開示の遺伝子改変宿主細胞は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む。
好適な宿主細胞には、哺乳動物細胞、昆虫宿主細胞、酵母細胞のような真核生物宿主細胞；および細菌細胞のような原核細胞が含まれる。対象核酸の宿主細胞への導入は、例えばリン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介トランスフェクション、リポソーム媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、または他の公知の方法によって行うことができる。
好適な哺乳動物細胞には、初代細胞および不死化細胞株が含まれる。好適な哺乳動物細胞株には、ヒト細胞株、非ヒト霊長類細胞株、およびげっ歯類（例えば、マウス、ラット）細胞株などが含まれる。好適な哺乳動物細胞株には、ＨｅＬａ細胞（例えば、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）番号ＣＣＬ−２）、ＣＨＯ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ９６１８、ＣＣＬ６１、ＣＲＬ９０９６）、２９３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５７３）、ベロ（Ｖｅｒｏ）細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（例えばＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５８）、Ｈｕｈ−７細胞、ＢＨＫ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１０）、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１７２１）、ＣＯＳ細胞、ＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５１）、ＣＶＩ（サル腎臓系統）、ＲＡＴ１細胞、マウスＬ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬＩ．３）、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）、およびＨＬＨｅｐＧ２細胞などが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの場合では、細胞はＨＥＫ細胞である。ある特定の実施形態では、細胞はＨＥＫ２９３細胞である。いくつかの場合では、細胞はＣＨＯ細胞、例えばＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−６１）、ＣＨＯ−Ｍ細胞、ＣＨＯ−ＤＧ４４細胞（ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−３３５６）、ＤＵＸＢ１１（チャイニーズハムスター卵巣系統、ＤＨＦＲマイナス）、Ｒ１６１０（チャイニーズハムスター線維芽細胞）、ＢＡＬＢＣ／３Ｔ３（マウス線維芽細胞）、ＨＡＫ（ハムスター腎臓系統）、ＳＰ２／Ｏ（マウス骨髄腫）、Ｐ３ｘ６３−Ａｇ３．６５３（マウス骨髄腫）、ＢＦＡ−１ｃ１ＢＰＴ（ウシ内皮細胞）、ＲＡＪＩ（ヒトリンパ球）、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）ＮＳ０、ＣＡＰ、およびＢＨＫ２１などである。いくつかの実施形態では、宿主細胞はＣＯＳ細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は２９３細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞はＣＨＯ細胞である。
好適な酵母細胞には、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）、ピキア・フィンランディカ（Ｐｉｃｈｉａ ｆｉｎｌａｎｄｉｃａ）、ピキア・トレハロフイラ（Ｐｉｃｈｉａ ｔｒｅｈａｌｏｐｈｉｌａ）、ピキア・コクラマエ（Ｐｉｃｈｉａ ｋｏｃｌａｍａｅ）、ピキア・メンブラナエファキエンス（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ）、ピキア・オプンティアエ（Ｐｉｃｈｉａ ｏｐｕｎｔｉａｅ）、ピキア・サーモトレランス（Ｐｉｃｈｉａ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ）、ピキア・サリクタリア（Ｐｉｃｈｉａ ｓａｌｉｃｔａｒｉａ）、ピキア・グエルキューム（Ｐｉｃｈｉａ ｇｕｅｒｃｕｕｍ）、ピキア・ピジュペリ（Ｐｉｃｈｉａ ｐｉｊｐｅｒｉ）、ピキア・スティピティス（Ｐｉｃｈｉａ ｓｔｉｐｔｉｓ）、ピキア・メタノリカ（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）、ピキア属の種（Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．）、サッカロミケス・ケレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、サッカロミケス属の種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、メタノール資化酵母（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、クルイウェロマイセス属の種（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、クルイウェロマイセス・ラクティス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、クロコウジカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、ニホンコウジカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、トリコデルマ・リーセイ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）、クリソスポリウム・ラクノウェンス（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ）、フザリウム属の種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）、フザリウム・グラミネウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｇｒａｍｉｎｅｕｍ）、フザリウム・べネナタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｅｎｅｎａｔｕｍ）、アカパンカビ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）、およびコナミドリムシ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓ ｒｅｉｎｈａｒｄｔｉｉ）などが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、宿主細胞はサッカロミケス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）である。いくつかの実施形態では、宿主細胞はピキア属（Ｐｉｃｈｉａ）である。
好適な原核細胞には、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）（例えば、枯草菌（Ｂ． ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、およびラクトバチルス属の種（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ．）などの様々な実験室株のいずれかが含まれるがこれらに限定されない。例えばＣａｒｒｉｅｒら（１９９２）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１１７６〜１１８１頁；米国特許第６，４４７，７８４号；およびＳｉｚｅｍｏｒｅら（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：２９９〜３０２頁を参照されたい。典型的には、実験室株は非病原性のものである。いくつかの実施形態では、宿主細胞は大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）である。
本開示の単離された核酸分子の宿主細胞への導入は、当業者に周知の様々な技術によって達成することができる。これらには、トランスフェクション（電気泳動およびエレクトロポレーションを含む）、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、エンベロープＤＮＡとの細胞融合、マイクロインジェクション、および無傷のウイルスによる感染が含まれるが、これらに限定されない。Ｒｉｄｇｗａｙ， Ａ． Ａ． Ｇ．「Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ」Ｃｈａｐｔｅｒ ２４．２、４７０〜４７２頁、Ｖｅｃｔｏｒｓ、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ａｎｄ Ｄｅｎｈａｒｄｔ編（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．１９８８）を参照されたい。最も好ましくは、宿主へのプラスミド導入はエレクトロポレーションによるものである。形質転換細胞を、軽鎖および重鎖の産生に適切な条件下で増殖させ、重鎖および／または軽鎖のタンパク質合成についてアッセイする。例示的なアッセイ技術としては、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、または蛍光活性化セルソーター分析（ＦＡＣＳ）、および免疫組織化学などが含まれる。
本開示の単離された核酸分子を含む宿主細胞は、適切な増殖培地中で増殖する。本明細書において使用される場合、用語「適切な増殖培地」は、細胞の増殖に必要とされる栄養素を含む培地を意味する。細胞増殖に必要な栄養素には、炭素源、窒素源、必須アミノ酸、ビタミン、ミネラル、および増殖因子が含まれる。場合により、培地は１つまたはそれ以上の選択因子を含み得る。場合により、培地はウシの子牛血清またはウシの胎仔血清（ＦＣＳ）を含み得る。一実施形態では、培地は実質的にＩｇＧを含まない。増殖培地は、一般に、例えば、薬物選択、またはＤＮＡコンストラクトの選択マーカーによって補完されるかまたはＤＮＡコンストラクトと同時トランスフェクトされる必須栄養素の欠乏によって、ＤＮＡコンストラクトを含む細胞を選択する。培養哺乳動物細胞は、一般に市販の血清含有培地または無血清培地（例えば、ＭＥＭ、ＤＭＥＭ、ＤＭＥＭ／Ｆ１２）で増殖させる。一実施形態では、培地は、ＣＤｏｐｔｉＣＨＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ．）である。別の実施形態では培地は、ＣＤ１７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ．）である。使用される特定の細胞株に適した培地の選択は、当業者のレベル内である。
医薬組成物
本開示は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。概して、本明細書において製剤とも呼ばれる医薬組成物は、有効量の本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む。「有効量」は、所望の結果、例えば、補体媒介性疾患または障害に関連する有害症状の低減、補体媒介性疾患または障害の症状の改善、補体媒介性疾患または障害の進行の緩徐化などをもたらすのに十分な投与量を意味する。概して、所望の結果は、少なくとも、対照と比較した、補体媒介性疾患または障害の症状の低減である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体が血液脳関門を通過するのを可能にするように製剤化および／または改変される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、血液脳関門を回避するような様式で送達される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、血液脳関門を通過することを促進するような剤と製剤化される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、血液脳関門を通過することを促進するような化合物に対して、直接的にまたはリンカーを介して融合される。
製剤
医薬組成物は、ボーラス注射による非経口投与（すなわち、静脈内、皮下、または筋肉内）のために製剤化することができる。注射のための製剤は、単位剤形で、例えばアンプルで、または保存剤を添加した複数用量容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、またはエマルションのような形態を取り得、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような配合剤を含む。代替的に、活性成分は、好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない水で構成するための粉末形態であり得る。
対象の方法において、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、所望の治療効果または診断効果をもたらすことのできる任意の都合の良い手段を用いて宿主に投与することができる。したがって、治療上の投与のために、剤を様々な製剤に組み入れることができる。さらに詳細には、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、適切な薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤、または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって医薬組成物に製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、およびエアロゾル剤のような固体、半固体、液体または気体の形態の製剤に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む。
医薬剤形において、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、それらの薬学的に許容される塩の形態で投与することができ、または単独でまたは適切に結合させて、ならびに他の薬学的に活性な化合物との組み合わせても使用することができる。以下の方法および賦形剤は単なる例示であり、決して限定的なものではない。
経口製剤の場合、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、錠剤、散剤、顆粒剤、またはカプセル剤を作製するために、単独で、または適切な添加物、例えばラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはポテトスターチのような従来の添加物と共に；結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤と共に；コーンスターチ、ポテトスターチまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤と共に；タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑剤と共に；および必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、および香味剤と共に組み合わせて使用することができる。
本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体を水性または非水性溶媒中、例えば植物油または他の類似の油、プロピレングリコール、合成脂肪酸グリセリド、注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステル中で；および必要に応じて、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、および保存剤のような従来の添加剤と共に、溶解、懸濁、または乳化することによって注射用製剤に製剤化することができる。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンゲルまたは不揮発性油が含まれる。静脈内ビヒクルには、流体および栄養補充剤、ならびに電解質補充剤（リンゲルデキストロースに基づく電解質補充剤のような）などが含まれる。さらに、本開示の医薬組成物は、医薬組成物の使用目的に応じて、ドーパミン、または精神薬理学的薬物のようなさらなる剤を含み得る。
本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む医薬組成物は、所望の純度を有する本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を、任意の生理学的に許容される担体、他の賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤および／または等張化剤と混合することによって調製される。許容される担体、他の賦形剤および／または安定剤は、使用される投与量および濃度で受容者に無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸のような緩衝剤；アスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニンおよびクエン酸を含む抗酸化剤；保存剤（エタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クロル−ｍ−クレゾール、メチルもしくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、またはそれらの組み合わせのような）；アルギニン、グリシン、オルニチン、リジン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリンおよびそれらの組み合わせのようなアミノ酸；単糖類、二糖類、および他の炭水化物；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；ゼラチンもしくは血清アルブミンのようなタンパク質；ＥＤＴＡのようなキレート剤；トレハロース、スクロース、ラクトース、グルコース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、グルコサミン、Ｎ−メチルグルコサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸などの糖類；ならびに／またはＴｗｅｅｎ、Ｂｒｉｊ Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン性界面活性剤を含む。
医薬組成物は、液体形態、凍結乾燥形態、または凍結乾燥形態から再構成された液体形態であり得、ここで凍結乾燥製剤は投与前に滅菌溶液で再構成される。凍結乾燥組成物を再構成するための標準的な手順は、ある分量の純水（典型的には凍結乾燥中に除去された分量に等しい）を戻すことである；しかしながら、抗菌剤を含む溶液は、非経口投与用の医薬組成物の生産に使用することができる；Ｃｈｅｎ（１９９２）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ １８、１３１１〜５４頁も参照されたい。
対象の医薬組成物における例示的な抗体濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。
本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の水性製剤は、例えば、約４．０〜約７．０、もしくは約５．０〜約６．０の範囲の、または代替的にｐＨ約５．５においてｐＨ緩衝液中で調製できる。この範囲内のｐＨに好適な緩衝剤の例には、リン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩の緩衝剤および他の有機酸緩衝剤が含まれる。緩衝剤濃度は、例えば緩衝剤および製剤の所望の等張性に応じて、約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、または約５ｍＭ〜約５０ｍＭであり得る。
等張化剤は、製剤の等張性を調節するために抗体製剤に含むことができる。例示的な等張化剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、およびアミノ酸の群からの任意の成分、糖、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、水性製剤は等張であるが、高張液または低張液が好適であり得る。用語「等張」は、それが比較される何らかの他の溶液、例えば生理学的塩溶液または血清と同一の等張性を有する溶液を表す。等張化剤は、約５ｍＭ〜約３５０ｍＭの量で、例えば１００ｍＭ〜３５０ｎＭの量で使用することができる。
界面活性剤を抗体製剤に添加して製剤化された抗体の凝集を減少させ、および／または製剤中の粒子の形成を最小限にし、および／または吸着を減少させることもできる。例示的な界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が含まれる。好適なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの例は、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０（ＴＷＥＥＮ ２０（商標）の商標で販売される）およびｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（Ｔｗｅｅｎ ８０（商標）の商標で販売される）である。好適なポリエチレン−ポリプロピレンコポリマーの例は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８またはＰＯＬＯＸＡＭＥＲ１８８（商標）の名称で販売されているものである。好適なポリオキシエチレンアルキルエーテルの例は、ＢＲＩＪ（商標）の商標で販売されているものである。界面活性剤の例示的な濃度は、約０．００１％〜約１％ｗ／ｖの範囲であり得る。
凍結乾燥プロセス中の不安定化条件に対して不安定な活性成分（例えばタンパク質）を保護するために凍結保護剤を添加することもできる。例えば、公知の凍結保護剤は糖（グルコースおよびスクロースを含む）；ポリオール（マンニトール、ソルビトールおよびグリセリンを含む）；およびアミノ酸（アラニン、グリシン、およびグルタミン酸を含む）を含む。凍結保護剤は、約１０ｍＭ〜５００ｎＭの量で含み得る。
いくつかの場合では、対象の製剤は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体、ならびに、上述の剤（例えば、界面活性剤、緩衝剤、安定剤、等張化剤）の１つまたはそれ以上を含み、エタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クロル−ｍ−クレゾール、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、およびそれらの組み合わせなどの１つまたはそれ以上の保存剤を本質的に含まない。他の実施形態では、保存剤は、製剤中に、例えば約０．００１〜約２％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で含まれる。
例えば、対象の製剤は、非経口投与に好適な液体または凍結乾燥の製剤であり得、かつ、以下のもの：約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体；約０．００１％〜約１％の少なくとも１つの界面活性剤；約１ｍＭ〜約１００ｍＭの緩衝液；場合により、約１０ｍＭ〜約５００ｍＭの安定剤；および約５ｍＭ〜約３０５ｍＭの等張化剤、を含み得；かつｐＨ約４．０〜約７．０を有する。
別の例として、対象の非経口製剤は以下：約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ ２０（ｗ／ｖ）；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；およびスクロース２５０ｍＭを含む液体または凍結乾燥の製剤であり；かつｐＨ５．５を有する。
別の例として、対象の非経口製剤は、以下を含む凍結乾燥製剤を含む：１）１５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体（例えば、本開示のヒト化抗Ｃ１ｓ抗体）；０．０４％のＴｗｅｅｎ ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；およびスクロース２５０ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または２）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；およびスクロース２５０ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または３）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；およびスクロース２５０ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または４）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；およびトレハロース２５０ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または５）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ ２０ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；およびトレハロース２５０ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する。
別の例として、対象の非経口製剤は、以下を含む液体製剤である：１）７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン１２０ｍＭ ；および２５０ １２５ｍＭのスクロース；かつｐＨ５．５を有する；または２）３７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン１０ｍＭ；およびスクロース１２５ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または３）３７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０１％のＴｗｅｅｎ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン１０ｍＭ；およびスクロース１２５ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または４）３７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン１０ｍＭ；トレハロース１２５ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または５）３７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０１％のＴｗｅｅｎ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン１０ｍＭ；およびトレハロース１２５ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または６）５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；および２５０ｍＭのトレハロース；かつｐＨ５．５を有する；または７）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；およびマンニトール２５０ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または８）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；および塩化ナトリウム１４０ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または９）１５０ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；およびトレハロース２５０ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または１０）１５０ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；およびマンニトール２５０ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または１１）１５０ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；および塩化ナトリウム１４０ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する；または１２）１０ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０１％のＴｗｅｅｎ２０ ｗ／ｖ；Ｌ−ヒスチジン２０ｍＭ；および塩化ナトリウム４０ｍＭ；かつｐＨ５．５を有する。
対象の抗体は、吸入を介して投与されるエアロゾル製剤として使用できる。対象の抗体は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、および窒素などのような許容される加圧噴射剤に製剤化することができる。経鼻スプレー製剤などのエアロゾル製剤には、活性剤と保存剤および等張剤との精製水溶液または他の溶液が含まれる。そのような製剤は、鼻粘膜に適合するｐＨおよび等張状態に調整される。
シロップ剤、エリキシル剤、および懸濁剤のような経口投与のための単位剤形を提供することができ、各剤形単位、例えば、小さじ１杯、大さじ１杯または錠剤は、所定量の組成物を含む。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、滅菌水、生理的食塩水または別の薬学的に許容される担体中の溶液として組成物中に対象の抗体を含むことができる。
本明細書において使用される場合、用語「単位剤形」は、ヒトおよび動物の対象のための単位投与量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は所定量の本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含み、薬学的に許容される希釈剤、担体またはビヒクルと組み合わせて所望の効果を生じるのに十分な量で計算される。対象の抗体に関する仕様は、使用される特定の抗体および達成されるべき効果、ならびに宿主中の各抗体に関連する薬力学に依存し得る。
他の投与様式もまた、本開示の方法と共に使用されるであろう。例えば、対象の抗体は、坐剤およびいくつかの場合では、エアロゾルおよび鼻腔内組成物中に製剤化することができる。坐剤の場合、ビヒクル組成物は、ポリアルキレングリコール、またはトリグリセリドのような従来の結合剤および担体を含むであろう。そのような坐剤は、約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、例えば約１％〜約２％の範囲の活性成分を含む混合物から形成することができる。
鼻腔内製剤は通常、鼻粘膜への刺激を引き起こさず、毛様体機能を著しく妨げることもないビヒクルを含むであろう。水、食塩水または他の公知の物質のような希釈剤を使用することができる。経鼻製剤はまた、クロロブタノールおよび塩化ベンザルコニウムのようであるがこれらに限定されない保存剤を含み得る。鼻粘膜による対象の抗体の吸収を増強するために界面活性剤が存在し得る。
対象の抗体は注射可能な製剤として投与することができる。典型的には、注射可能な組成物が溶液または懸濁液のいずれかとして調製され；注射前に液体ビヒクル中の溶液または懸濁液とするために好適な固体形態もまた調製し得る。製剤を乳化するか、または抗体をリポソームビヒクルに封入することもできる。
好適な賦形剤ビヒクルは、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセリン、またはエタノールなど、およびそれらの組み合わせである。さらに、必要に応じて、ビヒクルは、湿潤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝材のような少量の補助物質を含んでもよい。そのような剤形調製の実際の方法は公知であるか、または当業者に明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、第１７版、１９８５を参照されたい。投与される組成物または製剤は、いずれにせよ、治療されている対象において所望の状態を達成するのに適切な量の対象の抗体を含むであろう。
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤は、一般に容易に入手可能である。さらに、ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、および湿潤剤などのような薬学的に許容される補助物質は、一般に容易に入手可能である。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、制御放出製剤に製剤化される。持続放出製剤は、当該技術分野において周知の方法を用いて調製することができる。持続放出製剤の好適な例には、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、マトリックスは、成形品の形態、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ヒドロゲル、ポリラクチド、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。持続放出製剤に含まれる抗体の生物活性の喪失の可能性および抗体の免疫原性の変化の可能性は、適切な添加剤を使用することによって、含水量を制御することによっておよび特定のポリマーマトリックス組成物を開発することによって防止できる。
本開示の範囲内の制御放出は、多数の持続放出剤形のうちのいずれか１つを意味すると解釈することができる。以下の用語は、本開示の目的に関して、制御放出と実質的に同等であるとみなすことができる：持続放出、制御放出、遅延放出、デポー、持続放出、徐放、即時放出、長期放出、プログラム放出、持続放出、比例放出、持続放出、リポジトリ、遅延放出、持続放出、間隔放出、持続放出、タイムコート、時限放出、遅延作用、持続作用、長時間作用、長時間作用、持続作用、反復作用、遅効性、持続作用、および持続作用薬。これらの用語のさらなる論述はＬｅｓｃｚｅｋ Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ、Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、１９８７（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．）に見出すことができる。
様々な制御放出技術が非常に広範囲の薬物剤形を包含する。制御放出技術には、物理的システムおよび化学的システムが含まれるがこれらに限定されない。
物理的システムには、マイクロカプセル化、マクロカプセル化、および膜システムのような、速度制御膜を有するリザーバシステム；中空糸、超微孔性セルローストリアセテート、ならびに多孔質高分子基材および発泡体のような速度制御膜を含まないリザーバシステム；非多孔質、ポリマー、またはエラストマーのマトリックス（例えば、非侵食性、侵食性、環境作用物質の侵入、および分解性）に物理的に溶解したシステム、ならびに非多孔質、ポリマー、またはエラストマーのマトリックスに物理的に分散した材料（例えば、非侵食性、侵食性、環境作用物質の侵入、および分解性）を含むモノリシックシステム；外側制御層と化学的に類似または異なる貯蔵層を含む積層構造；ならびに浸透ポンプのような他の物理的方法、またはイオン交換樹脂への吸着が含まれるがこれらに限定されない。
化学的システムには、ポリマーマトリックスの化学的侵食（例えば、不均一もしくは均一侵食）、またはポリマーマトリックスの生物学的侵食（例えば、不均一もしくは均一）が含まれるがこれらに限定されない。制御放出のためのシステムのカテゴリーに関するさらなる論述は、Ａｇｉｓ Ｆ． Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８０（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．）に見出すことができる。
経口投与のために開発された多数の制御放出薬物製剤がある。これらには、浸透圧制御胃腸送達システム；流体力学的圧力制御胃腸送達システム；微孔性膜透過制御胃腸送達装置を含む、膜透過制御胃腸送達システム；胃液耐性腸標的放出制御型胃腸送達装置；ならびにゲル拡散制御胃腸送達システム；カチオン性およびアニオン性薬物を含む、イオン交換制御胃腸送達システムが含まれるが、これらに限定されない。制御放出薬物送達システムに関するさらなる情報は、Ｙｉｅ Ｗ． Ｃｈｉｅｎ、Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９９２（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．）に見出すことができる。
投与量
好適な投与量は、様々な臨床的要因に基づいて、担当医または他の資格のある医療関係者によって決定することができる。医学の技術分野でよく知られているように、任意の一人の患者に対する投与量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される特定の化合物、患者の性別、時間および投与経路、全体的な健康状態、および同時に投与されている他の薬物を含む多くの要素に左右される。本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、用量当たり１ｎｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与できる；しかしながら、特に上述の要素を考慮して、この例示的な範囲より下または上の用量が想定される。投与計画が連続注入である場合、それはまた、毎分体重１キログラム当たり１μｇから１０ｍｇの範囲であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の用量は、０．００１μｇ〜１０００μｇの範囲内であり；しかしながら、特に上述の要素を考慮して、この例示的な範囲より下または上の用量が想定される。いくつかの実施形態では、投与量は、例えば約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ体重、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇなど）の体重の範囲であり得る。例えば、投与量は、１ｍｇ／ｋｇ体重もしくは１０ｍｇ／ｋｇ体重、または１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内、または少なくとも１ｍｇ／ｋｇであり得る。上述の範囲の中間の用量もまた本開示の範囲内であることが意図されている。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、約１μｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１μｇ／ｍｌ〜約２．５μｇ／ｍｌ、約２．５μｇ／ｍｌ〜約５μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ〜約７．５μｇ／ｍｌ、約７．５μｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ〜約２５μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌ、約５０μｇ／ｍｌ〜約１００μｇ／ｍｌ、約１００μｇ／ｍｌ〜約２５０μｇ／ｍｌ、約２５０μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約５００μｇ／ｍｌ〜約７５０μｇ／ｍｌ、または約７５０μｇ／ｍｌ〜約１０００μｇ／ｍｌのピーク血清濃度を提供する量で投与される。いくつかの実施形態では、対象の抗Ｃ１ｓ抗体は、１ｍｇ／ｍｌを超える、例えば約１ｍｇ／ｍｌ〜約２ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌのピーク血清濃度を提供する量で投与される。本開示のヒト化抗体は、任意のスケジュールに従っておよび任意の期間投与することができる。
当業者は、用量レベルおよび投与スケジュールが特異的抗体、症状の重症度および副作用に対する対象の感受性の関数として変化し得ることを容易に理解するであろう。所与の化合物についての好ましい投与量および投与スケジュールは、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。
投与経路
対象の抗体は、インビボおよびエクスビボの方法、ならびに全身的および局所的な投与経路を含む、薬物送達に好適な任意の利用可能な方法および経路を用いて個体に投与される。
従来の薬学的に許容される投与経路には、鼻腔内、筋肉内、気管内、髄腔内、頭蓋内、皮下、皮内、局所、静脈内、腹腔内、動脈内（例えば、頸動脈経由）、脊髄または脳への送達、直腸、経鼻、経口、および他の経腸および非経口投与経路が含まれる。投与経路は、必要に応じて組み合わせてもよく、または抗体および／または所望の効果に応じて調整してもよい。対象の抗体組成物は、単回用量または複数回用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、対象の抗体組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、対象の抗体組成物は、吸入経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、対象の抗体組成物は、鼻腔内投与される。いくつかの実施形態では、対象の抗体組成物は、局所投与される。いくつかの実施形態では、対象の抗体組成物は、頭蓋内投与される。いくつかの実施形態では、対象の抗体組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、対象の抗体組成物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、対象の抗体組成物は、筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、対象の抗体組成物は、髄腔内投与される。
本開示の抗体は、全身または局所の経路を含む、従来の薬物の送達に好適な任意の利用可能な慣用の方法および経路を用いて宿主に投与できる。一般に、本開示によって企図される投与経路には、経腸、非経口、または吸入経路が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。
吸入投与以外の非経口投与経路としては、局所、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、および静脈内経路、すなわち消化管を介するもの以外の任意の投与経路が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。非経口投与は、対象の抗体の全身または局所の送達をもたらすために実施できる。全身送達が望まれる場合、投与は典型的には医薬製剤の侵襲的または全身的に吸収された、局所または粘膜の投与を含む。
対象の抗体はまた、経腸投与によって対象に送達できる。経腸投与経路には、経口および直腸（例えば、座薬を用いる）送達が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。
治療とは、少なくとも宿主を苦しめる病態に関連する症状の改善を意味し、ここで改善は、補体媒介性の疾患または障害のような、治療を受けている病態に関連する少なくともパラメーター、例えば症状の大きさの低減を指すために、広い意味で使用される。したがって、治療は、病態、または少なくともそれに関連する症状が完全に抑制される、例えばその発生が防止される、または停止される、例えば、宿主がもはやその病態または少なくとも病態を特徴付ける症状に悩まされないように終結される状態も含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、例えば脳動脈内の部位へまたは直接脳組織内への注射および／または送達によって投与される。対象の抗体、例えばヒト化抗体はまた、標的部位へと直接的に、例えば、標的部位への遺伝子銃送達によって投与できる。
様々な宿主（ここで用語「宿主」は、本明細書において用語「対象」、「個体」、および「患者」と交換可能に使用される）は、対象の方法に従って治療可能である。一般に、そのような宿主は「哺乳類」または「哺乳動物」であり、これらの用語は食肉目（例えば、ネコ）、草食動物（例えば、ウシ、ウマ、およびヒツジ）、雑食動物（例えば、イヌ、ヤギ、およびブタ）、げっ歯類（例えば、マウス、モルモット、およびラット）、ならびに霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル）を含む、哺乳綱内の生物を記載するための広く使用される。いくつかの実施形態では、宿主は哺乳類、魚類、または無脊椎動物のような補体系を有する個体である。いくつかの実施形態では、宿主は補体系含有哺乳類、魚類、または無脊椎動物の伴侶動物、農業用動物、作業用動物、動物園動物、または実験動物である。いくつかの実施形態では、宿主はヒトである。
本実施形態は、個体への投与のための対象の抗Ｃ１ｓ抗体を含む組成物を入れるのに好適な容器を含む組成物を含む。例えば、対象の抗体は医薬組成物を入れるのに好適な容器内に入れることができる。容器は、例えば、ボトル（例えば、キャップのような閉鎖装置を有する）、ブリスターパック（例えば、ブリスター当たり１つまたはそれ以上の用量の封入を提供することができる）、バイアル、フレキシブル包装（例えば、密封マイラーまたはビニール袋）、アンプル（溶液中の単回用量用）、スポイト、注射器、薄膜、およびチューブなどであり得る。いくつかの実施形態では、無菌容器のような容器は、対象の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、容器はボトルまたは注射器である。いくつかの実施形態において、容器はボトルである。いくつかの実施形態において、容器は注射器である。
本開示の単位用量の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を有するキットは、例えば、経口または注射用量で提供される。そのようなキットにおいて、単位用量を含む容器に加えて、目的の病態を治療する際の抗体の使用および付随する利点を説明する情報添付文書があるだろう。好ましい化合物および単位用量は、本明細書において上述されるものである。
補体媒介性疾患または障害を治療する方法
本開示は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体または抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチドによって、それを必要とする対象を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、補体媒介性疾患または障害を治療することを含む。方法は、概して、有効量の本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体、またはそのような抗体を含む医薬組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む。いくつかの場合では、対象の抗Ｃ１ｓ抗体を投与することは、個体の細胞、組織、体液、または臓器における補体Ｃ１ｓの活性を調節し、補体媒介性疾患または障害を治療する。
本開示のある特定の態様は、個体において補体成分Ｃ４の活性化を阻害する方法を提供し、方法は、個体に有効量の本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体またはそのような抗体を含む医薬組成物を投与することを含む。本開示は、個体において補体Ｃ１ｓの活性を阻害する方法を提供し、方法は、個体に有効量の本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体またはそのような抗体を含む医薬組成物を投与することを含む。本開示は、個体において（例えば、個体の体液、組織、または臓器において）補体成分切断産物のレベルを低減する方法を提供し、方法は、個体に有効量の本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体またはそのような抗体を含む医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの場合では、本開示の補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療するための方法は、個体に有効量の本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体、またはａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体、および次のもの：ｂ）そのような個体への投与に好適な薬学的に許容される賦形剤を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。投与は、本明細書に開示されているものを含む、当業者に公知の任意の経路によるものであり得る。いくつかの実施形態において、投与は静脈内である。いくつかの実施形態において、投与は髄腔内である。いくつかの実施形態において、投与は皮下である。いくつかの実施形態において、投与は筋肉内である。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における補体成分の切断産物のレベルを低減する量である。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、もしくは臓器）における補体成分切断産物のレベルを、抗Ｃ１ｓ抗体による処理のないとき、例えば抗Ｃ１ｓ抗体による処理前における、体液、組織、もしくは臓器における補体成分切断産物のレベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減する量である。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。投与は、本明細書に開示されているものを含む、当業者に公知の任意の経路によるものであり得る。いくつかの実施形態において、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は髄腔内である。いくつかの実施形態では、投与経路は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は筋肉内である。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における古典的補体経路の活性を低減する量である。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、抗Ｃ１ｓ抗体の投与の約４８時間以内、約２４時間以内、約１２時間以内、約８時間以内、または約４時間以内に、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における古典的補体経路の活性を、抗Ｃ１ｓ抗体による処理のないとき、例えば抗Ｃ１ｓ抗体による処理前における、体液、組織、または臓器における古典的補体経路の活性と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減する量である。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の投与は、本明細書に開示されているものを含む、当業者に公知の任意の経路によるものであり得る。いくつかの実施形態では、投与経路は髄腔内である。いくつかの実施形態では、投与経路は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は筋肉内である。古典的補体経路の活性レベルは、任意の様々な方法を用いて決定することができる。非限定的な一例として、古典的補体経路の活性は、例えば個体から得られた血液、血清、または血漿サンプル中の古典的補体経路の活性レベルを決定することによってエクスビボで決定することができる。例えば、血液、血清、または血漿サンプル中の古典的補体経路をエクスビボで活性化することができ、そのような活性化によって生成された補体成分切断産物（Ｃ５ｂ−９のような）の量を決定することができる。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における古典的補体経路の活性を低減する量である。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、抗Ｃ１ｓ抗体の投与の約４８時間以内、約２４時間以内、約１２時間以内、約８時間以内、または約４時間以内に、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における古典的補体経路の活性レベルを、抗Ｃ１ｓ抗体による処理のないとき、例えば抗Ｃ１ｓ抗体による処理前における、体液、組織、または臓器における古典的補体経路の活性レベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減する量である。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の投与は、本明細書に開示されているものを含む、当業者に公知の任意の経路によるものであり得る。いくつかの実施形態では、投与経路は髄腔内である。いくつかの実施形態では、投与経路は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は筋肉内である。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における古典的補体経路の活性を低減する量である。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における古典的補体経路の活性レベルが、抗Ｃ１ｓ抗体による処理のないとき、例えば抗Ｃ１ｓ抗体による処理前における、体液、組織、または臓器における古典的補体経路の活性レベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％の低減を維持し、ここで、低減が、約４時間〜約３０日間（例えば、４時間〜８時間、８時間〜２４時間、２日間〜４日間、４日間〜７日間、７日間〜１４日間、１４日間〜２１日間、または２１日間〜３０日間）の期間維持される量である。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の投与は、本明細書に開示されているものを含む、当業者に公知の任意の経路によるものであり得る。いくつかの実施形態では、投与経路は髄腔内である。いくつかの実施形態では、投与経路は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は筋肉内である。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における古典的補体経路の活性を低減する量である。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における古典的補体経路の活性レベルが、抗Ｃ１ｓ抗体による処理のないとき、例えば抗Ｃ１ｓ抗体による処理前における、体液、組織、または臓器における古典的補体経路の活性レベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％の低減を維持し、ここで、低減が、約４時間〜約２１日間（例えば、４時間〜８時間、８時間〜２４時間、２日間〜４日間、４日間〜７日間、７日間〜１４日間、または１４日間〜２１日間）の期間維持される量である。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の投与は、本明細書に開示されているものを含む、当業者に公知の任意の経路によるものであり得る。いくつかの実施形態では、投与経路は髄腔内である。いくつかの実施形態では、投与経路は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は筋肉内である。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における補体成分の切断産物のレベルを低減する量である。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の投与の約４８時間以内、約２４時間以内、約１２時間以内、約８時間以内、または約４時間以内に、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における補体成分の切断産物のレベルを、抗Ｃ１ｓ抗体による処理のないとき、例えば抗Ｃ１ｓ抗体による処理前における、体液、組織、または臓器における補体成分の切断産物のレベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減する量である。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の投与は、本明細書に開示されているものを含む、当業者に公知の任意の経路によるものであり得る。いくつかの実施形態では、投与経路は髄腔内である。いくつかの実施形態では、投与経路は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は筋肉内である。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における補体成分の切断産物のレベルを低減する量である。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、抗Ｃ１ｓ抗体の投与の約４８時間以内、約２４時間以内、約１２時間以内、約８時間以内、または約４時間以内に、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における補体成分の切断産物のレベルを、抗Ｃ１ｓ抗体による処理のないとき、例えば抗Ｃ１ｓ抗体による処理前における、体液、組織、または臓器における補体成分の切断産物のレベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減する量である。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の投与は、本明細書に開示されているものを含む、当業者に公知の任意の経路によるものであり得る。いくつかの実施形態では、投与経路は髄腔内である。いくつかの実施形態では、投与経路は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は筋肉内である。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における補体成分の切断産物のレベルを低減する量である。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における補体成分の切断産物のレベルが、抗Ｃ１ｓ抗体による処理のないとき、例えば抗Ｃ１ｓ抗体による処理前における、体液、組織、または臓器における補体成分の切断産物のレベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％の低減を維持し、ここで、低減が、約４時間〜約３０日間（例えば、４時間〜８時間、８時間〜２４時間、２日間〜４日間、４日間〜７日間、７日間〜１４日間、１４日間〜２１日間、または２１日間〜３０日間）の期間維持される量である。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の投与は、本明細書に開示されているものを含む、当業者に公知の任意の経路によるものであり得る。いくつかの実施形態では、投与経路は髄腔内である。いくつかの実施形態では、投与経路は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は筋肉内である。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における補体成分の切断産物のレベルを低減する量である。いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（例えば、個体の体液、組織、または臓器）における補体成分の切断産物のレベルが、抗Ｃ１ｓ抗体による処理のないとき、例えば抗Ｃ１ｓ抗体による処理前における、体液、組織、または臓器における補体成分の切断産物のレベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％の低減を維持し、ここで、低減が、約４時間〜約２１日間（例えば、４時間〜８時間、８時間〜２４時間、２日間〜４日間、４日間〜７日間、７日間〜１４日間、または１４日間〜２１日間）の期間維持される量である。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の投与は、本明細書に開示されているものを含む、当業者に公知の任意の経路によるものであり得る。いくつかの実施形態では、投与経路は髄腔内である。いくつかの実施形態では、投与経路は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は筋肉内である。
いくつかの場合では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む対象の医薬組成物の「有効量」は、１つまたはそれ以上の用量でそれを必要とする個体に投与されるとき、個体（または、個体の体液、組織、もしくは臓器）におけるＣ４ｂ２ａ（すなわち、補体Ｃ４ｂとＣ２ａの複合体；「Ｃ３転換酵素」としても知られる）の産生を、抗Ｃ１ｓ抗体による処理のないとき、例えば抗Ｃ１ｓ抗体による処理前における、個体または体液、組織、もしくは臓器において産生されるＣ４ｂ２ａの量と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減する量である。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。投与することは、本明細書に開示されるものを含む、当業者に公知の任意の経路によってなし得る。いくつかの実施形態において、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は髄腔内である。いくつかの実施形態では、投与経路は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与経路は皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は筋肉内である。
本開示は、補体活性化を調節する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、補体活性化を阻害し、例えば、Ｃ４ｂ２ａの産生を低減する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体における補体活性化を調節する方法を提供し、方法は、個体に、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体、または本開示の医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を含む。いくつかの実施形態では、そのような方法は、補体活性化を阻害する。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。投与は、本明細書に開示されているものを含む、当業者に公知の任意の経路によるものであり得る。いくつかの実施形態において、投与は静脈内である。いくつかの実施形態において、投与は髄腔内である。いくつかの実施形態において、投与は皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は筋肉内である。
補体媒介性疾患または障害は、個体の細胞、組織、体液、または臓器における異常な量の補体Ｃ１ｓまたは異常なレベルの補体Ｃ１ｓのタンパク質分解活性を特徴とする障害である。
いくつかの場合では、補体媒介性疾患または障害は、細胞、組織、または体液における上昇した（通常よりも高い）量のＣ１ｓまたは上昇したレベルの補体Ｃ１ｓの活性の存在を特徴とする。例えば、いくつかの場合では、補体媒介性疾患または障害は、脳組織および／または脳脊髄液におけるＣ１ｓの上昇した量および／または上昇した活性の存在を特徴とする。細胞、組織、または体液における、「通常より高い」量のＣ１ｓは、細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓの量が通常の対照のレベルより高いこと、例えば、同一の年齢群の個体または個体集団の通常の対照レベルよりも高いことを示す。細胞、組織、臓器、または体液における、「通常より高い」レベルのＣ１ｓの活性は、細胞、組織、臓器、または体液におけるＣ１ｓによって生じるタンパク質分解的切断が通常の対照のレベルより高いこと、例えば、同一の年齢群の個体または個体集団の通常の対照レベルよりも高いことを示す。いくつかの場合では、補体媒介性疾患または障害を有する個体は、そのような疾患または障害の１つまたはそれ以上のさらなる症状を示す。
他の場合では、補体媒介性疾患または障害は、細胞、組織、または体液における通常と比較して、低い量のＣ１ｓまたは低いレベルの補体Ｃ１ｓの活性の存在を特徴とする。例えば、いくつかの場合では、補体媒介性疾患または障害は、脳組織および／または脳脊髄液におけるＣ１ｓのより低い量および／またはより低い活性の存在を特徴とする。細胞、組織、または体液における、「通常より低い」量のＣ１ｓは、細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓの量が通常の対照のレベルより低いこと、例えば、同一の年齢群の個体または個体集団の通常の対照レベルよりも低いことを示す。細胞、組織、または体液における、「通常より低い」レベルのＣ１ｓの活性は、細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓによって生じるタンパク質分解的切断が通常の対照のレベルより低いこと、例えば、同一の年齢群の個体または個体集団の通常の対照レベルよりも低いことを示す。いくつかの場合では、補体媒介性疾患または障害を有する個体は、そのような疾患または障害の１つまたはそれ以上のさらなる症状を示す。
補体媒介性疾患または障害は、補体Ｃ１ｓの量または活性が個体において疾患または障害を引き起こすようになっている疾患または障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は、同種免疫疾患、自己免疫疾患、がん、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血−再灌流傷害、神経変性疾患、神経変性障害、眼疾患、腎疾患、移植拒絶反応、血管疾患、および血管炎疾患からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は同種免疫疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害はがんである。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は感染症である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は血液疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は虚血−再灌流傷害である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は眼疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は腎疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は移植拒絶反応である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は抗体媒介性移植拒絶反応である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は血管疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は血管炎障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は神経変性疾患または障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患は神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介性障害は神経変性障害である。
補体媒介性疾患または障害の例には、加齢性黄斑変性、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アナフィラキシー、嗜銀顆粒性認知症、関節炎（例えば、関節リウマチ）、喘息、アテローム性動脈硬化、非典型溶血性尿毒症症候群、自己免疫疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）；温式ＡＩＨＡ；混合型ＡＩＨＡなどを含む）、Ｂａｒｒａｑｕｅｒ−Ｓｉｍｏｎｓ症候群、ベーチェット病、Ｂｒｉｔｉｓｈ型アミロイド血管症、水疱性類天疱瘡、バージャー病、Ｃ１ｑ腎症、がん、劇症型抗リン脂質症候群、脳アミロイド血管症、寒冷凝集素症、皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、クローン病、クリオグロブリン血症性血管炎、ボクサー痴呆、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、円板状エリテマトーデス、ダウン症候群、エヴァンズ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、形式的思考障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、ギラン・バレー症候群、ハラーホルデン・スパッツ病、溶血性尿毒症症候群、遺伝性血管浮腫、ハイポホスファスタシス（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｓｔａｓｉｓ）、特発性肺炎症候群、免疫複合体病、封入体筋炎、感染症（例えば、細菌（例えば、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）もしくはストレプトコッカス属）ウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、または他の感染性因子により引き起こされる疾患）、炎症性疾患、虚血／再灌流傷害、軽度認知障害、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ型、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）ＩＩ型（デンスデポジット病）、膜性腎炎、多発脳梗塞性認知症、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））、糸球体腎炎、川崎病、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、重症筋無力症、心筋梗塞、筋強直性ジストロフィー、視神経脊髄炎、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、尋常性天疱瘡、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、多発性筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、乾癬、敗血症、志賀毒素Ｅ ｃｏｌｉ（ＳＴＥＣ）−ＨｕＳ、脊髄性筋萎縮症、脳卒中、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、移植拒絶反応、血管炎（例えば、ＡＮＣＡ関連血管炎）、ウェーグナー肉芽腫症、鎌状赤血球症、クリオグロブリン血症、混合型クリオグロブリン血症、本態性混合型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、腎炎、薬物誘発性血小板減少症、ループス腎炎、後天性表皮水疱症、遅発性溶血性輸血反応、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、偽水晶体性水疱性角膜症、血小板不応、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ミラー・フィッシャー症候群、急性炎症性脱髄性多発神経炎（ＡＩＤＰ）、急性運動性軸索型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、急性運動感覚性軸索型ニューロパチー（ＡＭＳＡＮ）、および咽頭・頸部・上腕型が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、補体媒介性疾患または障害は水疱性類天疱瘡を含む。一実施形態では、補体媒介性疾患または障害は寒冷凝集素症を含む。一実施形態では、補体媒介性疾患または障害は自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）を含む。一実施形態では、補体媒介性疾患または障害は免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）を含む。一実施形態では、補体媒介性疾患または障害は多巣性運動ニューロパチーを含む。一実施形態では、補体媒介性疾患または障害は視神経脊髄炎を含む。
いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害はアルツハイマー病を含む。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害はパーキンソン病を含む。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は移植拒絶反応を含む。いくつかの実施形態では、補体媒介性疾患または障害は抗体媒介性移植拒絶反応である。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、個体における補体媒介性疾患または障害の少なくとも１つの症状の発症を予防または遅延させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、個体における補体媒介性疾患または障害の少なくとも１つの症状を軽減または排除する。症状の例には、自己免疫疾患、がん、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血−再灌流傷害、神経変性疾患、神経変性障害、腎疾患、移植拒絶反応、眼疾患、血管疾患、または血管炎障害に関連する症状が含まれるがこれらに限定されない。症状は、例えば認知機能障害、記憶障害、運動機能喪失などの神経学的症状であり得る。症状はまた、個体の細胞、組織、または体液中のＣ１ｓタンパク質の活性であり得る。症状はまた、個体の細胞、組織、または体液中の補体活性化の程度であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与することは、個体の細胞、組織、または体液において補体活性化を調節する。いくつかの実施形態では、対象の抗Ｃ１ｓ抗体の個体への投与は、個体の細胞、組織、または体液において補体活性化を阻害する。例えば、いくつかの実施形態では、対象の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に、単剤療法として、または併用療法として１つまたはそれ以上の用量で投与されるとき、個体における補体活性化を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体における補体活性化と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または１００％阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、赤血球へのＣ３沈着を低減し；例えば、いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体、例えば本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＲＢＣへのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着を低減する。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体、例えば本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性赤血球溶解を阻害する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、血小板へのＣ３沈着を低減し；例えば、いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体、例えば本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、血小板へのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着を低減する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を投与することは、以下からなる群から選択される結果をもたらす：（ａ）補体活性化の低減；（ｂ）認知機能の改善；（ｃ）ニューロン喪失の低減；（ｄ）グリア細胞活性化の低減；（ｅ）リンパ球浸潤の低減；（ｆ）マクロファージ浸潤の低減；（ｇ）抗体沈着の低減、（ｈ）グリア細胞喪失の低減；（ｉ）希突起膠細胞喪失の低減；（ｊ）樹状細胞浸潤の低減；（ｋ）好中球浸潤の低減；（ｌ）赤血球溶解の低減；（ｍ）赤血球食作用の低減；（ｎ）血小板食作用の低減；（ｏ）血小板溶解の低減；（ｐ）移植片生着の改善；（ｑ）マクロファージ媒介食作用の低減；（ｒ）視力の改善；（ｓ）運動制御の改善；（ｔ）血栓形成の改善；（ｕ）凝固の改善；（ｖ）腎機能の改善；（ｗ）抗体媒介補体活性化の低減；（ｘ）自己抗体媒介補体活性化の低減；（ｙ）貧血の改善；（ａａ）脱髄の低減；（ａｂ）好酸球増加症の軽減；（ａｃ）赤血球へのＣ３沈着の低減（例えば、ＲＢＣへのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着の低減）；および（ａｄ）血小板上へのＣ３沈着の低減（例えば、血小板上へのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着の低減）；および（ａｅ）アナフィラトキシン毒素産生の低減；（ａｆ）自己抗体媒介性のブリスター形成の低減；（ａｇ）自己抗体誘発性そう痒症の低減；（ａｈ）自己抗体誘発性紅斑症の低減；（ａｉ）自己抗体媒介皮膚びらんの低減；（ａｊ）輸血反応による赤血球破壊の低減；（ａｋ）同種抗体による赤血球溶解の低減；（ａｌ）輸血反応による溶血の低減；（ａｍ）同種抗体媒介血小板溶解の低減；（ａｎ）輸血反応による血小板溶解の低減；（ａｏ）肥満細胞活性化の低下；（ａｐ）肥満細胞ヒスタミン放出の低減；（ａｑ）血管透過性の低下；（ａｒ）浮腫の低減；（ａｓ）移植片移植内皮への補体沈着の低減；（ａｔ）移植片移植内皮におけるアナフィラトキシン生成の低減；（ａｕ）真皮−表皮接合部の分離の低減；（ａｖ）真皮−表皮接合部におけるアナフィラトキシンの発生の低減；（ａｗ）移植片移植内皮における同種抗体媒介補体活性化の低減；（ａｘ）抗体媒介性の神経筋接合部の喪失の低減；（ａｙ）神経筋接合部における補体活性化の低下；（ａｚ）神経筋接合部でのアナフィラトキシン生成の低減；（ｂａ）神経筋接合部での補体沈着の低減；（ｂｂ）麻痺の軽減；（ｂｃ）しびれの低減；（ｂｄ）膀胱コントロールの強化；（ｂｅ）腸管制御の強化；（ｂｆ）自己抗体に関連した死亡率の低減；（ｂｇ）自己抗体に関連する罹患率の低下；（ｂｈ）シュワン細胞損傷の低減；（ｂｉ）シュワン細胞喪失の低減；（ｂｊ）運動ニューロン損傷の低減；（ｂｋ）運動ニューロンの軸索喪失の低減；（ｂｌ）活動電位伝導ブロックの改善；（ｂｍ）上肢または下肢の運動の改善；（ｂｎ）神経感覚運動障害の改善、ならびに（ｂｏ）それらの任意の組み合わせ。
いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体、例えば対象の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に、単剤療法として、または併用療法として１つまたはそれ以上の用量で投与されるとき、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体における結果のレベルまたは程度と比較して、以下の結果の１つまたはそれ以上の、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えた低減を達成する効果がある：（ａ）補体活性化；（ｂ）認知機能の低下；（ｃ）ニューロン喪失；（ｄ）グリア細胞活性化；（ｅ）リンパ球浸潤；（ｆ）マクロファージ浸潤；（ｇ）抗体沈着、（ｈ）グリア細胞喪失；（ｉ）希突起膠細胞喪失；（ｊ）樹状細胞浸潤；（ｋ）好中球浸潤；（ｌ）赤血球溶解；（ｍ）赤血球食作用；（ｎ）血小板食作用；（ｏ）血小板溶解；（ｐ）移植片移植拒絶反応；（ｑ）マクロファージ媒介食作用；（ｒ）失明；（ｓ）抗体媒介補体活性化；（ｔ）自己抗体媒介補体活性化；（ｕ）脱髄；（ｖ）好酸球増加症；（ｗ）またはその任意の組み合わせ。
いくつかの実施形態では、対象の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に、単剤療法として、または併用療法として１つまたはそれ以上の用量で投与されるとき、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体における結果のレベルまたは程度と比較して、以下の結果の１つまたはそれ以上の少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えた改善を達成する効果がある：ａ）認知機能；ｂ）移植片の生存；ｃ）視力；ｄ）運動制御；ｅ）血栓形成；ｆ）凝固；ｇ）腎機能；ｈ）ヘマトクリット値（赤血球数）；およびｉ）それらの任意の組み合わせ。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与することは、個体において補体活性化を低減する。例えば、いくつかの実施形態では、対象の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に、単剤療法として、または併用療法として１つまたはそれ以上の用量で投与されるとき、個体における補体活性化を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体における補体活性化と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低減する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を投与することは、個体における認知機能を改善する。例えば、いくつかの実施形態では、対象の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に、単剤療法として、または併用療法として１つまたはそれ以上の用量で投与されるとき、個体における認知機能を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体における認知機能と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて改善する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を投与することは、個体において認知機能の低下率を低減する。例えば、いくつかの実施形態では、対象の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に、単剤療法として、または併用療法として１つまたはそれ以上の用量で投与されるとき、個体における認知機能の低下率を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体における認知機能の低下率と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低減する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与することは、個体においてニューロン喪失を低減する。例えば、いくつかの実施形態では、対象の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に、単剤療法として、または併用療法として１つまたはそれ以上の用量で投与されるとき、個体におけるニューロン喪失を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体におけるニューロン喪失と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低減する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与することは、個体においてグリア細胞活性化を低減する。例えば、いくつかの実施形態では、対象の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に、単剤療法として、または併用療法として１つまたはそれ以上の用量で投与されるとき、個体におけるグリア細胞活性化を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体におけるグリア細胞活性化と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低減する。いくつかの実施形態では、グリア細胞はアストロサイトまたはミクログリアである。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与することは、個体においてリンパ球浸潤を低減する。例えば、いくつかの実施形態では、対象の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に、単剤療法として、または併用療法として１つまたはそれ以上の用量で投与されるとき、個体におけるリンパ球浸潤を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体におけるリンパ球浸潤と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低減する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与することは、個体においてマクロファージ浸潤を低減する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に、単剤療法として、または併用療法として１つまたはそれ以上の用量で投与されるとき、個体におけるマクロファージ浸潤を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体におけるマクロファージ浸潤と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低減する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与することは、個体において抗体沈着を低減する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に、単剤療法として、または併用療法として１つまたはそれ以上の用量で投与されるとき、個体における抗体沈着を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体における抗体沈着と比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低減する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与することは、個体におけるアナフィラトキシン（例えば、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｃ５ａ）産生を低減する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に、単剤療法として、または併用療法として１つまたはそれ以上の用量で投与されるとき、個体におけるアナフィラトキシン産生を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体におけるアナフィラトキシン産生レベルと比較して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低減する。
本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体、または本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の使用を提供する。
本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体の治療のための医薬の製造における、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する。
本開示は、補体活性化を阻害するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体、または本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体において補体活性化を阻害するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体、または本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体において補体活性化を阻害するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体において補体活性化を阻害するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の使用を提供する。
本開示は、補体活性化の調節のための医薬の製造における、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、この医薬は補体活性化を阻害する。いくつかの実施形態では、この医薬は、補体媒介性疾患または障害を有する個体において補体活性化を阻害する。
本開示は、医学療法における使用のための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体、または本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、医学療法における使用のための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、医学療法における使用のための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体、または本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本開示は、補体活性化を調節するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体、または本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体活性化を調節するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体活性化を調節するための、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばヒト化抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は補体活性化を阻害する。
本開示の非限定的態様の例
上述の本発明の主題の、実施形態を含む態様は、単独でも、または１つもしくはそれ以上の他の態様もしくは実施形態と組み合わせても有益であり得る。上述の記載を限定することなく１〜３７の番号が付された、本開示のある特定の非限定的態様が以下に提示される。当業者に明らかであるように、本開示を読む際に、各々の個別に番号が付された態様が、任意の先行するまたは後に続く個別に番号の付された態様と共に使用されるか、または組み合わせ得る。これは、態様の全てのそのような組み合わせのサポートを提供することを意図し、以下に明示的に記載されている態様の組み合わせに限定することを意図しない：
態様１．補体成分Ｃ１ｓに特異的に結合するヒト化抗体であって、該抗体は、
ａ）以下を含む重鎖：
ｉ）以下のアミノ酸配列を含むＶＨ領域：（Ｑ／Ｅ）ＶＱＬ（Ｖ／Ｑ）ＱＳＧＡＥ（Ｖ／Ｌ）ＫＫＰＧＡＳＶＫ（Ｌ／Ｖ）ＳＣ（Ｔ／Ａ）ＡＳＧＦＮＩＫＤＤＹＩＨＷＶ（Ｋ／Ｒ）ＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＡＤＧＨＴＫＹＡＰＫＦＱＶＫ（Ｖ／Ａ）ＴＩＴＡＤＴＳＴ（Ｓ／Ｎ）ＴＡＹ（Ｌ／Ｍ）（Ｅ／Ｑ）ＬＳＳＬ（Ｒ／Ｔ）ＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＧＹＧＲＥＶＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：２６）；および
ｉｉ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％のアミノ酸配列同一性を有し、アミノ酸３０８がＬｅｕであり、アミノ酸３１４がＳｅｒであるアミノ酸配列を含むＦｃ領域；ならびに
ｂ）以下を含む軽鎖：
ｉ）以下のアミノ酸配列を含むＶＬ領域：ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＳＣＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＭＮＷＹＱＱＫ（Ｔ／Ｐ）ＧＱＰＰＫ（Ｉ／Ｌ）ＬＩＹＤＡＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥ（Ｅ／Ｐ）ＥＤＦＡ（Ｉ／Ｖ）ＹＹＣＱＱＳＮＥＤＰＷＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：２７）；および
ｉｉ）軽鎖定常領域。
を含む前記抗体。
態様２．ａ）配列番号：１０を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２０を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様３．ａ）配列番号：１０を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２２を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様４．ａ）配列番号：１０を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２４を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様５．ａ）配列番号：１２を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２０を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様６．ａ）配列番号：１２を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２２を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様７．ａ）配列番号：１２を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２４を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様８．ａ）配列番号：１４を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２０を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様９．ａ）配列番号：１４を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２２を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様１０．ａ）配列番号：１４を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２４を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様１１．ａ）配列番号：１６を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２０を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様１２．ａ）配列番号：１６を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２２を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様１３．ａ）配列番号：１６を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２４を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様１４．ａ）配列番号：１８を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２０を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様１５．ａ）配列番号：１８を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２２を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様１６．ａ）配列番号：１８を含むＶＨ領域；およびｂ）配列番号：２４を含むＶＬ領域を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様１７．軽鎖定常領域はヒトカッパ軽鎖定常領域である、態様１のヒト化抗体。
態様１８．重鎖定常領域は、配列番号：２８に記載のアミノ酸配列を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様１９．ａ）重鎖は、配列番号：２９に記述されるアミノ酸配列を含み、ｂ）軽鎖は、配列番号：３０に記述されるアミノ酸配列を含む、態様１に記載のヒト化抗体。
態様２０．ａ）態様１〜１９のいずれか１つに記載のヒト化抗体、およびｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
態様２１．態様２０の組成物を含む容器。
態様２２．滅菌されている、態様２１に記載の容器。
態様２３．バイアル、ボトル、または注射器である、態様２１または態様２２に記載の容器。
態様２４．個体における補体成分切断産物のレベルを低減する方法であって、態様１〜１９に記載のいずれか１つの抗体または態様２０に記載の組成物を、Ｃ１ｓを阻害して切断産物のレベルを低減するのに有効な量で個体に投与することを含む前記方法。
態様２５．補体成分切断産物はＣ４切断産物である、態様２４に記載の方法。
態様２６．補体成分切断産物はＣ２切断産物である、態様２５に記載の方法。
態様２７．補体成分切断産物はＣ３切断産物である、態様２５に記載の方法。
態様２８．個体はヒトである、態様２４〜２７のいずれか１つに記載の方法。
態様２９．投与は静脈内である、態様２４〜２８のいずれか１つに記載の方法。
態様３０．投与は筋肉内である、態様２４〜２８のいずれか１つに記載の方法。
態様３１．投与は髄腔内である、態様２４〜２８のいずれか１つに記載の方法。
態様３２．投与は皮下である、態様２４〜２８のいずれか１つに記載の方法。
態様３３．前記低減することは、補体媒介性障害を治療するのに有効である、態様２４〜２８のいずれか１つに記載の方法。
態様３４．補体媒介性障害は同種免疫障害である、態様３３に記載の方法。
態様３５．補体媒介性障害は自己免疫障害である、態様３３に記載の方法。
態様３６．個体における補体成分のＣ１ｓ媒介性切断を阻害する方法であって、態様１〜１９のいずれか１つの抗体または態様２０の組成物を、補体成分のＣ１ｓ媒介性切断を阻害するのに有効な量で個体に投与することを含む前記方法。
態様３７．個体における補体媒介性疾患または障害を治療する方法であって、態様１〜１９のいずれか１つに記載の抗体または態様２０に記載の組成物を、補体媒介性疾患または障害を治療するのに有効な量で個体に投与することを含む前記方法。
態様３８．重鎖および軽鎖を含む抗体であって、該重鎖はＶＨ領域および重鎖定常領域を含み、該軽鎖はＶＬ領域を含み；
該ＶＬ領域はＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含み、該ＶＨ領域はＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含み；
該ＶＬ ＣＤＲ１は配列番号：１を含み；
該ＶＬ ＣＤＲ２は配列番号：２を含み；
該ＶＬ ＣＤＲ３は配列番号：３を含み；
該ＶＨ ＣＤＲ１は配列番号：４を含み；
該ＶＨ ＣＤＲ２は配列番号：５を含み；
該ＶＨ ＣＤＲ３は配列番号：６を含み；
重鎖定常領域は、ＩｇＧ４定常領域を含み、配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基３０８はＬｅｕであり、配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基３１４はＳｅｒであり；
抗体は、活性化Ｃ１ｓに特異的に結合する前記抗体。
態様３９．配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基１０８はＰｒｏである、態様３８に記載の抗体。
態様４０．配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基１１５はＧｌｕである、態様３８または３９に記載の抗体。
態様４１．重鎖および軽鎖を含む抗体であって、該重鎖はＶＨ領域および重鎖定常領域を含み、該軽鎖はＶＬ領域を含み；
ＶＬ領域はＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含み、ＶＨ領域はＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含み；
該ＶＬ ＣＤＲ１は配列番号：１を含み；
該ＶＬ ＣＤＲ２は配列番号：２を含み；
該ＶＬ ＣＤＲ３は配列番号：３を含み；
該ＶＨ ＣＤＲ１は配列番号：４を含み；
該ＶＨ ＣＤＲ２は配列番号：５を含み；
該ＶＨ ＣＤＲ３は配列番号：６を含み；
該重鎖定常領域は配列番号：２８を含み；
該抗体は、活性化Ｃ１ｓに特異的に結合する前記抗体。
態様４２．ＶＬ領域は配列番号：２０、２２、および２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、態様３８〜４１のいずれか１つに記載の抗体。
態様４３．ＶＨ領域は配列番号：１０、１２、１４、１６、および１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、態様３８〜４２のいずれか１つに記載の抗体。
態様４４．
（ａ）ＶＨ領域は配列番号：１０を含み、ＶＬ領域は配列番号：２０を含むか；
（ｂ）ＶＨ領域は配列番号：１０を含み、ＶＬ領域は配列番号：２２を含むか；
（ｃ）ＶＨ領域は配列番号：１０を含み、ＶＬ領域は配列番号：２４を含むか；
（ｄ）ＶＨ領域は配列番号：１２を含み、ＶＬ領域は配列番号：２０を含むか；
（ｅ）ＶＨ領域は配列番号：１２を含み、ＶＬ領域は配列番号：２２を含むか；
（ｆ）ＶＨ領域は配列番号：１２を含み、ＶＬ領域は配列番号：２４を含むか；
（ｇ）ＶＨ領域は配列番号：１４を含み、ＶＬ領域は配列番号：２０を含むか；
（ｈ）ＶＨ領域は配列番号：１４を含み、ＶＬ領域は配列番号：２２を含むか；
（ｉ）ＶＨ領域は配列番号：１４を含み、ＶＬ領域は配列番号：２４を含むか；
（ｊ）ＶＨ領域は配列番号：１６を含み、ＶＬ領域は配列番号：２０を含むか；
（ｊ）ＶＨ領域は配列番号：１６を含み、ＶＬ領域は配列番号：２２を含むか；
（ｋ）ＶＨ領域は配列番号：１６を含み、ＶＬ領域は配列番号：２４を含むか；
（ｌ）ＶＨ領域は配列番号：１８を含み、ＶＬ領域は配列番号：２０を含むか；
（ｍ）ＶＨ領域は配列番号：１８を含み、ＶＬ領域は配列番号：２２を含むか；または
（ｎ）ＶＨ領域は配列番号：１８を含み、ＶＬ領域は配列番号：２４を含む、態様３８〜４３のいずれか１つに記載の抗体。
態様４５．ＶＨ領域は配列番号：１４を含み、ＶＬ領域は配列番号：２２を含む、態様３８〜４４のいずれか１つに記載の抗体。
態様４６．軽鎖は軽鎖定常領域をさらに含む、態様３８〜４５のいずれか１つに記載の抗体。
態様４７．軽鎖定常領域は配列番号：４５を含む、態様４６に記載の抗体。
態様４８．重鎖は配列番号：２９を含む、態様３８〜４７のいずれか１つに記載の抗体。
態様４９．軽鎖は配列番号：３０を含む、態様３８〜４８のいずれか１つに記載の抗体。
態様５０．二重特異性抗体または多重特異性抗体である、態様１〜１９または３８〜４９のいずれか１つに記載の抗体。
態様５１．態様１〜１９または３８〜５０のいずれか１つに記載の抗体を含むイムノコンジュゲート。
態様５２．態様１〜１９または３８〜５０のいずれか１つに記載の抗体をコードするヌクレオチドまたはヌクレオチドの組。
態様５３．態様５２に記載のヌクレオチドまたはヌクレオチドの組を含むベクターまたはベクターの組。
態様５４．態様５２に記載のヌクレオチドもしくはヌクレオチドの組または態様５３に記載のベクターもしくはベクターの組を含む宿主細胞。
態様５５．態様１〜１９もしくは３８〜５０のいずれか１つに記載の抗体、態様５１に記載のイムノコンジュゲート、態様５２に記載のヌクレオチドもしくはヌクレオチドの組、態様５３に記載のクターもしくはベクターの組、または態様５４に記載の宿主細胞、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
態様５６．それを必要とする対象において補体経路を阻害する方法であって、薬学的有効量の、態様１〜１９もしくは３８〜５０のいずれか１つに記載の抗体、態様５１に記載のイムノコンジュゲート、態様５２に記載のヌクレオチドもしくはヌクレオチドの組、態様５３に記載のベクターもしくはベクターの組、態様５４に記載の宿主細胞、または態様５５に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
態様５７．それを必要とする対象において補体成分Ｃ４のＣ１ｓ媒介性切断を阻害する方法であって、薬学的有効量の、態様１〜１９もしくは３８〜５０のいずれか１つに記載の抗体、態様５１に記載のイムノコンジュゲート、態様５２に記載のヌクレオチドもしくはヌクレオチドの組、態様５３に記載のベクターもしくはベクターの組、態様５４に記載の宿主細胞、または態様５５に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
態様５８．それを必要とする対象において補体媒介性疾患または障害を治療する方法であって、薬学的有効量の、態様１〜１９もしくは３８〜５０のいずれか１つに記載の抗体、態様５１に記載のイムノコンジュゲート、態様５２に記載のヌクレオチドもしくはヌクレオチドの組、態様５３に記載のベクターもしくはベクターの組、態様５４に記載の宿主細胞、または態様５５に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
態様５９．補体媒介性疾患または障害は、加齢性黄斑変性、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アナフィラキシー、嗜銀顆粒性認知症、関節炎（例えば、関節リウマチ）、喘息、アテローム性動脈硬化、非典型溶血性尿毒症症候群、自己免疫疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）；温式ＡＩＨＡ；混合型ＡＩＨＡなどを含む）、Ｂａｒｒａｑｕｅｒ−Ｓｉｍｏｎｓ症候群、ベーチェット病、Ｂｒｉｔｉｓｈ型アミロイド血管症、水疱性類天疱瘡、バージャー病、Ｃ１ｑ腎症、がん、劇症型抗リン脂質症候群、脳アミロイド血管症、寒冷凝集素症、皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、クローン病、クリオグロブリン血症性血管炎、ボクサー痴呆、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、円板状エリテマトーデス、ダウン症候群、エヴァンズ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、形式的思考障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、ギラン・バレー症候群、ハラーホルデン・スパッツ病、溶血性尿毒症症候群、遺伝性血管浮腫、ハイポホスファスタシス（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｓｔａｓｉｓ）、特発性肺炎症候群、免疫複合体病、封入体筋炎、感染症（例えば、細菌（例えば、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）もしくはストレプトコッカス属）ウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、または他の感染性因子により引き起こされる疾患）、炎症性疾患、虚血／再灌流傷害、軽度認知障害、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ型、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）ＩＩ型（デンスデポジット病）、膜性腎炎、多発脳梗塞性認知症、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））、糸球体腎炎、川崎病、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、重症筋無力症、心筋梗塞、筋強直性ジストロフィー、視神経脊髄炎、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、尋常性天疱瘡、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、多発性筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、乾癬、敗血症、志賀毒素Ｅ ｃｏｌｉ（ＳＴＥＣ）−ＨｕＳ、脊髄性筋萎縮症、脳卒中、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、移植拒絶反応、血管炎（例えば、ＡＮＣＡ関連血管炎）、ウェーグナー肉芽腫症、鎌状赤血球症、クリオグロブリン血症、混合型クリオグロブリン血症、本態性混合型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、腎炎、薬物誘発性血小板減少症、ループス腎炎、後天性表皮水疱症、遅発性溶血性輸血反応、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、偽水晶体性水疱性角膜症、血小板不応、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ミラー・フィッシャー症候群、急性炎症性脱髄性多発神経炎（ＡＩＤＰ）、急性運動性軸索型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、急性運動感覚性軸索型ニューロパチー（ＡＭＳＡＮ）、咽頭・頸部・上腕型、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、態様５８に記載の方法。
態様６０．補体媒介性疾患または障害は、水疱性類天疱瘡、寒冷凝集素症、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、態様５８または５９に記載の方法。
態様６１．抗体は、非経口、静脈内、皮下、皮内、経皮、筋肉内、経口、眼内、髄腔内、腹腔内、鼻腔内、頬側、舌下、直腸内、膣内、または肺経路で投与される、態様５６〜６０のいずれか１つに記載の方法。
以下の実施例は、当業者に本開示をいかに作製および使用するかの完全な開示および説明を提供するために進められ、本願発明者が彼らの開示とみなすものの範囲を限定することを意図するものではなく、また以下の実験が、実施された全部または唯一の実験であることを表すことを意図するものでもない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確さを確実にするための努力が行われてきたが、いくつかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。別途示されない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、また圧力は大気圧または大気圧付近である。例えば、ｂｐ、塩基対（複数可）；ｋｂ、キロベース（複数可）；ｐｌ、ピコリットル（複数可）；ｓまたはｓｅｃ、秒（複数可）；ｍｉｎ、分（複数可）；ｈまたはｈｒ、時間（複数可）；ａａ、アミノ酸（複数可）；ｋｂ、キロベース（複数可）；ｂｐ、塩基対（複数可）；ｎｔ、ヌクレオチド（複数可）；ｉ．ｍ．、筋肉内（筋肉内に）；ｉ．ｐ．、腹腔内（腹腔内に）；および、ｓ．ｃ．、皮下（皮下に）などの標準的な略語を使用し得る。
ヒト化抗ａＣ１ｓバリアント
抗Ｃ１ｓのヒト化バリアントが生成された。ヒト化バリアント１〜５の重鎖ＶＨドメインのアミノ酸配列；ヒト化バリアントの重鎖ＶＨドメインをコードするヌクレオチド配列もまた提供された。ヒト化バリアント１、２、および５の軽鎖ＶＬドメインのアミノ酸配列、ならびにヒト化バリアントの軽鎖ＶＬドメインをコードするヌクレオチド配列を、図６〜８に示す。マウス抗ａＣ１ｓのアミノ酸配列（ＶＬ配列番号：７；ＶＨ配列番号：８）と比較したアミノ酸の差異を図９および１９に要約する。
１文字のアミノ酸コードは以下の通りである（括弧内に３文字のアミノ酸コードを伴う）：
Ｇ−グリシン（Ｇｌｙ）
Ｐ−プロリン（Ｐｒｏ）
Ａ−アラニン（Ａｌａ）
Ｖ−バリン（Ｖａｌ）
Ｌ−ロイシン（Ｌｅｕ）
Ｉ−イソロイシン（Ｉｌｅ）
Ｍ−メチオニン（Ｍｅｔ）
Ｃ−システイン（Ｃｙｓ）
Ｆ−フェニルアラニン（Ｐｈｅ）
Ｙ−チロシン（Ｔｙｒ）
Ｗ−トリプトファン（Ｔｒｐ）
Ｈ−ヒスチジン（Ｈｉｓ）
Ｋ−リジン（Ｌｙｓ）
Ｒ−アルギニン（Ａｒｇ）
Ｑ−グルタミン（Ｇｌｎ）
Ｎ−アスパラギン（Ａｓｎ）
Ｅ−グルタミン酸（Ｇｌｕ）
Ｄ−アスパラギン酸（Ａｓｐ）
Ｓ−セリン（Ｓｅｒ）
Ｔ−トレオニン（Ｔｈｒ）
ヒト化抗ａＣ１ｓバリアントの分析
ヒト化抗ａＣ１ｓバリアントの結合特性を表４および５（それぞれ図１１および１２）に提示する。様々なヒト化抗ａＣ１ｓバリアントの活性化Ｃ１ｓに対する相対結合親和性を図１１に提示する表４（第１のデータ列）に提示する。
全部で１５の組み合わせ（ＶＨバリアント１＋Ｖｋバリアント１；ＶＨバリアント１＋Ｖｋバリアント２；ＶＨバリアント１＋Ｖｋバリアント５；ＶＨバリアント２＋Ｖｋバリアント１；ＶＨバリアント２＋Ｖｋバリアント２；ＶＨバリアント２＋Ｖｋバリアント５；ＶＨバリアント３＋Ｖｋバリアント１；ＶＨバリアント３＋Ｖｋバリアント２；ＶＨバリアント３＋Ｖｋバリアント５；ＶＨバリアント４＋Ｖｋバリアント１；ＶＨバリアント４＋Ｖｋバリアント２；ＶＨバリアント４＋Ｖｋバリアント５；ＶＨバリアント５＋Ｖｋバリアント１；ＶＨバリアント５＋Ｖｋバリアント２；ＶＨバリアント５＋Ｖｋバリアント５）が産生された。各々のヒト化バリアントは、活性Ｃ１ｓに対する結合について、ビオチン化マウス抗ａＣ１ｓと競合する能力について試験された。データを図１１の第２データ列に示す。
各々のヒト化バリアントは、補体の古典的経路（ＣＰ）の活性化を測定する市販のアッセイで試験された。結果を図１１の第３データ列に示す。データは、全部で１５のヒト化バリアントが、マウス抗ａＣ１ｓのものと同様のＩＣ５０でＣＰ活性化を阻害することを示す。
結合親和性の動力学的分析は、ヒト化抗ａＣ１ｓバリアントのうちの８つについて実施された。データは、図１２に提示される表５に示す。
カニクイザルにおけるインビボ研究
ヒト化抗ａＣ１ｓの薬物動態（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）特性を評価するために、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）においてヒト化抗ａＣ１ｓの単回投与研究を実施した。さらに、様々な投与経路によるヒト化抗ａＣ１ｓの生物学的利用能を比較するために、ヒト化抗ａＣ１ｓバリアントが、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）の注射のいずれかによって投与された。ヒト化抗ａＣ１ｓ投与に続いて、血漿および血清サンプルを指定された時点で採取して、ヒト化抗ａＣ１ｓの循環濃度を決定し；ヒト化抗ａＣ１ｓによる古典的補体経路（ＣＰ）の阻害を評価した。経時的なヒト化抗ａＣ１ｓの血漿および血清のレベルは、ＰＫデータを提供し；経時的なＣＰの阻害は、ＰＤデータを提供する。
全ての研究動物は２．４〜３．９ｋｇの体重のメスであり、３〜５年の年齢であった。さらに、全ての動物は、医薬投与に対してナイーブであった。
全血は、血漿および血清処理のために、それぞれ、Ｋ２ＥＤＴＡチューブおよび血清分離チューブに採取され、すぐに−１５℃〜−２５℃で保存された。
ヒト化抗ａＣ１ｓバリアントＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４の薬物動態プロファイルを評価するために、図１３および図４に示される時点で採取した血漿試料を希釈して、ＥＬＩＳＡを実行し、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４の血漿濃度を定量した。手短に、希釈した血漿サンプルを、活性化Ｃ１ｓで予めコーティングされた９６ウェルプレートに添加した。血漿サンプルのインキュベーションおよび続く洗浄に続いて、セイヨウワサビペルオキシダーゼをコンジュゲートしたヒトＩｇＧに特異的な検出抗体を添加してＣ１ｓに結合したＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４を検出した。最終的に、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を添加して、比色反応を開始し、分光光度計で読み取った。血漿サンプルと並行して実行したＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４の標準曲線から内挿することによって、全てのサンプルについてＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４の血漿濃度を決定した。
ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４の薬力学的効果は、ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）古典的補体経路キットを用いて評価された。ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）キットは市販され、エクスビボでサンプルの古典的経路を活性化し、経路の最終的な分割産物、Ｃ５ｂ−９のエクスビボでの生成を測定することによって、血清サンプルにおける古典的補体経路の活性の強度を評価するよう設計された酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）の使用を含む。サンプルは、製造者の取扱説明書に従ってアッセイされた。手短に、図１４および図１５に示された時点で採取したサルからの血清サンプルを希釈し、提供された９６ウェルプレートのウェルに添加した。インキュベーションに続いて、古典的経路の最終的な分割産物、Ｃ５ｂ−９に特異的な検出抗体を添加し、分光光度計で比色反応を測定した。個々のサルについての全てのサンプルを比較し、同一のサルの投与前のサンプルに対して標準化した（投与前＝１００％活性）。
図１３は、１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与されたＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４を投与した３匹の動物からのＰＤおよびＰＫデータを示す。図１３に示されるように、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４の血清濃度は、６５０時間（２７日間）までの期間、７０μｇ／ｍＬ〜３００μｇ／ｍＬであった。この同一の期間中、ＣＰ活性は、８０％〜９９％阻害された。
図１４は、２０ｍｇ／ｋｇで皮下投与されたＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４を投与した３匹の動物からのＰＤおよびＰＫデータを示す。図１４に示されるように、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４の血清濃度は、８５日間までの期間、約５０μｇ／ｍＬ〜約４５０μｇ／ｍＬであった。同一の期間中、ＣＰ活性は、ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）キットを用いて測定するとき、６０％〜９９％阻害された。さらに、２０ｍｇ／ｋｇの単回の皮下用量のＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４は、２８日間、補体経路を、９０％を超えて阻害した（図１９）。
改変されたＦｃ領域を含む抗Ｃ１ｓ抗体の分析
ヒト化抗ａＣ１ｓバリアントＶＨ３／ＶＫ２は、Ｓ２４１ＰおよびＬ２４８Ｅの置換を有するヒトＩｇＧ４を含んだ。半減期および皮下利用能を増強するために、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓの置換を含むように、ＶＨ３／ＶＫ２のＦｃ領域を改変した。得られた抗体は、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４と呼ばれ、１．５３×１０−９の解離定数で活性Ｃ１ｓに特異的に結合することが見出された。
ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４は、以前に米国特許第８，９４５，５６２号において、ＶＨ４／ＶＫ２として記載された一般的な抗Ｃ１ｓ抗体と同程度に、インビトロで補体経路を阻害した。インビトロの古典的補体経路の血清での活性アッセイにおいて、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４（丸）は、抗Ｃ１ｓ（四角）と同様のＥＤ５０を示したが、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４による古典的補体経路の活性の阻害は、抗Ｃ１ｓによる補体活性の阻害よりも緩やかであった（図１７Ａ）。さらに、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４は、一般的な抗Ｃ１ｓ抗体と同様のレベルの溶血を示した（図１７Ｂ）。
ＦｃＲｎ結合がＶＨ３／ＶＫ２のリサイクルに関与している場合（増強したＦｃＲｎ結合を有さないＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４）、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４は、ＶＨ３／ＶＫ２と比較して、より長い半減期を有し、したがって長期の薬力学的効果を有するはずであると仮定された。カニクイザルに、１０ｍｇ／ｋｇの単回の静脈内用量のＶＨ３／ＶＫ２またはＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４が投与され、定期的に採血された。投与後６５０時間を通じて、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４を投与された動物は、一貫して、ＶＨ３／ＶＫ２を投与された動物よりも高い、それらの血中の抗体レベルを有した（図１８Ａ）。さらに、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４は、ＶＨ３／ＶＫ２よりも、長い薬力学的効果を有した。１０ｍｇ／ｋｇの単回用量のＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４は、６５０時間を通じて７０％を超えて補体経路を阻害したが、一方で、同一の用量のＶＨ３／ＶＫ２は、阻害について、ほとんど直後に開始し、投与後６５０時間でビヒクル対象のレベルにほとんど到達するまでの漸進的な低下を示した（図１８Ｂ）。これらの効果はまた、２０ｍｇ／ｋｇの単回の皮下用量のＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４を投与されたカニクイザルにおいても観察された（図１４を参照されたい）。
カニクイザルにおける、静脈内および皮下投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の薬物動態研究
本調査研究の目的は、メスのカニクイザルにおいて、単回静脈内（ＩＶ）ボーラス注射、単回ＩＶボーラス注射、それに続く週１回の皮下（ＳＣ）注射、または反復ＳＣ注射の後の、ＶＨ３／ＶＫ２−Ｆｃ−ｓｕｂ４の薬物動態を評価することである。
研究デザイン
動物を、表２に示される群に割り当てて処理する。動物に、プライムバタフライ注入ラインを用いる末梢静脈内の静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって、または背中の肩甲骨間領域への皮下（ＳＣ）ボーラス注射によって投与する。注射部位に刺激が見られる場合は、さらなる刺激を避けるために、後続のＳＣ注射のために下部胸部領域を使用できる。投与頻度は、被験物質の予想される薬物動態と一致している。本研究のために選択された処理の計画は、末梢血中の達成可能な濃度および関連する薬理学的活性を同定することが期待される。
Figure 2020502996
臨床観察
臨床観察は、室内清掃の前に、午前中、各動物について順応の２日目から始めて１日１回実施される。全体的な動物の健康状態と健康を評価するために、死亡率検査が１日２回実施される。
必要に応じて、追加の臨床観察を実施することができる。動物の臨床観察で動物の状態が低下していることが示された場合は、獣医学的評価が実施され、研究の責任者に通知される。
血液は拘束された意識のある動物の末梢静脈から採取される。投与後最初の２４時間は、ＩＶ投与による投与に使用された静脈（または四肢）から血液は採取されない。採血は１回の採血で行い、その後適切に分割される。
予定外の剖検の場合には、可能であれば、麻酔前に意識のある瀕死の動物から静脈血サンプルを採取する。
血液サンプルは以下の時点で採取され、処理前に湿った氷上で保存される：
群１および３： １日目（投与後１５分、３０分、１時間、２時間、および４時間）、２日目（投与後２４時間）、５日目、８日目（投与前３０分、１時間、２時間、および投与後４時間）、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目（投与前）、１８日目、２２日目（投与前）、２５日目、２９日目（投与前）、３２日目、３６日目（投与前）、３９日目、４３日目（投与前）、４６日目、５０日目、５３日目、ならびに５７日目；
群２： １日目（投与後１５分、３０分、１時間、２時間、および４時間）２日目（投与後２４時間）、３日目（投与後４８時間）、５日目（投与後９６時間）、８日目（投与後１６８時間）、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３２日目、３６日目、３９日目、４３日目、４６日目、５０日目、５３日目、ならびに５７日目；ならびに
群４： １日目（投与後３０分、１時間、２時間、および４時間）、２日目（投与後２４時間）、３日目、４日目、５日目、６日目、１１日目、１５日目、１８日目、２２日目、２５日目、２９日目（投与前３０分、１時間、２時間、および投与後４時間）、３０日目、３１日目、３２日目、３３日目、３４日目、３９日目、４３日目、４６日目、５０日目、５３日目、ならびに５７日目。
本開示をその具体的な実施態様を参照して説明したが、本開示の真の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更が行われたり、均等物と置き換えたりすることができることは当業者によって理解されるべきである。さらに、特定の状況、物質、物質の組成、プロセス、プロセスステップまたはステップを本開示の目的、精神および範囲に適合させるために多くの修正を行い得る。全てのそのような修正は、本明細書に添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。

Claims (20)

  1. 重鎖および軽鎖を含む抗体であって、該重鎖は重鎖可変（ＶＨ）領域および重鎖定常領域を含み、該軽鎖は軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み；
    該ＶＬ領域はＶＬ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含み、該ＶＨ領域はＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含み；
    該ＶＬ ＣＤＲ１は配列番号：１を含み；
    該ＶＬ ＣＤＲ２は配列番号：２を含み；
    該ＶＬ ＣＤＲ３は配列番号：３を含み；
    該ＶＨ ＣＤＲ１は配列番号：４を含み；
    該ＶＨ ＣＤＲ２は配列番号：５を含み；
    該ＶＨ ＣＤＲ３は配列番号：６を含み；
    該重鎖定常領域は、ＩｇＧ４定常領域を含み、配列番号：２８に対応する該重鎖定常領域のアミノ酸残基３０８はＬｅｕであり、配列番号：２８に対応する該重鎖定常領域のアミノ酸残基３１４はＳｅｒであり、
    該抗体は、活性化Ｃ１ｓに特異的に結合する前記抗体。
  2. 配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基１０８はＰｒｏである、請求項１に記載の抗体。
  3. 配列番号：２８に対応する重鎖定常領域のアミノ酸残基１１５はＧｌｕである、請求項１または２に記載の抗体。
  4. 重鎖および軽鎖を含む抗体であって、該重鎖は重鎖可変（ＶＨ）領域および重鎖定常領域を含み、該軽鎖は軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み；
    該ＶＬ領域はＶＬ相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含み、該ＶＨ領域はＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含み；
    該ＶＬ ＣＤＲ１は配列番号：１を含み；
    該ＶＬ ＣＤＲ２は配列番号：２を含み；
    該ＶＬ ＣＤＲ３は配列番号：３を含み；
    該ＶＨ ＣＤＲ１は配列番号：４を含み；
    該ＶＨ ＣＤＲ２は配列番号：５を含み；
    該ＶＨ ＣＤＲ３は配列番号：６を含み；
    該重鎖定常領域は配列番号：２８を含み；
    該抗体は、活性化Ｃ１ｓに特異的に結合する前記抗体。
  5. ＶＬ領域は配列番号：２０、２２、および２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体。
  6. ＶＨ領域は配列番号：１０、１２、１４、１６、および１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗体。
  7. （ａ）ＶＨ領域は配列番号：１０を含み、ＶＬ領域は配列番号：２０を含むか；
    （ｂ）ＶＨ領域は配列番号：１０を含み、ＶＬ領域は配列番号：２２を含むか；
    （ｃ）ＶＨ領域は配列番号：１０を含み、ＶＬ領域は配列番号：２４を含むか；
    （ｄ）ＶＨ領域は配列番号：１２を含み、ＶＬ領域は配列番号：２０を含むか；
    （ｅ）ＶＨ領域は配列番号：１２を含み、ＶＬ領域は配列番号：２２を含むか；
    （ｆ）ＶＨ領域は配列番号：１２を含み、ＶＬ領域は配列番号：２４を含むか；
    （ｇ）ＶＨ領域は配列番号：１４を含み、ＶＬ領域は配列番号：２０を含むか；
    （ｈ）ＶＨ領域は配列番号：１４を含み、ＶＬ領域は配列番号：２２を含むか；
    （ｉ）ＶＨ領域は配列番号：１４を含み、ＶＬ領域は配列番号：２４を含むか；
    （ｊ）ＶＨ領域は配列番号：１６を含み、ＶＬ領域は配列番号：２０を含むか；
    （ｊ）ＶＨ領域は配列番号：１６を含み、ＶＬ領域は配列番号：２２を含むか；
    （ｋ）ＶＨ領域は配列番号：１６を含み、ＶＬ領域は配列番号：２４を含むか；
    （ｌ）ＶＨ領域は配列番号：１８を含み、ＶＬ領域は配列番号：２０を含むか；
    （ｍ）ＶＨ領域は配列番号：１８を含み、ＶＬ領域は配列番号：２２を含むか；または
    （ｎ）ＶＨ領域は配列番号：１８を含み、ＶＬ領域は配列番号：２４を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗体。
  8. ＶＨ領域は配列番号：１４を含み、ＶＬ領域は配列番号：２２を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体。
  9. 軽鎖は軽鎖定常領域をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体。
  10. 軽鎖定常領域は配列番号：４５を含む、請求項９に記載の抗体。
  11. 重鎖は配列番号：２９を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体。
  12. 軽鎖は配列番号：３０を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体。
  13. 二重特異性抗体または多重特異性抗体である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体を含むイムノコンジュゲート。
  15. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体をコードするヌクレオチドまたはヌクレオチドの組。
  16. 請求項１５に記載のヌクレオチドまたはヌクレオチドの組を含むベクターまたはベクターの組。
  17. 請求項１５に記載のヌクレオチドもしくはヌクレオチドの組または請求項１６に記載のベクターもしくはベクターの組を含む宿主細胞。
  18. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート、請求項１５に記載のヌクレオチドもしくはヌクレオチドの組、請求項１６に記載のベクターもしくはベクターの組、または請求項１７に記載の宿主細胞、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  19. それを必要とする対象において補体経路を阻害する方法であって、薬学的有効量の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート、請求項１５に記載のヌクレオチドもしくはヌクレオチドの組、請求項１６に記載のベクターもしくはベクターの組、または請求項１７に記載の宿主細胞、または請求項１８に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
  20. それを必要とする対象において補体媒介性疾患または障害を治療する方法であって、薬学的有効量の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート、請求項１５に記載のヌクレオチドもしくはヌクレオチドの組、請求項１６に記載のベクターもしくはベクターの組、または請求項１７に記載の宿主細胞、または請求項１８に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
JP2019519690A 2016-10-12 2017-10-12 抗Ｃ１ｓ抗体およびその使用方法 Active JP7069138B2 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022073972A JP7420864B2 (ja) 2016-10-12 2022-04-28 抗Ｃ１ｓ抗体およびその使用方法
JP2024002216A JP2024038319A (ja) 2016-10-12 2024-01-11 抗Ｃ１ｓ抗体およびその使用方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662407390P 2016-10-12 2016-10-12
US62/407,390 2016-10-12
PCT/US2017/056349 WO2018071676A1 (en) 2016-10-12 2017-10-12 Anti-c1s antibodies and methods of use thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022073972A Division JP7420864B2 (ja) 2016-10-12 2022-04-28 抗Ｃ１ｓ抗体およびその使用方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2020502996A true JP2020502996A (ja) 2020-01-30
JP2020502996A5 JP2020502996A5 (ja) 2020-11-12
JP7069138B2 JP7069138B2 (ja) 2022-05-17

Family

ID=61906346

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019519690A Active JP7069138B2 (ja) 2016-10-12 2017-10-12 抗Ｃ１ｓ抗体およびその使用方法
JP2022073972A Active JP7420864B2 (ja) 2016-10-12 2022-04-28 抗Ｃ１ｓ抗体およびその使用方法
JP2024002216A Pending JP2024038319A (ja) 2016-10-12 2024-01-11 抗Ｃ１ｓ抗体およびその使用方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022073972A Active JP7420864B2 (ja) 2016-10-12 2022-04-28 抗Ｃ１ｓ抗体およびその使用方法
JP2024002216A Pending JP2024038319A (ja) 2016-10-12 2024-01-11 抗Ｃ１ｓ抗体およびその使用方法

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20200048332A1 (ja)
EP (1) EP3525583A4 (ja)
JP (3) JP7069138B2 (ja)
KR (2) KR20240025715A (ja)
CN (2) CN116554320A (ja)
AR (1) AR110677A1 (ja)
AU (2) AU2017341766A1 (ja)
BR (1) BR112019007309A2 (ja)
CA (1) CA3040253A1 (ja)
CL (1) CL2019000975A1 (ja)
CO (1) CO2019004741A2 (ja)
CR (1) CR20190223A (ja)
DO (1) DOP2019000085A (ja)
EA (1) EA201990884A1 (ja)
EC (1) ECSP19033211A (ja)
IL (2) IL308156A (ja)
MX (1) MX2019004259A (ja)
PE (1) PE20191031A1 (ja)
PH (1) PH12019500789A1 (ja)
SG (1) SG11201903012RA (ja)
TN (1) TN2019000109A1 (ja)
TW (2) TWI773695B (ja)
WO (1) WO2018071676A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6538561B2 (ja) 2012-10-25 2019-07-03 バイオベラティブ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド 抗補体Ｃ１ｓ抗体とそれらの用途
CA2889197A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 True North Therapeutics, Inc. Anti-complement c1s antibodies and uses thereof
EP3280440B1 (en) 2015-04-06 2022-11-16 Bioverativ USA Inc. Humanized anti-c1s antibodies and methods of use thereof
CN116724236A (zh) * 2020-08-06 2023-09-08 美国比奥维拉迪维股份有限公司 患有补体介导的疾病的受试者中的炎性细胞因子和疲劳
EP4337332A2 (en) 2021-07-13 2024-03-20 Mabwell Therapeutics Inc. Anti-c1s antibodies and uses thereof
WO2023245048A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Bioverativ Usa Inc. Anti-complement c1s antibody formulation
WO2023250507A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Bioverativ Usa Inc. Methods for treating complement-mediated diseases

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012510282A (ja) * 2008-12-03 2012-05-10 ゲンマブ エー／エス 定常領域の中に改変を有する抗体変種
JP2016503400A (ja) * 2012-10-25 2016-02-04 トゥルー・ノース・セラピューティクス・インコーポレイテッド 抗補体Ｃ１ｓ抗体とそれらの用途
JP2016505240A (ja) * 2012-11-02 2016-02-25 トゥルー・ノース・セラピューティクス・インコーポレイテッド 抗補体Ｃ１ｓ抗体とそれらの用途
JP2016520313A (ja) * 2013-05-23 2016-07-14 ブロテイオ ファーマ ビーヴィＢｒｏｔｅｉｏ Ｐｈａｒｍａ Ｂ．Ｖ． ヒト補体因子ｃ２に結合する結合分子、及び、その使用。

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
WO1988009344A1 (en) 1987-05-21 1988-12-01 Creative Biomolecules, Inc. Targeted multifunctional proteins
US5585362A (en) 1989-08-22 1996-12-17 The Regents Of The University Of Michigan Adenovirus vectors for gene therapy
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
JP3534749B2 (ja) 1991-08-20 2004-06-07 アメリカ合衆国 アデノウイルスが介在する胃腸管への遺伝子の輸送
EP0605522B1 (en) 1991-09-23 1999-06-23 Medical Research Council Methods for the production of humanized antibodies
US5252479A (en) 1991-11-08 1993-10-12 Research Corporation Technologies, Inc. Safe vector for gene therapy
FR2688514A1 (fr) 1992-03-16 1993-09-17 Centre Nat Rech Scient Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines et medicaments antitumoraux les contenant.
EP0905253A3 (en) 1992-12-03 2000-11-02 Genzyme Corporation Adenoviral vector deleted of all E4-ORF except ORF6
DE614989T1 (de) 1993-02-17 1995-09-28 Morphosys Proteinoptimierung Verfahren für in vivo Selektion von Ligandenbindende Proteine.
ATE304604T1 (de) 1993-06-24 2005-09-15 Frank L Graham Adenovirus vektoren für gentherapie
DE69434594T2 (de) 1993-10-25 2006-09-21 Canji, Inc., San Diego Rekombinante adenoviren-vektor und verfahren zur verwendung
KR20060099543A (ko) 1994-12-09 2006-09-19 임페리얼 컬리지 이노베이션스 리미티드 유전자의 동정
US6013516A (en) 1995-10-06 2000-01-11 The Salk Institute For Biological Studies Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells
CZ137399A3 (cs) 1996-10-17 1999-07-14 Oxford Biomedica (Uk) Limited Retrovirový produkční systém pro produkci replikačně defektivních vektorovýh partikulí
GB9621680D0 (en) 1996-10-17 1996-12-11 Oxford Biomedica Ltd Lentiviral vectors
GB9622500D0 (en) 1996-10-29 1997-01-08 Oxford Biomedica Ltd Therapeutic gene
US6080849A (en) 1997-09-10 2000-06-27 Vion Pharmaceuticals, Inc. Genetically modified tumor-targeted bacteria with reduced virulence
US5994136A (en) 1997-12-12 1999-11-30 Cell Genesys, Inc. Method and means for producing high titer, safe, recombinant lentivirus vectors
US6103526A (en) 1998-10-08 2000-08-15 Protein Sciences Corporation Spodoptera frugiperda single cell suspension cell line in serum-free media, methods of producing and using
GB0105924D0 (en) 2001-03-09 2001-04-25 Microscience Ltd Promoter
EP1572893B1 (en) 2001-11-09 2009-01-07 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY of the DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Production of adeno-associated virus in insect cells
US7657380B2 (en) * 2003-12-04 2010-02-02 Xencor, Inc. Methods of generating variant antibodies with increased host string content
US9715692B1 (en) 2003-04-11 2017-07-25 Facebook, Inc. System for managing bids for pay-per-click search engines
SG172616A1 (en) * 2004-04-13 2011-07-28 Hoffmann La Roche Anti-p-selectin antibodies
US8367805B2 (en) * 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
CN101218295B (zh) 2005-07-05 2010-12-08 株式会社钟化 甲基丙烯酸类树脂组合物
FR2897868B1 (fr) * 2006-02-24 2012-08-31 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps anti-idiotypiques neutralisant l'activite inhibitrice d'un anticorps inhibiteur dirige contre le domaine c1 du facteur viii.
KR101589259B1 (ko) 2006-06-21 2016-02-01 유니큐어 아이피 비.브이. 곤충세포 내 ａａｖ의 생산에 유용한 ａａｖ-ｒｅｐ78의 번역을 위한 변형된 개시 코돈을 갖는 벡터
WO2009020640A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Swarmcast, Inc. Media player plug-in installation techniques
WO2010138263A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 University Of Massachusetts Novel aav 's and uses thereof
ES2698203T3 (es) 2010-04-23 2019-02-01 Univ Massachusetts Vectores de AAV que se dirigen al SNC y métodos de uso de los mismos
RU2018125515A (ru) * 2013-01-31 2018-10-29 СЕУЛ НЭШНЛ ЮНИВЕРСИТИ Ар энд ДиБи ФАУНДЕЙШН Антитело против c5 и способ предупреждения и лечения обусловленных комплементом заболеваний
MX2015017341A (es) * 2013-07-09 2016-07-06 Anexxon Inc Anticuerpos anti-factor del complemento c1q y uso de los mismos.
EP3280440B1 (en) * 2015-04-06 2022-11-16 Bioverativ USA Inc. Humanized anti-c1s antibodies and methods of use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012510282A (ja) * 2008-12-03 2012-05-10 ゲンマブ エー／エス 定常領域の中に改変を有する抗体変種
JP2016503400A (ja) * 2012-10-25 2016-02-04 トゥルー・ノース・セラピューティクス・インコーポレイテッド 抗補体Ｃ１ｓ抗体とそれらの用途
JP2016505240A (ja) * 2012-11-02 2016-02-25 トゥルー・ノース・セラピューティクス・インコーポレイテッド 抗補体Ｃ１ｓ抗体とそれらの用途
JP2016520313A (ja) * 2013-05-23 2016-07-14 ブロテイオ ファーマ ビーヴィＢｒｏｔｅｉｏ Ｐｈａｒｍａ Ｂ．Ｖ． ヒト補体因子ｃ２に結合する結合分子、及び、その使用。

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190082783A (ko) 2019-07-10
IL265957B2 (en) 2024-04-01
MX2019004259A (es) 2019-09-27
AR110677A1 (es) 2019-04-24
PE20191031A1 (es) 2019-08-05
IL308156A (en) 2023-12-01
KR102638884B1 (ko) 2024-02-22
ECSP19033211A (es) 2019-07-31
KR20240025715A (ko) 2024-02-27
EP3525583A1 (en) 2019-08-21
CO2019004741A2 (es) 2019-07-31
CA3040253A1 (en) 2018-04-19
IL265957A (en) 2019-05-30
CR20190223A (es) 2019-08-21
US20240076363A1 (en) 2024-03-07
TW201821437A (zh) 2018-06-16
EP3525583A4 (en) 2020-06-10
US20200048332A1 (en) 2020-02-13
PH12019500789A1 (en) 2019-07-29
JP7069138B2 (ja) 2022-05-17
JP7420864B2 (ja) 2024-01-23
DOP2019000085A (es) 2019-07-31
SG11201903012RA (en) 2019-05-30
CN116554320A (zh) 2023-08-08
TW202246327A (zh) 2022-12-01
CL2019000975A1 (es) 2019-10-04
TN2019000109A1 (en) 2020-10-05
WO2018071676A1 (en) 2018-04-19
BR112019007309A2 (pt) 2019-07-02
IL265957B1 (en) 2023-12-01
AU2022205174A1 (en) 2022-09-29
CN110300520A (zh) 2019-10-01
CN110300520B (zh) 2022-10-04
TWI773695B (zh) 2022-08-11
JP2022105114A (ja) 2022-07-12
EA201990884A1 (ru) 2019-10-31
AU2017341766A1 (en) 2019-05-23
JP2024038319A (ja) 2024-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7420864B2 (ja) 抗Ｃ１ｓ抗体およびその使用方法
JP7153696B2 (ja) ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体及びその使用方法
JP2022137218A (ja) 抗ｌａｇ－３抗体
JP2019513726A (ja) 抗補体Ｂｂ因子抗体及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201005

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20201005

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20211102

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220201

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220405

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220502

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7069138

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150